JPH0391530A - 芳香族ポリ酸無水物組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医療用として利用できる生物分解可能なポリマ
ー、特に物理化学的特性の優れたポリ酸無水物に関する
。

（従来の技術） ポリ酸無水物は生体適合性を有し、また加水分解により
線形的に分解するため、特に制御放出デバイスとして有
用である。芳香族二価酸のポリ酸無水物には脂肪族ポリ
マーに優る利点がいくつかある。薬剤放出用の分解物質
として使用する場合にそれらは放出および分解時間をよ
り長く保持しくＬｅｏｎｇ　ら、　　Ｊ、　Ｂｉｏｍｅ
ｄ、　Ｒｅｓ、、　　１９，９４１．　１９８５）、固
体状態および有機溶液において熱力学的安定性が高＜　
（Ａ、　ＤｏｍｂおよびＲ，Ｌａｎｇｅｒ、　Ｍａｃｒ
ｏｍｏｌｅｃｕｌａｓ、　２２，２１１７．１９８９）
　、そして、薬剤とポリマーの相互作用に関して、特に
タンパク質においては、好ましい（Ｒｏｎら、　Ｐｒｏ
ｃｅｅｄ、Ｉｎｔｅｒ、Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌ。

Ｂｉｏａｃｔ、　Ｍａｔｅｒ、、　１６．１９８９）　
ｏ芳香族および脂肪族二価酸はカルボン酸がそれぞれ芳
香族環、脂肪族残基に結合した酸である。

残念ながら芳香族ポリ酸無水物は、普通、通常の有機溶
媒には溶解性が非常に低く（塩素化、芳香族、または脂
肪族炭化水素中において溶解度０、１％未満）、また融
点も、通常２００℃を越えて高い　（Ｅｎｃｙｃｌｏｐ
ｅｄｉａ　　ｏｆ　　Ｐｏ１ｙｔＳｃｉ、Ｔｅｃｈ、、
　　１０，６３０゜１９６９およびその参照文献）。こ
のように、芳香族ポリマーを製造するためには、溶解度
が低いため溶媒技術（溶媒から薄膜または微粒子を製造
すること）を利用することも、また融点が高いため溶融
工程の技術を利用することもできないので、芳香族ポリ
マーの利用は限定される。また、芳香族ポリマーは普通
、結晶性が高いので、もろく可撓性に欠けるという特徴
を持つ。

これらの限界を克服する方法の１つとして芳香族二価酸
と脂肪族二価酸の共重合化がある。この結果得られるコ
ポリマーは融点が比較的低く、また芳香族の含有率が高
い場合は機械的強度が増大されている（Ａ、　Ｄｏｉ＋
ｂおよびＲ，Ｌａｎｇｅｒ、　Ｊ、　Ｐｏ１ｙｖａ、　
Ｓｅｔ、、　２５，３３７３．１９８７）　。しかしこ
れらのコポリマーも、加水分解および熱に対する不安定
性などの脂肪族ポリマーの持つ欠点を有しており、また
芳香族二価酸を６５％より多く含むコポリマーは通常の
有機溶媒では不溶で、結晶化度が高く、融点も高い。

芳香族二価酸のコポリマー〇合成および特性についての
報告は極めて少ない。ＣｏｔｔｌｅｒとＭａｔＺｎｅｒ
はＣｈｅｍｉｃｈ　Ｗｅｅｋｂｌａｄ、　６３．１１３
　（１９６７）において、テレフタル酸とイソフタル酸
との不溶性コポリマーの融点は２５０−３１５°Ｃの間
であると報告している。テレフタル酸またはイソフタル
酸と窒素含有芳香族二価酸とのコポリマーのあるものは
２００℃を越える温度で溶融し、また、溶解性がパーセ
ントでは示されていないが、四塩化炭素中で「可溶であ
るｊとも報告されている。完全な芳香族ポリマーまたは
芳香族含有率が７０％以上の芳香族と脂肪族二価酸のコ
ポリマーについて、クロロホルムまたはジクロロメタン
に溶解性があり、低い結晶化度を有しており、２００°
Ｃ未満の温度で溶融するという報告はない。

理恕的なポリ酸無水物としては、加水分解に対する安定
性や熱力学的な安定性が高く、機械的強度が優れている
という芳香族ポリマーの特性を有し、しかも通常の有機
溶媒に溶解性あり２００°Ｃ未満の温度で溶融するもの
であろう。

従って、本発明の目的は、少なくとも７０％の芳香族二
価酸を含む芳香族含有率の高い、ジクロロメタンあるい
はクロロホルムなどの有機溶媒に可溶であり、２００°
Ｃ未満の温度で溶融し、しかも低い結晶化度を有するポ
リ無水組成物を提供することである。

さらに、溶媒技術を利用して薄膜または微粒子を形成す
ることができ、また生物医学での利用のため、溶融技術
によりフィラメントあるいは薄膜を形成することができ
る芳香族含有率の高いポリ酸無水物組成物を提供するこ
とも本発明の目的である。

（発明の要旨） 本発明では約０．５〜５０％重量／容積の濃度までクロ
ロホルムまたはジクロロメタンに溶解性があり、融点が
１８０°Ｃ未満で、低い結晶化度を有し、少なくとも２
ＦＪの芳香族二価酸を含む芳香族酸無水物コポリマーが
開示されている。これらのコポリマーは脂肪族二価酸を
０〜約３０％含有する。該コポリマーはすべて四塩化炭
素には不溶である（すなわち、溶媒に対して０．１％重
ｊｌ／容積ポリマー未満）。望ましい特性は、コポリマ
ー組成物に１０〜９０％の間の第二の芳香族二価酸を添
加し、ポリマーの鎖に不規則性を導入することで得られ
る。鎖に不規則性を導入することでポリマーの特性は大
幅に変化し、結晶化度および融点は低下し、通常の有機
溶媒、ジクロロメタンあるいはクロロホルムへの溶解性
は増大する。好ましくは、結晶化度は約５％より低い。

溶解度は、好ましくは約０．５〜５０％重量／体積であ
る。脂肪族二価酸を少量、最大約３０モル％添加するこ
とにより、Ｔｇと融点はさらに低下し、可撓性が増大す
る。

これらのポリマーの特性を示す例としては、イソフタル
酸、テレフタル酸、１．３ビス（ｐ−カルボキシフェノ
キシプロパン）、フマル酸、アジピン酸、セバシン酸、
およびｌ、１０ドデカンニ酸から重合されたコポリマー
がある。フマル酸は芳香族ポリ了−と同様の特性を有す
るため芳香族モノマーに含めた。望ましいコポリマーと
しては、次の一般式を持つ二価酸から重合される。

および、 ここで、Ｒはイソフタル酸、テレフタル酸、ビス（カル
ボキシフェノキシアルカン）、ビス（カルボキシフェニ
ルアルカン〉およびこれらの環置換誘導体などの二価有
機基である。

（発明の構成） 本発明をさらに以下に示す実施例を参照して示すが本発
明はこれらに限定されない。。比較のため、表１に芳香
族ホモポリマーと、選ばれた二価酸により形成される脂
肪族二価酸とのコポリマーとの熱特性および溶解特性を
それぞれ示す。この表により、芳香族ホモポリマーと、
最大約３５％の上述の選ばれた二価酸とのコポリマーは
結晶であり、融点が高く、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に
不溶性であることがわかる。

以下の実施例においては、ポリ酸無水物は、完全な芳香
族、または３０％未満の脂肪族二価酸を含有する二価酸
を用いて調製され、しかも融点は２００°Ｃ未満、低い
結晶化度を有し、ジクロロメタンあるいはクロロホルム
への溶解性が高い。これは１０〜９０％の第二の芳香族
二価酸をコポリマー組成物に添加することにより得られ
た。この第二の芳香族二価酸によりポリマーの鎖に不規
則性が導入され、これによりポリマーの特性、結晶化度
、および融点、および通常の溶媒、ジクロロメタンまた
はクロロホルム中への溶解性が大幅に改変される。脂肪
族二価酸を最大約３０モル％添加することによりガラス
転移温度（Ｔ　ｇ）および融点（ＭＰ）がさらに低減さ
れ、また可撓性も向上された。

表１：芳香族ホモポリマーの物理的特性ポリマー１　融
点ゝ・結晶化度　溶解性Ｃ・℃ 参照ｄ・ ａ、イソフタル酸（Ｉ　ＳＯ）　、テレフタル酸（ＴＡ
）、フマル酸（ＦＡ）、カルボキシフェノキシプロパン
（ＣＰＰ）、セバシン酸（Ｓ　Ａ）、ドデカンニ酸（Ｄ
Ｄ）、アジピン酸（ＡＡ）。

ｂ、Ｄｓｃにより一決定、ピーク温度を融点とした。

Ｃ，ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、また
はＴＨＦに不溶（０，１％ｗ／ｖ未満）。

ｄ、参照： １、　Ｙｏｄａ、　Ｎ、およびＭｉｙａｋａ、　Ａ、、
　Ｊ、　Ｐｏｌｙｗ＋。

Ｓｃｉ、、　　３２．　１１２０　　（１９５９）２、
　　Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ、Ｅ、、Ｓａｌｔｚｍａｎ、
Ａ、Ｄｏｍｂ、Ａ、。

Ｄｏｒ、Ｐｈ、、　　Ｊ、　　Ａｐｐ、　　Ｐｏ１ｙ、
　　Ｓｃｉ、、　　３５．　７５５　　（１９８８）３
、実施例参照 ｅ、脂肪族二価酸とのコポリマーを、比較のため表に追
加した。

（以下余白〉 （実施例） 辻凰旦且旦去迭 Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　１０００分光器（Ｐｅｒｋ
ｌｎ　Ｅｌ＋ｅｅｒ、ＣＴ）にて赤外分光分析を行った
。ポリマーのサンプルは、ポリマーのクロロホルム溶液
からＮａＣ１板に薄膜キャスティングした。酸およびプ
レポリマーサンプルは加圧してＫＢｒペレットに、ある
いはＮａＣ１板上にヌジュール分散した。酸およびプレ
ポリマーの融点はデジタル融点測定機（Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｔｈｅｒ＋ａａｌ　ｌＡ３１００）にて決定した。ポリ
マーの熱特性は示差走査型熱量計（ＤＳＣ７，Ｐｅｒｋ
ｉｎ　Ｅｌｍｅｒ、　ＣＴ）により決定した。サンプル
（４＝、、６ｍｇ）は窒素雰囲気中で１０　℃７分の加
熱速度で分析した。ポリマーのＴｇおよび融点は、マイ
クロ融点測定機（Ｂｒｉｓｔｏｌｉｎｅ）にて、加圧下
でポリマーサンプルを加熱しポリマーの変化を銭測する
ことで確認した。ポリマーの分子量は、Ｗａｔｅｒｓ　
５１ＧポンプとＩｌ’ａｔｅｒｓプログラム制御多波長
ディテクターから戊るＷａｔｅｒｓ　ＧＰＣシステム（
Ｗａｔｅｒｓ、　ＭＡ）を波長２５４同で用いて算出し
た。

サンプルは２本のＳｔｙｒＯｇｅｌ”カラム（Ｗａｔｅ
ｒｓ。

Ｌｉｎｅａｒ、孔サイズ１０’Ａ　）により流速１．ｏ
ｍＬ／分で連続してジクロロメタンで溶出した。ポリマ
ーの分子量はＭａｘｉｍａ　８２０コンピユータ・プロ
グラム（Ｗａｔｅｒｓ、　ＭＡ）を使用して、ポリスチ
レンの標準（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、　ＰＡＮ分子
量領域４００〜１．５００．０００）との比較により決
定した。ポリマーの粘度は２５℃でＣａｎｎｏｎ　５０
　Ｕｂｅｌｏｕｈｄｅ粘度計（Ｃａｎｎｏｎ、　ＰＡ）
にて決定した。ＩＨＮＭＲスペクトルは、ポリマーとプ
レポリマーの溶媒として、テトラメチルシラン　（ＴＭ
Ｓ）を含むクロロホルム−ｄｌを使用してＭａｒｊａｎ
２５０　ＭＨｚ分光計にて得た。Ｕ’／吸光度はＬａｍ
ｂｄａ　３Ｈ分光計（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ、ＣＴ
）にて決定した。分解の検討は３７°Ｃで、５％Ｗ／’
１１　ｐ−ニトロアニリンを含む２００ｎｇポリマーを
圧縮成形あるいは薄膜キャスティングしたディスクを使
用し、これをｐＨ７，４０のリン酸塩緩衝剤溶液２００
ｍ１中に入れて行った。薬剤放出および分解速度は分解
溶液中の分解物のＵＶ吸光度により決定した。

ヱユ：２５工色夜 二通ｍ翌 イソフタル酸（ＩｓＯ）およびテレフタル酸（ＴＡ）は
室温で２４時間、アセトン−水（１：１）混合液で、そ
してソックスレー抽出器を用いてエタノールで１２時間
、抽出した。１．３−ビス−カルボキシフェノキシプロ
パン（ＣＰＰ）は、Ａ、　Ｊ、　Ｄｏｓ＋ｂおよびＲ，
Ｌａｎｇｅｒにより　Ｊ、　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｃｉ、、　
２５．３３７３　（１９８７）にて示された方法にまり
合成および精製した。フマル酸（ＦＡ）は水から再結晶
した。セバシン酸（ＳＡ）、１．１０ドデカンニ酸およ
びアジピン酸（ＡＡ）はエタノールから再結晶した。こ
れら、酸モノマーはすべて、使用前４８時間真空状態で
デシケータにて乾燥した。

７ブレポリマーの−１ イソフタル酸プレポリマーは次の方法で調製した。５０
０ｍ１の還流中の無水酢酸にｓｏ　ｇの酸粉末を絶えず
撹拌しながら添加した。１０分間の還流の後、粉末はほ
ぼ溶解し、その反応混合液を熱浴槽から取り出し、濾過
した。この溶液を、真空ポンプと水浴槽を装備したエバ
ポレーターにより６５°Ｃにて蒸留し乾燥させた。残留
液は２０　ｍｌの乾燥トルエンと混合し、室温で２４時
間放置し結晶化させた。

この白色の沈澱物を濾過し２００ｍ１のジエチル・エー
テルにて１２時間抽出し、４０ｇのプレポリマーを得た
。

ＭＰ　１０５〜１２０°Ｃ，ＩＲ（薄膜キャスティング
、ＣＭ−’）１７９０　（ｓ　ｓ）、　１７２０　（ｓ
、ｓ＞、　１６００　（ｓ、ｖ）、　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，ｐｐｍ）　８．７　（ｄ、ＩＨ）：　８．３
　（ｍ、　２Ｈ）：　７．６　（ｔ。

ＩＨ）；　２．４　（ｓ、　６Ｈ）、分子１１　（ＧＰ
Ｃ）の狭いピークＭｎ＝５８０．　　Ｍｖ＝８２０゜ 同様の条件で調製したテレフタル酸プレポリマーは融点
の高い（３００°Ｃ以上）生成物となり、ｔａＯ℃での
重合には利用できない。

イソフタル−テレフタル酸（モル比８０：２０およヒフ
５：２５）テレフタル酸−フマル酸（モル比４５：５５
）、テレフタル酸−ＣＰＰ　（モル比４５：５５）　、
およびテレフタル酸−セバシン酸（モル比３０ニア０）
の混合プレポリマーは５００ｍ１の還流無水酢酸に酸混
合物５０ｇを１０分間反応させ、上述のように単離して
得た。この混合プレポリマーをトルエン溶液から再結晶
化により精製した。インフタル−テレフタル酸混合プレ
ポリマー（８０：２０＞、　ＭＰ　９０〜１２０°Ｃ，
ＩＲ（薄膜キャスティング、ＣＭ−’）　１７９０　（
Ｓ、Ｓ）、　１６００（ｓ、　ｗ）　、　（ＧＰＣ）狭
いピークＭｎ＝６４０．　Ｍｗ＝９１０゜テレフタル酸
−フマル酸混合プレポリマー　（４５：　５５）。

ＭＰ８０〜８５℃、ＩＲ（薄膜キャスティング、ＣＭ−
’）　１７９０（ｓ、ｓ）、　１７２０　（ｓ、ｓ）、
　１６００　（ｓ、ｖ）、　（ＧＰＣ）狭いピークＭｎ
＝５４０．　ＭｖＩＩ８ＳＯ。テレフタル酸−ＣＰＰ混
合プレポリマー　（３０ニア０）、　ＭＰ　１０５〜１
２０″Ｃ，ＩＲ（薄膜キャスティング、ＣＭ−’）　１
７９０　（ｓ、ｓ＞、　１７２０　（ｓ、ｓ）、　１６
０ｏ　（ｓ、ｖ）、　　（ＧＰＣ）狭い単一ピークＭｎ
＝７２０．　ＭｗＪＯ５Ｏ。

ＣＰＰ、フマル酸、および脂肪族酸プレポリマーはＡ１
．　ＤｏｍｂおよびＲ，ＬａｎｇｅｒによりＪ、　Ｐｏ
１ｙ、　Ｓｃｉ、。

２５：３３７３　（１９８７）にて示された方法により
調製された。

重金 ポリマーの合成は、Ａ、Ｊ、　ＤｏｍｂおよびＲ，Ｌａ
ｎｇｅｒによ　Ｊ、　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｃｉ、、　２５．
　３３７３　（１９８７）に記述されているように、プ
レポリマーを高度の減圧状態（１００ｎｖ＋　Ｈｇを越
える）にて９０分間、１８０℃で縮合重合することによ
りおこなった。重合の最後に粘着性の溶融物が得られた
。テレフタル酸とのコポリマーは対応する混合プレポリ
マーから合成された。

ポリマーは、Ａ、　Ｊ、　ＤｏｍｂｌＥ、　Ｒｏｎおよ
びＲ，ＬａｎｇｅｒによりＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ
ｓ、　２１．１９２５　（１９８８）に記述されている
ように、溶液重合により合成することもできる。表２お
よび表３に、分子量と物理的特性を示す。触媒を使用す
る場合には、２重量％の微粉末状の酢酸カドミウム三水
和物をプレポリマーおよび重合したプレポリマーと混合
した０ＣＰＰ、フマル酸、イソフタル酸、および脂肪族
酸のプレポリマーは低温で溶融したが、テレフタル酸の
プレポリマーは２００℃を越える温度で溶融するので、
１８０℃でおこなう重合には利用できなかった。

この問題を解決するため、ＣＰＰ、イソフタル酸、フマ
ル酸、およびセバシン酸を含むテレフタル酸の混合プレ
ポリマーを調製した。この混合プレポリマーは、１２０
°Ｃより低い温度で溶融した。この混合プレポリマー（
ジカルボン酸ジアセチル酸無水物（ｄｉｃａｒｂｏｘｙ
ｌｉｅ　ａｃｉｄ　ｄｉａｃｅｔｙｌ　ａｎｈｙｄｒｉ
ｄｅ））はトルエンからの再結晶によりうまく精製する
ことができた。表２に各ポリマーの分子量特性の概略を
示す。４０．０００までの重量平均分子量が得られた。

脂肪族二価酸を取り込むと高分子量のポリマーが得られ
た。酢酸カドミウムなどの配位触媒の存在下で介在して
重合をおこなうと、重合速度が増大すると共に分子量も
僅かに増加した（表３）。

（以下余白） ２　： コポリマーの ａ１分子量はＧＰＣにより算出し、粘度は２５℃でジク
ロロメタン中にて測定。

ｂ、イソフタル酸（ＩＳＯ）、テレフタル酸（ＴＡ）、
フマル酸（ＦＡ）、カルボキシフェノキシプロパン（Ｃ
ＰＰ）　、セバシン酸（ＳＡ）、ドデカンニ酸（ＤＤ）
、アジピン酸（ＡＡ）　。

２０　　　　　　１１．２００　　５．６００４０　　
　　　　１４．８００　　７．８００６０　　　　　　
１７．４００　　　？、９００９０　　　　　　１８．
７００　　８，９７０２４．３００ ２４．８０Ｇ ２４．４００ ２５．１００ １１．６００ １２．２０Ｇ １２．３００ １２．１００ ａ、ＣＰＰとイソフタル酸プレポリマーの混合物（モル
比２０：８０　）を２００　ａｍ　Ｈｇ、の減圧下にて
１８０℃で重合した。分子量はＧＰＣにより決定した。

ｂ、　２％　ｖ／ｖの酢酸カドミウム三水和物をプレポ
リマーと混合して重合した。

旌邂１０に狡 １０　Ｂのポリマー粉末を１０　ｍｌの溶媒＜　０．１
％Ｗ／Ｖ　）に添加し、室温で２時間、絶えず撹拌しな
がら溶解さ、せた。ポリマーが溶媒中に完全に溶解した
時点で溶解性があると決定された。可溶性ポリマーに対
しては５ｍｌの溶媒に０．７５ｇのポリマー（１５％ｗ
／ｖ　）を添加して高溶解性の試験をおこなった。この
ようにして、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ヘキサ
ン、およびジエチルエーテルでのポリマーの溶解性を決
定した。

ポリマーの使用、応用において、溶解度は重要な要因と
なる。制御放出への応用に適したポリ酸無水物を得るた
めには、ポリマーは通常の有機溶媒に溶解性があり、そ
して溶媒から引き出して微粒子、フィルム、塗膜、繊維
などを作製可能なものでなければならない。制御放出製
造物に最も普通に用いられる有機溶媒はジクロロメタン
とクロロホルムである。これらは揮発性があり、非引火
性の安価な溶媒で、減圧により生成物から完全に除去す
ることができる。

ポリ酸無水物の溶解度に関して利用可能なデータは非常
に少なく、その文献に示されたデータは一般的で、定量
的ではなく、定義に関しては示されていない。つまり、
「溶解性がある」という用語はＯ１１％’ｆｌ／Ｖの意
味にも１０％Ｗ／Ｖの意味にもとることができる。本明
細書では、「溶解性がある」とは溶液中のポリマーが０
．２％Ｗ／Ｖを上回わること、そして「実用的に溶解性
がある」とは０．５％Ｖｌ／Ｖを超えることを意味する
。これは、これより低い溶解度では製造目的のためには
実用的でないからである。「溶解性が非常に高い」とは
１５％Ｗ／Ｖを上回わると定義される。芳香族および複
素環式ポリマーの溶解度は非常に低い。構造式、ＨＯＯ
Ｃ−（ＣＨ２）、−ＣＯＯ）Ｉの脂肪族ポリ酸無水物は
ジクロロメタンおよびクロロホルムに溶解性がある。脂
肪族および芳香族二価酸のコポリマーもまた、一般的に
は、ジクロロメタンおよびクロロホルムに溶解性がある
が、芳香族基の含有率が増大すると溶解度は減少し、６
０％以上の芳香族酸を含むポリマーは、表１に示される
ように、不溶性である。ポリ酸無水物のための溶媒とし
て最も広く用いられるものはｍ−クレゾールである。場
合によっては、フェノール、ニトロベンゼン、ジメチル
ホルムアミド、α−メチルナフタレン、ビフェニル、お
よびジフェニルエーテルなどの溶媒も使用されるが、こ
れらの溶媒は製造目的には有用でない。

前述の実施例では、ポリマーの溶解性試験はジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、トルエン、ヘキサン、およびジエチルエー
テルにておこなわれた。

旌立丘 一般に、直鎖を有する脂肪族ポリ酸無水物は、Ｔｇが室
温以下で、通常６０−１２０℃の低温で溶融し、結晶化
度の程度が高く、５０％を上回わる。芳香族ポリ酸無水
物はもっと高い温度（２００℃を上回わる）で溶融し、
結晶化度が高＜５０ｅを超える。

脂肪族共モノマーを導入すると、　Ｒａｎ他によるＰｒ
ｏｃｅｅｄ、　Ｉｎｔｅｒ、　Ｃｏｎｔｒｏｌ、　Ｒａ
１．　Ｂｉｏａｃｔ、　Ｍａｔｅｒ、。

１５、　＜１９８８）にて報告されているように、結晶
化度と融点は低減する。

本実施例は、少なくとも２個の芳香族二価酸の単位を共
重合することにより、Ｔｇ、融点、および結晶化度が著
しく低下することを初めて提示するものである。Ｔｇお
よび融点は、約　１モル％と３０モル％との間の少量の
脂肪族二価酸を添加することでさらに低下させることが
でき、機械的特性も向上する。単一つの転移温度がＤＳ
Ｃクロマトグラムにより確認された。これは恐らくガラ
ス転移温度（Ｔ　ｇ）である。マイクロ融点測定機での
観察では、すべてのポリマーは１８０°Ｃで粘性のある
溶融物に溶融したが、溶融のピークは確認されなかった
。これらのデータにより、これらのポリマーは結晶化度
の非常に低い非結晶性ポリマーであることが分かる。い
くつかのサンプルのＸ線回折分析においても５％以下と
いう非常に低い結晶化度が証明された。

表４および表５のすべてのポリマーは四塩化炭素、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、　　トルエン、ヘキサン、
およびジエチルエーテルに対し不溶である。ＴＨＦの場
合では、ポリマーは粘性を帯びたが完全には溶解しなか
った。すべてのポリマーがジクロロメタンあるいはクロ
ロホルムには１５％Ｗ／Ｖ以上と溶解性が非常に高かっ
た。

Ｐ（ＣＰＰ−１ｓＯ）２０：８０ Ｐ　（ＣＰＰ−ｌ５Ｏ）　Ｓｏ　：　５０１０ ００ １０３（Ｔｇ）　　２．５９ ９３（Ｔｇ）　　３．５０ ＋＋ ＋＋ Ｐ（ＣＰＰ−ＩＳＯ）７５：２５ ３０ １５ Ｐ（ＴＡ−ＩＳＯ）２５ニア５ Ｐ（ＴＡ−ＩＳＯ）２０：８０ ２４ １０ １０１１７（Ｔ　　１．４１ １０３（Ｔｇ）　　１．０６ ＋＋ ＋＋ Ｐ（ＦＡ−ＴＡ−ＩＳＯ） ａ、イソフタル酸（ＩＳＯ）、テレフタル酸（ＴＡ）、
フマル酸（ＦＡ）、カルボキシフェノキシプロパン（ｃ
ｐｐ）。

ｂ、転移温度（Ｔｇ）はＤＳＣにより決定され、加圧下
での溶融により確認された。分解した場合以外では２５
０℃までは融点は認められなかった。

すべてのポリマーが１８０℃未満の温度で溶融して粘性
のある溶融物になり、非結晶性固体であった。

本発明のコポリマーを溶融することにより薬剤送達移植
片を作製することができる。

分析用のサンプルはジクロロメタン溶液からＮａＣｌパ
レットへのフィルムキャスティングにより調製した。完
全な芳香族コポリマーは以下の吸光度で特徴付けられる
： ３０７０　ｃｍ−’−中程度に鋭い単一ピーク（不飽和
Ｃ−Ｈ伸張）： １７９０　ａｍ−’−極めて鋭い単一ピーク（芳香族酸
無水物結合〉； １７２０　ａｍ−’−極めて鋭い単一ピーク（芳香族酸
無水物結合〉； １６０Ｇ　ｃ＋＋−’　−’極めて鋭い単一ピーク（芳
香環）。

脂肪族残基、すなわちＣＰＰあるいは脂肪族二価酸を含
むポリマーは吸光度２９２０　ｃｍ−’　　（極めて鋭
いピーク）を示し、２８４０　ａｍ−’に肩部を有する
、これは脂肪族メチレンに特徴的なものである。

上旦」幻ｄＲ立近 ＣＰＰとイソフタル酸との２０：８０および５ｏ：５０
コポリマーのＩＨ−ＮＭＲ分析は次の通りである。

２０：８０コポリマー：　（ＣＤＣｌ２．　ｐｐｍ）　
ａ、　４　（ｓ、　４Ｈ）。

７．９　（ｓ、８Ｈ）、　７．６　（ｓ、４Ｈ）、　７
．２　（ｓ、４Ｈ）、　６．５　（＋ｍ、４１（）、　
３．８　（ｓ、４Ｈ）、　１．９　（ｍ、２Ｈ）。

５０：５０コポリ７　　：　（ＣＤＣｌ２．１ｍ）　８
．４　（ｓ、１Ｂ）。

７．９　（ｓ、２Ｈ）、　７．６　（ｓ、４Ｂ）、　７
．２　（ｓ、ＩＨ）、　６．５　（ｔ４Ｈ）、　３．８
　（ｓ、４Ｈ）、　１．９　（ｍ、２Ｈ）。

５　： を る ポ １５：５８：２７ ４６（Ｔｇ） ８ ３．０７ ＋＋ ａ。

イソフタル酸 （ＩＳＯ）、 テレフタル酸 （Ｔ Ａ） フマル酸 （ＦＡ）、 カルボキシフェノキシ プロパン（ＣＰＰ）、セパシン酸（ＳＡ）、ドデカンニ
酸（ＤＤ）、アジピン酸（ＡＡ）。

ｂ、　　ポリマーはジクロロメタンおよびクロロホルム
では非常に溶解性がある（＋＋）が、四塩化炭素あるい
はＴ　ＨＦ中では不溶である。

腹枚立葺並 表２および表３のポリマーはすべて、溶液からキャステ
ィングした場合は優れたフィルム形成特性を示す。また
、溶融物から引き伸ばした場合は強力でたわみ性のある
繊維を形成する。

、における Ｐ（ＣＰＰ−ＩＳＯ）　２０：８０　、Ｐ（ＣＰＰ−Ｉ
ＳＯ）　５０：５０およびＰ（ＴＡ−ＩＳＯ）　２０：
８０のサンプルを５°Ｃと２５℃で４０日間、減圧下で
ガラス容器に保存した。これらポリマーの分子量はいず
れの保存温度においても変化しなかった。

鉄損ｊ」乞脛 ＭＴ　Ｘ　（１００ｍｇ）　ＣＤ微分末をポＩＪ（ＣＰ
Ｐ−ＩＳＯ）　２０：８０　（ポリマーＡ）またはポリ
（ＣＰ　Ｐ−ＩＳ　Ｏ−３Ａ）　１４：５８：２８　（
ポリマーＢ）を１ｇ含むジクロロメタン溶液５　ｏｗｌ
　に分散させ％　Ｔｅｆｌｏｎ”で被覆した直径５　ｃ
ｒａのベトリ皿にキャスティングした。室温で１０時間
溶媒を蒸発させると０．５同厚のフィルムが得られた。

２００　Ｂのフィルムのサンプルを３７℃、ｐＨ７，４
の０．１Ｍのリン酸塩緩衝液２０　ｍｌに入れた。溶液
を定期的に新しい緩衝液と交換し、ＨＰＬＣによりＭＴ
Ｘに対して分析した。（ＣＩ８カラム、移動相：０．０
１Ｍギ酸アンモニウムｐＨ３，５溶ｅ　ドアセトニトリ
ルとの８０：２０　ｖ／ｖの混合液、検出器：ＵＶ、Ｍ
ＴＸに対しては３０８　ｎａｐ、分解生成物に対しては
２４８　ｎｓ）。第１図に結果の概略を示す。

ＭＴＸの放出速度はポリマーの分解速度に近い。

１０日後には薬剤の８５％が放出されポリマーは分解し
た。両方のポリマーが共に同様の結果を示した。

ポリマーの　　　Ａ 体重２００−４００グラム、生後８−１４週間のＳＤ雌
ラット　１２匹に以下に示すように２００　Ｂのポリマ
ー製の圧縮成形ディスクを移植した。　手術の準備と滅
菌布による被覆の後、各ラットの背部に８ｃｒａの中央
線切開をおこなった。外科用はさみを用いて、中央線切
開から６　ｃｍ離してポケット領域を形成した。２００
　ｍｇのディスク１個を移植、あるいは何も移植せず、
傷口を外科用クリップで閉じた。ポリ　（ＣＰ　Ｐ−Ｉ
　Ｓ　Ｏ）　２０：８０、ポリ　（ＣＰＰ−Ｉ　Ｓ　Ｏ
−Ｓ　Ａ）　１５：５８：２７、および標準として臨床
グレードのポリ（ＣＰ　Ｐ−３Ａ）　２０：８０　、の
３個のポリマーについて研究した。対照ラットにはポリ
マーは移植されなかった。移植後７日目にラットを殺し
、移植部位を調べた。

グループｌ：対照群、３／３が正常、隆起、赤化ともな
し。

グループ２　：　　（ＣＰＰ−ＳＡ）　２０：８０．２
／３は正常、１／３に移植部位に赤色の病巣がみられた
。

グループ３：　ポリ（ＣＰ　Ｐ−Ｉ　Ｓ　Ｏ−３Ａ）　
１５：５ｇ＝２７．２／３は正常、ｌ／３に移植部位に
赤色の病巣がみられた。

グループ４：　ポリ（ＣＰ　Ｐ−Ｉ　Ｓ　０）２０：８
０．２／３は正常、１／３に移植部位に赤色の病巣、お
よび肥大がみられた。

両刃秀抜コポリマーはともにポリ（ＣＰＰ−３Ａ）２０
　：　８０標準と同様の生体適合性を示し、生体適合性
であると考えられる。

本発明の芳香族ポリ酸無水物、およびその調製方法や用
途の変更や改変は、前述した本発明の詳細な説明により
当業者に明かであろう。そのような変更や改変は前述の
特許請求の範囲に含まれるものとする。

４、　　　　　の　　　なＭ　日 第１図は時（時間）の経過による、芳香族コポリマーか
らのメトトレキサート（ＭＴＸ）の放出％、およびポリ
マーの分解を示すグラフである。

口はポリマーＡからのＭＴＸの放出、黒色の◆はポリマ
ーＢからのＭＴＸの放出、黒色の口はポリマーＡの分解
、そして◇はポリマーＢの分解である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、モル比が約１０：９０から９０：１０の間の少なく
   とも２種の異なった芳香族二価酸を含有し、クロロホル
   ムおよびジクロロメタンに溶解し、２００℃より低い温
   度で溶融し、結晶化度の低い、酸無水物コポリマー。 ２、前記二価酸の少なくとも７０％は芳香族二価酸であ
   り、残りは脂肪族二価酸である請求項１に記載の酸無水
   物コポリマー。 ３、結晶化度が約５％より低い請求項１に記載の酸無水
   物コポリマー。 ４、以下の構造式から成る群より選ばれる二価酸から重
   合される請求項１に記載の酸無水物コポリマー： ▲数式、化学式、表等があります▼ および、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは二価の有機基である。 ５、イソフタル酸、テレフタル酸、ビス（カルボキシフ
   ェノキシアルカン）、ビス（カルボキシフェニルアルカ
   ン）、およびこれらの環置換誘導体から成る群より選ば
   れる二価酸から重合される請求項４に記載の酸無水物コ
   ポリマー。 ６、少なくとも２種の異なった芳香族二価酸をモル比約
   １０：９０から９０：１０の間で反応させることにより
   、クロロホルムおよびジクロロメタンに可溶で、２００
   ℃より低い温度で溶融し、結晶化度の低いコポリマーを
   形成することを包含する、酸無水物コポリマーを作製す
   る方法。 ７、前記二価酸の少なくとも７０％は芳香族二価酸であ
   り、残りは脂肪族二価酸である請求項６に記載の酸無水
   物コポリマーを作製する方法。 ８、以下の構造式の二価酸を反応させることを包含する
   請求項６に記載の酸無水物コポリマーを作製する方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ および、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは二価の有機基である。 ９、前記芳香族二価酸がイソフタル酸、テレフタル酸、
   ビス（カルボキシフェノキシアルカン）、ビス（カルボ
   キシフェニルアルカン）、およびこれらの環置換誘導体
   から成る群より選ばれる、請求項８に記載の酸無水物コ
   ポリマーを作製する方法。 １０、前記二価酸と無水酢酸とを反応させてジカルボン
   酸ジアセチル酸無水物プレポリマーを形成し、該プレポ
   リマーを配位触媒の存在下で重合しコポリマーを形成す
   ることをさらに包含する請求項６に記載の酸無水物コポ
   リマーを作製する方法。 １１、クロロホルムおよびジクロロメタンから成る群よ
   り選ばれる有機溶媒に前記コポリマーを溶解し、このポ
   リマー溶液をキャスティングし、そしてポリマーから溶
   媒を除去することにより薬剤送達用移植片を作製するこ
   とをさらに包含する請求項６に記載の方法。 １２、２００℃より低い温度で前記コポリマーを溶融す
   ることにより薬剤送達用移植片を作製することをさらに
   包含する請求項６に記載の方法。 １３、クロロホルムおよびジクロロメタンから成る群よ
   り選ばれる有機溶媒に、約０．５−５０％重量／体積の
   、モル比率が約１０から９０の間の少なくとも２種の異
   なった芳香族二価酸から成る酸無水物コポリマーを含有
   するポリマー溶液。