JP3121604B2 - 芳香族ポリ酸無水物組成物 - Google Patents

芳香族ポリ酸無水物組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医療用として利用できる生物分解可能なポリ
マー、特に物理化学的特性の優れたポリ酸無水物に関す
る。
（従来の技術） ポリ酸無水物は生体適合性を有し、また加水分解によ
り線形的に分解するため、特に制御放出デバイスとして
有用である。芳香族二価酸のポリ酸無水物には脂肪族ポ
リマーに優る利点がいくつかある。薬剤放出用の分解物
質として使用する場合にそれらは放出および分解時間を
より長く保持し（Leongら,J.Biomed.Res.,19,941,198
5）、固体状態および有機溶液において熱力学的安定性
が高く（A.DombおよびR.Langer,Macromolecules,22,211
7,1989）、そして、薬剤とポリマーの相互作用に関し
て、特にタンパク質においては、好ましい（Ronら,Proc
eed,Inter.Control Rel.Bioact.Mater.,16,1989）。芳
香族および脂肪族二価酸はカルボン酸がそれぞれ芳香族
環、脂肪族残基に結合した酸である。
残念ながら芳香族ポリ酸無水物は、普通、通常の有機
溶媒には溶解性が非常に低く（塩素化、芳香族、または
脂肪族炭化水素中において溶解度0.1％未満）、また融
点も、通常200℃を越えて高い（Encyclopedia of Poly
m.sci.Tech.,10,630,1969およびその参考文献）。この
ように、芳香族ポリマーを製造するためには、溶解度が
低いため溶媒技術（溶媒から薄膜または微粒子を製造す
ること）を利用することも、また融点が高いため溶融工
程の技術を利用することもできないので、芳香族ポリマ
ーの利用は限定される。また、芳香族ポリマーは普通、
結晶性が高いので、もろく可撓性に欠けるという特徴を
持つ。
これらの限界を克服する方法の１つとして芳香族二価
酸と脂肪族二価酸の共重合化がある。この結果得られる
コポリマーは融点が比較的低く、また芳香族の含有率が
高い場合は機械的強度が増大されている（A.Dombおよび
R.Langer,J.Polym.Sci.,25,3373,1987）。しかしこれら
のコポリマーも、加水分解および熱に対する不安定性な
どの脂肪族ポリマーの持つ欠点を有しており、また芳香
族二価酸を65％より多く含むコポリマーは通常の有機溶
媒では不溶で、結晶化度が高く、融点も高い。
芳香族二価酸のコポリマーの合成および特性について
の報告は極めて少ない。CottlerとMatznerはChemich We
ekblad,63,113（1967）において、テレフタル酸とイソ
フタル酸との不溶性コポリマーの融点は250−315℃の間
であると報告している。テレフタル酸またはイソフタル
酸と窒素含有芳香族二価酸とのコポリマーのあるものは
200℃を越える温度で溶融し、また、溶解性がパーセン
トでは示されていないが、四塩化炭素中で「可溶であ
る」とも報告されている。完全な芳香族ポリマーまたは
芳香族含有率が70％以上の芳香族と脂肪族二価酸のコポ
リマーについて、クロロホルムまたはジクロロメタンに
溶解性があり、低い結晶化度を有しており、200℃未満
の温度で溶融するという報告はない。
理想的なポリ酸無水物としては、加水分解に対する安
定性や熱力学的な安定性が高く、機械的強度が優れてい
るという芳香族ポリマーの特性を有し、しかも通常の有
機溶媒に溶解性あり200℃未満の温度で溶融するもので
あろう。
従って、本発明の目的は、少なくとも70％の芳香族二
価酸を含む芳香族含有率の高い、ジクロロメタンあるい
はクロロホルムなどの有機溶媒に可溶であり、200℃未
満の温度で溶融し、しかも低い結晶化度を有するポリ無
水組成物を提供することである。
さらに、溶媒技術を利用して薄膜または微粒子を形成
することができ、また生物医学での利用のため、溶融技
術によりフィラメントあるいは薄膜を形成することがで
きる芳香族含有率の高いポリ酸無水物組成物を提供する
ことも本発明の目的である。
（発明の要旨） 本発明では約0.5〜50％重量／容積の濃度までクロロ
ホルムまたはジクロロメタンに溶解性があり、融点が18
0℃未満で、低い結晶化度を有し、少なくとも２種の芳
香族二価酸を含む芳香族酸無水物コポリマーが開示され
ている。これらのコポリマーは脂肪族二価酸を０〜約30
％含有する。該コポリマーはすべて四塩化炭素には不溶
である（すなわち、溶媒に対して0.1％重量／容積ポリ
マー未満）。望ましい特性は、コポリマー組成物に10〜
90％の間の第二の芳香族二価酸を添加し、ポリマーの鎖
に不規則性を導入することで得られる。鎖に不規則性を
導入することでポリマーの特性は大幅に変化し、結晶化
度および融点は低下し、通常の有機溶媒、ジクロロメタ
ンあるいはクロロホルムへの溶解性は増大する。好まし
くは、結晶化度は約５％より低い。溶解度は、好ましく
は約0.5〜50％重量／体積である。脂肪族二価酸を少
量、最大約30モル％添加することにより、Tgと融点はさ
らに低下し、可撓性が増大する。
これらのポリマーの特性を示す例としては、イソフタ
ル酸、テレフタル酸、1,3ビス（ｐ−カルボキシフェノ
キシプロパン）、フマル酸、アジピン酸、セバシン酸、
および1,10ドデカン二酸から重合されたコポリマーがあ
る。フマル酸は芳香族ポリマーと同様の特性を有するた
め芳香族モノマーに含めた。望ましいコポリマーとして
は、次の一般式を持つ二価酸から重合される。
および、 ここで、Ｒはイソフタル酸、テレフタル酸、ビス（カル
ボキシフェノキシアルカン）、ビス（カルボキシフェニ
ルアルカン）およびこれらの環置換誘導体などの二価有
機基である。
（発明の構成） 本発明をさらに以下に示す実施例を参照して示すが本
発明はこれらに限定されない。。比較のため、表１に芳
香族ホモポリマーと、選ばれた二価酸により形成される
脂肪族二価酸とのコポリマーとの熱特性および溶解特性
をそれぞれ示す。この表により、芳香族ホモポリマー
と、最大約35％の上述の選ばれた二価酸とのコポリマー
は結晶であり、融点が高く、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素またはテトラヒドロフラン（THF）に
不溶性であることがわかる。
以下の実施例においては、ポリ酸無水物は、完全な芳
香族、または30％未満の脂肪族二価酸を含有する二価酸
を用いて調製され、しかも融点は200℃未満、低い結晶
化度を有し、ジクロロメタンあるいはクロロホルムへの
溶解性が高い。これは10〜90％の第二の芳香族二価酸を
コポリマー組成物に添加することにより得られた。この
第二の芳香族二価酸によりポリマーの鎖に不規則性が導
入され、これによりポリマーの特性、結晶化度、および
融点、および通常の溶媒、ジクロロメタンまたはクロロ
ホルム中への溶解性が大幅に改変される。脂肪族二価酸
を最大約30モル％添加することによりガラス転移温度
（Tg）および融点（MP）がさらに低減され、また可撓性
も向上された。
（実施例） 計測器具と方法 Perkin−Elmer 1310分光器（Perkin Elmer,CT）にて
赤外分光分析を行った。ポリマーのサンプルは、ポリマ
ーのクロロホルム溶液からNaCl板に薄膜キャスティング
した。酸およびプレポリマーサンプルは加圧してKBrペ
レットに、あるいはNaCl板上にヌジュール分散した。酸
およびプレポリマーの融点はデジタル融点測定機（Elec
trothermal IA8100）にて決定した。ポリマーの熱特性
は示差走査型熱量計（DSC 7、Perkin Elmer,CT）により
決定した。サンプル（４〜6mg）は窒素雰囲気中で10℃
／分の加熱速度で分析した。ポリマーのTgおよび融点
は、マイクロ融点測定機（Bristoline）にて、加圧下で
ポリマーサンプルを加熱しポリマーの変化を観測するこ
とで確認した。ポリマーの分子量は、Waters 510ポンプ
とWetersプログラム制御多波長ディテクターから成るWa
ters GPCシステム（Waters,MA）を波長254nmで用いて算
出した。サンプルは２本のStyrogelTMカラム（Waters,L
inear,孔サイズ104A）により流速1.0mL/分で連続してジ
クロロメタンで溶出した。ポリマーの分子量はMaxima 8
20コンピュータ・プログラム（Weters,MA）を使用し
て、ポリスチレンの標準（Polysciences,PA、分子量領
域400〜1,500,000）との比較により決定した。ポリマー
の粘度は25℃でCannon 50 Ubelouhde粘度計（Cannon,P
A）にて決定した。1H NMRスペクトルは、ポリマーとプ
レポリマーの溶媒として、テトラメチルシラン（TMS）
を含むクロロホルム−d1を使用してVarian250MHz分光計
にて得た。UV吸光度はLambda 3B分光計（Perkin Elmey,
CT）にて決定した。分解の検討は37℃で、５％W/W p−
ニトロアニリンを含む200mgポリマーを圧縮成形あるい
は薄膜キャスティングしたディスクを使用し、これをpH
7.40のリン酸塩緩衝剤溶液200ml中に入れて行った。薬
剤放出および分解速度は分解溶液中の分解物のUV吸光度
により決定した。
ポリマーの合成 二価酸の精製 イソフタル酸（ISO）およびテレフタル酸（TA）は室
温で24時間、アセトン−水（1:1）混合液で、そしてソ
ックスレー抽出器を用いてエタノールで12時間、抽出し
た。1,3−ビス−カルボキシフェノキシプロパン（CPP）
は、A.J.DombおよびR.LangerによりJ.Poly.Sci.,25,337
3（1987）にて示された方法により合成および精製し
た。フマル酸（FA）は水から再結晶した。セバシン酸
（SA）、1,10ドデカン酸およびアジピン酸（AA）はエタ
ノールから再結晶した。これら酸モノマーはすべて、使
用前48時間真空状態でデシケータにて乾燥した。
プレポリマーの調製 イソフタル酸プレポリマーは次の方法で調製した。50
0mlの還流中の無水酢酸に50gの酸粉末を絶えず撹拌しな
がら添加した。10分間の還流の後、粉末はほぼ溶解し、
その反応混合液を熱浴槽から取り出し、濾過した。この
溶液を、真空ポンプと水浴槽を装備したエバポレーター
により65℃にて蒸留し乾燥させた。残留液は20mlの乾燥
トルエンと混合し、室温で24時間放置し結晶化させた。
この白色の沈澱物を濾過し200mlのジエチル・エーテル
にて12時間抽出し、40gのプレポリマーを得た。MP 105
〜120℃,IR（薄膜キャスティング、CM-1）1790（s,s）,
1720（s,s）,1600（s,w）,1H−NMR（CDCl3,ppm）8.7
（d,1H）;8.3（m,2H）;7.6（t,1H）;2.4（s,6H）、分子
量（GPC）の狭いピークMn＝580,Mw＝820。
同様の条件で調製したテレフタル酸プレポリマーは融
点の高い（300℃以上）生成物となり、180℃での重合に
は利用できない。
イソフタル−テレフタル酸（モル比80:20および75:2
5）テレフタル酸−フマル酸（モル比45:55）、テレフタ
ル酸−CPP（モル比45:55）、およびテレフタル酸−セバ
シン酸（モル比30:70）の混合プレポリマーは500mlの還
流無水酢酸に酸混合物50gを10分間反応させ、上述のよ
うに単離して得た。この混合プレポリマーをトルエン溶
液から再結晶化により精製した。イソフタル−テレフタ
ル酸混合プレポリマー（80:20）,MP 90〜120℃,IR（薄
膜キャスティング、CM-1）1790（s,s）,1600（s,w），
（GPC）狭いピークMn＝640,Mw＝910。テレフタル酸−フ
マル酸混合プレポリマー（45:55）,MP80〜85℃,IR（薄
膜キャスティング、CM-1）1790（s,s）,1720（s,s）,16
00（s,w），（GPC）狭いピークMn＝540,Mw＝850。テレ
フタル酸−CPP混合プレポリマー（30:70）,MP 105〜120
℃,IR（薄膜キャスティング、CM-1）1790（s,s）,1720
（s,s）,1600（s,w），（GPC）狭い単一ピークMn＝720,
Mw＝1050。
CPP、フマル酸、および脂肪族酸プレポリマーはA.J.D
ombおよびR.LangerによりJ.Poly.Sci.,25:3373（1987）
にて示された方法により調製された。
重合 ポリマーの合成は、A.J.DombおよびR.LangerによJ.Po
ly.Sci.,25,3373（1987）に記述されているように、プ
レポリマーを高度の減圧状態（100mm Hgを越える）にて
90分間、180℃で縮合重合することによりおこなった。
重合の最後に粘着性の溶融物が得られた。テレフタル酸
とのコポリマーは対応する混合プレポリマーから合成さ
れた。ポリマーは、A.J.Domb、E.RonおよびR.Langerに
よりMacromolecules,21,1925（1988）に記述されている
ように、溶液重合により合成することもできる。表２お
よび表３に、分子量と物理的特性を示す。触媒を使用す
る場合には、２重量％の微粉末状の酢酸カドミウム二水
和物をプレポリマーおよび重合したプレポリマーと混合
した。
CPP、フマル酸、イソフタル酸、および脂肪族酸のプ
レポリマーは低温で溶融したが、テレフタル酸のプレポ
リマーは200℃を越える温度で溶融するので、180℃でお
こなう重合には利用できなかった。この問題を解決する
ため、CPP、イソフタル酸、フマル酸、およびセバシン
酸を含むテレフタル酸の混合プレポリマーを調製した。
この混合プレポリマーは、120℃より低い温度で溶融し
た。この混合プレポリマー（ジカルボン酸ジアセチル酸
無水物（dicarboxylic acid diacetyl anhydride））は
トルエンからの再結晶によりうまく精製することができ
た。表２に各ポリマーの分子量特性の概略を示す。40,0
00までの重量平均分子量が得られた。脂肪族二価酸を取
り込むと高分子量のポリマーが得られた。酢酸カドミウ
ムなどの配位触媒の存在下で介在して重合をおこなう
と、重合速度が増大すると共に分子量も僅かに増加した
（表３）。
溶解性試験 10mgのポリマー粉末を10mlの溶媒（0.1％W/V）に添加
し、室温で２時間、絶えず撹拌しながら溶解させた。ポ
リマーが溶媒中に完全に溶解した時点で溶解性があると
決定された。可溶性ポリマーに対しては5mlの溶媒に0.7
5gのポリマー（15％W/V）を添加して高溶解性の試験を
おこなった。このようにして、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン（THF）、ト
ルエン、ヘキサン、およびジエチルエーテルでのポリマ
ーの溶解性を決定した。
ポリマーの使用、応用において、溶解度は重要な要因
となる。制御放出への応用に適したポリ酸無水物を得る
ためには、ポリマーは通常の有機溶媒に溶解性があり、
そして溶媒から引き出して微粒子、フィルム、塗膜、繊
維などを作製可能なものでなければならない。制御放出
製造物に最も普通に用いられる有機溶媒はジクロロメタ
ンとクロロホルムである。これらは揮発性があり、非引
火性の安価な溶媒で、減圧により生成物から完全に除去
することができる。
ポリ酸無水物の溶解度に関して利用可能なデータは非
常に少なく、その文献に示されたデータは一般的で、定
量的ではなく、定義に関しては示されていない。つま
り、「溶解性がある」という用語は0.1％W/Vの意味にも
10％W/Vの意味にもとることができる。本明細書では、
「溶解性がある」とは溶液中のポリマーが0.2％W/Vを上
回わること、そして「実用的に溶解性がある」とは0.5
％W/Vを超えることを意味する。これは、これより低い
溶解度では製造目的のためには実用的でないからであ
る。「溶解性が非常に高い」とは15％W/Vを上回わると
定義される。芳香族および複素環式ポリマーの溶解度は
非常に低い。構造式、HOOC−（CH2）ｎ−COOHの脂肪族
ポリ酸無水物はジクロロメタンおよびクロロホルムに溶
解性がある。脂肪族および芳香族二価酸のコポリマーも
また、一般的には、ジクロロメタンおよびクロロホルム
に溶解性があるが、芳香族基の含有率が増大すると溶解
度は減少し、60％以上の芳香族酸を含むポリマーは、表
１に示されるように、不溶性である。ポリ酸無水物のた
めの溶媒として最も広く用いられるものはｍ−クレゾー
ルである。場合によっては、フェノール、ニトロベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、α−メチルナフタレン、ビ
フェニル、およびジフェニルエーテルなどの溶媒も使用
されるが、これらの溶媒は製造目的には有用でない。
前述の実施例では、ポリマーの溶解性試験はジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラ
ン（THF）、トルエン、ヘキサン、およびジエチルエー
テルにておこなわれた。
熱分析 一般に、直鎖を有する脂肪族ポリ酸無水物は、Tgが室
温以下で、通常60−120℃の低温で溶融し、結晶化度の
程度が高く、50％を上回わる。芳香族ポリ酸無水物はも
っと高い温度（200℃を上回わる）で溶融し、結晶化度
が高く50％を超える。脂肪族共モノマーを導入すると、
Ron他によるProceed.Inter.Control.Rel.Bioact.Mate
r.,15,（1988）にて報告されているように、結晶化度と
融点は低減する。
本実施例は、少なくとも２個の芳香族二価酸の単位を
共重合することにより、Tg、融点、および結晶化度が著
しく低下することを初めて提示するものである。Tgおよ
び融点は、約１モル％と30モル％との間の少量の脂肪族
二価酸を添加することでさらに低下させることができ、
機械的特性も向上する。単一つの転移温度がDSCクロマ
トグラムにより確認された。これは恐らくガラス転移温
度（Tg）である。マイクロ融点測定機での観察では、す
べてのポリマーは180℃で粘性のある溶融物に溶融した
が、溶融のピークは確認されなかった。これらのデータ
により、これらのポリマーは結晶化度の非常に低い非結
晶性ポリマーであることが分かる。いくつかのサンプル
のＸ線回折分析においても５％以下という非常に低い結
晶化度が証明された。
表４および表５のすべてのポリマーは四塩化炭素、テ
トラヒドロフラン（THF）、トルエン、ヘキサン、およ
びジエチルエーテルに対し不溶である。THFの場合で
は、ポリマーは粘性を帯びたが完全には溶解しなかっ
た。すべてのポリマーがジクロロメタンあるいはクロロ
ホルムには15％W/V以上と溶解性が非常に高かった。
本発明のコポリマーを溶融することにより薬剤送達移
植片を作製することができる。
ポリマーのスペクトル分析 IR分析 分析用のサンプルはジクロロメタン溶液からNaClパレ
ットへのフィルムキャスティングにより調製した。完全
な芳香族コポリマーは以下の吸光度で特徴付けられる： 3070cm-1−中程度に鋭い単一ピーク（不飽和Ｃ−Ｈ伸
張）； 1790cm-1−極めて鋭い単一ピーク（芳香族酸無水物結
合）； 1720cm-1−極めて鋭い単一ピーク（芳香族酸無水物結
合）； 1600cm-1−極めて鋭い単一ピーク（芳香環）。
脂肪族残基、すなわちCPPあるいは脂肪族二価酸を含
むポリマーは吸光度2929cm-1（極めて鋭いピーク）を示
し、2840cm-1に肩部を有する、これは脂肪族メチレンに
特徴的なものである。
1H−NMR分析 CPPとイソフタル酸との20:80および50:50コポリマー
の1H−NMR分析は次の通りである。
20:80コポリマー：（CDCl3,ppm）8.4（s,4H）,7.9
（s,8H）,7.6（s,4H）,7.2（s,4H）,6.5（m,4H）,3.8
（s,4H）,1.9（m,2H）。
50:50コポリマー：（CDCl3,ppm）8.4（s,1H）,7.9
（s,2H）,7.6（s,4H）,7.2（s,1H）,6.5（m,4H）,3.8
（s,4H）,1.9（m,2H）。
機械的特性 表２および表３のポリマーはすべて、溶液からキャス
ティングした場合は優れたフィルム形成特性を示す。ま
た、溶融物から引き伸ばした場合は強力でたわみ性のあ
る繊維を形成する。
固体状態における安定性 Ｐ（CPP−ISO）20:80、Ｐ（CPP−ISO）50:50およびＰ
（TA−ISO）20:80のサンプルを５℃と25℃で40日間、減
圧下でガラス容器に保存した。これらポリマーの分子量
はいずれの保存温度においても変化しなかった。
放出と分解 MTX（100mg）の微分末をポリ（CPP−ISO）20:80（ポ
リマーＡ）またはポリ（CPP−ISO−SA）14:58:28（ポリ
マーＢ）を1g含むジクロロメタン溶液5mlに分散させ、T
eflonTMで被覆した直径5cmのペトリ皿にキャスティング
した。室温で10時間溶媒を蒸発させると0.5mm厚のフィ
ルムが得られた。
200mgのフィルムのサンプルを37℃、pH7.4の0.1Mのリ
ン酸塩緩衝液20mlに入れた。溶液を定期的に新しい緩衝
液と交換し、HPLCによりMTXに対して分析した。（C18カ
ラム、移動相:0.01Mギ酸アンモニウムpH3.5溶液とアセ
トニトリルとの80:20v/vの混合液、検出器:UV、MTXに対
しては308nm、分解生成物に対しては248nm）。第１図に
結果の概略を示す。
MTXの放出速度はポリマーの分解速度に近い。10日後
には薬剤の85％が放出されポリマーは分解した。両方の
ポリマーが共に同様の結果を示した。
ポリマーの生体適合性 体重200−400グラム、生後８−14週間のSD雌ラット12
匹に以下に示すように200mgのポリマー製の圧縮成形デ
ィスクを移植した。手術の準備と滅菌布による被覆の
後、各ラットの背部に8cmの中央線切開をおこなった。
外科用はさみを用いて、中央線切開から6cm離してポケ
ット領域を形成した。200mgのディスク１個を移植、あ
るいは何も移植せず、傷口を外科用クリップで閉じた。
ポリ（CPP−ISO）20:80、ポリ（CPP−ISO−SA）15:58:2
7、および標準として臨床グレードのポリ（CPP−SA）2
0:80、の３個のポリマーについて研究した。対照ラット
にはポリマーは移植されなかった。移植後７日目にラッ
トを殺し、移植部位を調べた。
グループ1:対照群、3/3が正常、隆起、赤化ともなし。
グループ2:（CPP−SA）20:80、2/3は正常、1/3に移植部
位に赤色の病巣がみられた。
グループ3:ポリ（CPP−ISO−SA）15:5827.2/3は正常、1
/3に移植部位に赤色の病巣がみられた。
グループ4:ポリ（CPP−ISO）20:80、2/3は正常、1/3に
移植部位に赤色の病巣、および肥大がみられた。
両芳香族コポリマーはともにポリ（CPP−SA）20:80標
準と同様の生体適合性を示し、生体適合性であると考え
られる。
本発明の芳香族ポリ酸無水物、およびその調製方法や
用途の変更や改変は、前述した本発明の詳細な説明によ
り当業者に明かであろう。そのような変更や改変は前述
の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
第１図は時（時間）の経過による、芳香族コポリマーか
らのメトトレキサート（MTX）の放出％、およびポリマ
ーの分解を示すグラフである。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 67/04

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）少なくとも２種の異なった芳香族二価
    酸を70から100モル％、およびｂ）脂肪族二価酸を０か
    ら30モル％含有する、二価酸から重合された、酸無水物
    コポリマーであって、 一つの芳香族二価酸の、他の二価酸に対するモル比が1
    0:90〜90:10の範囲であり、該コポリマーは、クロロホ
    ルムおよびジクロロメタンに溶解し、200℃より低い温
    度で溶融し、かつ結晶化度が５％より低い、酸無水物コ
    ポリマー。
  2. 【請求項２】以下の構造式から成る群より選ばれる二価
    酸から重合される請求項１に記載の酸無水物コポリマ
    ー： および、 ここで、Ｒは二価の有機基である。
  3. 【請求項３】イソフタル酸、テレフタル酸、ビス（カル
    ボキシフェノキシアルカン）、ビス（カルボキシフェニ
    ルアルカン）、およびこれらの環置換誘導体から成る群
    より選ばれる二価酸から重合される請求項２に記載の酸
    無水物コポリマー。
  4. 【請求項４】酸無水物コポリマーの製造方法であって、 ａ）少なくとも２種の異なった芳香族二価酸を70から10
    0モル％、およびｂ）脂肪族二価酸を０から30モル％含
    有する、二価酸を重合する工程、を包含し、 ここで、 該一つの芳香族二価酸の、他の二価酸に対するモル比が
    10:90〜90:10の範囲であり、クロロホルムおよびジクロ
    ロメタンに溶解し、200℃より低い温度で溶融し、かつ
    結晶化度が５％より低いコポリマーを形成する、酸無水
    物コポリマーの製造方法。
  5. 【請求項５】以下の構造式の二価酸を反応させることを
    包含する請求項４に記載の酸無水物コポリマーを作製す
    る方法： および、 ここで、Ｒは二価の有機基である。
  6. 【請求項６】前記芳香族二価酸がイソフタル酸、テレフ
    タル酸、ビス（カルボキシフェノキシアルカン）、ビス
    （カルボキシフェニルアルカン）、およびこれらの環置
    換誘導体から成る群より選ばれる、請求項５に記載の酸
    無水物コポリマーを作製する方法。
  7. 【請求項７】前記二価酸と無水酢酸とを反応させてジカ
    ルボン酸ジアセチル酸無水物プレポリマーを形成し、該
    プレポリマーを配位触媒の存在下で重合しコポリマーを
    形成することをさらに包含する請求項４に記載の酸無水
    物コポリマーを作製する方法。
  8. 【請求項８】クロロホルムおよびジクロロメタンから成
    る群より選ばれる有機溶媒に、請求項１に記載のコポリ
    マーを溶解し、このポリマー溶液をキャスティングし、
    そしてポリマーから溶媒を除去することを含む、薬剤送
    達用移植片の製造方法。
  9. 【請求項９】200℃より低い温度で請求項１に記載のコ
    ポリマーを溶融することを含む、薬剤送達用移植片の製
    造方法。
  10. 【請求項１０】クロロホルムおよびジクロロメタンから
    成る群より選ばれる有機溶媒に、0.5−50％重量／体積
    の、請求項１に記載の酸無水物コポリマーを含有する、
    ポリマー溶液。
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