JP2003514935A - ポリ（ジアリルアミン）ポリマー類の使用 - Google Patents

ポリ（ジアリルアミン）ポリマー類の使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、手術法、治療法または診断法のいずれかにおける使用目的、特に胆汁酸除去剤としての使用、および／または血清コレステロール濃度を減少させる使用目的で、Ｒ６はｒ価の架橋原子団であり、およびｒは３またはそれ以上の整数である式（Ｉ）のモノマーから誘導されるポリ（ジアリルアミン）ポリマー、またはこのようなポリマーの医薬的に許容し得る誘導体を提供するものである。本発明はまた、特に薬剤が胆汁酸除去剤であるか、または血清コレステロール濃度を減少させる手術法、治療法または診断法のいずれかにおける使用目的の薬剤に調製おいて、このようなポリマーまたは誘導体の使用を提供する。さらに本発明は、このようなポリマー、該ポリマー含有医薬組成物を投与することによって胆汁酸および／または血清コレステロール濃度を減少させるためのヒト患者または患畜の治療法；および該医薬組成物の製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、胆汁酸除去剤としての一定のポリ（ジアリルアミン）ポリマー類の
使用に関する。
【０００２】 コレステロールから体内で産生される胆汁酸塩は、食物脂肪の消化を助ける。
脂肪酸塩は通常、消化後血流に再吸収され、血清コレステロール濃度の保持を助
ける。したがって、コレステロール濃度は、胆汁酸再吸収の阻害により減少させ
ることができる。これを行う１つの方法は胆汁酸を隔離することであるが、それ
自体は吸収されない化合物を投与することである。次いで隔離された酸が排泄さ
れ、血清コレステロールはさらなる胆汁酸産生に消費される。
【０００３】 ＷＯ第９８／２９１０７号は、一定のポリ（ジアリルアミン）に基づいた疎水
性に置換された胆汁酸隔離剤を記載している。我々の同時係属ＰＣＴ出願番号Ｐ
ＣＴ／ＧＢ９９／０２４１６は、一定のポリジアリルアミンモノマー類およびそ
れらから誘導されたポリマー類およびコポリマー類を開示する。
【０００４】 本発明の第１の態様により、下記一般式Ｉのモノマーから誘導される繰り返し
単位を含んで成るポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたはこのようなポリマーの
医薬的に許容し得る誘導体を、ヒト患者または患畜へ投与するための胆汁酸隔離
剤／除去剤としての使用目的および／またはヒト患者または患畜における血清コ
レステロール濃度を減少させる使用目的で提供する。
【０００５】 該ポリマーの誘導体としては、例えば診断法の使用のため、例えば、その医薬
的に許容し得る塩、例えば金属イオン、水和体、標識体との配位錯体やｉｎ ｖ
ｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかにおいて、関連するポリマーへと変換
し得る薬物前駆体が挙げられる。
【０００６】 該ポリマーまたは誘導体は、理想的には、患者内で安定で非吸収性であり、胃
腸管に到達して有意量の胆汁酸を除去するのに十分長くそこに滞留することを可
能とする分子量のものであるべきである。
【０００７】 第２の態様により、本発明は、このようなポリマーまたは誘導体の使用ヒト患
者または患畜へ投与するための胆汁酸隔離剤／除去剤としての使用のため、およ
び／またはヒト患者または患畜における血清コレステロール濃度を減少させる薬
剤の調製における使用を提供する。
【０００８】 本発明は、この型のポリマー類の第１の医学的適応に基づいているため、第３
および第４の態様は、それぞれ以下のものを提供する： ａ）ヒト患者または患畜に施される何らかの手術法、治療法または診断法におけ
る、特に患者の胆汁酸および／または血清コレステロール濃度に関する方法にお
ける使用のための、下記一般式Ｉのモノマーから誘導された繰返し単位を含んで
成るポリ（ジアリルアミン）ポリマー、またはこのようなポリマーの医薬的に許
容し得る誘導体；および ｂ）ヒト患者または患畜に施される何らかの手術法、治療法または診断法におけ
る、特に患者の胆汁酸および／または血清コレステロール濃度に関する方法にお
ける使用のための、薬物におけるこのようなポリマーまたは誘導体の使用。
【０００９】 ここで使用される用語の「治療」は予防法を含む。本発明の第５の態様は、胆
汁酸濃度を減少させる、および／または血清コレステロール濃度を減少させるた
めの、ヒト患者または患畜の治療法を提供し、該方法が、一般式Ｉのモノマーか
ら誘導される繰り返し単位を含んで成るポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたは
このようなポリマーの医薬的に許容し得る誘導体の治療上有効な量を患者に投与
することを含んで成る。
【００１０】 第６の態様により、本発明は、一般式Ｉのモノマーから誘導される繰り返し単
位を含んで成るポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたはこのようなポリマーの医
薬的に許容し得る誘導体を含有する薬剤組成物を、医薬的に許容し得る賦形剤と
併用して提供する。該組成物はまた、併用投与のための１種、または複数の他の
薬物活性成分を含有することもできる。本発明の第５の態様に従って、該ポリマ
ーは、第６の態様による医薬組成物の形態で存在してもよい。
【００１１】 本発明の全ての態様において、該ポリマーは下記の型のホモポリマー、コポリ
マーまたは複合ポリマーのいずれかであり得る。
【００１２】 一般式Ｉのモノマーを下記に示す。
【００１３】
【化９】 他に、下記Ｉａに示される形を有してもよい。
【００１４】
【化１０】
【００１５】 式ＩおよびＩａにおいて、Ｒ１およびＲ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ基、またはＣ
Ｒ９Ｒ１０、−（ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０）−基または−（ＣＲ９Ｒ１０ＣＲ７ Ｒ８）−基から独立して選択され、式中、ｎが０、１または２であり、Ｒ７およ
びＲ８が水素またはアルキルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２はＣＨ２で
あることが好ましい。Ｒ９またはＲ１０の１つが、水素でありならびに他は電子
吸引性基であってもよく、またはＲ９およびＲ１０が、共に電子吸引性基を形成
してもよい。Ｒ３およびＲ４は、Ｃ、ＣＨまたはＣＲ１１から独立して選択され
、式中Ｒ１１が電子吸引基であり、Ｒ３とＲ４の双方が、ＣＨであることが好ま
しい。Ｒ１および／またはＲ２が電子吸引性で活性基である場合、好適な電子吸
引性基Ｒ９およびＲ１０は、ＣＯＣＨ２ＣＮおよびＣＯＣＨ３を含み、Ｒ９とＲ １０ は共にオキソ基を形成することが好ましい。Ｒ１１が電子吸引性基の場合、
ＣＯＣＨ３であることが好適である。点線は、結合の有無を示し、無を示すこと
が好ましく、Ｘは、それが付加している点線の結合が存在しないＣＸ１Ｘ２基で
あり、およびそれが付加している点線の結合が存在するＣＸ１基であり、Ｙは、
それが付加している点線の結合が存在しないＣＹ１Ｙ２基であり、およびそれが
付加している点線の結合が存在するＣＹ１基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ ２ は、水素およびフッ素から独立して選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ３およびＹ４は
全て水素であることが好ましい。
【００１６】 Ｒ５は、結合または電子吸引基のいずれかであり；Ｒ６は、ｒ価の架橋原子団
であり；ｒは、３またはそれ以上の整数であり、３から６が好適であり、３また
は４が好ましい。Ｒ１２は、Ｈまたは場合によっては置換されたヒドロカルビル
基であり、例えばＣ１〜３またはＣ３〜２４アルキルのようなアルキルである。
これは、長鎖（例えば、Ｃ３〜２４）ヒドロカルビルのような疎水性基であるこ
とが好ましい。
【００１７】 Ｚ−は、ｍ価のアニオンであり、例えば、医薬的に許容し得る酸の共役塩基、
例としては、ハロゲン化物（塩化物、臭化物など）、クエン酸塩、酒石酸塩、乳
酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、硫酸塩、亜硫酸
塩、Ｌ−グルタミン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ピルビン酸塩、ムチン酸塩、
安息香酸塩、グルクロン酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩およびアセチルグ
リシン酸塩が挙げられる。他の例としては、フッ化物、ヨウ化物、テトラフッ化
ホウ素などのホウ素化物、Ｒ１４がハロアルキル、特にトリフルオロなどのヒド
ロカルビル基で場合によっては置換された式Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−のカルボン酸エ
ステルなどのカルボン酸エステル、およびメジル酸塩およびトシル酸塩などの他
のアニオン性基が挙げられる。
【００１８】 Ｒ１とＲ２が両方とも（ＣＲ７Ｒ８）ｎの場合、少なくとも一方のｎは１また
は２であることが好ましい。式Ｉにおいて、ｎは１または２であることが好適で
ある。
【００１９】 式ＩまたはＩａの化合物の重合の際には、Ｒ６基の正確な性質、希釈剤の量、
存在する可塑剤または連鎖停止剤および使用される重合化条件によって特性を選
択し得るネットワークが形成される。重合化は、添付の図１に示された一般式に
従って生じる。ポリマーのネットワークにおける架橋が、ジエン単位を介して生
じ、強固な物理的性質を有する非常に安定な物質にする。
【００２０】 該化合物は、紫外線照射、または熱放射、好ましくは紫外線照射の影響下で、
環化重合化は、適切な照射の存在下で自然に、または例えば以下のような好適な
開始剤の存在下のいずれかで生じ得る。２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
（ＡＩＢＮ）、ベンゾフェノン、特にアセトフェノンなどの芳香族ケトン類；ジ
−またはトリ−クロロアセトフェノンなどの塩素化アセトフェノン類；ジメトキ
シアセトフェノン類（商標「Ｉｒｇａｃｕｒｅ ６５１」として販売）などのジ
アルコキシアセトフェノン類；ジメチルヒドロキシアセトフェノン（商標「Ｄａ
ｒｏｃｕｒｅ １１７３」として販売）などのジアルキルヒドロキシアセトフェ
ノン類；式
【００２１】
【化１１】 の化合物のような置換ジアルキルヒドロキシアセトフェノンアルキルエーテル類
で、式中Ｒｙはアルキル、特に２，２−ジメチルエチル、Ｒｘはヒドロキシまた
は塩素などのハロゲン、ＲｐとＲｑは独立してアルキルまたは塩素などのハロゲ
ンから選択される（この例は、商標「Ｄａｒｏｃｕｒｅ １１１６」および「Ｔ
ｒｉｇｏｎａｌ Ｐ１」として販売）；１−ベンゾイルシクロヘキサノール−２
（商標「Ｉｒｇａｃｕｒｅ １８４」として販売）；酢酸ベンゾイン、ベンゾイ
ンアルキルエーテル類、特にベンゾインブチルエーテル、ジメトキシベンゾイン
またはデオキシベンゾインなどのジアルコキシベンゾイン類などのベンゾインま
たは誘導体；ジベンジルケトン；アシルオキシムのメチルまたはエチルエステル
（商標「Ｑｕａｎｔａｑｕｒｅ ＰＤＯ」として販売）などのアシルオキシムエ
ステル類；アシルホスフィンオキシド、ジアルキルアシルホスホネートなどのア
シルホスホネート、例えば式
【００２２】
【化１２】 のケトスルフィド類で、式中Ｒ２はアルキル基でＡｒはアリール基；４，４’−
ジアルキルベンゾイルジスルフィドなどのジベンゾイルジスルフィド類；ジフェ
ニルジチオカルボン酸塩；ベンゾフェノン；４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ）ベンゾフェノン；フルオレノン；チオキサントン；ベンジル；または
式
【００２３】
【化１３】 の化合物で、式中Ａｒはフェニルなどのアリール基でＲｚはメチル（商標「Ｓｐ
ｅｅｄｃｕｒｅ ＢＭＤＳ」として販売）などのアルキルである。該化合物は当
業界で理解されるようなフリーラジカルまたはイオン開始剤の影響下で、また電
子ビームの適用により重合化してもよい。
【００２４】 ここで使用される用語の「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルキル基をい
い、好適には１〜２０個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する。用語の「
アルケニル」および「アルキニル」とは、例えば２〜２０個の炭素原子、例えば
２〜６個の炭素原子を含む不飽和直鎖または分枝鎖をいう。鎖には、１つまたは
複数の二重結合または三重結合を含んでもよい。また、用語の「アリール」とは
、フェニルまたはナフチルなどの芳香族基をいう。
【００２５】 用語の「ヒドロカルビル」とは、炭素原子および水素原子を含んで成る任意の
構造をいう。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルまたはナフ
チルなどのアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシ
クロアルキニルがあり得る。それらは２０個までの炭素原子を含むことが好適で
あり、１０個までの炭素原子を含むことが好ましいであろう。用語の「ヘテロ環
」とは、例えば４〜２０個、好適には５〜１０個の環原子を含有し、そのうち少
なくとも１個が酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である芳香族または非芳
香族環を含む。このような基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロ
リジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベ
ンツチアゾリル、ベンツオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが挙
げられる。
【００２６】 用語の「官能基」とは、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ｎＲａ、Ｏ
Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲ ｃ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ 、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｎ＝ＣＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｓ）ｎＲａ 、Ｃ（Ｓ）ｎＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃまたは−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｔＲａなどの反
応基をいい、式中Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して水素または場合によっては
置換されたヒドロカルビルから選択されるか、あるいはＲｂとＲｃは合わせて、
場合によってはＳ（Ｏ）ｓ、酸素および窒素などのヘテロ原子をさらに含む場合
によっては置換された環を形成し、ｎは１または２の整数であり、ｔは０または
１〜３の整数である。特に該官能基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ（Ｏ
）ｎＲａ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（
Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲａＣ
ＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｎ＝ＣＲｂＲｃ、
Ｓ（Ｏ）ｔＮＲｂＲｃまたは−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｔＲａなどの基であり、式中Ｒａ 、ＲｂおよびＲｃ、ｎおよびｔは上記に定義されたとおりである。
【００２７】 ここで使用される用語の「ヘテロ原子」とは、酸素、窒素または硫黄原子など
の非炭素原子をいう。窒素原子が存在する場合、これらは一般にアミノ残基の一
部として存在することになり、例えば水素またはアルキルにより置換されること
になる。
【００２８】 用語の「アミド」とは、一般に式Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの基を指すと解され、式
中ＲｂおよびＲｃは水素または場合によっては置換されたヒドロカルビルである
。用語の「スルホンアミド」とは、それに相応して、式Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂの
基に関する。１つまたは複数の電子吸引性基が式Ｉの化合物において、重合化調
製における１つまたは複数の二重結合を活性化するために使用し得る。各電子吸
引性基の性質は、活性化を要する二重結合に関してのその位置や、化合物内の他
の官能基の性質に依存するであろう。
【００２９】 好ましい実施形態において、ジアリルアミノ窒素とＲ５とが共に電子吸引性基
を形成する。例えば、それらは式ＩａなどのＮ＋Ｒ１２（Ｚｍ−）１／ｍのよう
な基を表し得る。他にそれらは、Ｒ５がＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２などのカルボ
ニルまたはスルホニル基であるアミド基またはスルホンアミド基を表し得る。
【００３０】 式ＩまたはＩａのモノマーから得られたポリマーの性質は種々の要因に依存す
るであろう。例えば、アニオンＺの性質は、ポリマーの多孔度、水分保持率およ
び伝導度など、ポリマーの物理的性質に影響を与えるであろう。Ｒ６基の性質も
また大きな影響を有する。Ｒ６は、例えばポリマー化学で知られている架橋基を
含むことが好適であろう。それは場合によっては官能基またはアルキルシロキサ
ン類などのシロキサン基により置換または挟まれた直鎖または分子鎖アルキル基
を含んでもよい。
【００３１】 架橋基Ｒ６は、場合によっては芳香族またはヘテロ芳香族であってもよい。す
なわちそれは、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子を場合によっては含有す
る１つまたは複数の不飽和炭素環を含んでもよい。
【００３２】 架橋基の長さは、該モノマーから誘導された重合物質の性質に影響を与える。
このことを、適用に最も適した性質を有するポリマーを設計するために利用する
ことができる。例えば、該架橋基が比較的長い鎖を含んで成る場合（例えば、６
以上の繰返し単位、例えば６〜２０の繰返し単位を有する場合）、該ポリマーは
柔軟な可塑的性質を有するであろう。別法として、架橋基が比較的短い場合（例
えば、６未満の繰返し単位）、この物質は脆くなるであろう。本発明の種々の態
様において用いられるポリ（ジアリルアミン）ポリマーはホモポリマーでもよい
し、または式ＩまたはＩａのモノマーと他のモノマーとの混合物から由来したコ
ポリマーでもよい。このような他の多くのモノマーは、公知技術でり、それら自
体がジアリルアミン化合物を含んでもよい。
【００３３】 該ポリマーはまた、黒鉛、クラウンエーテルまたはチオエーテルなどのエーテ
ル、フタロシアニンまたはビピリジルなど、全て変更された性質を有する複合ポ
リマーを製造し得る他の部分の存在下で式ＩまたはＩａの化合物を重合化するこ
とにより産出された複合体であってもよい。
【００３４】 Ｒ６基は、場合によっては置換されたポルフィリンまたはフタロシアニンなど
のテトラまたはオクタ置換された非直線光学単位を含んで成る架橋原子団であっ
てもよい。式Ｉの基の他に、好適な他の置換基はアルキル、特にメチルなどのヒ
ドロカルビル基である。このような化合物の１例としては式ＩＩ：
【００３５】
【化１４】 の化合物があり、 式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、各々副式ＩＩＩ：
【００３６】
【化１５】 の基であり、 式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉに
関して定義されたとおりであり； Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、各々水素またはアルキル、特にメチル
などのヒドロカルビル基から独立して選択され； 該化合物は場合によっては、大環状ヘテロ環内でマグネシウムまたは亜鉛などの
金属イオンを含有し；および Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、副式ＩＶ： −Ｚ１−（Ｑ１）ａ−（Ｚ２−Ｑ２）ｂ−Ｚ３− （ＩＶ） の基から独立して選択され、 式中、ａとｂは各々、０、１または２から独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２および
Ｚ３は、場合によっては１つまたは複数の非隣接炭素原子が、ヘテロ原子または
アミド基と置換されている場合によっては置換された直鎖または分枝鎖アルキル
またはアルケンの結合から独立して選択され、Ｑ１およびＱ２は、場合によって
は架橋アルキルを含む場合によっては置換された炭素環式またはヘテロ環Ｓ基環
から独立して選択される。
【００３７】 Ｑ１およびＱ２にとって好適な炭素環式環としては、例えば炭素原子が、１〜
２０のシクロアルキル基が挙げられる。架橋炭素環式環構造としては、１，４−
ビシクロ［２，２，２］オクタン、デカリン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン
、キュバン、ジアダマンタン、アダマンタンが挙げられる。好適なヘテロ環式環
としては、１つまたは複数の非隣接炭素原子が酸素、硫黄または窒素（アミノま
たは置換アミノを含む）などのヘテロ原子、またはカルボキシル、またはアミド
基により置換されている上記のいずれかが挙げられる。Ｑ１基およびＱ２基に関
して、好適な他の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ベンジルなどのアラルキルまたは上記に定義された官能基から選択された１
つまたは複数の基が挙げられる。Ｑ１基およびＱ２基に関して、特に好ましい置
換基はオキソおよびハロゲンであり、特にフッ素および塩素である。
【００３８】 アルキルおよびアルケン基のＺ１、Ｚ２およびＺ３に関して、好適な他の置換
基としては、アリール、アラルキルおよび上記に定義された官能基が挙げられる
。特に具体的な置換基としては、フッ素や塩素などのハロゲン、およびオキソが
挙げられる。
【００３９】 Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、特にアルキル基であってもよい。他
の化合物は、式Ｖ：
【００４０】
【化１６】 の化合物であって、 式中、Ｒ５０からＲ６５の少なくとも３個がＲ２１−Ｒ２４基であるという条件
で、Ｒ５０からＲ６５は、ヒドロカルビル特にＣ１〜１２アルキル、Ｒ６８がヒ
ドロカルビル特にブチルであるＯＲ６８基、ハロゲン特に塩素、またはＲ２１お
よびＲ２４が上記式ＩＩに関連して定義されるＲ２１〜Ｒ２４基から独立して選
択され；およびＲ６６およびＲ６７が水素か、または銅イオン、マグネシウムイ
オンまたは亜鉛イオンなどの金属イオンを一緒に含むかのいずれかである。好ま
しくは、式Ｖにおいて、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ ６３ およびＲ６４がハロゲンであり、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５７、Ｒ５８ 、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６５が、独立してＣ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ア
ルコキシまたはＲ２１〜Ｒ２４基である。
【００４１】 図１のスキームに従った例えば光重合化による式ＩＩまたはＶの化合物の重合
化は、架橋結合ネットワークポリマーを提供し、この場合の架橋結合は、Ｒ２１ 、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４単位に存在するＲ５基の特性に依存して、例えば
四級アンモニウム塩またはアミドとしてジエン単位を介して生じる。これもまた
強固な物理的特性を有する極めて安定なネットワークまたはエラストマー物質を
製造できる。医薬的に許容し得る金属類または金属イオン類が、さらにポリマー
の物性を変更するために大環状へテロ環式単位に挿入し得る。好適な金属イオン
類としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、銅イオン、
亜鉛イオンおよび鉄イオンが挙げられる。またさらに、架橋基Ｒ６に関する可能
性は、ポリシロキサンネットワークポリマーであり、ここでＲ６は、ｒ価の直鎖
または分枝鎖シロキサンまたは環式ポリシロキサン単位を含む。
【００４２】 斯様に、一般式Ｉのモノマーは、構造ＶＩ：
【００４３】
【化１７】 を有してもよく、 式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４ が、式ＩＩに関連して上記に定義されるとおりであり； Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１が、アルキル特にメチルなどのヒドロカル
ビニルから選択され；および ｓが０または１以上、例えば１から５の整数である。具体的実施形態において、
式ＶＩは、４単位のシロキサンを、環内に有する（すなわち、ｓが１である）。
環式環内のこのような他の単位数が、例えば３から８単位のシロキサン（ｓが０
から５である）、好ましくは３から６単位のシロキサン単位（ｓが０から３であ
る）があり得ることを理解されよう。上記構造ＶＩにおいて、−Ｓｉ−がＢまた
はＢ−により置換され；またはＲ４０が、式ＩＩに関連して定義される式Ｒ１９ 〜Ｒ２３などのヒドロカルビル基である−Ｂ−Ｎ（Ｒ４０）−により置換され得
ることが理解されよう。
【００４４】 重合化の際、式ＶＩの化合物またはその変化体は、架橋結合が図１に示される
ように、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４基を介して生じる架橋結合ネット
ワークを形成する。このようなポリマー類は、表面に被覆され、例えば放射線硬
化を用いてｉｎ ｓｉｔｕで重合化できる。
【００４５】 式Ｉの化合物のさらなる例としては、式ＶＩＩ：
【００４６】
【化１８】 の化合物が挙げられ、 式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４ が、式ＩＩに関連して上記に定義されるとおりである。
【００４７】 式Ｉの化合物および関連化合物の具体例を、下記の表１に記載する。
【００４８】
【化１９】
【００４９】
【表１】 表中、−は結合示し、Ｍｅはメチルの略語である。
【００５０】 本発明の種々の態様における使用目的の特に好ましいポリマー類は、下記の実
施例に従って調製されたモノマー類から誘導されるものである。式Ｉの化合物は
、例えば式ＶＩＩＩ：
【００５１】
【化２０】 の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式
Ｉに関連して定義されるとおりであり、Ｗは、窒素原子または上記に定義された
置換アミン基またはその好適な前駆体であり、Ｒ３５は水素またはヒドロキシで
ある）と、式ＩＸ： Ｒ６−［Ｒ５−Ｚ４］ｒ （ＩＸ） の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６およびｒは、式Ｉに関連して定義されるとおりであ
り、Ｚ４は遊離基である）とを反応させることによる従来の方法により好適に調
製され、その後、所望または必要ならば、前駆体のＷ基を所望のアミン体に変換
させる。
【００５２】 好適な遊離基Ｚ４としては、ハロゲン特に臭素、メジラートまたはトシラート
が挙げられる。反応は、テトヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノ
ールまたはエタノールなどのアルコール、またはブタノンなどのケトンなどの有
機溶媒中で、上昇温度、例えば溶媒の沸点付近で好適に遂行される。
【００５３】 反応は、炭酸カリウムなどの塩基存在下で遂行するのが好ましい。
【００５４】 Ｗが所望のアミンの前駆体である場合、これを、従来の方法を用いて所望の形
体に変換してもよい。例えば、Ｗは窒素原子であってもよく、これを、従来の条
件下で適当な塩との反応により、Ｒ１２，Ｚおよびｍが上記に定義されるＮＲ１ ２ （Ｚｍ−）１／ｍ基に変換し得る。
【００５５】 式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物は知られた化合物であるか、またはそれらを従
来法による知られた化合物から調製できる。
【００５６】 本発明における第６の態様の医薬組成物は、組成物の目的および意図される投
与経路（例えば、経口、静脈内、またはいかなる経路でも）に依って、担体、緩
衝剤、安定化剤、被覆剤、または早発分解を防ぎ、または放出を遅らせる他の試
剤、味覚マスク剤または他の任意の賦形剤など医薬的に許容し得るアジュバント
を含むことができる。これは、治療上（予防を含んで）活性であり得、またはあ
る診断機能を有する他の薬剤的に活性な成分をさらに含み得る。これは、例えば
１種または複数種の他の胆汁酸除去剤を含むことができる。
【００５７】 組成物は、錠剤、カプセル、粉末、溶液または懸濁液などの任意の好適な形態
であってもよい。従来の固体または液体担体は、このような製剤に使用できる。
医薬組成物に含まれるポリ（ジアリルアミン）ポリマーの濃度は、もちろん、組
成物を用いて治療または診断される性質または状態の重症度、および投与しよう
とする患者および投与方法に依存する。
【００５８】 医薬組成物の可能な使用は、治療的使用および診断的使用の双方を含む。特に
それは、高血清コレステロール濃度などの胆汁酸の存在に関連する（すなわち、
関連するまたは関連が生じ得る、またはそれによって直接または間接的に介在さ
れる、または何らかの様式で関連する）何らかの状態を治療および／または診断
するのに用いることができる。
【００５９】 ポリ（ジアリルアミン）ポリマーが使用し得る治療方法は、好ましくは本発明
の第６の態様による医薬組成物の形態で該ポリマーの治療的（予防的も含む）有
効量を、関連する状態を患っている患者へ投与することを含む。「有効量」とは
、患者に利益（予防であってもよい）をもたらすか、または少なくとも患者の状
態の変化を引き起こす、すなわち通常、患者の胆汁酸濃度および／または血清コ
レステロール濃度において医療的に有意な減少を引き起こすのに十分な量を意味
する。患者に投与される実用量および投与速度と投与時間過程は、患者の性質、
その状態の性質および重症度、用いられる投与方法などに依存する。適切な値は
、訓練を受けた医師により選ぶことができる。該ポリマーは、単独か、または他
の療法と組み合わせて、同時かまたは連続的のいずれかで投与できる。これは、
任意の好適な経路、好ましくは経口的に投与できる。これは、好適な部位に直接
、または特定の部位を標的にする様式で投与でき、好適な標的化方法は既に知ら
れている。
【００６０】 本発明による診断方法は、定性的または定量的に特定の医療状態または状態の
変化を決定するための該ポリマーまたはその誘導体の使用を含むことができる。
このような方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで実施で
きる。該方法に使用される１種または複数の物質を適切に標識化できる。
【００６１】 本発明の第７の態様によれば、第６の態様による医薬組成物を製造する方法を
提供し、前記方法は式ＩまたはＩａのモノマーを重合化させることを含んで成る
。生じたポリマーは、次に１種または複数の医薬的に許容し得るアジュバント、
および／または１種または複数の治療的または診断的に活性な試剤と混合し得る
。
【００６２】 好適なモノマーは、放射線硬化性化合物であり、重合化は、化合物を適切な放
射線（例えば、熱放射または紫外線放射）に供することにより、必要ならば、Ａ
ＩＢＮのような光開始剤などの好適な開始剤の存在下で実施される。該モノマー
がこの方法で硬化できないか、またはそうするのが不適当な場合、当業界で理解
されるような従来の他の重合化法を使用できる。
【００６３】 重合過程時、式ＩまたはＩａの化合物は、図１に示されるようにジエン基など
の不飽和結合を介して一緒に結合する。該化合物は少なくとも２つのジエン基を
含むため、それらが、架橋結合となる傾向がありネットワークすなわち三次元構
造を形成する。架橋結合度は、例えばｒが４である架橋結合剤、または希釈剤、
可塑剤または連鎖停止剤の存在下重合を実施することにより制御できる。これら
は、式Ｘ：
【００６４】
【化２１】 の化合物を含んで成ることが好適であり、 式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｒ
は、式Ｉに関連して定義されるとおりである。式Ｉの化合物は、ホモポリマー類
の調製、またはそれら自体が式Ｉまたは他のものであり得る他のモノマー単位と
混合しているコポリマー類の調製に使用できる。
【００６５】 ポリエチレン型架橋基を用いて生じ得る重合化方法の種類を示す一般的スキー
ムが、図２に示される。
【００６６】 一般式ＩまたはＩａのモノマー類から得たポリマー類は、一般式ＸＩ：
【００６７】
【化２２】 を有し、 式中、Ａは、結合またはＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、
式Ｉに関連して定義されるとおりであり、Ｒ６は、副式ＸＩＩの少なくとももう
１つの基により置換される式Ｉに定義される式Ｒ６の基であり： 式中、ｙは、１以上、好ましくは５以上、好適には５から３０の整数であり、Ａ
は上記に定義されるとおりである。コポリマー類はまた、上記に説明されるこの
定義の範囲内に入ることが解されよう。
【００６８】 本発明に使用のポリマー類を形成するために、所望の適用に使用する目的で最
適のまたは最適化された性質を有する好適な有機系をとることが可能であり、ま
たジアリルアミノ基の取り込みによりその系を構造的に変更することが可能であ
り、
【００６９】
【化２３】 したがって、胆汁酸を隔離する性質のみならず、特に熱または光硬化を用いて容
易に重合化する能力を導入する。次いで、本有機系に関連した性質を有する三次
元ネットワークが創製できる。
【００７０】 式Ｉのモノマー類を用いて加工する利点は、それらが、所望の基質に適用でき
、ｉｎ ｓｉｔｕで重合化させるので加工の容易さを増加させることである。
【００７１】 更なる利点は、広範囲の所望の物理化学的性質を、それらから形成されるポリ
マー類に組み込むことを可能にする汎用性である。特に、不定形または規定の系
を、使用される重合化条件に依って調製できる。共重合化はまた、最終生成物の
物理的性質に影響を与えるために使用できる。従来のポリマーに類似の系、また
は供与体／受容系を含む系を調製できる。
【００７２】 該ポリマー類は、所望ならば熱硬化法または放射線硬化法を用いて皮膜および
被覆などの物理的形態の範囲内で製造できる。
【００７３】 ここで本発明を、添付する該略図を参照して実施例により具体的に説明するが
、ここで： 図１は、本発明に使用のポリマー類を形成するための一般式Ｉの化合物が環化
重合化し得る方法を示し；および 図２は、本発明に使用し得るネットワークポリマー型の製造を示す。
【００７４】 以下の実施例は、一般式Ｉのモノマー類およびそれらから誘導されるポリマー
類の調製を示し、このポリマー類は、本発明の種々の態様に使用できる。
【００７５】 実施例１ 表１の化合物番号１の調製と重合化 ステップ１
【００７６】
【化２４】
【００７７】 メゾ−ブタン−１，２，３，４−テトラカルボン酸（２０．０ｇ、０．０４２
８ｍｏｌ）、ジアリルアミン（３９．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）、１，３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（８２．５０ｇ、０．２０ｍｏｌ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（２．０ｍｇ）を、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１
：１）混液（２００ｃｍ３）に溶かし、この混合液を室温で１２０時間攪拌した
。１，３−ジシクロヘキシル尿素をろ過により除き、溶媒を減圧留去すると黄色
油が残った。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル）に続いて溶
媒の減圧留去により、淡黄色重油を得て放置すると固化した。４２．３ｇ、８９
％。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、
３．８０（ｍ，１６Ｈ）、５．２０（ｍ，１６Ｈ）、５．７０（ｍ，８Ｈ）。 Ｉｒ νｍａｘ（薄膜）：３３２３、３０８６、２９３５、２８６１、１６５０
、１５４５、１４１６、１３６３、１２２８、１１３５、９９４、９２５、５５
６ｃｍ−１。
【００７８】 ステップ２
【００７９】
【化２５】
【００８０】 ステップ１（１．０ｇ）のモノマーを乾燥ジクロロメタン（３ｃｍ３）に溶か
した。Ｉｒｇａｃｕｒｅ１８４（１０ｍｇ）をこの溶液に加え、加熱混合して均
質性を確実にした。次に、これを１８×２５ｃｍのガラスプレート上に均一に広
げ、溶媒を蒸発させて薄い透明膜にした。これを、フィリップスＵＶＡサンラン
プを用いて３０分間照射すると硬い架橋結合ポリマー膜が形成した。これを剥が
し（解剖刀）、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。収率０．６４ｇ、６４％。
Ｉｒ νｍａｘ（薄膜）：３４２４、２９３６、２３７４、２３４６、１７０５
、１６４４（ｓ）、１５２４、１４３６（ｓ）、１２２２、１１３８、９９２、
９２４、５６１ｃｍ−１。
【００８１】 実施例２ 表１の化合物番号３の調製
【００８２】
【化２６】
【００８３】 アミドＡ（２３．２１ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ペンタエリスリトール（３．７
５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２．７０ｇ、
０．１１ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５０ｇ）を、ＴＨＦ
／ジクロロメタン（１：１）混液に入れ、室温で５日間攪拌した。生じたジシク
ロヘキシル尿素をろ過により除去し、溶媒を減圧留去すると黄色油が残った。シ
リカゲルおよび酢酸エチルに続いてメタノールを用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより、溶媒の減圧留去後、２３．６ｇ、９５％の淡黄色油を得た。 Ｉｒ νｍａｘ（薄膜）：２９３８、１７４３（ｓ）、１６４９（ｓ）、１４１
７、１２２５、１１４９、９９６、９２６、５５９ｃｍ−１。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（五重線，８Ｈ）、２．４０（四重線，
１６Ｈ）、３．８８（ｄ，８Ｈ）、３．９７（ｄ，８Ｈ）、４．１０（ｓ，８Ｈ
）、５．１６（ｍ，１６Ｈ）、５．７７（ｍ，８Ｈ）。
【００８４】 実施例３ 表１の化合物番号４の調製
【００８５】
【化２７】
【００８６】 トリス（２−アミノエチル）アミン（２．０８ｇ、０．０１４２ｍｏｌ）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（８．８７ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を乾燥ジ
クロロメタン（１００ｃｍ３）中に入れて室温で攪拌した。乾燥ジクロロメタン
（２０ｃｍ３）中のアミドＡ（９．０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を３０分かけて滴
下により加え、全体を５日間攪拌した。ジシクロヘキシル尿素をろ過（ワットマ
ンＮｏ．１ろ紙）により除き、溶媒を減圧留去して黄色油が残った。このオイル
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルおよび酢酸エチルに続いてメタノール
）を用いて精製した。溶媒の留去により、８．９４ｇ、８７％の淡黄色油を得た
。 Ｉｒ νｍａｘ（薄膜）：３３２１（ｓ）、３０８６、２９３４、１６２０、１
５５１、１４２０、１３５８、１２３４、１１３６、１０６０、９９４、９２７
、７５６、６６５、５６０ｃｍ−１。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（五重線，６Ｈ）、２．２８（ｔ，６Ｈ
）、２．４１（ｔ，６Ｈ）、２．５６（ｔ，６Ｈ）、３．２６（ｑ，６Ｈ）、３
．９５（ｄ，６Ｈ）、３．９６（ｄ，６Ｈ）、５．１４（ｍ，１２Ｈ）、５．７
５（ｍ，６Ｈ）、７．２８（ｔ，３Ｈ）。
【００８７】 実施例４ 表１の化合物番号５の調製
【００８８】
【化２８】
【００８９】 トリエタノールアミン（５．１０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、アミドＡ（２０．
０ｇ、０．１０ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０．６０ｇ、０
．１０ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ）を、乾燥ジクロ
ロメタンに溶かし、この溶液を４８時間攪拌した。生じたジシクロヘキシル尿素
をろ過により除き、溶媒を減圧留去すると黄色油残った。該油をクロロメタンに
再度溶解し、３Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ
）で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して残った油を、溶出
液として酢酸エチルを用いシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーを介
して精製した。溶媒の減圧留去により２１．４ｇ、９１％が淡黄色油として残っ
た。 Ｉｒ νｍａｘ（薄膜）：３０８７、２９３２、１７３８、１６５４、１４１６
、１２２３、１１６９、９９５、９２７、７５５、６６６、５５７ｃｍ−１。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（ｍ，１２ｈ）、２．８５（ｔ，６Ｈ）
、３．９０（ｄ，６Ｈ）、３．９８（ｄ，６Ｈ）、４．１３（ｔ，６Ｈ）、５．
１０（ｍ，１２Ｈ）、５．７６（ｍ，６Ｈ）。
【００９０】 実施例５ 表１の化合物番号６の調製
【００９１】
【化２９】
【００９２】 フロルグルシノール二水和物（５．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、アミドＡ（１
５．４３ｇ、０．０９５ｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９．６
０ｇ、０．０９５ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ）を、
乾燥ジクロロメタンに入れて、室温で４８時間攪拌した。ジシクロヘキシル尿素
をろ過により除き、溶媒を減圧留去すると透明油が残った。シリカゲルと酢酸エ
チルを用いるカラムクロマトグラフィーに続いて、溶媒の減圧留去により１６．
４０ｇ、７６％の透明油を得た。 Ｉｒ νｍａｘ（薄膜）：３０８８、３０１６、２９３２、１７６９（ｓ）、１
６５６（ｓ）、１４１７、１３６９、１２２６、１１３１、９９７、９２７、７
５６、６６７、５５６ｃｍ−１。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（ｔ，６Ｈ）、２．８８（ｔ，６Ｈ）、
３．９１ｍ，６Ｈ）、４．００（ｍ，６Ｈ）、５．１５（ｍ，１２Ｈ）、５．７
６（ｍ，６Ｈ）、６．８０（ｓ，３Ｈ）。
【００９３】 実施例６ 表１の化合物番号７の調製
【００９４】
【化３０】
【００９５】 クエン酸（１０．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびジアリルアミン（１４．０
ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を２５ｃｍ３のＴＨＦ−ジクロロメタン（１：１）に注
意深く入れて３０分間攪拌した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５ｃｍ３ ）（３０．０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を、徐々に注意深く該反応混合液に加えた
。最後に４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ）を加えて、この混合物を室温
で８日間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）は、新しい主生成物
および数個の少量の生成物を示した。ジシクロヘキシル尿素をろ過（ワットマン
Ｎｏ．１ろ紙）により除き、溶媒を減圧留去すると黄色油が残った。該油をジク
ロロメタン（１５０ｃｍ３）に再度溶かし、（ｉ）３Ｍ ＨＣｌ（１００ｃｍ３ ）、（ｉｉ）３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｃｍ３）（ｉｉｉ）飽和食塩水（
１００ｃｍ３）により洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の減圧留去によ
り黄色油が残り、これを完全に乾燥すると１２．３７ｇ、５８％の生成物が残っ
た。 Ｉｒ νｍａｘ（薄膜）：３２９４、３０８６、２９８７、１７３７（ｗ）、１
６３７（ｓ）、１４００、１３４５、１２２８、１１３７、９９５、９２１、７
５６、６９０ｃｍ−１。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（ｓ，４Ｈ）、３．２０（ｓ，ｂｒ，１
Ｈ）、３．８８（ｄ，６Ｈ）、３．９９（ｄ，６Ｈ）、５．２０（ｍ，１２Ｈ）
、５．７８（ｍ，６Ｈ）。
【００９６】 実施例７ ポリマー複合体の調製 化合物Ａ
【００９７】
【化３１】
【００９８】 化合物Ｂ モノマーＡ（０．５ｇ）とＢ（０．０２５ｇ）をＩｒｇａｃｕｒｅ（２５ｍｇ
）と共に乾燥ジクロロメタン（２ｃｍ３）に溶かし、ガラスプレート上に３×７
ｃｍの面積に広げた。溶媒を蒸発させて薄いモノマー膜にして、これを、フィリ
ップスＵＶＡ（７５ｗ）サンランプを用いて１時間照射した。生じた硬ポリマー
膜を乾燥ジクロロメタン（２０ｃｍ３）で洗浄し、表面の固着を剥がして風乾し
た。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に使用のポリマー類を形成するために一般式Ｉの化合物が環化重合化し
得る方法を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホール，アラン・ウイリアム イギリス国、ハル・エイチ・ユー・６・ ７・アール・エツクス、ユニバーシテイ・ オブ・ハル、スクール・オブ・ケミストリ ー (72)発明者 ミレン，ポール・エドワード・ヤング イギリス国、ウオース・ダブリユ・アー ル・14・３・ピー・エス、モールバーン、 セント・アンドリユース・ロード、デイ・ イー・アール・エイ・モールバーン (72)発明者 ブラツクウツド，キース・モーリイ イギリス国、バークシヤー・アール・ジ イ・12・１ジエイ・イー、ブラツクネル、 イーストハンプステツド・ロード、カスタ マー・テクニカル・センター、３・エム・ ユナイテツド・キングダム・ピー・エル・ シイー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 FA03 MA01 MA04 NA14 ZA75 ZC33 ZC61 4J100 AN14P AN14Q BA03P BA12P BA12Q BA15P BA16Q BA27P BA28P BA34P BA80P BB12Q BC43P BC65P CA01 CA04 JA53

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒト患者または患畜に実施される何らかの手術法、治療法ま
    たは診断法に使用される、 一般式Ｉ： 【化１】 またはＩａ： 【化２】 のモノマーから誘導される繰返し単位を含むポリ（ジアリルアミン）ポリマー、
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ、またはＣＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ ７ Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０）−、−（ＣＲ９Ｒ１０ＣＲ７Ｒ８）−基から独立に選択さ
    れ、式中、ｎが０、１または２であり、Ｒ７およびＲ８が水素またはアルキルか
    ら独立に選択され、また（ａ）Ｒ９またはＲ１０の１つが、水素でありならびに
    他は電子吸引性基であるか、または（ｂ）Ｒ９およびＲ１０が、共に電子吸引性
    基を形成するかのいずれかであり； Ｒ３およびＲ４は、Ｃ、ＣＨまたはＣＲ１１から独立に選択され、式中Ｒ１１が
    電子吸引基であり； 破線は、結合の有無を示し、Ｘは、それが付加している点線の結合が存在しない
    場合ＣＸ１Ｘ２基であり、およびそれが付加している点線の結合が存在する場合
    ＣＸ１基であり、Ｙは、それが付加している点線の結合が存在しない場合ＣＹ１ Ｙ２基であり、およびそれが付加している点線の結合が存在する場合ＣＹ１基で
    あり、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、水素およびフッ素から独立して選択され
    ； Ｒ５は、結合または電子吸引基のいずれかであり； Ｒ６は、ｒ価の架橋基であり； ｒは、３またはそれ以上の整数であり； Ｒ１２は、Ｈまたは場合によっては置換されたヒドロカルビル基；および Ｚ−は、ｍ価のアニオンである） あるいはこのポリマーの医薬的に許容される誘導体。
  2. 【請求項２】 ヒト患者または患畜に対する投与のために胆汁酸除去剤とし
    て使用される請求項１に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたは誘導
    体。
  3. 【請求項３】 ヒト患者または患畜の血清コレステロール濃度を減少させる
    ために使用される、請求項１に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマーまた
    は誘導体。
  4. 【請求項４】 式ＩまたはＩａにおいてＲ１およびＲ２が、共にＣＨ２であ
    り、請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための、請求項１に定義
    されるポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたは誘導体。
  5. 【請求項５】 式ＩまたはＩａにおいてＲ３およびＲ４が、共にＣＨであり
    、請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための、請求項１または請
    求項４に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたは誘導体。
  6. 【請求項６】 式ＩまたはＩａにおいてＸ１、Ｘ２、Ｙ３およびＹ４が、す
    べて水素であり、請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための、請
    求項１、４または５のいずれか一項に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマ
    ーまたは誘導体。
  7. 【請求項７】 式ＩまたはＩａにおいてｒが、３または４であり、請求項１
    から３のいずれか一項の記載による使用のための、請求項１、４、５または６の
    いずれか一項に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたは誘導体。
  8. 【請求項８】 式ＩまたはＩａにおいてＲ１２が疎水基であり、請求項１か
    ら３のいずれか一項の記載による使用のための、請求項１または４から７のいず
    れか一項に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたは誘導体。
  9. 【請求項９】 式ＩまたはＩａにおいてＲ１および／またはＲ２が、電子吸
    引性活性基であり請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための、請
    求項１または４から８のいずれか一項に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリ
    マーまたは誘導体。
  10. 【請求項１０】 式ＩまたはＩａにおいてＺ−が、塩化物又は臭化物であり
    、請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための、請求項１または４
    から９のいずれか一項に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたは誘導
    体。
  11. 【請求項１１】 式ＩまたはＩａの化合物が、紫外線照射または熱放射の影
    響下で環化重合でき、請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための
    、請求項１または４から１０のいずれか一項に定義されるポリ（ジアリルアミン
    ）ポリマーまたは誘導体。
  12. 【請求項１２】 式ＩまたはＩａにおいてジアリルアミノ窒素およびＲ５が
    、共に電子吸引性基を形成し請求項１から３のいずれか一項の記載による使用の
    ための、請求項１または４から１１のいずれか一項に定義されるポリ（ジアリル
    アミン）ポリマーまたは誘導体。
  13. 【請求項１３】 ポリマーが一般式ＩＩ： 【化３】 （式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、副式ＩＩＩの基であ
    り： 【化４】 式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項
    １に定義されるとおりであり； Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８がそれぞれ、水素またはヒドロカルビル基
    から独立して選択され； 該化合物は、場合によっては大環状ヘテロ環単位内に金属イオンを含み； またＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が、副式ＩＶの基から独立して選択さ
    れ； −Ｚ１−（Ｑ１）ａ−（Ｚ２−Ｑ２）ｂ−Ｚ３− （ＩＶ） 式中ａおよびｂが、０、１または２から独立して選択され、Ｚ１、Ｚ２および
    Ｚ３が独立に結合、１個または複数の非隣接炭素原子が、場合によってはヘテロ
    原子またはアミド基で置換された、場合によっては置換されている線状または分
    枝状アルキルまたはアルケン鎖から選択され、Ｑ１およびＱ２が、場合によって
    は架橋アルキル基を含有する、場合によっては置換された炭素環式環またはヘテ
    ロ環式環から独立して選択される） のモノマーから誘導される繰返し単位を含み、 請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のため、請求項１に定義される
    ポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたは誘導体。
  14. 【請求項１４】 式ＩＩにおいてＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０がア
    ルキル基である請求項１から３のいずれか一項の記載に従って使用される請求項
    １３に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマーまたは誘導体。
  15. 【請求項１５】 ポリマーが一般式Ｖ： 【化５】 （式中、Ｒ５０からＲ６５の少なくとも３個がＲ２１〜Ｒ２４基であるという条
    件で、Ｒ５０からＲ６５がヒドロカルビル、Ｒ６８がヒドロカルビルまたはハロ
    ゲンであるＯＲ６８、またはＲ２１およびＲ２４が請求項１３に定義されるＲ２ １ 〜Ｒ２４基から独立して選択され、Ｒ１６とＲ６７は水素であるか、あるいは
    合わせて金属イオンからなる） のモノマーから誘導される繰返し単位を含んで成り、 請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための請求項１に定義される
    ポリ（ジアリルアミン）ポリマー。
  16. 【請求項１６】 式Ｖにおいて、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５９ 、Ｒ６０、Ｒ６３およびＲ６４が、ハロゲンであり、およびＲ５０、Ｒ５３、Ｒ ５４ 、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６５が、独立してＣ１〜１２ア
    ルキル、Ｃ１〜１２アルコキシまたは Ｒ２１〜Ｒ２４基である、 請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための請求項１５に定義され
    るポリ（ジアリルアミン）ポリマー。
  17. 【請求項１７】 一般式ＶＩ： 【化６】 のモノマーから誘導される繰返し単位を含んで成るポリマーであって、 式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４ が、請求項１３に定義されるものであり；Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１ がヒドロカルビル基であり；およびｓが０または１以上の整数である、 請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための請求項１に定義される
    ポリ（ジアリルアミン）ポリマー。
  18. 【請求項１８】 式ＶＩのモノマーが、環内に４単位のシロキサンを有する
    （すなわち、ｓが１である）請求項１から３のいずれか一項の記載による使用の
    ための請求項１７に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマー。
  19. 【請求項１９】 式ＶＩにおいて、−Ｓｉ−がＢまたはＢ−により置換され
    るか；またはＲ４０がヒドロカルビル基である−Ｂ−Ｎ（Ｒ４０）−により、−
    Ｓｉ−Ｏ−が置換される請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のため
    の、請求項１７または請求項１８に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマー
    。
  20. 【請求項２０】 式ＶＩＩ： 【化７】 のポリマーであって、 Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、請
    求項１３に定義されるとおりである請求項１から３のいずれか一項の記載による
    使用のための、請求項１に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマー。
  21. 【請求項２１】 式ＩまたはＩａにおいてＲ６が： 【化８】 から成る群から選択される請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のた
    めの、請求項１に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマー。
  22. 【請求項２２】 ポリマーが、ここに実質的に記載されるモノマーから誘導
    される請求項１から３のいずれか一項の記載による使用のための、請求項１に定
    義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマー。
  23. 【請求項２３】 ヒト患者または患畜に実施される任意の手術法、治療法ま
    たは診断法のいずれかにおける使用のための薬剤の調製において、請求項１また
    は４から２２のいずれか一項に定義されるポリマーの使用、またはこのようなポ
    リマーの医薬的に許容し得る誘導体の使用。
  24. 【請求項２４】 該薬物が、ヒト患者または患畜の投与ために胆汁酸除去剤
    としての使用のためである、請求項２３による使用。
  25. 【請求項２５】 該薬物が、ヒト患者または患畜の血清コレステロール濃度
    を減少させることに使用のためである請求項２３または請求項２４による使用。
  26. 【請求項２６】 請求項１または４から２２のいずれか一項に定義されるポ
    リ（ジアリルアミン）ポリマー、またはこのようなポリマーの医薬的に許容し得
    る誘導体の治療的有効量を患者に投与することを含む方法であって、胆汁酸濃度
    を減少させるためのヒト患者または患畜の治療法。
  27. 【請求項２７】 請求項１または４から２２のいずれか一項に定義されるポ
    リ（ジアリルアミン）ポリマー、またはこのようなポリマーの医薬的に許容し得
    る誘導体の治療的有効量を患者に投与することを含む方法であって、ヒト患者ま
    たは患畜の血清コレステロール濃度を減少させるための治療法。
  28. 【請求項２８】 医薬的に許容し得る賦形剤と併用する、請求項１または４
    から２２のいずれか一項に定義されるポリ（ジアリルアミン）ポリマー、または
    このようなポリマーの医薬的に許容し得る誘導体を含有する医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 式ＩまたはＩａのモノマーを重合化させ、得られたポリマ
    ーと１または複数種の医薬的に許容し得るアジュバントとを混合させることを含
    む方法であって、請求項２８による医薬組成物を生産する方法。
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