JPH0225469A - プロパルギルグアニジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
プロパルギルグアニジン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH0225469A JPH0225469A JP1131220A JP13122089A JPH0225469A JP H0225469 A JPH0225469 A JP H0225469A JP 1131220 A JP1131220 A JP 1131220A JP 13122089 A JP13122089 A JP 13122089A JP H0225469 A JPH0225469 A JP H0225469A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗潰瘍特性を有する一形式Ｉａは１〜５の整
数；ｂは１〜７の整数；Ｃは０または１〜４の整数；ｄ
はＸが一価の酸の陰イオンのとき２ａ−ｃ、二価の酸の
陰イオンのときａ−ｃ、ｃ＝０のとき０又は２を示す。
数；ｂは１〜７の整数；Ｃは０または１〜４の整数；ｄ
はＸが一価の酸の陰イオンのとき２ａ−ｃ、二価の酸の
陰イオンのときａ−ｃ、ｃ＝０のとき０又は２を示す。
）で表されるプロパルギルグアニジン誘導体及びその製
造方法に関する。
造方法に関する。
慢性胃潰瘍及び慢性十二指腸潰瘍は栄養管理、薬物療法
、外科療法等の広い範囲の治療方法が存在する疾患であ
る。これらの中で、近年分泌抑制剤による治療に特別な
注意が払われている。発展下にあるこの治療において、
現在、分泌抑制剤の一つとして式■ ｒｌ−１つ で表されるＮ−シアノ−Ｎ′ （２−（（４−メ （式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン；チル−
５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル）Ｎ“−プロパ
ルギルグアニジン（以下略してＥｔと称する）が取り上
げられている。
、外科療法等の広い範囲の治療方法が存在する疾患であ
る。これらの中で、近年分泌抑制剤による治療に特別な
注意が払われている。発展下にあるこの治療において、
現在、分泌抑制剤の一つとして式■ ｒｌ−１つ で表されるＮ−シアノ−Ｎ′ （２−（（４−メ （式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン；チル−
５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル）Ｎ“−プロパ
ルギルグアニジン（以下略してＥｔと称する）が取り上
げられている。
本発明のプロパルギルグアニジン誘導体は、化合物Ｅｔ
の抗潰瘍特性を改良することにより、さらに優れた抗潰
瘍特性を示すものである。
の抗潰瘍特性を改良することにより、さらに優れた抗潰
瘍特性を示すものである。
本発明の対象物である式Ｉのプロパルギルグアニジン誘
導体において、Ｘは、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸等のような薬学的に許容される無
機酸の陰イオン、もしくは脂肪族モノカルボン酸類、脂
肪族ジカルボン酸類、フェニル置換したアルカノイック
アシッド類、ヒドロキシアルカノイックアシッド類、ア
ルカノジオイックアシッド類、芳香族酸類、芳香族及び
脂肪族スルホン酸類等のような無毒性有機酸の陰イオン
である。
導体において、Ｘは、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸等のような薬学的に許容される無
機酸の陰イオン、もしくは脂肪族モノカルボン酸類、脂
肪族ジカルボン酸類、フェニル置換したアルカノイック
アシッド類、ヒドロキシアルカノイックアシッド類、ア
ルカノジオイックアシッド類、芳香族酸類、芳香族及び
脂肪族スルホン酸類等のような無毒性有機酸の陰イオン
である。
従ってＸは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫
酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、サルファメート（
ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ） 、？レイン酸塩、フマル酸塩
、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、アセキサメート（
ａｃｅｘａｍａｔｅ ） 、酒石酸塩、クエン酸塩、樟
脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン１．４−ジオエ
ート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコレ
ート、メタンスルホン酸塩等がら形成される陰イオンで
ある。
酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、サルファメート（
ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ） 、？レイン酸塩、フマル酸塩
、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、アセキサメート（
ａｃｅｘａｍａｔｅ ） 、酒石酸塩、クエン酸塩、樟
脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン１．４−ジオエ
ート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコレ
ート、メタンスルホン酸塩等がら形成される陰イオンで
ある。
本発明の方法は、式■の化合物ＥｔをＸ陰イオンを含む
亜鉛化合物又は有機亜鉛と反応させることを特徴とする
ものである。
亜鉛化合物又は有機亜鉛と反応させることを特徴とする
ものである。
上記亜鉛化合物としては、有機又は無機亜鉛塩が好まし
く、反応を例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、１，４−ジオキサン、アセトン、低分子量ア
ルコール等のような極性有機溶媒中、もしくは有機水性
混合物中で行うのがよく、アルコールを使用するのがよ
り好ましい。反応温度は、溶媒の沸点にまでを上限とす
るが、室温〜６０°Ｃがより好ましい。また、単離した
い化合物の種類によっては、反応終了時に反応混合溶液
にアルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物をアルカリ
性ｐＨになるまで、好ましくはｐＨ８となるまで加えて
もよい。反応が有機溶媒だけの中で行われるときは、水
もまた適宜に加えることができる。
く、反応を例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、１，４−ジオキサン、アセトン、低分子量ア
ルコール等のような極性有機溶媒中、もしくは有機水性
混合物中で行うのがよく、アルコールを使用するのがよ
り好ましい。反応温度は、溶媒の沸点にまでを上限とす
るが、室温〜６０°Ｃがより好ましい。また、単離した
い化合物の種類によっては、反応終了時に反応混合溶液
にアルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物をアルカリ
性ｐＨになるまで、好ましくはｐＨ８となるまで加えて
もよい。反応が有機溶媒だけの中で行われるときは、水
もまた適宜に加えることができる。
目的化合物は、固体もしくは濃化油状として得られ、濃
化油状のものは減圧による溶媒除去後、固体になる。
化油状のものは減圧による溶媒除去後、固体になる。
本発明の式Ｉのプロパルギルグアニジン誘導体は、強い
抗潰瘍特性を示し、ラットの「生体内」において、ヒス
タミンが誘発する胃内分泌の抑制は、この亜鉛−プロパ
ルギルグアニジン化合物を１〜１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内に
投与することで、９５％のｐＨ回復に達する。エタノー
ルが誘発するラットの潰瘍に対する抗潰瘍活性は、１０
０〜２５０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与で十分であり、あ
る場合には完全な潰瘍抑制がみられた。
抗潰瘍特性を示し、ラットの「生体内」において、ヒス
タミンが誘発する胃内分泌の抑制は、この亜鉛−プロパ
ルギルグアニジン化合物を１〜１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内に
投与することで、９５％のｐＨ回復に達する。エタノー
ルが誘発するラットの潰瘍に対する抗潰瘍活性は、１０
０〜２５０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与で十分であり、あ
る場合には完全な潰瘍抑制がみられた。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発
明はこれら各実施例により限定されるものではない。
明はこれら各実施例により限定されるものではない。
実施例
Ｚｎ （Ｅｔ）Ｃ１２の製造
エタノール５０加中にＥｔ３．５ｇを含む溶液をエタノ
ール３０ＴＩＩＩ２中に塩化亜鉛１．７２ｇを含む溶液
にゆっくりと加えた。添加中、油状物が形成され、傾瀉
法により溶媒と分離した。そして、エタノール２５輔を
加え、１５分間攪拌した後、再び傾瀉法により溶媒を除
去した。その後、生成物を７０°Ｃで減圧のもと乾燥し
、粉末状の生成物４．４ｇを得た。
ール３０ＴＩＩＩ２中に塩化亜鉛１．７２ｇを含む溶液
にゆっくりと加えた。添加中、油状物が形成され、傾瀉
法により溶媒と分離した。そして、エタノール２５輔を
加え、１５分間攪拌した後、再び傾瀉法により溶媒を除
去した。その後、生成物を７０°Ｃで減圧のもと乾燥し
、粉末状の生成物４．４ｇを得た。
元素分析［Ｃ＋２ＴＬ６ＣＪ２ Ｎｓ ＳＺｎとしてコ
Ｃ（％）ＩＩ（％）Ｃ／！（％）Ｎ（％）Ｓ（％）
Ｚｎ（％）計算値 ８４．９３３．９Ｌ Ｌ７．１８
２０．３７７．７７１５．８５実測値 ３４．５７４
．２５ １Ｂ、７５ ２０．０５７．５５１５．４０Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：３４１１．２２０８．１６１６．１５０
７．１４５８．１４３７．１２２８．６２６ｃｍ” ＩＨＮＭＲ（内部標準としてＣＤ３ＳＯＣＤ３、ＴＭＳ
）、δ： ２． １７ （ｓ、３Ｈ） 、２．１−
２．７ （複雑吸収（ｃｏｍｐｌｅｘａｂｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ） 、 ２Ｈ） 、３． １３ （ｔ、 Ｌ
Ｈ）、３． １−３． ５ （複雑吸収、２Ｈ）、３．
７７ （ｓ、２Ｈ） 、３．８−４．０（複雑吸収、
２Ｈ）、７．１３ （ｔ、ＩＨ）、７．４２ （ｔ、
ＩＨ） 、７．８２ （ｓ。
Ｃ（％）ＩＩ（％）Ｃ／！（％）Ｎ（％）Ｓ（％）
Ｚｎ（％）計算値 ８４．９３３．９Ｌ Ｌ７．１８
２０．３７７．７７１５．８５実測値 ３４．５７４
．２５ １Ｂ、７５ ２０．０５７．５５１５．４０Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：３４１１．２２０８．１６１６．１５０
７．１４５８．１４３７．１２２８．６２６ｃｍ” ＩＨＮＭＲ（内部標準としてＣＤ３ＳＯＣＤ３、ＴＭＳ
）、δ： ２． １７ （ｓ、３Ｈ） 、２．１−
２．７ （複雑吸収（ｃｏｍｐｌｅｘａｂｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ） 、 ２Ｈ） 、３． １３ （ｔ、 Ｌ
Ｈ）、３． １−３． ５ （複雑吸収、２Ｈ）、３．
７７ （ｓ、２Ｈ） 、３．８−４．０（複雑吸収、
２Ｈ）、７．１３ （ｔ、ＩＨ）、７．４２ （ｔ、
ＩＨ） 、７．８２ （ｓ。
ＬＨ）ｐｐｍ
Ｚｎ （Ｅｔ）（、ｆ２２ （以下、ＬＶ−１９８と
称す）の治療上の活性を示す実験を以下に記述する。
称す）の治療上の活性を示す実験を以下に記述する。
実験モデルを用い試験した。その例を以下に示す。
Ａ）ラットの生体内でヒスタミンにより誘発される胃酸
分泌モデル。
分泌モデル。
活性の測定には、体重２４０±２０ｇのウィスターラッ
トを用いた。
トを用いた。
まず、ヒスタミン溶液の静脈内潅流によって胃酸分泌を
刺激し、胃内のｐＨの低下をもたらした。
刺激し、胃内のｐＨの低下をもたらした。
その後、ＬＶ−１９８を腹腔内に投与し、胃のｐＨの増
加を評価した。５ ｍｇ ／ ｋｇ程度の投与量で、８
０％のｐＨ回復を得た。
加を評価した。５ ｍｇ ／ ｋｇ程度の投与量で、８
０％のｐＨ回復を得た。
Ｂ）崩死剤モデル
用いたエタノールの場合の崩死剤モデルは、ロバートら
（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、 ７７ ：
４３３゜１９７９）により述べられたものである。ＬＶ
１９８の活性を、等モル投与のＥｔ及び媒体を投与した
基準グループと比較した。
（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、 ７７ ：
４３３゜１９７９）により述べられたものである。ＬＶ
１９８の活性を、等モル投与のＥｔ及び媒体を投与した
基準グループと比較した。
下の表は、試験を行った上記３つのグループの病変指数
（潰瘍の大きさの平均値上標準偏差［ｍｍ］ ） 、及
び基準グループに対する治療をしたグループの潰瘍の抑
制率（％）を示す。
（潰瘍の大きさの平均値上標準偏差［ｍｍ］ ） 、及
び基準グループに対する治療をしたグループの潰瘍の抑
制率（％）を示す。
病変指数（ｍｍ） 抑制率（％）
基 準 ３６．５±１０．ＯＥ ｔ
３Ｌ、８±１７．８ １２．９ＬＶ−１
９８（３００ を試験： ａ、Ｐ＜０．０１対基準 す、Ｐ＜０．０５対Ｅｔ 以上のように、Ｅｔの投与はエタノールによって誘発さ
れた潰瘍を抑制しない。一方、ＬＶ−１９８は、はとん
ど完全に抑制する。
３Ｌ、８±１７．８ １２．９ＬＶ−１
９８（３００ を試験： ａ、Ｐ＜０．０１対基準 す、Ｐ＜０．０５対Ｅｔ 以上のように、Ｅｔの投与はエタノールによって誘発さ
れた潰瘍を抑制しない。一方、ＬＶ−１９８は、はとん
ど完全に抑制する。
（以 上）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ［１］一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン；ａは１
〜５の整数；ｂは１〜７の整数；ｃは０または１〜４の
整数；ｄはｘが一価の酸の陰イオンのとき２ａ−ｃ、二
価の酸の陰イオンのときａ−ｃ、ｃ＝０のとき０又は２
を示す。）で表されるプロパルギルグアニジン誘導体。 ［２］Ｘ陰イオンが、それぞれ塩化物、臭化物、ヨウ化
物、フッ化物、硫酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、
サルファメート（ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ）、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ア
セキサメート（ａｃｅｘａｍａｔｅ）、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１
，４−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコレート及びメタンスルホン酸塩により形成さ
れるイオンの群から選択されることを特徴とする請求項
［１］に記載の誘導体。 ［３］Ｘが塩化物陰イオンであり、ａ＝１、ｂ＝１、ｃ
＝２及びｄ＝０であることを特徴とする請求項［１］に
記載の誘導体。 ［４］式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表されるＮ−シアノ−Ｎ′−（２−（（４−メチル−
５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル）−Ｎ″−プロ
パルギルグアニジンをＸ陰イオン含有亜鉛化合物又は有
機亜鉛と反応させることを特徴とする、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン；ａは１
〜５の整数；ｂは１〜７の整数；ｃは０または１〜４の
整数；ｄはＸが一価の酸の陰イオンのとき２ａ−ｃ、二
価の酸の陰イオンのとで表されるプロパルギルグアニジ
ン誘導体の製造方法。 ［５］化合物が、Ｘ陰イオン含有亜鉛塩であることを特
徴とする請求項［４］に記載の方法。 ［６］Ｘ陰イオンが、それぞれ塩化物、臭化物、ヨウ化
物、フッ化物、硫酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、
サルファメート（ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ）、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ア
セキサメート（ａｃｅｘａｍａｔｅ）、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１
，４−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコレート及びメタンスルホン酸塩により形成さ
れるイオンの群から選択されることを特徴とする請求項
［４］に記載の方法。 ［７］亜鉛塩が、塩化亜鉛であることを特徴とする請求
項［５］に記載の方法。 ［８］極性溶媒中で反応を行なうことを特徴とする請求
項［４］〜［７］のいずれかに記載の方法。 ［９］溶媒が、低分子量アルコール、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ア
セトン及びそれらの水性混合物からなる群から選択され
ることを特徴とする請求項［８］に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES8802117 | 1988-07-06 | ||
| ES8802117A ES2007948A6 (es) | 1988-07-06 | 1988-07-06 | Procedimiento para la obtencion de derivados propargilguanidicos. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0225469A true JPH0225469A (ja) | 1990-01-26 |
Family
ID=8257175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1131220A Pending JPH0225469A (ja) | 1988-07-06 | 1989-05-23 | プロパルギルグアニジン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0350422B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0225469A (ja) |
| AT (1) | ATE80622T1 (ja) |
| DE (1) | DE68902887T2 (ja) |
| ES (1) | ES2007948A6 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009240D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ187376A (en) * | 1977-06-03 | 1981-05-29 | Bristol Myers Co | N-cyano-n-(2-(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)ethyl)-n-alkynyl guanidines intermediates pharmaceutical compositions |
| US4381395A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-26 | Sk & F Lab Co. | Process for preparing an imidazole derivative |
-
1988
- 1988-07-06 ES ES8802117A patent/ES2007948A6/es not_active Expired
-
1989
- 1989-05-23 EP EP89500060A patent/EP0350422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-23 JP JP1131220A patent/JPH0225469A/ja active Pending
- 1989-05-23 AT AT89500060T patent/ATE80622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-23 DE DE8989500060T patent/DE68902887T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0350422A1 (en) | 1990-01-10 |
| ATE80622T1 (de) | 1992-10-15 |
| EP0350422B1 (en) | 1992-09-16 |
| DE68902887D1 (de) | 1992-10-22 |
| ES2007948A6 (es) | 1989-07-01 |
| DE68902887T2 (de) | 1993-03-18 |
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