DE68902887T2

DE68902887T2 - Propargylguanidin-derivate und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: DE68902887T2
Application number: DE8989500060T
Authority: DE
Inventors: Vinas Antonio Buxade
Original assignee: Laboratorios Vinas SA
Current assignee: Laboratorios Vinas SA
Priority date: 1988-07-06
Filing date: 1989-05-23
Publication date: 1993-03-18
Anticipated expiration: 2009-05-24
Also published as: EP0350422A1; JPH0225469A; EP0350422B1; ES2007948A6; ATE80622T1; DE68902887D1

Description

Die Erfindung betrifft Propargylguanidin-Derivate mit der allgemeinen Formel I:
worin
X ein Anion von pharmazeutisch annehmbaren Säuren ist;
a eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
b eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist;
c gleich o oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
d bei monovalenten Säureanionen gleich 2a - c ist, bei divalenten Säureanionen gleich a - c ist, und gleich o oder 2 ist, wenn c =
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Derivate von Formel I mit Antiulcus-Eigenschaften.
Chronische gastrische und duodenale Geschwüre sind häufige Krankheiten, für die eine große Reihe von Behandlungen, einschließlich Diätmaßnahmen, Behandlung mit Medikamenten und chirurgische Maßnahmen, existieren. Unter diesen wurde in den letzten Jahren der Behandlung mit Sekretionsinhibitoren besondere Beachtung geschenkt, wobei eines der gegenwärtig in der Entwicklung befindlichen Sekretionsinhibitoren, das N-Cyano-N'-(2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)ethyl-N''-propargylguanidin der Formel II (nachstehend abkürzungsmäßig als "Et" bezeichnet)
in der FR-A-2 401 143 offenbart ist.
Die Propagylguanidin-Derivate der vorliegenden Erfindung gewährleisten Vorteile im Hinblick auf eine Verbesserung der Antiulcus-Eigenschaften der Verbindung Et.
In den Propagylguanidin-Derivaten der Formel I kann X ein Anion einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Säure, wie der Salzsäure, der Schwefelsäure, der Phosphorsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Jodwasserstoffsäure und anderen anorganischen Säuren, oder ein Anion von nichttoxischen, organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarboxylsäuren, Alkansäuren mit Phenyl-Substituenten, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aromatischen und aliphatischen Sulfonsäuren und anderen nichttoxischen organischen Säuren.
Demnach kann X Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Chlorat, Nitrat, Sulfamat, Maleat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Acetat, Acexamat, Tatrat, Citrat, Camphersulfonat, Mandelat, Butyro-1,4-dioat, Benzoat, Chlorobenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Salicylat, beta- Hydroxybutyrat, Glycolat oder Methansulfonat sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II mit einer ein X-Anion enthaltenden Zinkverbindung oder mit einem Organozink umgesetzt wird.
Die Zinkverbindung ist vorzugsweise ein organisches oder anorganisches Zinksalz, und die Reaktion wird in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,4-Dioxan, Aceton, niedermolekularen Alkoholen usw., oder in einer organisch-wäßrigen Mischung durchgeführt, wobei vorzugsweise ein Alkohol verwendet wird. Die Reaktionstemperatur kann bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels reichen und beträgt vorzugsweise von Raumtemperatur bis 60ºC. Gemäß der Art der zu isolierenden gewünschten Verbindung kann am Ende ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid bis auf alkalische pH-Werte, vorzugsweise auf pH 8, zugegeben werden. Falls die Reaktion in einem ausschließlich organischen Lösungsmittel durchgeführt wurde, kann zudem Wasser hinzugegeben werden.
Die Verbindungen werden in fester Form oder in Form eines dicken Öls, welches nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck fest wird, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I zeigen potente Antiulcus-Aktivität. So erreicht eine Inhibition der Histamin-induzierten gastrischen Sekretion in Ratten "in vivo" nach intraperitonealer Verabreichung der vorliegenden Zn-Propagylguanidin-Verbindungen bei einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg pH-Wiederherstellungsgrade von 95%. Die Antiulcus-Aktivität in Ethanol-induzierten Geschwüren in Ratten hat sich bei Dosisspiegeln zwischen 100 und 250 mg/kg Körpergewicht p.o. als zufriedenstellend erwiesen, und in bestimmten Fällen wurden eine vollständige Geschwurinhibition beobachtet.
Zum leichteren Verständnis wird die Erfindung durch das folgende Beispiel erläutert.

BEISPIEL

Herstellung von Zn(Et)Cl&sub2;

Eine Lösung von 3,5 g Et wurde langsam zu einer Lösung von 1,72 g Zinkchlorid in 30 ml Ethanol zugegeben. Während der Zugabe bildete sich ein Öl, welches durch Dekantieren des Lösungsmittels abgetrennt wurde. 25 ml Ethanol wurden zugegeben, und nach 15-minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel erneut durch Dekantieren entfernt. Nach Trocknen unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 70ºC wurden 4,4 g eines pulverartigen Produktes erhalten.
Elementaranalyse:
Für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub6;SZn berechnet:
C: 34,93; H: 3,91; Cl: 17,18; N: 20,37; S: 7,77 und Zn: 15,85
Gefunden:
C: 34,57; H: 4,25; Cl: 16,75; N: 20,05; S: 7,55 und Zn: 15,40
IR(KBr): 3411, 2208, 1616, 1507, 1458, 1437, 1228, 626 cm&supmin;¹.
¹H NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS als interner Standard). δ : 2,17
(Singulett, 3H); 2,4 - 2,7 (Multiplett, 2H); 3,13
(Triplett, 1H); 3,1 - 3,5 (Multiplett, 2H); 3,77
(Singulett, 2H); 3,8 - 4,0 (Multiplett, 2H); 7,13
(Triplett, 1H), 7,42 (Triplett, 1H) und 7,82 (Singulett, 1H).
Nachfolgend werden Versuche beschrieben, welche die therapeutische Wirkung von Zn(Et)C1&sub2;, das hiernach als LV-198 bezeichnet wird, zeigt.

Antiulcus-Aktivität der Verbindung LV-198

Die Antiulcus-Aktivität von LV-198 wurde anhand verschiedener Versuchsmodelle untersucht, von denen nachstehend einige beschrieben sind:
A) Modell der Histamin-induzierten gastrischen Säure-Sekretion in Ratten "in vivo".
Diese Aktivität wurde in Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 240 ± 20 g gemessen. Eine endovenöse Perfusion einer Histaminlösung stimulierte eine gastrische Sekretion, wodurch eine Verminderung des intragastrischen pH-Werts produziert wurde. Danach wurde LV-198 intraperitoneal verabreicht, und die Zunahme des gastrischen pH-Werts wurde untersucht. Danach betrug die pH-Wiederherstellung 80% bei einer Dosis von 5 mg/kg.
B) Necrotisierungsmittel-Modell:
Unter Verwendung des Necrotisierungsmittel-Modells, in diesem Fall Ethanol, beschrieben von Robert et al. (Gastroenterologv, 77 : 433, 1979), wurde die Aktivität von LV-198 mit der von Et mit equimolaren Dosisspiegeln und einer Kontrollgruppe, die aus der verabreichten Trägersubstanz bestand, verglichen.
Die unten stehende Tabelle gibt sowohl die Läsionsindices (in Geschwürfläche in mm) der drei untersuchten Gruppen, als auch die prozentuale Inhibition der Geschwüre der behandelten Gruppen gegenüber der Kontrollgruppe (Mittelwerte ± Standardfehler des Mittels) wieder. mm-Läsionen % Inhibition Kontrolle t Test: a : p < 0,01 gegenüber Kontrolle; b: p < 0,05 gegenüber Et.
Wie ersichtlich ist, inhibiert Et durch absolutes Ethanol induzierte Geschwüre nicht, während eine praktisch vollständige Inhibition mit LV-198 erhalten wird.

Claims

1. Propargylguanidin-Derivate mit der allgemeinen Formel I:

worin:

X ein Anion einer pharmazeutisch annehmbaren Säure ist;

a eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;

b eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist;

c gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und

d bei monovalenten Säureanionen gleich 2a - c ist, bei divalenten Säureanionen gleich a - c ist, und gleich 0 oder 2 ist, wenn c = 0.

2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X aus der durch Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Chlorat, Nitrat, Sulfamat, Maleat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Acetat, Acexamat, Tartrat, Zitrat, Camphersulfonat, Mandelat, Butyro-1 , 4-dioat, Benzoat, Chlorobenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Salicylat, beta-Hydroxybutyrat, Glycolat und Methansulfonat gebildeten Gruppe ausgewählt ist.

3. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X das Chloridanion ist, und a = 1, b = 1, c = 2 und d = 0.

4. Verfahren zur Herstellung von Propargylguanidin-Derivaten der allgemeinen Formel I:

worin:

X ein Anion von pharmazeutisch annehmbaren Säuren ist;

a eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;

b eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist;

c gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und

d bei monovalenten Säureanionen gleich 2a - c ist, bei divalenten Säureanionen gleich a - c ist, und gleich 0 oder 2 ist, wenn c = 0, dadurch gekennzeichnet, daß N-Cyano-N'-(2-((4-methyl-5-imidazolyl)methylthio)ethyl)-N''-propargylguanidin der Formel II

mit einer ein X-Anion enthaltenden Zinkverbindung oder einem Organozink umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung ein X-Anion enthaltendes Zinksalz verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X aus einer aus Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Chlorat, Nitrat, Sulfamat, Maleat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Acetat, Acexamat, Tartrat, Zitrat, Camphersulfonat, Mandelat, Butylo-1,4-dioat, Benzoat, Chlorobenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Salicylat, beta-Hydroxybutyrat, Glycolat und Methansulfonat gebildeten Gruppe ausgewählt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz Zinkchlorid verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein niedermolekularer Alkohol verwendet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus einer aus Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,4-Dioxan, Aceton oder Mischungen davon gebildeten Gruppe ausgewählt wird.