JPH0225472A - チアゾール誘導体及びその製造方法 - Google Patents
チアゾール誘導体及びその製造方法Info
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- JPH0225472A JPH0225472A JP1131221A JP13122189A JPH0225472A JP H0225472 A JPH0225472 A JP H0225472A JP 1131221 A JP1131221 A JP 1131221A JP 13122189 A JP13122189 A JP 13122189A JP H0225472 A JPH0225472 A JP H0225472A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗潰瘍特性を有する一般式Ｉ（式中、Ｘは薬
学的に許容される酸の陰イオン；ａは１〜５の整数；ｂ
は１〜７の整数；ＣはＯまたは１〜４の整数；ｄはＸが
一価の酸の陰イオンのとき２ａｃｓ二価の酸の陰イオン
のときａ−ｃ、、ｃ＝ｏのとき０又は２を示す。）で表
されるチアゾール誘導体及びその製造方法に関する。
学的に許容される酸の陰イオン；ａは１〜５の整数；ｂ
は１〜７の整数；ＣはＯまたは１〜４の整数；ｄはＸが
一価の酸の陰イオンのとき２ａｃｓ二価の酸の陰イオン
のときａ−ｃ、、ｃ＝ｏのとき０又は２を示す。）で表
されるチアゾール誘導体及びその製造方法に関する。
慢性胃潰瘍及び慢性十二指腸潰瘍は栄養管理、薬物療法
、外科療法等の広い範囲の治療方法が存在する疾患であ
る。これらの中で、近年分泌抑制剤による治療に特別な
注意か払われている。最近、分泌抑制剤の一つとして式
■ Ｈ（、−ＮＯ２ （ｎ） で表されるＮ−メチル−Ｎ’−２−（（２−（ジメチル
アミノメチル）−４−チアゾリル）メチルチオ）エチル
−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン（以下略して
Ｎｔと称する）が取り上げられている。
、外科療法等の広い範囲の治療方法が存在する疾患であ
る。これらの中で、近年分泌抑制剤による治療に特別な
注意か払われている。最近、分泌抑制剤の一つとして式
■ Ｈ（、−ＮＯ２ （ｎ） で表されるＮ−メチル−Ｎ’−２−（（２−（ジメチル
アミノメチル）−４−チアゾリル）メチルチオ）エチル
−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミン（以下略して
Ｎｔと称する）が取り上げられている。
本発明のチアゾール誘導体は、化合物Ｎｔの抗潰瘍特性
を改良することにより、さらに優れた抗潰瘍特性を示す
ものである。
を改良することにより、さらに優れた抗潰瘍特性を示す
ものである。
本発明の対象物である式１のチアゾール誘導体において
、Ｘは、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸等のような薬学的に許容される無機酸の陰イオ
ン、もしくは脂肪族モノカルボン酸類、脂肪族ジカルボ
ン酸類、フェニル置換したアルカノイックアシッド類、
ヒドロキシアルカノイックアシッド類、アルカノジオイ
ックアシッド類、芳香族酸類、芳香族及び脂肪族スルホ
ン酸類等のような無毒性有機酸の陰イオンである。
、Ｘは、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸等のような薬学的に許容される無機酸の陰イオ
ン、もしくは脂肪族モノカルボン酸類、脂肪族ジカルボ
ン酸類、フェニル置換したアルカノイックアシッド類、
ヒドロキシアルカノイックアシッド類、アルカノジオイ
ックアシッド類、芳香族酸類、芳香族及び脂肪族スルホ
ン酸類等のような無毒性有機酸の陰イオンである。
従ってＸは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫
酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、ザルファメート（
ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ） 、マレイン酸塩、フマル酸塩
、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、アセキサメート（
ａｃｅｘａｍａｔｅ ） 、酒石酸塩、クエン酸塩、樟
脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジオ
エート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル
酢酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコ
レート、メタンスルホン酸塩等から形成される陰イオン
である。
酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、ザルファメート（
ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ） 、マレイン酸塩、フマル酸塩
、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、アセキサメート（
ａｃｅｘａｍａｔｅ ） 、酒石酸塩、クエン酸塩、樟
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エート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル
酢酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコ
レート、メタンスルホン酸塩等から形成される陰イオン
である。
本発明の方法は、式■の化合物ＮｔをＸ陰イオンを含む
亜鉛化合物又は有機亜鉛と反応させることを特徴とする
ものである。
亜鉛化合物又は有機亜鉛と反応させることを特徴とする
ものである。
上記亜鉛化合物としては、有機又は無機亜鉛塩が好まし
く、反応を例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、１，４−ジオキサン、アセトン、低分子量ア
ルコール等のような極性有機溶媒中、もしくは有機水性
混合物中で行うのがよく、アルコールを使用するのがよ
り好ましい。反応温度は、溶媒の沸点にまでを上限とす
るが、室温〜６０℃がより好ましい。また、単離したい
化合物の種類によっては、反応終了時に反応混合溶液に
アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物をアルカリ性
ｐＨになるまで、好ましくはｐＨ８となるまで加えても
よい。反応が有機溶媒だけの中で行われるときは、水も
また適宜に加えることができる。
く、反応を例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、１，４−ジオキサン、アセトン、低分子量ア
ルコール等のような極性有機溶媒中、もしくは有機水性
混合物中で行うのがよく、アルコールを使用するのがよ
り好ましい。反応温度は、溶媒の沸点にまでを上限とす
るが、室温〜６０℃がより好ましい。また、単離したい
化合物の種類によっては、反応終了時に反応混合溶液に
アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物をアルカリ性
ｐＨになるまで、好ましくはｐＨ８となるまで加えても
よい。反応が有機溶媒だけの中で行われるときは、水も
また適宜に加えることができる。
目的化合物は、固体もしくは濃化油状として得られ、濃
化油状のものは減圧による溶媒除去後、固体になる。
化油状のものは減圧による溶媒除去後、固体になる。
本発明の式Ｉのチアゾール誘導体は、強い抗潰瘍特性を
示し、ラットの「生体内」において、ヒスタミンが誘発
する胃内分泌の抑制は、この亜鉛−チアゾール化合物を
１〜１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内に投与することで、１００％
のｐＨ回復に達する。エタノールが誘発するラットの潰
瘍に対する抗潰瘍活性は、１００〜２５０ｍｇ／ｋｇ程
度の経口投与で十分であり、ある場合には完全な潰瘍抑
制がみられた。
示し、ラットの「生体内」において、ヒスタミンが誘発
する胃内分泌の抑制は、この亜鉛−チアゾール化合物を
１〜１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内に投与することで、１００％
のｐＨ回復に達する。エタノールが誘発するラットの潰
瘍に対する抗潰瘍活性は、１００〜２５０ｍｇ／ｋｇ程
度の経口投与で十分であり、ある場合には完全な潰瘍抑
制がみられた。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発
明はこれら各実施例により限定されるものではない。
明はこれら各実施例により限定されるものではない。
実施例
エタノール１０軛中に塩化亜鉛１．３６ｇを含む溶液を
エタノール４０ｍ！中にＮｔ３．Ｏｇを含む溶液にゆっ
くりと加えた。その後、混合溶液を５°Ｃまで冷却し、
この温度に数時間保持した。そして、生成した固体を炉
別し、エタノール洗浄をした後、６０°Ｃで減圧によっ
て乾燥し、生成物４゜０ｇを得た。
エタノール４０ｍ！中にＮｔ３．Ｏｇを含む溶液にゆっ
くりと加えた。その後、混合溶液を５°Ｃまで冷却し、
この温度に数時間保持した。そして、生成した固体を炉
別し、エタノール洗浄をした後、６０°Ｃで減圧によっ
て乾燥し、生成物４゜０ｇを得た。
元素分析［ＣＨＨ２１Ｃ１２Ｎｓ Ｓ２０２ Ｚｎとし
てコ ＣＨＣｌ Ｎ５Ｚｎ 計算値（％）：３０．８１４．５３１５．１Ｂ １４．
９７１３．７１１３．９８実測値（％）：３０．４８４
．８ｇ Ｌ４．６２１４．６９１３．７０１３．５０Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）： ３４１４．１６３０．１５８８．１５
７０．１５０４．１３７４．１２４０．９８３．７５６
ｃｍ” ＨＮＭＲ（内部標準としてＣＤ３ＳＯＣＤ３１０％を含
むＣＤ３０ＤＳＴＭＳ）。
てコ ＣＨＣｌ Ｎ５Ｚｎ 計算値（％）：３０．８１４．５３１５．１Ｂ １４．
９７１３．７１１３．９８実測値（％）：３０．４８４
．８ｇ Ｌ４．６２１４．６９１３．７０１３．５０Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）： ３４１４．１６３０．１５８８．１５
７０．１５０４．１３７４．１２４０．９８３．７５６
ｃｍ” ＨＮＭＲ（内部標準としてＣＤ３ＳＯＣＤ３１０％を含
むＣＤ３０ＤＳＴＭＳ）。
δ： ２． ３７ （ｓ、 ６Ｈ） 、２． ７１ （
ｔ、 ２Ｈ） 、２．８３ （ｓ、３Ｈ） 、３
．３９ （ｔ。
ｔ、 ２Ｈ） 、２．８３ （ｓ、３Ｈ） 、３
．３９ （ｔ。
２Ｈ） 、３．８７ （ｓ、２Ｈ） 、３． ９
１ （３２Ｈ） 、６．５２ （ｓ、ｌ／４ Ｈ）
＋、７．４６（ｓ、 Ｉ Ｈ） ｐｐｍ。
１ （３２Ｈ） 、６．５２ （ｓ、ｌ／４ Ｈ）
＋、７．４６（ｓ、 Ｉ Ｈ） ｐｐｍ。
（＋）：６．５２ｐｐｍでのシグナルは、おそらくイン
ターチェンジのために減少し、ＩＨとしてＣＤ ３ Ｓ
ＯＣＤ ３１０％を含むＣＤ３ＣＯＣＤ３中で正確に
補正した。
ターチェンジのために減少し、ＩＨとしてＣＤ ３ Ｓ
ＯＣＤ ３１０％を含むＣＤ３ＣＯＣＤ３中で正確に
補正した。
Ｚｎ （Ｎｔ）Ｃ１２（以下ＬＶ−２００と称す）の治
療上の活性を示す実験を以下に記述する。
療上の活性を示す実験を以下に記述する。
ＬＶ−２００の抗潰瘍活性
ＬＶ−２００の抗潰瘍活性をいくつかの違った実験モデ
ルを用い試験した。その例を以下に示す。
ルを用い試験した。その例を以下に示す。
Ａ）ラットの生体内でヒスタミンにより誘発される胃酸
分泌モデル。
分泌モデル。
活性の測定には、体重２４０±２０ｇのウィスターラッ
トを用いた。
トを用いた。
まず、ヒスタミン溶液の静脈内清流によって胃腺分泌を
刺激し、胃内のｐＨの低下をもたらした。
刺激し、胃内のｐＨの低下をもたらした。
その後、ＬＶ−２００を腹腔内に投与し、胃のｐＨの増
加を評価した。５ｍｇ／ｋｇの投与量で、９７％のｐＨ
回復を得た。
加を評価した。５ｍｇ／ｋｇの投与量で、９７％のｐＨ
回復を得た。
Ｂ）壊死剤モデル
用いたエタノールの場合の壊死剤モデルは、ロバートら
（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、 ７７ ：
４３３゜１９７９）により述べられたものである。ＬＶ
−２００の活性を、等モル投与のＮｔ及び媒体を投与し
た基準グループと比較した。
（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、 ７７ ：
４３３゜１９７９）により述べられたものである。ＬＶ
−２００の活性を、等モル投与のＮｔ及び媒体を投与し
た基準グループと比較した。
下表は、試験を行った３つのグループの病変指数（潰瘍
の大きさの平均値上標準偏差［ｍｍ］）、及び基準グル
ープに対する治療をしたグループの潰瘍の抑制率（％）
を示す。
の大きさの平均値上標準偏差［ｍｍ］）、及び基準グル
ープに対する治療をしたグループの潰瘍の抑制率（％）
を示す。
病変指数（ｍｍ） 抑制率（％）基 準
９１，２±１７．７ Ｎ ｔ ９７．７±１１．８ ０
１コ ＬＶｌｏｏ ２．７＋ １．９”ｂ９７．１（２
３０ｍｇ／ｋｇ） を試験： ａ、ｐ＜ｏ、０１対基準 す、Ｐ＜０．００１対Ｎｔ 以上のように、Ｎｔの投与はエタノールによって誘発さ
れた潰瘍を抑制しない。一方、ＬＶ−２００は、はとん
ど完全に抑制する。
９１，２±１７．７ Ｎ ｔ ９７．７±１１．８ ０
１コ ＬＶｌｏｏ ２．７＋ １．９”ｂ９７．１（２
３０ｍｇ／ｋｇ） を試験： ａ、ｐ＜ｏ、０１対基準 す、Ｐ＜０．００１対Ｎｔ 以上のように、Ｎｔの投与はエタノールによって誘発さ
れた潰瘍を抑制しない。一方、ＬＶ−２００は、はとん
ど完全に抑制する。
（以 上）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ［１］一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン；ａは１
〜５の整数；ｂは１〜７の整数；ｃは０または１〜４の
整数；ｄはＸが一価の酸の陰イオンのとき２ａ−ｃ、二
価の酸の陰イオンのときａ−ｃ、ｃ＝０のとき０又は２
を示す。）で表されるチアゾール誘導体。 ［２］Ｘ陰イオンが、それぞれ塩化物、臭化物、ヨウ化
物、フッ化物、硫酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、
サルファメート（Ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ）、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ア
セキサメート（ａｃｅｘａｍａｔｅ）、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１
，４−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコレート及びメタンスルホン酸塩により形成さ
れるイオンの群から選択されることを特徴とする請求項
［１］に記載の誘導体。 ［３］Ｘが塩化物陰イオンであり、ａ＝１、ｂ＝１、ｃ
＝２及びｄ＝０であることを特徴とする請求項［１］に
記載の誘導体。 ［４］式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表されるＮ−メチル−Ｎ′−２−（（２−（ジメチル
アミノメチル）−４−チアゾリル）メチルチオ）エチル
）−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミンをＸ陰イオ
ン含有亜鉛化合物又は有機亜鉛と反応させることを特徴
とする、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン；ａは１
〜５の整数；ｂは１〜７の整数；ｃは０または１〜４の
整数；ｄはＸが一価の酸の陰イオンのとき２ａ−ｃ、二
価の酸の陰イオンのときａ−ｃ、ｃ＝０のとき０又は２
を示す。）で表されるチアゾール誘導体の製造方法。 ［５］化合物が、Ｘ陰イオン含有亜鉛塩であることを特
徴とする請求項［４］に記載の方法。 ［６］Ｘ陰イオンが、それぞれ塩化物、臭化物、ヨウ化
物、フッ化物、硫酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、
サルファメート（ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ）、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ア
セキサメート（ａｃｅｘａｍａｔｅ）、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１
，４−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコレート及びメタンスルホン酸塩により形成さ
れるイオンの群から選択されることを特徴とする請求項
［４］に記載の方法。 ［７］亜鉛塩が、塩化亜鉛であることを特徴とする請求
項［５］に記載の方法。 ［８］極性溶媒中で反応を行なうことを特徴とする請求
項［４］〜［７］のいずれかに記載の方法。 ［９］溶媒が、低分子量アルコール、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ア
セトン及びそれらの水性混合物からなる群から選択され
ることを特徴とする請求項［８］に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES8802172A ES2007959A6 (es) | 1988-07-11 | 1988-07-11 | Procedimiento para la obtencion de derivados tiazolicos. |
| ES8802172 | 1988-07-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0225472A true JPH0225472A (ja) | 1990-01-26 |
Family
ID=8257251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1131221A Pending JPH0225472A (ja) | 1988-07-11 | 1989-05-23 | チアゾール誘導体及びその製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4956466A (ja) |
| EP (1) | EP0351348A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0225472A (ja) |
| ES (1) | ES2007959A6 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009240D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
| JPS5933270A (ja) * | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 抗潰瘍剤 |
| JPS604172A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | カルノシン水酸化亜鉛塩およびその製造法 |
-
1988
- 1988-07-11 ES ES8802172A patent/ES2007959A6/es not_active Expired
-
1989
- 1989-05-23 EP EP89500061A patent/EP0351348A3/en not_active Withdrawn
- 1989-05-23 JP JP1131221A patent/JPH0225472A/ja active Pending
- 1989-05-23 US US07/356,014 patent/US4956466A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0351348A2 (en) | 1990-01-17 |
| US4956466A (en) | 1990-09-11 |
| ES2007959A6 (es) | 1989-07-01 |
| EP0351348A3 (en) | 1990-06-06 |
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