JPH0225468A

JPH0225468A - イミダゾール誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0225468A
Application number: JP1131219A
Authority: JP
Inventors: Amparo S Sanfeliu; アンパロ　サンチョ　サンフェリウ; Lucia S Tuero; ルシア　ソト　トゥエロ; De Molina Gonzalez Maria Jose Delgado; マリア　ホセ　デルガド　デ　モリナ　ゴンザレス; Vinas Antonio Buxade; アントニオ　ブハーデ　ヴィニャス
Original assignee: Laboratorios Vinas SA
Current assignee: Laboratorios Vinas SA
Priority date: 1988-05-26
Filing date: 1989-05-23
Publication date: 1990-01-26
Also published as: US4965365A; ES2009921A6; GB2218987A; GB8911838D0; FR2631963A1; IT1230084B; IT8920611A0; GB2218987B; DE3916803A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗潰瘍特性を有する一形式■に関する。

慢性胃潰瘍及び慢性十二指腸潰瘍は栄養管理、薬物療法
、外科療法等の広い範囲の治療方法が存在する疾患であ
る。これらの中で、近年分泌抑制剤による治療に特別な
注意が払われている。現在、世界中で最も広く使用され
ている分泌抑制剤の一つとして式■ （式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン：ａは１
〜５の整数；ｂは１〜７の整数；Ｃは１〜４の整数；ｄ
は２ａ−ｃ；ｎは０又は］〜３の整数を示す。）で表されるイミダゾール誘導体及びその製造方法（ＩＩ
）で表されるシメチジンがある。

本発明のイミダゾール誘導体は、シメチジンの抗潰瘍特
性を改良することにより、さらに優れた抗潰瘍特性を示
すものである。

本発明の対象物である式■のイミダゾール誘導体におい
て、Ｘは、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、フッ化水素酸等のような薬学的に許容され
る無機酸の陰イオン、もしくは脂肪族モノカルボン酸類
、脂肪族ジカルボン酸類、フェニル置換したアルカノイ
ックアシッド類、ヒドロキシアルカノイックアシッド類
、アルカノジオイックアシッド類、芳香族酸類、芳香族
及び脂肪族スルホン酸類等のような無毒性有機酸の陰イ
オンである。

従ってＸは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫
酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、サルファメート（
ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ）　、？レイン酸塩、フマル酸塩
、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、アセキザメート（
ａｃｅｘａｍａｔｅ　）　、酒石酸塩、クエン酸塩、樟
脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジオ
エート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル
酢酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコ
レート、メタンスルホン酸塩等から形成される陰イオン
である。

本発明の方法は、シメチジンをＸ陰イオンを含む亜鉛化
合物反応させることを特徴とするものである。

上記亜鉛化合物としては、有機又は無機亜鉛塩が好まし
く、反応を例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、低分子量アルコール等のような極
性有機溶媒中、もしくは有機水性混合物中で行うのがよ
く、アルコールを使用するのがより好ましい。反応温度
は、溶媒の沸点にまでを上限とするが、室温〜６０°Ｃ
がより好ましい。また、単離したい化合物の種類によっ
ては、反応終了時に反応混合溶液にアルカリもしくはア
ルカリ土類の水酸化物をアルカリ性ｐＨになるまで、好
ましくはｐＨ３となるまで加えてもよい。

反応が有機溶媒だけの中で行われるときは、水もまた適
宜に加えることができる。

目的化合物は、固体もしくは濃化油状として得られ、濃
化油状のものは真空下で溶媒除去後、固体になる。

本発明の式Ｉのイミダゾール誘導体は、強い抗潰瘍特性
を示し、ラットの「生体内」において、ヒスタミンが誘
発する胃内分泌の抑制は、この亜鉛−シフチシン化合物
を５〜５０ｍｇ／ｋｇ程度腹腔内に投与することで、７
５％程度のｐＨ回復に達する。エタノールが誘発するラ
ットの潰瘍に対する抗潰瘍活性は、１００〜４００ｍｇ
／ｋｇ程度の経口投与で十分であり、ある場合には完全
な潰瘍抑制がみられた。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発
明はこれら各実施例により限定されるものではない。

実施例ｌＺｎ４　　（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）　ｓ　Ｃ／！３　
　（ＯＨ）　５の製造水１８価中に塩化亜鉛０．７２ｇ
を含む溶液を、エタノール１３０ｍ！中にシメチジン４
．０ｇを含む溶液に１滴ずつ攪拌しながら添加した。こ
の混合溶液を１０分間攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウムを
ｐＨ８になるまでゆっくりと加えた。生成した白色沈澱
をろ別し、エタノールで洗浄した後、６０℃で真空乾燥
した。

元素分析［Ｃ６ｏＨ＋ｏｔ　ＣＪ２３Ｎ３６０５　Ｓｓ
　Ｚｎ４として］計算値（％）：Ｃ３６，６４、Ｈ５，１８、Ｃ，ｆ５．
４１、Ｎ２５．６４．０４．０７、Ｓ９．７８、Ｚ　ｎ
　１３ＪＯ実測値（％）：Ｃ３７，ＬＬ　、Ｈ４，８７、Ｃ１５，
４３、Ｎ２６．００　、ＳＬＯ，１２、Ｚ　ｎ１３．６
８ＩＲ（ＫＢｒ）：３１６０．２９７０，２２１０゜２
１７０．１５９０．１４９０，１１１０ｃｍ” 実施例２Ｚｎ３　　（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）　ａ　　（ＣＨ３
Ｃｏｏ）　２（ＯＨ）ａの製造水１５加中に酢酸亜鉛三水化物１．１６ｇを溶解した溶
液をメタノール８０雁中にシメチジン４゜０ｇを含む溶
液に６０°Ｃで攪拌しながら加えた。

この混合溶液を５分間攪拌した後、ＩＮ水酸化ナトリウ
ムをｐＨ８，１になるまで加えた。そして、得られた沈
澱をろ別し、メタノール洗浄した後、６０℃でマツフル
中真空乾燥した。

元素分析［Ｃ４４Ｈ７４Ｎ２４０８Ｓ４Ｚｎ３として］
計算値（％）：Ｃ３７，９８、Ｈ５，３Ｂ、Ｎ２４．１
６．０９．２０、Ｓ　９．２２、Ｚ　ｎ　１４．０９実
測値（％）：Ｃ３８，４５、Ｈ５，３７、Ｎ２４．５５
、Ｓ　９．５０、Ｚ　ｎ　１４．１５ＩＲ（ＫＢｒ）＋　３４１２．２９２２．２２１１．２
１６９．１５８６．１４８４．１１０３ｃｍ” 実施例３エタノール７０軛中にシメチジン５．０ｇを溶解した溶
液をエタノール３０ｖＭ２中に塩化亜鉛２゜７ｇを含む
溶液にゆっくりと加えた。生成した油状物をエタノール
と傾瀉法で分離した後、エタノール４０雁を加え、１５
分間攪拌し、再び傾瀉法により生成物を分離した。得ら
れた油状物を７０℃で真空乾燥した後、すりつぶして再
び乾燥した。

元素分析［ＣＨＪ６ＣＪ２　Ｈ６ＳＺｎとしてコ計算値
（％）：Ｃ３０，９１、Ｈ４，１５、Ｃ１１８，２５、
Ｎ２１．６２　、Ｓ８．２５、Ｚ　ｎ　１６．８２実測
値（％’）：　Ｃ３１，Ｌ７　　Ｈ３，９５、Ｃ１１７
，８８、Ｎ２１．８０　、Ｓ８．２０、Ｚ　ｎ　１Ｂ、
６２ＩＲ（ＫＢｒ）：３６２８．３４１１．２９２３．
２２０８．１６１６．１５０７．１４３７．１２２７．
１０８７ｃｍ” ＨＮＭＲ（内部標準としてＣＤ３ＳＯＣＤ３、ＴＭＳ）
　、δ：　２．２０　（ｓ、３Ｈ）　、２．６８（ｄ、
　　３Ｈ）　、３．　１−３．　５　（ｍ、　　５Ｈ）
　、３゜８１　　（ｓ、　　２Ｈ）　　、６．　９−７
．　１　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、７−、　９１　　（
ｓ、　　ＩＨ）ｐｐｍ実施例３で得られた化合物の治療
上の活性を示す実験を以下に記述する。

Ｚ　ｎ　（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）　ＣＩ　２の抗潰瘍
活性上記化合物の抗潰瘍活性をいくつかの違った実験モ
デルを用い試験した。その例を以下に示す。

Ａ）ラットの“生体内″でヒスタミンにより誘発される
胃酸分泌モデル。

活性の測定には、体重２４０±２０ｇのウィスターラッ
トを用いた。まず、ヒスタミン溶液の静脈内潅流によっ
て胃酸分泌を刺激し、胃内のｐＨの低下をもたらした。

その後、上記化合物を腹腔内投与し、潰瘍の原因となる
胃のｐＨの増加を評価した。１５ｍｇ／ｋｇ程度の投与
量で６５．５％のｐＨの回復を得た。

Ｂ）刑死剤モデル用いたエタノールの場合の刑死剤モデルは、口コ−２パートら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　、　７
７　：　４　Ｂ　３゜１９７９）により述べられたもの
である。上記化合物の活性を、等モル投与のシメチジン
及び媒体を投与した基準グループと比較した。

下表に試験を行った上記３つのグループの病変指数（潰
瘍の大きさの平均信士標準偏差［ｍｍ］　）、及び基準
グループに対する治療をしたグループの潰瘍の抑制率（
％）を示す。

病変指数（ｍｍ）　　　抑制率（％）基　　　　準　　　　９１．４±　８．１シメチジン　
　　６３．７±７゜７ａ３０．３生成物（３００ｍｇ／ｋｇ投与）’　　　１８．９±［３，３”。７９．３
を試験＋ａ、ｐ＜ｏ、０５対基準す、Ｐ＜０．００１対基準ｃ、ｐ＜Ｑ、００１対シメチジン以上のように、合成した生成物はシメチジンに比べ、遥かに優れた抗潰瘍活性を有するものであ（以上）

Claims

【特許請求の範囲】［１］一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン；ａは１
〜５の整数；ｂは１〜７の整数；ｃは１〜４の整数；ｄ
は２ａ−ｃ；ｎは０又は１〜３の整数を示す。）で表されるイミダゾール誘導体。［２］Ｘ陰イオンが、それぞれ塩化物、臭化物、ヨウ化
物、フッ化物、硫酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、
サルファメート（ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ）、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ア
セキサメート（ａｃｅｘａｍａｔｅ）、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１
，４−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコレート及びメタンスルホン酸塩により形成さ
れるイオンの群から選択されることを特徴とする請求項
［１］に記載の誘導体。［３］Ｘが塩化物陰イオンであり、ａ＝４、ｂ＝６、ｃ
＝３、ｄ＝５及びｎ＝０であることを特徴とする請求項
［１］に記載の誘導体。［４］Ｘが酢酸塩陰イオンであり、ａ＝３、ｂ＝４、ｃ
＝２、ｄ＝４及びｎ＝０であることを特徴とする請求項
［１］に記載の誘導体。［５］Ｘが塩化物陰イオンであり、ａ＝ｂ＝１、ｃ＝２
、ｄ＝ｎ＝０であることを特徴とする請求項［１］に記
載の誘導体。［６］シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）をＸ陰イオ
ン含有亜鉛化合物と反応させることを特徴とする、一般
式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン；ａは１
〜５の整数；ｂは１〜７の整数；ｃは１〜４の整数；ｄ
は２ａ−ｃ；ｎは０又は１〜３の整数を示す。）で表されるイミダゾール誘導体の製造方法。［７］化合物が、Ｘ陰イオン含有亜鉛塩であることを特
徴とする請求項［６］に記載の方法。［８］Ｘ陰イオンが、それぞれ塩化物、臭化物、ヨウ化
物、フッ化物、硫酸塩、リン酸塩、塩素酸塩、硝酸塩、
サルファメート（ｓｕｌｐｈａｍａｔｅ）、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ア
セキサメート（ａｃｅｘａｍａｔｅ）、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１
，４−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、サリチル酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコレート及びメタンスルホン酸塩により形成さ
れるイオンの群から選択されることを特徴とする請求項
［６］に記載の方法。［９］化合物が、塩化亜鉛であることを特徴とする請求
項［６］に記載の方法。［１０］化合物が、酢酸亜鉛二水化合物であることを特
徴とする請求項［６］に記載の方法。［１１］極性溶媒中で反応を行なうことを特徴とする請
求項［６］〜［１０］のいずれかに記載の方法。［１２］溶媒が、低分子量アルコール、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトン及びそれらの
水性混合物からなる群から選択されることを特徴とする
請求項［１１］に記載の方法。