DE2926644A1

DE2926644A1 - Verwendung von aminobenzoesaeure-derivaten bei der bekaempfung des diabetes und arzneimittel

Info

Publication number: DE2926644A1
Application number: DE19792926644
Authority: DE
Inventors: Roger D Mcdermott; Eugene Ross Wagner
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1979-07-02
Publication date: 1980-01-24
Also published as: IT1121988B; GB2024011A; FR2430232B1; DE2926644C2; FR2430232A1; US4143151A; IT7924028A0; JPH0140010B2; JPS559089A

Description

Der Diabetes mellitus ist eine Störung des endokrinen Regulatoriums und des Intermediärstoffwechsels infolge absoluten oder relativen Mangels an Insulin. Pathogenetische Paktoren sind unter anderem eine Minderproduktion von Insulin durch die B-Zellen des Langerhans' Organs der Bauchspeicheldrüse. Bei zunehmender Erkrankungsdauer treten Schäden am Gefäßsystem, insbesondere Niere und Auge, und an der Leber auf. Arzneistoffe zur Senkung des Blutzuckerspiegels können zur Behandlung; bestimmter Typen des Diabetes eingesetzt werden. In der US-PS 3 983 164 (entspricht DE-OS 2 439 458) ist eine Gruppe von Benzoesäure-Derivaten mit den Blutzuckerspiegel senkender Wirkung beschrieben.

In der BE-PS 839 382 (entspricht DE-OS 2 609 962) sind verschiedene Derivate der Benzoesäure beschrieben, die zur Senkung des Lipidspiegels eingesetzt werden können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneistoffe mit blutzuckersenkender Wirkung zu finden, die sich durch eine hör he Wirkung bei der Senkung des Blutzuckerspiegels und eine niedrige Toxizität auszeichnen. Zur Lösung dieser Aufgabe wird vorgeschlagen, Aminobenzoesäure-Derivate der im vorstehenden Patentanspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel zu verwenden.

Der Ausdruck niederer Alkylrest bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Besonders bevorzugt sind Fluor- und Ghloratome.

Von den Salzen werden die pharmakologisch verträglichen Salze bevorzugt, Beispiele für die-zur Salzbildung verwendbaren Basen

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sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate und -bicarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Magnesiumcarbonat, sowie Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine. Ferner kommen Aluminiumsalze in Frage, die durch Umsetzung der entsprechenden Natriumsalze mit einer Aluminiumverbindung, wie beispielsweise Aluminiumchlorid-hexahydrat, hergestellt werden können.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können zu üblichen Darreichungsformen von Arzneimitteln verarbeitet und oral oder parenteral, beispielsweise subcutan, intravenös, intraperitoneal oder durch Implantieren gegeben werden. Die orale Gabe ist im allgemeinen bevorzugt. Die Dosis hängt von der jeweils verwendeten Verbindung, dem Ausmaß der gewünschten Senkung des Blutzuckerspiegels, der Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsdauer und der Art der Verabreichung ab. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis etwa 2 bis etwa l80, insbesondere etwa 2 bis etwa 60 mg/kg Körpergewicht,

Obwohl für einige Aminobenzoesäurederivate eine Senkung des Lipidspiegels beschrieben ist, kann die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Senkung des Blutzuckerspiegels nicht vorausgesagt werden, da bei der Senkung des Blutzuckerspiegels völlig andere biologische Wirkungen und Mechanismen auftreten. Im allgemeinen entstammen die Arzneistoffe zur Senkung des Blutzuckerspiegels der Gruppe der Sulfonylharnstoffe und Biguanide, und es gibt kein Beispiel für Arzneistoffe, die zur Behandlung von hohem Lipidspiegel eingesetzt werden, die auch eine blutzuckersenkende Wirkung aufweisen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden durch Kondensation der entsprechenden Arylaldehyde mit p-Aminobenzoesäure oder deren Estern hergestellt. Die erhaltene Schiff-Base wird zur entsprechenden freien Säure reduziert. Zweckmäßig

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wird etwa 0,1 Mol der Schi ff-Base mit einem Überschuß von Äthanol und Wasser versetzt. Das Gemisch kann mit Natronlauge in einer Menge von etwa 0,1 Moläquivalent der Schiff-Base versetzt werden. Sodann wird Natriumborhydrid oder ein anderes Reduktions

(0,1 Mol)
mittel^bei etwa Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wird

gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Danach wird das Gemisch etwa 1 bis 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden abgetrennt, und weiter gereinigt werden,
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Pharmakologisch verträgliche Salze der freien Säure können durch Umsetzung mit Basen hergestellt werden, deren Kationen unbedenklich sind.

Beispiele für Verbindungen, die auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden können, und die blutzuckersenkende Wirkung aufweisen, sind nachstehend in Tabelle I zusammengefaßt.

Zur Herstellung von Arzneimitteln zur oralen Gabe können die Arzneistoffe entweder allein oder im Gemisch mit anderen Zusatzstoffen granuliert und zu Tabletten verpreßt werden. Beispielsweise kann der Arzneistoff mit einem festen Trägerstoff vermischt werden. Im allgemeinen werden anorganische Trägerstoffe, insbesondere feste anorganische Trägerstoffe, bevorzugt. Spezielle Beispiele für Präparate zur oralen Gabe sind Tabletten, Pulver, Kapseln, Pastillen und Kautabletten. Tabletten können auch beschichtet bzw. dragiert sein. Ferner können sie zu B raus et ab let ten verarbeitet werden. Es können die üb-* liehen Exzipientien zur Herstellung von Tabletten verwendet werden, beispielsweise können inerte Verdünnungsmittel, wie Magnesiumcarbonat, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, verwendet werden.

Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln, Sirupen, flüssigen , 909884/0705

Lösungen oder Suspensionen, werden flüssige Träger verwendet.

Die Löslichkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in Kohlenwasserstoffen ist im allgemeinen ausreichend hoch, 5. so daß pharmakologisch verträgliche öle entweder als Lösungsmittel oder als Träger verwendet werden können. Beispiele für derartige Träger sind pflanzliche und tierische öle, wie Sonnenblumenöl, Safflor-öl, Maisöl und Lebertran. Glycerin kann ebenfalls verwendet werden. In diesem Fall kann V/asser in einem Anteil von 2 bis 30 % zugesetzt werden. Bei Verwendung von Wasser allein oder sofern die Löslichkeit des Arzneistoffs in öl niedrig ist, können die Präparate in Form einer Aufschlämmung gegeben werden.

Arzneimittelemulsionen können unter Verwendung von Emulgatoren, wie Sorbitantrioleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Lecithin, Akaziengummi oder Tragacanth,hergestellt werden. Wäßrige Suspensionen können unter Verwendung von Netzmitteln, wie Polyäthylenoxid-Kondensaten von Alkylphenolen, Fettalkoholen oder Fettsäuren mit den Suspendiermitteln, beispielsweise einem hydrophilen Kolloid, wie Polyvinylpyrrolidon, hergestellt werden. Die Emulsionen und Suspensionen können übliche Exzipien-

Färbstoffe

tien, wie Süßstoffe,Geschmackskorrigentien, / und Konservierungsmittel, enthalten.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch Nahrungsmitteln, wie Margarine, ölen, Kasein und Kohlenhydraten, einverleibt werden. Derartige Nahrungsmittel können als partielle Diät oder Volldiät oder als Ergänzung zur Diät gegeben werden. Vorzugsweise enthalten derartige Mittel etwa 0,02 bis etwa 2 % des Arzneistoffs. Diese Mittel können den Arzneistoff allerdings auch in höheren Konzentrationen enthalten, wenn sie zur Ergänzung der Diät gegeben werden.

Für die parenterale Gabe können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zusammen mit sterilen Zusatzstoffen verarbei-

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tet und unter aseptischen Bedingungen verpackt werden. Sie kön-en intravenös oder intramuskulär gegeben werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Herstellung von Injektionspräparaten sind mehrwertige aliphatische Alkohole und deren Gemische. Besonders günstig sind pharmakologisch verträgliche Glykole, wie Propylenglykol und deren Gemische. Glycerin ist unter den mehrwertigen Alkoholen besonders bevorzugt. Der Träger kann 25 bis 30 Volumprozent Wasser enthalten. Eine 80prozentige wäßrige Propylenglykollösung ist ein besonders zweckmäßiges Lösungsmittelsystem. Für diese Präparate ist ein pH-Wert von etwa J₉^ erwünscht. Außerdem sollen die Präparate isotonisch mit der Körperflüssigkeit sein. Der pH-Wert kann durch Zusatz einer Base eingestellt '.verden. Besonders zweckmäßig ist hierfür Monoäthanolamin. Häufig ist es auch erwünscht, den Injektionspräparaten ein Lokalanästhetikum einzuverleiben.

Vorzugsweise enthalten die Injektionspräparate mindestens 10 Gewichtsprozent des Arzneistoffs. Die Arzneipräparate enthalten zweckmäßig mindestens 1 Gewichtsprozent und vorzugsweise mindestens 5 Gewichtsprozent des Trägers, damit sie leichter gegeben werden können.

Die blutzuckersenkende Wirkung der erfindungsgemäß verwende-ten Verbindungen zeigt sich bei Versuchen an Mäusen, die durch Alaningabe hyperglykämisch gemacht worden sind. Alanin wirkt am stärksten glukogen von den Aminosäuren,und es stimuliert auch die Glukoneogenese bei normalen Tieren. An Diabetes erkrankte Tiere zeigen eine sehr starke hyperglykämische Reaktion auf Proteine oder Aminosäuren in der Nahrung. Die durch Alanin hervorgerufene Hyperglykämie ist vergleichbar dem Krankheitsbild eines diabetischen Warmblüters.

Männlichen nüchternen Mäusen vom Stamm Swiss-Webster werden 60 mg pro kg Körpergewicht des Arzneistoffs intraperitoneal injiziert, 15 Minuten später wird den Mäusen intraperitoneal 10 mMol pro kg Körpergewicht L-Alanin gegeben. 60 Minuten nach

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der Injektion des Arzneistoffs werden die Tiere getötet, und in ihren Seren wird Glucose bestimmt. Zum Vergleich werden sowohl nüchterne/$Muse als auch Mäuse verwendet, denen lediglich L-Alanin injiziert worden ist. Die Ergebnisse werden durch die prozentuale Senkung der Serumglucose vom durch Alanin erzeugten Hyperglykämie-Spiegel auf den Glucosespiegel der nüchternen Kontro11gruppe ausgedrückt. Eine Erniedrigung auf den Glucosewert der nüchternen Kontrollgruppe bedeutet eine lOOprozentige

Senkung.
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In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle I

Beispiel Verbindung: prozentuale

Nr. veroinaung Senkung des ₊

Blutzuckers )

1 p-Anilinobenzoesäure 88

2 4-(4-(1 -lfethylathylphenyjinpthyland.no) benzoesäure 78

3 4-(4-Chlorphenylmethylamino)-benzoesäure 111

4 4-(4-Methylphenylmethylamino)-benzoesäure 144

5 4-(4-Äthylphenylmethylamino)-benzoesäure 96

6 4-(4-Fluorphenylmethylamino)-benzoesäure 110

,,. 7 4-(2-Thienylmethylamino)-benzoesäureäthyl-

^Ä ester 73

8 4-(2-Thienylmethylamino)-benzoesäure 51

9 4-(3-Chlorphenylmethylamino)-benzoesäure 64

10 4-(3-PhenyIpropylamino)benzoesäure 99

11 4-(4-Trifluormethylphenylmethylamino)-

benzoesäure 106

12 4-(4-Chlorphenylmethylamino)-benzoesäure,
Na-salz 129

13 4-(3-Fluorphenylmethylamino)-benzoesäure 52

14 4-(4,5-Dichlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure 83

15 4-(5-Brom-2-thienylmethylamino)-benzoesäure 210

Anm.: ) im Vergleich zur Kontrollgruppe.
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Die Ergebnisse zeigen die sehr starke blutzuckersenkende Wirkung einiger erfindungsgemäß verwendeter Verbindungen der allgemeinen Formel I. Speziell bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, insbesondere eine durch Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trihalogenmethylgruppen in der 4-Stellung substituierte Phenylgruppe oder eine durch Halogenatome substituierte Thienylgruppe, insbesondere durch Chlor- oder Bromatome substituierte Thienylgruppe bedeutet.
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Die wirksame Dosis (EDj-₀) verschiedener er findungs gemäß verwendeter Verbindungen wurde ebenfalls festgestellt. Die wirksame Dosis bedeutet diejenige Menge des Arzneistoffs, die zu einer 50prozentigen Senkung des Serumglucosewerts im Vergleich zur Kontrollgruppe erforderlich ist. In Tabelle II sind die Ergebnisse zusammengefaßt.

	Tabelle II	ED₅₀, mg/kg Kö r pe r ge wi ch t
Verbindung von Beispiel Nr.		11
3		15
4		15 6
5		4,6
15

Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindüngen eine sehr niedrige Toxizität. Beispielsweise war in einer Reihe von Versuchen die LD₅₀ in Mäusen' bei intraperitone· aler Gabe der Verbindungen von Beisp. 5, H, 12 und 15 oberhalb 120 mg pro kg.

In den nachstehenden Beispielen ist die Herstellung einiger erfindungsgemäß verwendeter Verbindungen der allgemeinen For-

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mel I erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 4-(5-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure 5

Ein Gemisch aus 46,6 g (0,34 Mol) p-Aminobenzoesäure, 50 g (0,34 Mol) 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd und 400 ml Toluol wird etwa 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das während der Umsetzung entstehende Reaktionswasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die Schiff-Base als beige gefärbter Peststoff isoliert. Das Zwischenprodukt wird in 1,2 Liter Eisessig gelöst und mit 21,2 g (0,36 Mol) Dimethylamineboran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten auf 4O⁰C erwärmt und sodann in 2 Liter Eiswasser gegossen. Die entstandene weiße Fällung der Titelverbindung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. P. 177 bis 178°C.

Beispiel2

Herstellung von 4-(4,5-Dlchlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure

Diese Verbindung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 _aus 4,5-Dichlor-2-thiophencarboxaldehyd und p-Aminobenzoesäure hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 225 bis 227°C.

Der Aldehyd wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 31,8 g (0,217 Mol) 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd in 150 ml Methylenchlorid wird in kleinen Anteilen und unter Rühren mit 65 g (0,847 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion,und die Farbe des Gemisches schlägt nach purpur um. Das Gemisch wird tropfenweise mit 20,6 g (0,29 Mol) Chlor in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff

° versetzt. Sodann wird das Gemisch etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf werden weitere 15 g (0,21 Mol) Chlor in

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200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben. Das Gemisch wird erneut 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Drück eingedampft. Es hinterbleibt der rohe 4,5-Dichlor-2-thiophencarboxaldehyd als gelbbraunes öl, das beim Stehen kristallisiert. Die Kristallmasse wird aus Hexan umkristallisiert.

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

4-(5-Brom-2-thienylmethylamino)-benzoesäure, F. 188 bis 190⁰C; " 4-(4-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäure, P. I65 bis l68°C; 4-(4-Chlorphenylmethylamino)-benzoesäure, P. 208 bis 211°C; 4-(4-Methylphenylmethylamino)-benzoesäure, F. I81 bis 184⁰C; 4-(4-Äthylphenylmethylamino)-benzoesäure, P. I63 bis l65,5°C; 4-(4-Fluorphenylmethylamino)-benzoesäure, P. 200 bis 202,5°C; 4-(4-Trifluormethylphenylmethylamino)-benzoesäure, P. 194 bis 196⁰Cj

4-(5-Chlor-2-thienylmethylamino)-benzoesäureäthylester, hergestellt aus p-Aminobenzoesäureäthylester und 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd, P. IO8 bis 109°C,

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Claims

" Verwendung von Aminobenzoesäure-Derivaten bei der Bekämpfung des Diabetes und Arzneimittel " Priorität: 3. Juli 1978, V.St.A., Nr. 922 002 Pate η t- a η s ρ r ü ehe

1. Verwendung von Aminobenzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

²⁵ ■ Ar-(CH )

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar eine Phenyl-, Thienyl- oder Halogenthierylgruppe oder eine durch Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trihalogenmethylgruppen substituierte Pheny!gruppe bedeutet und η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, und ihrer Salze bei der Bekämpfung des Diabetes.

2. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe darstellt.

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3» Aus führungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 4-(4-Chlorphenylmethylamino)-benzoesäure oder deren pharmakologisch verträgliches Salz verwendet wird.

.5

4, Ausführungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 4-(4-Methylphenylmethylamino)-benzoesäure oder deren pharmakologisch verträgliches Salz verwendet wird.

5. Ausführungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 4-(4-Äthylphenylmethylamino)-benzoesäure oder deren pharmakologisch verträgliches Salz verwendet wird.

6. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine Thienyl- oder Halogenthienylgruppe darstellt.

7. Ausführungsform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß 4-(5-Brom-2-thienylmethylamlno)-benzoesäure verwendet wird.

8. Arzneimittel mit blutzuckersenkender Wirkung, enthaltend ein Aminobenzoesäure-Derivat der allgemeinen Formel I

Ar-(CH₂Jn-:

in der FL, Rp, Ar und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben»

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