DE2233069A1 - Neue pyrazolyl-phenylalkylaminoalkyl-ketone und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt/Main, Weissfrauenstrasse 9

Neue Pyrazolyl-phenylalkylaminoalkyl-ketone und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Pyrazolylverbindungen der allgemeinen Formel :

^R2

CO-CH

- CH₂ -NH-

CH(OH)

CH I CH,

R.

worin R^ ein Benzylrest bedeutet,der ein- oder zweifach durch Halo« genatomeund/oder niedrigmolekulare Alkylreste substituiert ist oder ein gerader oder verzweigter Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der auch durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann oder, falls R„ ein Alkylrest bedeutet, aiich eine Methylgruppe sein kann, R„ Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthyl gruppe, und R_ Wasserstoff, ein Halogenatora, ein niedriginolekularer Alkylrest oder ein

niedrigmolekularer Alkoxyrest ist' und deren Salze.

i
Die erfindungs^emäßen Verbindungen sind antiphlogistisch wirkea» und besitzen teilweise auch eine Herz-Kreisla.uf-

Bei den niedrigaiolekularen Alkyl·· und Alkoxyrest en handelt es eich insbesondere um solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei den Halogenatomen insbeaüucJexe mu.Chlox" und Fluor,

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Besonders gute Wirkungen besitzen Verbindungen, bei denen R ein durch Halogen substituierter Benzylrest ist oder eine Alkenyl- beziehungsweise Alkinylgruppe mit 2 bis 6 insbesondere 2 bis h Kohlenstoffatomen ist, oder eine durch einen Phenylrest substituierte Alkenyl- bzw. Alkinylgruppe mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis h Kohlenstoffatomen oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe ist, Rp Wasserstoff und R„ eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe oder Wasserstoff bedeutet.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß man in an sich bekann ter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

l·

^co -

mit einer Verbindung der Formel

CH - CH(OH) -{/ /V) III

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in Gegenwart von Formaldehyd oder eines Formaldehyd liefernden Stoffes umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

Das Verfahren wird üblicherweise in einem Temperaturbereich zwischen 20 und 150⁰ C durchgeführt. Als Formaldehyd liefernde Substanzen kommen beispielsweise Paraformaldehyd oder Trioxan in Betracht. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Alkohole, Dioxan, Eisessig usw, infrage.

Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenwasserstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise z. B. mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch'aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe inzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende -reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird.

Die Überführung in die Säureadditionssalze erfolgt nach den üblichen Methoden. Als Säurekomponente für die Salze kommen die üblichen pharmakologisch verwendbaren und physiologisch verträglichen Säuren infrage, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure', Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Paratoluol sulf onsäure und ähnliche . Aus den Salzen können auf die übliche Weise wieder die Basen erhalten werden, beispielsweise durch Behandeln mit Soda, Natriumlauge usw·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet» Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen

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pharinakologisch bzw. pharmazeutisch, wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Träger- und Verdünnungsmittel sowie sonstiger üblicher Hilfsstoffe erfolgen.

Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z. B. in Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band k (1953)» Seite 1 bis 391 Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete sowie in Pharm. Ind., Heft 2, 196I, Seite 72 u. ff. angegeben.

Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykol sowie Derivate hiervon, Diraethylsulfoxyd, Ester von aliphatischen ungesättigten oder gesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate usw.'

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffcrsubstanson, Gcschniackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise

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Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester und ähnliche in Betracht.

Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral, perlingual oder auch in Form von Sprays angewendet werden.

Unter der Voraussetzung, daß keine chemischen Unverträglichkeiten bestehen, können den Arzneizubereitungen beispielsweise auch andere ärzneiliche Wirkstoffe, wie z. B. krampflösende und schmerzlindernde Mittel hinzugefügt werden.

Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen am Entzündungsmodell der Rattenpfote (Carrageenin-Ödem) in Anlehnung an die Methode von Domenjoz und Mitarbeiter (Arch, exp. Pharm. Path. 2,30 (l957) 32.5) bei oraler Applikation im Dosenbereich von 1 bis 500 mg/kg eine starke antiphlogistische Wirkung. Die besten der erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken bei 3 bis 10 mg/kg oral bereits eine Ödemhemmung von 50 $. Das bekannte Antiphlogistikum SaIizylamid zeigt eine entsprechende Wirkung beispielsweise erst bei wesentlich höherer Dosierung.

Als Indikationen für Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, kommen beispielsweise die folgenden in Betracht:

Chronische Polyarthritis, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Posttraumatische Entzündungen, Schwellungen bei Frakturen, Thrombophlebitis in jeder Form (auch postoperative) Bursitis, Synovitis, Kollagenosen (Polymyositis, Periartei-ii,tis) und Gicht.

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Dxe Herz-Kreislaufwirkung zeigt sich insbesondere in einer Erweiterung der Coronargefäße," wobei die Verbindungen beispielsweise am LangendorfT-Herzen im Dosenbereich, von 10 bis 500 «/'/Herz wirken.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbinden an der Maus (ausgedrückt durch die LD 59 in mg/kg) liegt bei oraler Applikation beispielsweise zwischen 100 und 5OOO nig/kg, bei intraperitonealer Applikation zwischen 100 und h00 mg/kg, Versuchsmethode von Miller und Tainter, siehe Proc. Soc* exper. Biol. a.Med. 57, 26l,

Bei der pharmazeutischen Anwedung kann die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Wirksubstanz je nach Indikationsgebiet und Art der Verabreichung beispielsweise zwischen 0,1 und .500 mg liegen und ein bis mehrmals täglich verabreicht werden.

Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung bzw. für die Verfahrensprodukte sind Verbindungen, bei denen R₁ ein Halogenbenzylrest, insbesondere ein Fluor- oder Chlorbenzylrest oder ein Dihalogenbenzylrest, insbesondere ein Dichlor-, Difluor- oder Chlorfluorbenzylrest oder eine gerade oder verzweigte Alice nyl gruppe mit 2-6. Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 - h Kohlenstoffatomen (z, B. Allyl- oder Methallylgruppe) oder eine Phenylalkenylgruppe (Kohlenstoffzahl der Alkenylgruppe 2-6, insbesondere 2 - K Kohlenstoff» atome, zum Beispiel Cinnämylrast) oder ein Alkinylrest mit 2-6, insbesondere 2 - h Kohlenstoffatomen (z, B. Butinylrest) ist, R Wasserstoff bedeute.t und R_ Wasserstoff ist oder ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Fluor oder· eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 .- 6, insbesondere 1 - h Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl- oder tert,-Butylgx-uppe) oder eine Methoxygx^uppe clarotcllfc. Falls R₁ ein Halogcnbonzylresü 1st, dann befinden sich die Ilalogenatome insbesondere in o-_:und/oder p-Steilung· oder beiden o-Stellungen des Phonylrings, Der Roat R„ steht vorzugsweise in p-Stellung,

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Die Ausgangsstoffe für das Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 2 sind zum größten Teil bekannt. Falls sie nicht bekannt sind, können sie beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß ein Pyrazol der allgemeinen Formel

² ·

LX-

CO - CH₂

CH,

ή'

mit einem entsprechenden Benzylhalogenid oder einem entsprechenden aliphatischen Halogenid, durch welches der Rest R₁ eingeführt werden kann in Gegenwart von Natriumalkoholat in niederen aliphatischen Alkoholen unter Rückfluß umgesetzt wird.. Diese Herstellung wird durch folgendes Beispiel veranschaulicht:

^»6 g (0,2 Mol) Natrium werden in 100 ml Äthanol gelöst und hierzu 20,7 g (0,15 Mol) 3,5-Dimethyl-4-acetyl-pyrazol zugegeben, die Lösung zum Sieden erhitzt und eine Lösung von 17,7 g (0,2 Mol) l-Chlor-butin-(2) in 50 ml Äthanol zugetropft. Es wird noch 1/2 Stunde gekocht, dann kühlt man ab, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Das erhaltene 1-/Btitin-(2)-yl-(4_-)7~3, 5-dimethyl-4-acetyl-pyrazol siedet bei I76 bis 182° C unter 12 nun (Ausbeute 19 g).

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.Pharmakologische bzw. pharmazeutische Angaben

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen'Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgeraäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakolpgisch bzw. pharmazeutisch v/irksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten urd üblichen pharmazeutischen Träger» und Verdünnungsmittel sowia sonstiger üblicher Hilfsstoffe erfolgen.

Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z. B. in Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1955)> Seite 1 bis 39 j Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H. v. Czetsch-Lindenwald,. Hilfs~ stoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete sowie in Pharm.' Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff. angegeben.

Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, . Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche Öle, V/asser, pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole v/ie Polyäthylenglykole sov/ie Derivate hiervon, Diinethylsulfoxyd, Ester von aliphatischen gesättigten ,oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch verathert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate usw.

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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmaclcskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des "Wirkst off molekül s mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich, von ca. 1-4- einzustellen·

Als Antioxydantion kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Konsex'vierungsmittel beispielsweise Soi^binsäure, p-Hydroxybenzoesätireester und ähnliche in Betracht.

Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardraethoden,

Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral, perlingual oder auch in Form von Sprays angewendet werden.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen · 'am Entaündungemodell der Rattenpfote (Carrageenin-ödem) in Anlehnung an die Methode von Domenjoz und Mitarb. (Arch.exp. Pharm.Path. 230 (1957) 325) und am Langendorffherzen des Meereine gute schweinchens

antiphlogistische Wirkung
und eine Erweiterung der Goronargefäße · ·

Diese antiphlogistisch'e · Wirkung

ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Salizylamid · ·

vergleichbar.

Die niedrigste, bereits antiphlogistisch

wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch, ist

beispielsweise

1 rag/kg oral

Als allgemeiner Dosisbereich für antiphlogistische

Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise anfrage:

1 _ 500 mg/kg oral

Indikationen für die..die. erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommenj · .

Chronische Polyarthritis, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Posttraumatische Entzündungen, 'Schwellungen bei Frakturen, Thrombophlebitis in jed ί Form (auch postoperative), Bursitis, Synovitis, Kollagenosen (Polymyositis, Periarteritis) und Gicht.

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11 ·

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allge- "· .· meinen zwischenQ?2bis 50 GowichtsprOzent der erfindungs-.gemäßen aktiven Komponente(n).

JDie Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dra "geqs, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cr-emes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige lösungen oder Susi
pensionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen .3P. . und .?-QQ. mg oder Lösungen, die zwischen .Q*?-. - . 2«5.?£ an aktiver Substa?:z enthalten. ·

.In der Einheitsdosis beträgt die Menge der erfindungsgemäßen· aktiven Komponente beispielsweise bei oraler Verabreichung 5Ps¹S. ,bei intravenöser Verabreiclnmg . JPftg, jeweils berechnet auf die freie Base. Diese Dosis kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht ,werden.

Beispielsweise können 3 raal täglich 1 bis .. 3.. Tabletten mit einem Gehalt von .50.. mg v/irksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 Ms . Λ .. mal täglich eine Ampulle von . ?... ml Inhalt mit .19».» mg Substanz empfohlen v/erden. , ■

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 Eg/kg^Methode "nach " ..Miller, und Tainter: Proc._Soc. Exper. Biol. a. Med, ^J. (l9^'O ~2i6l) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 100 ^υ· SDDD. mg/kg (beziehungsweise oberhalb «...·· mg/kg.

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, .der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffe» verwendet werden.

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209884/1390 ' BAD ORIGINAL¹

Beispiel 1

propionyl^-1,3,5-trimethyl-pyrazol

N W_

CO - CH„ - CH„ - NH ~

CH,

CH

CIl(OH) CH

15t 1 S (0,1 Mol) 1,3,5-Trimethyl-4-acetyl-pyrazol, 20,1 g (0_tl Mol) d^-p-Methyl-norephedrin.HCl und 3|8 g Paraformaldehyd Aierden in 70 nil Isopropanol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 200 ml Äther versetzt, wobei das HCl-SaIz auskristallxsiert.Es wird zur Reinigung aus Methanol/Äther (l : Z) umlcristallisiert. F. 170 - 171⁰ C. Ausbeute 8 g.

Beispiel 2

.Butyl-phenyl)-1-hydroxy-propyl-.(2)-amino_7-

propionylv-1 , 3i 5-

CH.

CH(OH)

CO - CH₀ - CH₀ - NH - CII

CH,

CH,

13 -

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Die Lösung von 20,7 S (O,l Mol) p-tert,Butyl-norephedrin in 70 rol Isopropanol wird mit isppropanolischer HCl auf pH s angesäiiert und nach. Zugabe von 15,1 g (0,1 Mol) 1,3,5~Tr±-* niethyl-4-acetyl~pyrazol und. ,3» 8 g Paraformaldehyd 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Encalten wird mit , 200 ml Äther versetzt, wobei das HCl-SaIz auskristallisiert. Es wird zur Reinigung aus Äthynol/Äther (l :2) umkristallisiert. F. 192° C, Ausbeute 7g·

Beispiel 3 . „

JL-h- {3-ß-Phenyl-1 -hydroxy-propyl- (2) -arainoZ-propionylJ 1 - ( h- chlor-benzyl).- 3»5- dime thyl-pyrazol

CH(OH)

, I

CO - CH₀ - CH₀ - NH - CH 2 2 ,

26,2 g (0,1 Mol) 1-(4-Chlor-benzyl)-3,5-dimethyl-4~acetylpyrazol, 18,7 S (ö,1 Mol) ^-Norephedrin.HCl und 3 S Paraformaldehyd werden in 100'ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 1 Stunde weitere 1,5 g Paraformaldehyd zugegeben werden. Nach Versetzen der Roaktions· lösung mit Aceton fällt das HCl-SaIz aus, das aus Äthanol umkri'stallisiert wird. F. 195 - 1S>6° C. Ausbeute 13 g.

Beispiel k

£.-h- \2>-[Λ -Phenyl-1 -hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminoj-propionyl?- 1-(2,^-dichlor-benzyl)-3,5-dimethyl-pyrazol

Ik -

209884/1390

-NH-

29,7,£ (0,1 Mol) 1-(2,4-Dichlor-benzyl)-3,5-dimethyl-4-acetylpyrazol, 18,7 (O₁I Mol) ^-Norephedrin.HCl und 3 g Paraformaldehyd werden in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 1 Stunde weitere 1,5 S Paraformaldehyd zugegeben werden. Nach dex· Zugabe von Aceton fällt das HCl-SaIz aus der Reaktionslösung aus und wird aus Äthanol umkrxstallisiert. F. 191 - 192° C. Ausbeute 11 g.

Beispiel 5

^-'+r-p-Z¹ -Phenyl-1 -hydroxy-propyl- (ζ) -amino_7-propionyIj-1-(3,4-dimethyl-benzyl)-3,5-dimetliyl-pyrazol

CH

CO- CII₂ - CII₂ - NH - CII

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- .15 -

38,4 g (0,15 Mol) 1-(3,4-Dimethyl-benzyl)-3,5-dimethyl-4-acetyl-pyrazol, 28 g (o,15 Mol) ,^-Norephedrin.HCl und 4,5 g Paraformaldehyd werden in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, vobei nach 1 Stunde weitere 2,3 6 Paraformaldehyd zugegeben werden. Beim Erkalten der Reaktionslösung fällt das HCl-SaIz aus, das aus Äthanol »■kristallisiert wird. F. 199 - 201° C. Ausbeute X6 g.

jBcispiel 6

^-4-^3-/^1 -Phenyl-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino/-propionylfr ■

1 -cinnamyl-3, S-

-NH-

27,9 g (0,11 Mol) 1-Cinnamyl-3,S-dimethyl-^-acetyl-pyrazol, 20,6 g (0,11 Mol)^-Norephedrin.HCl und 3,3 g Paraformaldehyd werden in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 1 Stunde weitere 1,5 g Paraformaldehyd zugegeben werden. Das Lösungsmittel wird abdestilliort und der Rückstand mit Aceton behandelt. Das hierbei anfallende HCl-SaIz wird aus Isopropanol umkristallisiert. F. 174 175 C. Ausbeute 10 g.

20988 A/139 0-

Beispiel 7

^-4--{3-/i -Phenyl-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino_/-propionylj 1 -methallyl-3, 5-dimethyl-pyrazol

CH(OH)

CO - CH₀ - CH„ - NH - CH

CH,

CH₂ - C = CH₂

11,5 g (O_tO6 Mol) 1-Methallyl-3,5-dimethyl-4-acetyl-pyrazol, 11,2 g (O,O6 Mol) ^-Norephedrin.HCl und 3 g Paraformal deliyd verden in 50 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von Aceton fällt das HCl-SaIz aus der Reaktionslösung aus und wird aus Äthanol urakristallisiert. F. 186 188°C. Ausbeute 8 g.

209884/ 1390

2233063

Beispiel 8

-c-4- {3-/1 -Phenyl-1 -hydr oxy-pr opyl- ( 2) -aminq/-pr opionylf 1 -/butin-( 2) -yl-{ 4)/-3,5-dimethyl-pyrazol

-ij !τ- CO - CH₉ - CH₀ - NH -CH

2 2,

^N^^ ^Oil3 CH,

I " ³

C — Λ rca

19 g (0,1 MoI) 1-/Butin-t2)-yl-{4)7-3,5-dimethyl-4-acetylpyrazol, 18,7 g (0,1 MoI) /-Uorepliedrin.HCl und 3 g Paraformaldehyd werden in 100 ml Isopropanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 1 Stunde· weitere 1,5 g Paraformaldehyd zugegeben werden. Das Lösungsmittel wird abdestillierj und der Rückstand mit Aceton behandelt. Das hierbei anfallende HCl-SaIz wird nacheinander aus Äthanol und Methanol umkristallisiert. P. 194 - 195° C Ausbeute 4g.

Beispiel 9 ·

/-4-f3-/"i-Phenyl-1-hydroxy-propyl-(2)-aminq7-propionyl| 1 - (4-f luor-benzyl) -3,5~.dime thyl-pyrazol

CH₅ -^n jj— CO - CH₂ - CH₂ - NH - CH

Ik_N J- CH_{3 ch}

I

CH₂ J Vp

24,6 g (0,1 MoI) 1-(4-Pluor-benzyl)-3,5-dimethyl-4-acetylpyrazol, 18,7 g (o,1 MoI) ^-Norephedrin.HCl und 4,5 g Paraformaldehyd werden in 100 ml Iaopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das HCl-SaIz mit Aceton aus der Reaktionslösung ausgefällt und aus Äthanol'umkristallisiert. P. 187 - 189° G. Ausbeute 5 g.

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Ιο,ο g der Verbindung ecn:ass I3ci.spiel 3 (Hydrochloric!) werden unter Erwärmen auf ca. 5° - 6o° C in einer Mischung aus I60 g Acthylalkohol, 32o g 1,2-Pi-opylenglykol und I300 ml Wasser für Injektionen gelöst. Nach dom Erkalten auf ca. 2o° C wird die Lösung mit 2i$iger Salzsäure auf pH 2,ο + ο,2 eingestellt und danach mit Wasser für Injektionen auf 2 Liter aufgefüllt«· Die Lösung wird durch ein Entkeimungsfilter gegeben und sodann in üblicher Weise in Glasampullen-mit 2 ml abgefüllt. Die gefüllten Ampullen werden zur Sterilisation 3° Minuten lang auf loo⁰ C erhitzt. 1 Ampulle mit 2 ml enthält Io mg der Verbindung geniäss Beispiel 3 (Hydrochlorid).

• ·

Beispiel 3.1 '' *.

15» ο g der Verbindung gemäss Beispiel 3 (Hydrochlorid) wei"den in I985 £? geschmolzene Suppositoriengrundmasse (z.B. Hartfett D«A.B. 7) homogen eingearbeitet und in bekannter Voise in Formen für 2,ο g-Suppositorien ausgegossen. Die nach dem Erstarren aus der Form herausgenommenen Suppositoryen enthalten als Einzeldosis 1-51° ⁱⁿS der Verbindung gemäss Beispiel 3 ( Hy d 1-0 chi ο ri d ) .

"2oo g der Verbindung gemäss Beispiel 3- (Hydrochlorid) , 5° (S Weinsäure, 5° E mikrokristalline Cellulose, 'joo g Milchzucker, 'λ7° G Maisstärke und 60 g hochdisperse Kieselsäure werden ge~ · mischt und unter Verwendung von ca. h^o g Stärkeschleim (lo^ig) in bekannter Weise zu einem Granulat verarbeitet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit ca. 1,2 mm Maschenweite gegeben, sodann mit 17° g mikrokristalliner Cellulose, ^o g hochdispeiser Kieselsäure, 5° £ Polyvinylpyrrolidon, hho g Maisstärke, 22o g Talkum und 5 8 Magnesiumstoarat gemischt und in üblicher Weise zu Tabletten mit einem Durchmesser von 9 nun und einem Gewicht von 22o mg gepresst.

1 Tablette = 2o,ο mg der .Verbindung gemäss Beispiel 3 ^Hydrochlo-. rid). ■ .-

20988A/ 13.9 0

. - 19 -

BAD ORIGINAL

Claims (4)

Pat ent ansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

R, CH(OH)-^v s,

j² J W //

CH₃ jj—π CO-CH- CH₂ - NH - CH

I
^R

worin R* ein Benzylrest bedeutet,der ein- oder zweifach, durch Halogenatoins und/oder niedrigmolekulare Alkylreste substituiert ist oder ein gerader oder verzweigter Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kolilenstoffatomen ist, der auch durch, eine Phenylgruppe substituiert· sein kann oder, falls R„ ein Alkylrest bedeutet» auch, eine Methylgruppe sein kann, R₂ Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R» Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niedrigmolekularer Alkylrest oder ein niedrigmolekularer Alkoxyrest ist und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

20

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CH(OH)

CH₀ T₇-τ CO - CH - CH₀ - NH - CH

J Il \\ < ι

CH '

vorin R^ ein Benzylrest bedeutet,der ein- oder zweifach durch Halo· genatoire und/oder niedrigmolekulare Alkylreste substituiert ist oder ein gerader oder verzweigter Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der auch durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann oder, falls R„ ein Alkylrest bedeutet, auch eine Methylgruppe sein kann, R Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe und _R„ Wasserstoff, ein llalogciiatom, ein niedrigmolekularer· Alkylrest oder ein jtiiedrigmolekularer Alkoxyrest ist und deren Salze ., dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

^co" ^CH2 ^XI

R-

mit eiiifci' Vexbindung der Formel

R,

II N - CH - CH(OH) —(/ /\) III

I
CHL

9Ü

BAD ORIGINAL

in Gegenwart von Formaldehyd oder eines Formaldehyd liefernden Stoffes umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

3. Arzneimittel, die Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche enthalten,

4. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen nach einem oder mehreren vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln zu pharmakologischen Zubereitungen verarbeitet werden,

PL-Dr.Stm/he
5.7.1971

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