JP2000136139A - 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするｍｃｐ−１受容体拮抗剤、及びｍｃｐ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害の発症予防または治療剤 - Google Patents
有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするｍｃｐ−１受容体拮抗剤、及びｍｃｐ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害の発症予防または治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】［(O1/2)3Ge-A-CO2H]n
（式中、ｎは１以上の数、Aは低級アルキル基）で表さ
れる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするＭＣＰ−
１受容体拮抗剤を提供する。 【効果】本発明は、有機ゲルマニウム化合物、好ましく
は3ーオキシゲルミルプロピオン酸、ことに8員性構造体
が、ＭＣＰ−１受容体拮抗作用、例えば、ＭＣＰ−１に
より惹起されるCCR2発現炎症性細胞（単球等）のケモタ
キシスを顕著に抑制することを示す。本化合物は、ＭＣ
Ｐ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害、即ち当該炎
症性細胞の浸潤等に起因する炎症性疾患及び臓器障害に
対する有効な予防または治療剤となる。
れる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするＭＣＰ−
１受容体拮抗剤を提供する。 【効果】本発明は、有機ゲルマニウム化合物、好ましく
は3ーオキシゲルミルプロピオン酸、ことに8員性構造体
が、ＭＣＰ−１受容体拮抗作用、例えば、ＭＣＰ−１に
より惹起されるCCR2発現炎症性細胞（単球等）のケモタ
キシスを顕著に抑制することを示す。本化合物は、ＭＣ
Ｐ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害、即ち当該炎
症性細胞の浸潤等に起因する炎症性疾患及び臓器障害に
対する有効な予防または治療剤となる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、有機ゲルマニウム
化合物、好ましくは3ーオキシゲルミルプロピオン酸を
有効成分とするＭＣＰ−１受容体拮抗剤、さらには、Ｍ
ＣＰ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害、即ち、単
球等の炎症細胞の浸潤等に起因する炎症性疾患及び臓器
障害の発症予防または治療剤に係る。
化合物、好ましくは3ーオキシゲルミルプロピオン酸を
有効成分とするＭＣＰ−１受容体拮抗剤、さらには、Ｍ
ＣＰ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害、即ち、単
球等の炎症細胞の浸潤等に起因する炎症性疾患及び臓器
障害の発症予防または治療剤に係る。
【０００２】
【従来技術】有機ゲルマニウム化合物、殊に3−オキシ
ゲルミルプロピオン酸は、複雑な重合性を有する化合物
として知られており、特公昭５７−５３８００号には、
各種構造体の存在の可能性が記載されている。本発明者
等は、さらに複数の構造体の存在を発見し、高活性構造
体を特定するに至った（特開平７−２３８０２２号）。
また、この物質は、抗ウイルス作用（特公昭５７−５３
８００号）を初めとして、多様な薬理活性を有すること
から、多くの用途に関する研究がなされている。本発明
者等は、インターフェロン産生増強作用（特開平２−１
３４８１８号）、インターフェロン効果増強作用（特開
平７−２３８０２２号）を発見し開示してきた。しか
し、ケモカインに対する作用、及び、ケモカインに起因
する各種疾患に対する作用については明らかにされてい
なかった。
ゲルミルプロピオン酸は、複雑な重合性を有する化合物
として知られており、特公昭５７−５３８００号には、
各種構造体の存在の可能性が記載されている。本発明者
等は、さらに複数の構造体の存在を発見し、高活性構造
体を特定するに至った（特開平７−２３８０２２号）。
また、この物質は、抗ウイルス作用（特公昭５７−５３
８００号）を初めとして、多様な薬理活性を有すること
から、多くの用途に関する研究がなされている。本発明
者等は、インターフェロン産生増強作用（特開平２−１
３４８１８号）、インターフェロン効果増強作用（特開
平７−２３８０２２号）を発見し開示してきた。しか
し、ケモカインに対する作用、及び、ケモカインに起因
する各種疾患に対する作用については明らかにされてい
なかった。
【０００３】ケモカイン（chemokine,chemotactic cyt
okineの略称)は白血球の遊走活性を有するポリペプチド
の総称である。一般に、白血球の炎症局所への浸潤は、
(i)白血球の血管内皮細胞への接着、(ii)白血球の血管
内皮細胞間隙の通過と基底膜の破壊、(iii)白血球の血
管外への遊出とその後の組織への遊走の過程を経る。こ
れら一連の白血球の動作を制御する因子として種々のメ
デイエーターとともに炎症局所から産生されるケモカイ
ンが重要な役割を果たす。
okineの略称)は白血球の遊走活性を有するポリペプチド
の総称である。一般に、白血球の炎症局所への浸潤は、
(i)白血球の血管内皮細胞への接着、(ii)白血球の血管
内皮細胞間隙の通過と基底膜の破壊、(iii)白血球の血
管外への遊出とその後の組織への遊走の過程を経る。こ
れら一連の白血球の動作を制御する因子として種々のメ
デイエーターとともに炎症局所から産生されるケモカイ
ンが重要な役割を果たす。
【０００４】ケモカインのアミノ酸配列には特徴的な４
つのシステインが含まれており、そのシステインの配列
様式によってケモカインは２つのグループに大別され
る。即ち、最初の２つのシステインが１個のアミノ酸で
隔てられているCXCケモカインサブファミリー（αケモ
カインサブファミリー）と、１番目と２番目のシステイ
ンが隣りあっているCCケモカインサブファミリー（βケ
モカインサブファミリー）である。CXCケモカインサブ
ファミリーには、インターロイキン8（IL-8）などがあ
り、CCケモカインサブファミリーには、Monocyte Chem
otactic Protein-1（以下には、「ＭＣＰ−１」と略記
する。）、MIP-1α/β（Macrophage Inflammatory Pr
otein-1α./βの略称）、RANTES(Regulated on Activ
ation, Normal T cell expressed and Secreted
の略称）などがある。IL-8を初めとするCXCケモカイン
サブファミリーは、急性炎症において、主に好中球に作
用する。一方、CCケモカインサブファミリーは、主に単
球、リンパ球に作用する。
つのシステインが含まれており、そのシステインの配列
様式によってケモカインは２つのグループに大別され
る。即ち、最初の２つのシステインが１個のアミノ酸で
隔てられているCXCケモカインサブファミリー（αケモ
カインサブファミリー）と、１番目と２番目のシステイ
ンが隣りあっているCCケモカインサブファミリー（βケ
モカインサブファミリー）である。CXCケモカインサブ
ファミリーには、インターロイキン8（IL-8）などがあ
り、CCケモカインサブファミリーには、Monocyte Chem
otactic Protein-1（以下には、「ＭＣＰ−１」と略記
する。）、MIP-1α/β（Macrophage Inflammatory Pr
otein-1α./βの略称）、RANTES(Regulated on Activ
ation, Normal T cell expressed and Secreted
の略称）などがある。IL-8を初めとするCXCケモカイン
サブファミリーは、急性炎症において、主に好中球に作
用する。一方、CCケモカインサブファミリーは、主に単
球、リンパ球に作用する。
【０００５】ＭＣＰ−１は、CCケモカインサブファミリ
ーに属するケモカインであり、細胞表面の7回膜貫通型
レセプターに属するCCR2を受容体とする。ＭＣＰ−１は
76個のアミノ酸からなる分子量8,700の蛋白で、単球乃
至マクロファージに強い遊走活性を示し、また、好塩基
球や活性化リンパ球にも遊走活性を示すが、好中球や好
酸球に対する遊走活性は認められていない。このＭＣＰ
−１が、炎症病変部位への血中単球及びマクロファージ
の集積を惹起し、かつこれらを活性化することにより病
変の発症進展に深く関与している。慢性関節リウマチ患
者においては、滑液中には高濃度のＭＣＰ−１が認めら
れ、また滑膜被覆細胞には免疫組織学的にＭＣＰ−１陽
性像が認められている。また、セルレイン誘起膵炎や腎
炎においても、炎症組織にMCP-１の強い発現が認められ
ている。さらに、グルカン誘起ラット肺肉芽腫症や肺線
維症でも、単球の浸潤が病変の発症進展を誘導するとさ
れており、ＭＣＰ−１の関与が強く示唆されている。ま
た、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、喘息などの疾病に
おいても、病巣において発現されたＭＣＰ−１が病巣へ
の単球浸潤を促進し、病変の発症、進展に深く関与する
ことが推測されている。
ーに属するケモカインであり、細胞表面の7回膜貫通型
レセプターに属するCCR2を受容体とする。ＭＣＰ−１は
76個のアミノ酸からなる分子量8,700の蛋白で、単球乃
至マクロファージに強い遊走活性を示し、また、好塩基
球や活性化リンパ球にも遊走活性を示すが、好中球や好
酸球に対する遊走活性は認められていない。このＭＣＰ
−１が、炎症病変部位への血中単球及びマクロファージ
の集積を惹起し、かつこれらを活性化することにより病
変の発症進展に深く関与している。慢性関節リウマチ患
者においては、滑液中には高濃度のＭＣＰ−１が認めら
れ、また滑膜被覆細胞には免疫組織学的にＭＣＰ−１陽
性像が認められている。また、セルレイン誘起膵炎や腎
炎においても、炎症組織にMCP-１の強い発現が認められ
ている。さらに、グルカン誘起ラット肺肉芽腫症や肺線
維症でも、単球の浸潤が病変の発症進展を誘導するとさ
れており、ＭＣＰ−１の関与が強く示唆されている。ま
た、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、喘息などの疾病に
おいても、病巣において発現されたＭＣＰ−１が病巣へ
の単球浸潤を促進し、病変の発症、進展に深く関与する
ことが推測されている。
【０００６】更に、慢性炎症組織において、疼痛発生部
位には、メモリーＴ細胞の浸潤が認められる。このメモ
リーＴ細胞には、ＭＣＰ−１受容体であるCCR2が発現し
ており、ＭＣＰ−１が疼痛の発生に関与することが推察
される。また、メモリーＴ細胞は、βエンドルフィンを
内包しており、刺激によりβエンドルフィンを遊離して
疼痛抑制に働くことも明らかになってきたが、βエンド
ルフィンの遊離がCCR2の消失とともに起こることも、Ｍ
ＣＰ−１又はその受容体が疼痛の発生に関与することを
物語っている。
位には、メモリーＴ細胞の浸潤が認められる。このメモ
リーＴ細胞には、ＭＣＰ−１受容体であるCCR2が発現し
ており、ＭＣＰ−１が疼痛の発生に関与することが推察
される。また、メモリーＴ細胞は、βエンドルフィンを
内包しており、刺激によりβエンドルフィンを遊離して
疼痛抑制に働くことも明らかになってきたが、βエンド
ルフィンの遊離がCCR2の消失とともに起こることも、Ｍ
ＣＰ−１又はその受容体が疼痛の発生に関与することを
物語っている。
【０００７】よって、ＭＣＰ−１受容体に拮抗する薬剤
は、単球等の炎症性細胞の浸潤を阻害する等のメカニズ
ムにより、慢性関節リウマチ、膵炎、腎炎、肺肉芽腫
症、肺線維症及びI型糖尿病（糖尿病性組織炎症）等の
炎症性疾患及び臓器障害の予防または治療剤、また、ア
トピー性皮膚炎及び喘息等の疾患の予防または治療剤、
更に、癌性疼痛やリウマチ性疾患の疼痛及び痛風等に例
示される慢性炎症に伴う疼痛の抑制剤となることが期待
される。
は、単球等の炎症性細胞の浸潤を阻害する等のメカニズ
ムにより、慢性関節リウマチ、膵炎、腎炎、肺肉芽腫
症、肺線維症及びI型糖尿病（糖尿病性組織炎症）等の
炎症性疾患及び臓器障害の予防または治療剤、また、ア
トピー性皮膚炎及び喘息等の疾患の予防または治療剤、
更に、癌性疼痛やリウマチ性疾患の疼痛及び痛風等に例
示される慢性炎症に伴う疼痛の抑制剤となることが期待
される。
【０００８】この作用メカニズムを応用した薬剤に関す
るものとしては、現在のところ、抗ＭＣＰ−１抗体（FA
SEB Ｊ.,10,1418-1425,1996）やＭＣＰ−１のアナログ
（J.Exp.Med.，181,631-640,1995）が、ＭＣＰ−１の関
与する炎症モデルにおいて炎症性疾患及び臓器障害の発
症予防または治療剤として基礎研究が進められている。
しかしながら、これらの物質については、生産・単離・
精製過程において、純度・収率・経済性等の問題が山積
しており、実用化までにはさらに時間が必要である。
るものとしては、現在のところ、抗ＭＣＰ−１抗体（FA
SEB Ｊ.,10,1418-1425,1996）やＭＣＰ−１のアナログ
（J.Exp.Med.，181,631-640,1995）が、ＭＣＰ−１の関
与する炎症モデルにおいて炎症性疾患及び臓器障害の発
症予防または治療剤として基礎研究が進められている。
しかしながら、これらの物質については、生産・単離・
精製過程において、純度・収率・経済性等の問題が山積
しており、実用化までにはさらに時間が必要である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＭＣＰ−１
が関与する炎症性疾患及び臓器障害、即ち、ＭＣＰ−１
受容体であるCCR2発現炎症性細胞（単球等）の浸潤等に
起因する炎症性疾患及び臓器障害に対する発症予防また
は治療剤、例えば、慢性関節リウマチ、膵炎、腎炎、肺
肉芽腫症、肺線維症、I型糖尿病（糖尿病性組織炎
症）、アトピー性皮膚炎及び喘息、更に疼痛の発症予防
または治療剤を提供するものである。尚、これらの具体
的疾患は、広い意味ではすべて炎症性疾患であり、１つ
の概念で捉えることができる。
が関与する炎症性疾患及び臓器障害、即ち、ＭＣＰ−１
受容体であるCCR2発現炎症性細胞（単球等）の浸潤等に
起因する炎症性疾患及び臓器障害に対する発症予防また
は治療剤、例えば、慢性関節リウマチ、膵炎、腎炎、肺
肉芽腫症、肺線維症、I型糖尿病（糖尿病性組織炎
症）、アトピー性皮膚炎及び喘息、更に疼痛の発症予防
または治療剤を提供するものである。尚、これらの具体
的疾患は、広い意味ではすべて炎症性疾患であり、１つ
の概念で捉えることができる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ＭＣＰ−
１とCCR2との結合を阻害する拮抗剤のスクリーニングを
行い、その拮抗剤の炎症性疾患及び臓器障害の発症に対
する予防または治療剤としての可能性について検討し
た。その結果、当該化合物が、単球のＭＣＰ−１に対す
る走化性（chemotaxis）を抑制し、さらに、単球等の炎
症性細胞の浸潤が深く関与する炎症動物モデルにおい
て、当該細胞の浸潤を著しく抑制する作用等を有すると
共に、炎症性疾患や臓器障害の発症を顕著に抑制するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
１とCCR2との結合を阻害する拮抗剤のスクリーニングを
行い、その拮抗剤の炎症性疾患及び臓器障害の発症に対
する予防または治療剤としての可能性について検討し
た。その結果、当該化合物が、単球のＭＣＰ−１に対す
る走化性（chemotaxis）を抑制し、さらに、単球等の炎
症性細胞の浸潤が深く関与する炎症動物モデルにおい
て、当該細胞の浸潤を著しく抑制する作用等を有すると
共に、炎症性疾患や臓器障害の発症を顕著に抑制するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明に使用される有機ゲルマニ
ウム化合物は、以下式 ［(O1/2)3Ge-A-CO2H]n （式中、ｎは１以上の数、Aは低級アルキル基）で表さ
れる化合物で、好ましくは、以下式 ［(O1/2)3Ge-A-CO2H]n （式中、ｎは１以上の数、Aは炭素数１から３の低級ア
ルキル基）で表され、更に好ましくは、以下立体構造
式、
ウム化合物は、以下式 ［(O1/2)3Ge-A-CO2H]n （式中、ｎは１以上の数、Aは低級アルキル基）で表さ
れる化合物で、好ましくは、以下式 ［(O1/2)3Ge-A-CO2H]n （式中、ｎは１以上の数、Aは炭素数１から３の低級ア
ルキル基）で表され、更に好ましくは、以下立体構造
式、
【化２】 (式中、Rは−CH2CH2COOH、mはプロパゲルマニウムプロ
ピルエステルの重量平均分子量から換算した重量平均重
合度であり、１３７±８４［平均値±標準誤差（3
σ）］を示す。） 最小構成単位 (O1/2)3GeCH2CH2COOH 実験式 C6H10Ge2O7 にて示される3ーオキシゲルミルプロピオン酸８員性構
造体であり、表１及び表２に記載の物理化学的性質を有
する。（表中本発明物質を「ＳＫー８１８」として記載
する。表１は光散乱法による分子量測定結果を、表２は
粉末X線解析により求めた格子定数を示す。）
ピルエステルの重量平均分子量から換算した重量平均重
合度であり、１３７±８４［平均値±標準誤差（3
σ）］を示す。） 最小構成単位 (O1/2)3GeCH2CH2COOH 実験式 C6H10Ge2O7 にて示される3ーオキシゲルミルプロピオン酸８員性構
造体であり、表１及び表２に記載の物理化学的性質を有
する。（表中本発明物質を「ＳＫー８１８」として記載
する。表１は光散乱法による分子量測定結果を、表２は
粉末X線解析により求めた格子定数を示す。）
【００１２】
【表１】
【００１３】
【表２】
【００１４】本発明による3-オキシゲルミルプロピオン
酸は、ＭＣＰ−１受容体拮抗剤等として提供される。す
なわち、ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害
の発症予防または治療剤として提供されるものである。
具体的には、慢性関節リウマチ、膵炎、腎炎、肺肉芽腫
症、肺線維症、I型糖尿病（糖尿病性組織炎症）、アト
ピー性皮膚炎及び喘息、更に疼痛に対して適用される。
酸は、ＭＣＰ−１受容体拮抗剤等として提供される。す
なわち、ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害
の発症予防または治療剤として提供されるものである。
具体的には、慢性関節リウマチ、膵炎、腎炎、肺肉芽腫
症、肺線維症、I型糖尿病（糖尿病性組織炎症）、アト
ピー性皮膚炎及び喘息、更に疼痛に対して適用される。
【００１５】本発明による3-オキシゲルミルプロピオン
酸を実際にヒトに投与する場合は、本発明物質を0.005
重量%〜5重量%に対して作用活性化安定化担体を0.005重
量%〜50重量%を含有するように調製された組成物として
使用されることが好ましい。作用活性化安定化担体とし
ては、乳糖・ショ糖・デキストラン類等の糖類、ヒドロ
キシプロピルセルロース等のセルロース系高分子性物
質、アルブミン等の天然性高分子物質が使用される。さ
らには、これに、一般に使用されている直接的治療効果
の高い薬剤類（たとえばアレルギー疾患であれば抗アレ
ルギー剤、炎症疾患であれば抗炎症剤等）を混合製剤化
する事もできる。
酸を実際にヒトに投与する場合は、本発明物質を0.005
重量%〜5重量%に対して作用活性化安定化担体を0.005重
量%〜50重量%を含有するように調製された組成物として
使用されることが好ましい。作用活性化安定化担体とし
ては、乳糖・ショ糖・デキストラン類等の糖類、ヒドロ
キシプロピルセルロース等のセルロース系高分子性物
質、アルブミン等の天然性高分子物質が使用される。さ
らには、これに、一般に使用されている直接的治療効果
の高い薬剤類（たとえばアレルギー疾患であれば抗アレ
ルギー剤、炎症疾患であれば抗炎症剤等）を混合製剤化
する事もできる。
【００１６】本発明による3-オキシゲルミルプロピオン
酸は、通常は経口製剤として用いられるが、座剤、鼻腔
製剤、注射製剤等としても利用することができる。剤型
及び投与量に関しては、本発明による3-オキシゲルミル
プロピオン酸は、通常の剤型形態でも使用できうるもの
であるが、配合する薬剤との特性に合わせて腸溶性とす
ることもできる。なお、本発明薬剤をヒトに投与する場
合の投与量は、剤型・患者の年齢等に依存するが、一日
あたり1mg〜1500mgの範囲内であり、体重５０ｋｇの成
人に対する経口投与では、一日あたり60mg〜120mgが好
ましい。
酸は、通常は経口製剤として用いられるが、座剤、鼻腔
製剤、注射製剤等としても利用することができる。剤型
及び投与量に関しては、本発明による3-オキシゲルミル
プロピオン酸は、通常の剤型形態でも使用できうるもの
であるが、配合する薬剤との特性に合わせて腸溶性とす
ることもできる。なお、本発明薬剤をヒトに投与する場
合の投与量は、剤型・患者の年齢等に依存するが、一日
あたり1mg〜1500mgの範囲内であり、体重５０ｋｇの成
人に対する経口投与では、一日あたり60mg〜120mgが好
ましい。
【００１７】
【実施例】以下には本発明物質の製造例、薬効薬理試験
例、製剤例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
例、製剤例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
【００１８】製造例 ２５２ｇ(1モル）の３−トリクロロゲルミルプロピオン
酸を、エチルアルコール２リットル中に溶解させ、この
溶液温度を20℃に保ちつつ、水1．5リットルを数時間を
かけて添加する。一昼夜放置した後、吸引ろ過により結
晶を濾取し、アセトンにて洗浄し減圧乾燥する事によ
り、収率90%で3-オキシゲルミルプロピオン酸重合体を
得た。得られた本発明化合物は、光散乱法により分子量
を測定し、粉末Ｘ線解析法により格子定数を測定した。
結果は表１及び表２に示す通りであった。
酸を、エチルアルコール２リットル中に溶解させ、この
溶液温度を20℃に保ちつつ、水1．5リットルを数時間を
かけて添加する。一昼夜放置した後、吸引ろ過により結
晶を濾取し、アセトンにて洗浄し減圧乾燥する事によ
り、収率90%で3-オキシゲルミルプロピオン酸重合体を
得た。得られた本発明化合物は、光散乱法により分子量
を測定し、粉末Ｘ線解析法により格子定数を測定した。
結果は表１及び表２に示す通りであった。
【００１９】組成物製造例 ヒドロキシプロピルセルロース１重量に対して、本発明
物質２重量をエタノールを浸潤剤として練合し、50℃以
下の温度で乾燥後粉末または粒状の組成物を得た。
物質２重量をエタノールを浸潤剤として練合し、50℃以
下の温度で乾燥後粉末または粒状の組成物を得た。
【００２０】［カプセル剤］ 以下の処方で常法によりカプセル剤を調製した。 ３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体 １０．０ 乳糖 １６５．５ ヒドロキシプロピルセルロース ２．７ ステアリン酸マグネシウム １．８ 合計重量 １８０．０ｍｇ
【００２１】［錠剤］ 以下の処方により圧縮錠剤を調製した。 ３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体 １０．０ 乳糖 １５９．２ CMC-Na ８．０ 軽質無水ケイ酸 ２．０ ステアリン酸マグネシウム １．８ 合計重量 １８０．０ｍｇ
【００２２】薬理試験例 以下に本発明物質である3-オキシゲルミルプロピオン酸
の薬理試験例を示す。尚、本発明物質である3-オキシゲ
ルミルプロピオン酸は、「ＳＫー８１８」と示す。 試験例１ THP-1細胞のＭＣＰ−１に対する遊走に於けるＳＫー８
１８の阻害能の測定 （１）実験方法 48穴マイクロケモタキシスチャンバー（NeuroProve:登
録商標）と、5μmポアサイズのポリカーボネートフィル
ター（PVP-coat NeuroProve:登録商標）（以下、試験
例１中の記載において、「フィルター」という。）を用
いた。ヒト単球由来細胞株THP-1細胞を10%FBS添加RPMI1
640培地で6×106cells/mlに調製し、ＳＫー８１８を最
終濃度0.1μg/ml〜3μg/mlとなるように添加し、細胞を
3×106cells/mlとして45分間インキュベートした。ま
た、ヒト・リコンビナントＭＣＰ−１(Peprotech社製)
を培地により最終濃度5nMに希釈し、これをケモタキシ
スチャンバーの下室に26μl添加した後、フィルターを
置き、上室をセットした。上室にインキュベーション終
了後のTHP-1細胞3×106cells/mlを50μl入れ、37℃、5%
CO2下に２時間インキュベートした。その後、フィルタ
ーを取り出し、Diff Quick染色液（国際試薬製）にて
フィルター下面に遊走したTHP-1細胞を固定染色し、顕
微鏡下で遊走細胞数を算定した。データは、4穴の平均
値により示した。 （２）結果及び考察 下記の表３に結果を示した。ＳＫー８１８は、0.1μg/m
l〜1μg/mlで用量依存的にヒト単球由来細胞株THP-1細
胞のケモタキシスを抑制した。
の薬理試験例を示す。尚、本発明物質である3-オキシゲ
ルミルプロピオン酸は、「ＳＫー８１８」と示す。 試験例１ THP-1細胞のＭＣＰ−１に対する遊走に於けるＳＫー８
１８の阻害能の測定 （１）実験方法 48穴マイクロケモタキシスチャンバー（NeuroProve:登
録商標）と、5μmポアサイズのポリカーボネートフィル
ター（PVP-coat NeuroProve:登録商標）（以下、試験
例１中の記載において、「フィルター」という。）を用
いた。ヒト単球由来細胞株THP-1細胞を10%FBS添加RPMI1
640培地で6×106cells/mlに調製し、ＳＫー８１８を最
終濃度0.1μg/ml〜3μg/mlとなるように添加し、細胞を
3×106cells/mlとして45分間インキュベートした。ま
た、ヒト・リコンビナントＭＣＰ−１(Peprotech社製)
を培地により最終濃度5nMに希釈し、これをケモタキシ
スチャンバーの下室に26μl添加した後、フィルターを
置き、上室をセットした。上室にインキュベーション終
了後のTHP-1細胞3×106cells/mlを50μl入れ、37℃、5%
CO2下に２時間インキュベートした。その後、フィルタ
ーを取り出し、Diff Quick染色液（国際試薬製）にて
フィルター下面に遊走したTHP-1細胞を固定染色し、顕
微鏡下で遊走細胞数を算定した。データは、4穴の平均
値により示した。 （２）結果及び考察 下記の表３に結果を示した。ＳＫー８１８は、0.1μg/m
l〜1μg/mlで用量依存的にヒト単球由来細胞株THP-1細
胞のケモタキシスを抑制した。
【００２３】
【表３】
【００２４】試験例２ 好中球のIL-8に対する遊走に於けるＳＫー８１８の阻害
能の測定 （１）実験方法 48穴マイクロケモタキシスチャンバー（NeuroProve:登
録商標)と、3μmポアサイズのポリカーボネートフィル
ター（PVP-free NeuroProve:登録商標）（以下、試験
例２中の記載において、「フィルター」という。）を用
いた。ヒト末梢血より好中球を分離し、0.5%BSA添加RPM
I1640培地（15mM HEPES,pH7.4）に4× 106cells/mlとな
るように調製し、ここにＳＫー８１８を最終濃度0.1μg
/ml〜3μg/mlとなるように添加して、好中球数を2×106
cells/mlとして45分間インキュベートした。また、ヒト
・リコンビナントIL-8（Genzyme社製）を培地で最終濃
度5nMに希釈して、ケモタキシスチャンバーの下室に26
μlを添加し、フィルターを置き、上室をセットした。
上室にインキュベーション終了後の好中球2×106cells/
mlを50μlを入れ、37℃、5%CO2下に1時間インキュベー
トした。フィルターを取り出し、Diff Quick染色液
（国際試薬製）にてフィルター下面に遊走した細胞を固
定染色し、顕微鏡下で遊走細胞数を算定した。データ
は、4穴の平均値により示した。 （２）結果及び考察 下記の表４に結果を示した。ＳＫー８１８は、好中球の
ケモタキシスをほとんど抑制しなかった。
能の測定 （１）実験方法 48穴マイクロケモタキシスチャンバー（NeuroProve:登
録商標)と、3μmポアサイズのポリカーボネートフィル
ター（PVP-free NeuroProve:登録商標）（以下、試験
例２中の記載において、「フィルター」という。）を用
いた。ヒト末梢血より好中球を分離し、0.5%BSA添加RPM
I1640培地（15mM HEPES,pH7.4）に4× 106cells/mlとな
るように調製し、ここにＳＫー８１８を最終濃度0.1μg
/ml〜3μg/mlとなるように添加して、好中球数を2×106
cells/mlとして45分間インキュベートした。また、ヒト
・リコンビナントIL-8（Genzyme社製）を培地で最終濃
度5nMに希釈して、ケモタキシスチャンバーの下室に26
μlを添加し、フィルターを置き、上室をセットした。
上室にインキュベーション終了後の好中球2×106cells/
mlを50μlを入れ、37℃、5%CO2下に1時間インキュベー
トした。フィルターを取り出し、Diff Quick染色液
（国際試薬製）にてフィルター下面に遊走した細胞を固
定染色し、顕微鏡下で遊走細胞数を算定した。データ
は、4穴の平均値により示した。 （２）結果及び考察 下記の表４に結果を示した。ＳＫー８１８は、好中球の
ケモタキシスをほとんど抑制しなかった。
【００２５】
【表４】
【００２６】試験例３ チオグリコレート刺激マウスの腹腔マクロファージ浸潤
に対するＳＫー８１８の効果 （１）実験方法 ICR系雄性マウスの腹腔に3%チオグリコレート培地1mlを
注射し、2及び3日後にＳＫー８１８（1mg/kg及び3mg/k
g）を経口投与した。4日後に腹腔をPBSにより洗浄する
ことで浸潤細胞を採取し、コールターカウンターにより
計数した。 （２）結果及び考察 下記の表５に結果を示した。チオグリコレート培地注射
4日後に、腹腔浸潤細胞は正常マウスに比較して20倍以
上になった。ＳＫー８１８は1mg/kg及び3mg/kgでマクロ
ファージの腹腔浸潤を有意に抑制した。なお、データと
しては示さないが、本実験モデルでは、チオグリコレー
ト刺激後、1乃至2日後には好中球が腹腔内に浸潤する。
このモデルに対し、チオグリコレート刺激日当日及び1
日後にＳＫー８１８を投与しても、2日後の好中球浸潤
には影響しなかった。
に対するＳＫー８１８の効果 （１）実験方法 ICR系雄性マウスの腹腔に3%チオグリコレート培地1mlを
注射し、2及び3日後にＳＫー８１８（1mg/kg及び3mg/k
g）を経口投与した。4日後に腹腔をPBSにより洗浄する
ことで浸潤細胞を採取し、コールターカウンターにより
計数した。 （２）結果及び考察 下記の表５に結果を示した。チオグリコレート培地注射
4日後に、腹腔浸潤細胞は正常マウスに比較して20倍以
上になった。ＳＫー８１８は1mg/kg及び3mg/kgでマクロ
ファージの腹腔浸潤を有意に抑制した。なお、データと
しては示さないが、本実験モデルでは、チオグリコレー
ト刺激後、1乃至2日後には好中球が腹腔内に浸潤する。
このモデルに対し、チオグリコレート刺激日当日及び1
日後にＳＫー８１８を投与しても、2日後の好中球浸潤
には影響しなかった。
【００２７】
【表５】
【００２８】試験例４ セルレイン投与マウス急性膵炎に対するＳＫー８１８の
効果 セルレイン投与マウスでは病態の進展に単球浸潤が関与
し、セルレイン投与60分後に膵臓でＭＣＰ−１が発現
し、病態進行につれて増加することが知られている。 （１）実験方法 ６週齢雄性ICR系マウスを使用した。セルレイン（Sigma
社）をPBSに溶解し、50μg/kgで1時間おきに７回腹腔内
に投与した。ＳＫー８１８を最終セルレイン投与直後に
1mg/kg及び10mg/kgで経口投与した。初回セルレイン投
与12時間後に採血し、血清アミラーゼ活性をアミラーゼ
測定キット（和光純薬）を用いて測定した。また、膵重
量を測定した。 （２）結果及び考察 表６に結果を示した。ＳＫー８１８は、セルレイン投与
による膵臓の肥大（重量増加）およびアミラーゼ活性増
加を有意に抑制した。
効果 セルレイン投与マウスでは病態の進展に単球浸潤が関与
し、セルレイン投与60分後に膵臓でＭＣＰ−１が発現
し、病態進行につれて増加することが知られている。 （１）実験方法 ６週齢雄性ICR系マウスを使用した。セルレイン（Sigma
社）をPBSに溶解し、50μg/kgで1時間おきに７回腹腔内
に投与した。ＳＫー８１８を最終セルレイン投与直後に
1mg/kg及び10mg/kgで経口投与した。初回セルレイン投
与12時間後に採血し、血清アミラーゼ活性をアミラーゼ
測定キット（和光純薬）を用いて測定した。また、膵重
量を測定した。 （２）結果及び考察 表６に結果を示した。ＳＫー８１８は、セルレイン投与
による膵臓の肥大（重量増加）およびアミラーゼ活性増
加を有意に抑制した。
【００２９】
【表６】
【００３０】試験例５ コラーゲン関節炎マウスに対するＳＫー８１８の効果 （１）実験方法 DBA/1J雄性マウスを用いた。0.05M酢酸に溶解希釈した
タイプIIコラーゲン（ウシ、コラーゲン技術研究会）を
フロイント・コンプリート・アジュバント（Freunt's
complete adjuvant、Difco社製）とエマルジョンを作
成し、200μgをマウス尾基部皮内に注射した。21および
35日後にコラーゲン200μg/mouseを腹腔内に投与してブ
ーストを行なった。46日目にLPS（0111:B4,Difco）1.0
μgを腹腔内に投与した。ＳＫー８１８は初回コラーゲ
ン感作後から、実験終了時まで60日間、１日１回連日経
口投与した。関節炎は四肢の腫脹を４段階にスコアー化
し、各肢のスコアーの合計をarthritis scoreとした。 （２）結果及び考察 結果を表７に示した。LPS投与後に四肢の腫脹は急激に
増大し、その後しだいに減少した。ＳＫー８１８は四肢
の腫脹を全期間にわたり有意に抑制した。対照薬剤のD-
penicillamineは無効であった。
タイプIIコラーゲン（ウシ、コラーゲン技術研究会）を
フロイント・コンプリート・アジュバント（Freunt's
complete adjuvant、Difco社製）とエマルジョンを作
成し、200μgをマウス尾基部皮内に注射した。21および
35日後にコラーゲン200μg/mouseを腹腔内に投与してブ
ーストを行なった。46日目にLPS（0111:B4,Difco）1.0
μgを腹腔内に投与した。ＳＫー８１８は初回コラーゲ
ン感作後から、実験終了時まで60日間、１日１回連日経
口投与した。関節炎は四肢の腫脹を４段階にスコアー化
し、各肢のスコアーの合計をarthritis scoreとした。 （２）結果及び考察 結果を表７に示した。LPS投与後に四肢の腫脹は急激に
増大し、その後しだいに減少した。ＳＫー８１８は四肢
の腫脹を全期間にわたり有意に抑制した。対照薬剤のD-
penicillamineは無効であった。
【００３１】
【表７】
【００３２】試験例６ ＳＫー８１８の疼痛抑制効果 （１）実験方法 SD系ラットを使用した。右後肢足蹠（foot pad）の皮
下にフロイント・コンプリート・アジュバント（CALBIO
CHEM社製）0.15mlを注射し、4日後に後肢足蹠（hind p
aw）の疼痛閾値を圧力測定器（analgesy-meter、Ugo B
usic社製）を用いて測定した。ＳＫー８１８は、疼痛閾
値測定の３時間前に投与した。尚、疼痛閾値の測定は、
左右の後肢について、３回の平均値を算出し、同一個体
の左後肢（非炎症足）の疼痛閾値を100とし、右後肢
（炎症足）の疼痛閾値の割合を求めた。 （２）結果及び考察 表８に結果を示した。ＳＫー８１８は炎症足における疼
痛閾値（paw pressure threshold）を上昇させた。非
炎症足においては、ＳＫー８１８による疼痛閾値の変化
は認められなかった。
下にフロイント・コンプリート・アジュバント（CALBIO
CHEM社製）0.15mlを注射し、4日後に後肢足蹠（hind p
aw）の疼痛閾値を圧力測定器（analgesy-meter、Ugo B
usic社製）を用いて測定した。ＳＫー８１８は、疼痛閾
値測定の３時間前に投与した。尚、疼痛閾値の測定は、
左右の後肢について、３回の平均値を算出し、同一個体
の左後肢（非炎症足）の疼痛閾値を100とし、右後肢
（炎症足）の疼痛閾値の割合を求めた。 （２）結果及び考察 表８に結果を示した。ＳＫー８１８は炎症足における疼
痛閾値（paw pressure threshold）を上昇させた。非
炎症足においては、ＳＫー８１８による疼痛閾値の変化
は認められなかった。
【００３３】
【表８】
【００３４】上記の試験例１〜試験例６に示された結果
は、in vivo 及び in vitro において、本発明物質
が、ＭＣＰ−１により惹起されるCCR2発現炎症性細胞
（単球等）のケモタキシスを抑制することや、当該細胞
に対し何らかの作用をすることを示している。これは、
本発明物質が、当該炎症性細胞の組織浸潤を抑制する等
のメカニズムにより、ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患
及び臓器障害に効果を発現することを示している。
は、in vivo 及び in vitro において、本発明物質
が、ＭＣＰ−１により惹起されるCCR2発現炎症性細胞
（単球等）のケモタキシスを抑制することや、当該細胞
に対し何らかの作用をすることを示している。これは、
本発明物質が、当該炎症性細胞の組織浸潤を抑制する等
のメカニズムにより、ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患
及び臓器障害に効果を発現することを示している。
【００３５】
【発明の効果】本発明は、有機ゲルマニウム化合物、好
ましくは3ーオキシゲルミルプロピオン酸、ことに8員性
構造体が、ＭＣＰ−１受容体拮抗作用、例えば、ＭＣＰ
−１により惹起されるCCR2発現炎症性細胞（単球等）の
ケモタキシスを顕著に抑制することを示す。本化合物
は、ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害、即
ち当該炎症性細胞の浸潤等に起因する炎症性疾患、臓器
障害に対する有効な予防または治療剤となる。
ましくは3ーオキシゲルミルプロピオン酸、ことに8員性
構造体が、ＭＣＰ−１受容体拮抗作用、例えば、ＭＣＰ
−１により惹起されるCCR2発現炎症性細胞（単球等）の
ケモタキシスを顕著に抑制することを示す。本化合物
は、ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害、即
ち当該炎症性細胞の浸潤等に起因する炎症性疾患、臓器
障害に対する有効な予防または治療剤となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１Ｃ 13/12 ６１３Ｇ 17/00 ６１７ 25/04 ６２６ 29/00 ６２９ 43/00 ６２９Ａ Ａ６１Ｋ 31/28 ６４３Ｄ 31/28 (72)発明者 橋本 洋幸 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 粟谷 寿一 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA33 MA01 MA04 NA14 ZA31 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZB11 ZB15 ZC42 4C206 AA01 AA02 JB05 KA08 MA01 MA04 NA14 ZA31 ZA59 ZA66 ZA89 ZB11 ZB15 ZC42
Claims (8)
- 【請求項１】 以下の式 ［(O1/2)3Ge-A-CO2H]n （式中、ｎは１以上の数、Aは低級アルキル基）で表さ
れる有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするＭＣＰ−
１受容体拮抗剤。 - 【請求項２】 以下の式 ［(O1/2)3Ge-A-CO2H]n （式中、ｎは１以上の数、Aは炭素数１から３の低級ア
ルキル基）で表される有機ゲルマニウム化合物を有効成
分とするＭＣＰ−１受容体拮抗剤。 - 【請求項３】 有機ゲルマニウム化合物が、以下の立体
構造式 【化１】 (式中、Rは−CH2CH2COOH、mはプロパゲルマニウムプロ
ピルエステルの重量平均分子量から換算した重量平均重
合度であり、１３７±８４［平均値±標準誤差（3
σ）］を示す。） 最小構成単位 (O1/2)3GeCH2CH2COOH 実験式 C6H10Ge2O7 にて示される3ーオキシゲルミルプロピオン酸８員性構
造体である、請求項１または２のいずれかに記載のＭＣ
Ｐ−１受容体拮抗剤。 - 【請求項４】 請求項１−３のいずれかに記載の有機ゲ
ルマニウム化合物を有効成分とする、ＭＣＰ−１が関与
する炎症性疾患及び臓器障害の発症予防または治療剤。 - 【請求項５】 前記ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患及
び臓器障害が膵炎である、請求項４記載の予防または治
療剤。 - 【請求項６】 前記ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患及
び臓器障害が慢性関節リウマチである、請求項４記載の
予防または治療剤。 - 【請求項７】 前記ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患及
び臓器障害が疼痛である、請求項４記載の予防または治
療剤。 - 【請求項８】 前記ＭＣＰ−１が関与する炎症性疾患及
び臓器障害が肺肉芽腫症、肺線維症、腎炎、糖尿病性組
織炎症、アトピー性皮膚炎及び喘息である、請求項４記
載の予防または治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31030098A JP4381495B2 (ja) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするｍｃｐ−１受容体拮抗剤、及びｍｃｐ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害の発症予防または治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31030098A JP4381495B2 (ja) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするｍｃｐ−１受容体拮抗剤、及びｍｃｐ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害の発症予防または治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000136139A true JP2000136139A (ja) | 2000-05-16 |
| JP4381495B2 JP4381495B2 (ja) | 2009-12-09 |
Family
ID=18003574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31030098A Expired - Lifetime JP4381495B2 (ja) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするｍｃｐ−１受容体拮抗剤、及びｍｃｐ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害の発症予防または治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4381495B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002193814A (ja) * | 2000-12-25 | 2002-07-10 | Asai Germanium Research Inst | 胆汁或いは胆汁色素の分泌促進剤 |
| WO2002080973A1 (fr) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Nihon University School Juridical Person | Composition pouvant etre utilisee pour le traitement d'un tissu dur de mammifere et methode therapeutique correspondante |
| JP2003081843A (ja) * | 2001-09-10 | 2003-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするｉｉ型糖尿病性腎症の発症予防又は治療剤。 |
| WO2011093308A1 (ja) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | 株式会社 三和化学研究所 | 有機酸重合体を有効成分とするクローン病の予防又は治療剤 |
| JP2012127879A (ja) * | 2010-12-16 | 2012-07-05 | Kanazawa Univ | 腎症の進行度の判定方法並びに線維化抑制剤。 |
| WO2015020040A1 (ja) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | 国立大学法人九州大学 | 有機酸重合体を有効成分とする癌細胞の生着予防又は生着抑制のための医薬 |
-
1998
- 1998-10-30 JP JP31030098A patent/JP4381495B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002193814A (ja) * | 2000-12-25 | 2002-07-10 | Asai Germanium Research Inst | 胆汁或いは胆汁色素の分泌促進剤 |
| WO2002080973A1 (fr) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Nihon University School Juridical Person | Composition pouvant etre utilisee pour le traitement d'un tissu dur de mammifere et methode therapeutique correspondante |
| JP2003081843A (ja) * | 2001-09-10 | 2003-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするｉｉ型糖尿病性腎症の発症予防又は治療剤。 |
| WO2011093308A1 (ja) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | 株式会社 三和化学研究所 | 有機酸重合体を有効成分とするクローン病の予防又は治療剤 |
| JP2012127879A (ja) * | 2010-12-16 | 2012-07-05 | Kanazawa Univ | 腎症の進行度の判定方法並びに線維化抑制剤。 |
| WO2015020040A1 (ja) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | 国立大学法人九州大学 | 有機酸重合体を有効成分とする癌細胞の生着予防又は生着抑制のための医薬 |
| CN105530945A (zh) * | 2013-08-06 | 2016-04-27 | 国立大学法人九州大学 | 有机酸聚合物作为有效组分的、预防或抑制癌细胞生存的药物 |
| JPWO2015020040A1 (ja) * | 2013-08-06 | 2017-03-02 | 国立大学法人九州大学 | 有機酸重合体を有効成分とする癌細胞の生着予防又は生着抑制のための医薬 |
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|---|---|
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