JPH02209812A - 乾癬治療用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産lよ立坦ユ欠互
本発明は、乾癬の治療に用いる医薬組成物に関する。更
に詳しくは、ヒトの乾癖を治療するために有効成分とし
て腫瘍壊死因子すなわちr’rNFJを含有する医薬組
成物に関するものである。更に本発明はまた、乾餠治療
に有効な量のTNFを乾癬患者に投与することによる乾
1治療方法に関するものである。
に詳しくは、ヒトの乾癖を治療するために有効成分とし
て腫瘍壊死因子すなわちr’rNFJを含有する医薬組
成物に関するものである。更に本発明はまた、乾餠治療
に有効な量のTNFを乾癬患者に投与することによる乾
1治療方法に関するものである。
鵞Jヱυ創敷
乾癬は、白色鱗屑で被覆された限局性の紅斑と、しばし
ば種々の程度の不快感を伴うということによって特徴づ
けられる特有の臨床症状のため古くから知られてきた慢
性皮膚疾患である0本疾患が、伝染性ではないことは明
らかにされているが、本疾患の原因と機序はまだ十分に
解明されていない〔クルーガー、ジー、ジー、(にru
ger、 G、 G、 ) r乾m:その病因学と発病
学の最近の概念」(“Psoriasis:(:urr
errtConcepts of its ELiol
ogy andPatbogenesis”)、ザイヤ
ーブックオブダーマトロジ−(The Year Bo
ok of Dermatology)(1081年)
、ドブソン、アール、エル、 (Dobson、 R,
L、 )及びシアーズ、ビー・エッチ、(Thiers
、Il、It、)編集〕。乾癬は、独特の皮膚病変及び
発疹を形成するため、その被害者に社会生活を送る上で
心理的障害を与える。西欧諸国では、総人口の約2%が
乾1に罹患している。
ば種々の程度の不快感を伴うということによって特徴づ
けられる特有の臨床症状のため古くから知られてきた慢
性皮膚疾患である0本疾患が、伝染性ではないことは明
らかにされているが、本疾患の原因と機序はまだ十分に
解明されていない〔クルーガー、ジー、ジー、(にru
ger、 G、 G、 ) r乾m:その病因学と発病
学の最近の概念」(“Psoriasis:(:urr
errtConcepts of its ELiol
ogy andPatbogenesis”)、ザイヤ
ーブックオブダーマトロジ−(The Year Bo
ok of Dermatology)(1081年)
、ドブソン、アール、エル、 (Dobson、 R,
L、 )及びシアーズ、ビー・エッチ、(Thiers
、Il、It、)編集〕。乾癬は、独特の皮膚病変及び
発疹を形成するため、その被害者に社会生活を送る上で
心理的障害を与える。西欧諸国では、総人口の約2%が
乾1に罹患している。
乾癬は多因子性遺伝疾患といわれ、遺伝的素因を背景に
、それが感染、薬物、食物、風土、ストレスなどの種々
の他の因子の作用に刺激され発症すると考えられている
。これらの因子のあるもの、あるいは全てがその遺伝的
素因の引き金となり得る。乾癖が、組織適合性抗原(H
LA)遺伝子の多様性に基づいて多形現象を示すHLA
と密接に関連していることが知られているので、朝鮮か
遺伝性疾患であることは明らかである。
、それが感染、薬物、食物、風土、ストレスなどの種々
の他の因子の作用に刺激され発症すると考えられている
。これらの因子のあるもの、あるいは全てがその遺伝的
素因の引き金となり得る。乾癖が、組織適合性抗原(H
LA)遺伝子の多様性に基づいて多形現象を示すHLA
と密接に関連していることが知られているので、朝鮮か
遺伝性疾患であることは明らかである。
朝鮮病変の発生とその寛解は、しばしば交互に数年間に
わたり経験される。朝鮮には2つの特徴的症状がある。
わたり経験される。朝鮮には2つの特徴的症状がある。
すなわち、他の表在性皮膚疾患と共通する炎症反応、及
び表皮の異常増殖傾向である。多くの研究者たちは、こ
の炎症反応の機序を免疫学的側面から、そして表皮の異
常増殖傾向の機序を細胞生理学的側面から解明しようと
努めてきたが、その機序はいまだ十分に解明されていな
い(ビュートナー、イー・エッチ、 (lleuLne
r、E、Il、)、[朝鮮における自己免疫」(゛^u
toi+amunity 1nPsoriasis”)
、シーアールシーブレス(CRCPress)、ボーカ
ラートン(Boca Raton)、1982年〕。
び表皮の異常増殖傾向である。多くの研究者たちは、こ
の炎症反応の機序を免疫学的側面から、そして表皮の異
常増殖傾向の機序を細胞生理学的側面から解明しようと
努めてきたが、その機序はいまだ十分に解明されていな
い(ビュートナー、イー・エッチ、 (lleuLne
r、E、Il、)、[朝鮮における自己免疫」(゛^u
toi+amunity 1nPsoriasis”)
、シーアールシーブレス(CRCPress)、ボーカ
ラートン(Boca Raton)、1982年〕。
乾1は、皮膚の炎症性角化を伴う疾患のうち典型的な疾
患であり、乾1に罹患する患者の数は増加しつつある。
患であり、乾1に罹患する患者の数は増加しつつある。
朝鮮に対して種々の分類がなされてきたが、一般には、
尋常性朝鮮、Ill@性vt鮮、関節炎性朝鮮、滴状1
ri、mなどに分類される。これらの病型のうち尋常性
乾1が主要なタイプで、本疾患の金側の80χかも90
%を占める。乾癬に罹患すると、明確な境界をもった紅
斑あるいは紅色丘疹が外部からの起炎性刺激を受けやす
い体の部分、例えば、頭部、肘、膝、臀部などの部分や
、細菌やかびが繁殖しゃすい有毛部分などに生ずる。
尋常性朝鮮、Ill@性vt鮮、関節炎性朝鮮、滴状1
ri、mなどに分類される。これらの病型のうち尋常性
乾1が主要なタイプで、本疾患の金側の80χかも90
%を占める。乾癬に罹患すると、明確な境界をもった紅
斑あるいは紅色丘疹が外部からの起炎性刺激を受けやす
い体の部分、例えば、頭部、肘、膝、臀部などの部分や
、細菌やかびが繁殖しゃすい有毛部分などに生ずる。
乾かに関して、その病変部位における形態学的変化の特
徴に関する一般的な研究やその病変部位における生化学
的、免疫学的変化の特徴に関するごく最近の研究を含め
てさまざまな研究がなされてきたが、それにもかかわら
ず、乾癬の根本的原因や朝鮮馴変の発生機序は、いまだ
解明されていない、乾1の全てのタイプにおいて、様々
の症状や現象が観察されている。たとえば、代謝アC進
による細胞の過度の入れ代りによる表皮細胞の肥厚や角
化異常、表皮乳頭層における炎症反応の著しい元通、真
皮における血管拡張と静脈蛇行および表皮細胞層への多
核白血球の遊走と浸潤が観察される。
徴に関する一般的な研究やその病変部位における生化学
的、免疫学的変化の特徴に関するごく最近の研究を含め
てさまざまな研究がなされてきたが、それにもかかわら
ず、乾癬の根本的原因や朝鮮馴変の発生機序は、いまだ
解明されていない、乾1の全てのタイプにおいて、様々
の症状や現象が観察されている。たとえば、代謝アC進
による細胞の過度の入れ代りによる表皮細胞の肥厚や角
化異常、表皮乳頭層における炎症反応の著しい元通、真
皮における血管拡張と静脈蛇行および表皮細胞層への多
核白血球の遊走と浸潤が観察される。
医師たちによって従来用いられてきた代表的な乾1治療
法は表皮細胞の機能亢進性増殖を制御すること、炎症反
応を抑制すること、免疫調節を促進すること、および細
菌やかびによる感染を防ぐことである。たとえば、以下
の治療方法が従来用いられてきた。
法は表皮細胞の機能亢進性増殖を制御すること、炎症反
応を抑制すること、免疫調節を促進すること、および細
菌やかびによる感染を防ぐことである。たとえば、以下
の治療方法が従来用いられてきた。
(1)副腎皮質ホルモンの外用及び内用副腎皮質ホルモ
ンのようなステロイドの外用あるいは局所的使用は、乾
1の症状を軽減する即時効果、特に発疹を軽減する効果
を有するが、この治療のためには長期間にわたる副腎皮
質ホルモンの投与が必要であり、長期投与はタキフィラ
キシー現象(Tachyphylaxis)、即ち慣れ
の現象を引き起こす。そのため、望ましい治療効果を得
るためには用量の増加、あるいはより強い薬物の使用が
必要となる。時折、副腎皮質ホルモンによって治療した
部位に新しい病変の発生を観察することがある。副腎皮
質ホルモンを、コーティング剤、軟膏、塗布剤の形態で
皮膚に投与する場合、副腎皮質ホルモンの作用は、病変
部位だけでなく周囲の正常な皮膚にも及び、その正常部
位において真皮の萎縮と蒼白化、あるいはステロイド座
INが引き起こされる。
ンのようなステロイドの外用あるいは局所的使用は、乾
1の症状を軽減する即時効果、特に発疹を軽減する効果
を有するが、この治療のためには長期間にわたる副腎皮
質ホルモンの投与が必要であり、長期投与はタキフィラ
キシー現象(Tachyphylaxis)、即ち慣れ
の現象を引き起こす。そのため、望ましい治療効果を得
るためには用量の増加、あるいはより強い薬物の使用が
必要となる。時折、副腎皮質ホルモンによって治療した
部位に新しい病変の発生を観察することがある。副腎皮
質ホルモンを、コーティング剤、軟膏、塗布剤の形態で
皮膚に投与する場合、副腎皮質ホルモンの作用は、病変
部位だけでなく周囲の正常な皮膚にも及び、その正常部
位において真皮の萎縮と蒼白化、あるいはステロイド座
INが引き起こされる。
さらに、副腎皮質ホルモンの副作用を避けるため、この
ホルモンの投与を中止すると、反跳現象として皮膚炎が
しばしば生じるため病変は拡大し悪化する傾向にある。
ホルモンの投与を中止すると、反跳現象として皮膚炎が
しばしば生じるため病変は拡大し悪化する傾向にある。
このような反跳現象として生ずる皮膚炎は、特に、内服
薬の投与を中止した場合に起こりやすい。従って、病変
が皮膚の比較的広い部位にみられる場合、この方法だけ
で完全に治癒することはできず、他の治療法との併用が
必要である。
薬の投与を中止した場合に起こりやすい。従って、病変
が皮膚の比較的広い部位にみられる場合、この方法だけ
で完全に治癒することはできず、他の治療法との併用が
必要である。
(2)光化学療法
この方法は、ソラレン(psoralen)を外用剤あ
るいは内服薬の形態で投与し、次いで長波長の紫外線を
患部に照射することからなる。しかし、この方法で治療
できないタイプの朝鮮もある。さらに日光療法と同様に
この療法を長期間行なうと、皮膚に老化に似た現象が起
こるだけでなく、特徴的な色素斑の形成も起こりやすい
。
るいは内服薬の形態で投与し、次いで長波長の紫外線を
患部に照射することからなる。しかし、この方法で治療
できないタイプの朝鮮もある。さらに日光療法と同様に
この療法を長期間行なうと、皮膚に老化に似た現象が起
こるだけでなく、特徴的な色素斑の形成も起こりやすい
。
(3)光療法(UV照射)
日光療法の場合と同様に、紫外線照射を長期間実施する
と、皮膚の老化促進が引き起こされるだけでなく、n1
!iの誘発も起こり得る。
と、皮膚の老化促進が引き起こされるだけでなく、n1
!iの誘発も起こり得る。
(4)コールタールの外用療法
コールタールは表皮細胞の成長を抑制するので、病変が
短期間に消失し、比較的長い寛解期間が達成される。し
かし、時として、刺激性皮膚炎や毛嚢炎(タール座折)
が引きおこされることがある。
短期間に消失し、比較的長い寛解期間が達成される。し
かし、時として、刺激性皮膚炎や毛嚢炎(タール座折)
が引きおこされることがある。
(5)メトトレキセート(+neLhotrexaLe
)の投与メトトレキセートは、葉酸に対する拮抗物質で
、細胞の成長を抑制する作用がある。メトトレキセート
の使用は、膿庖性戟鮮の治療に効果があるが、長期間投
与すると、肝機能障害や・i−髄抑制などの副作用を起
こす。
)の投与メトトレキセートは、葉酸に対する拮抗物質で
、細胞の成長を抑制する作用がある。メトトレキセート
の使用は、膿庖性戟鮮の治療に効果があるが、長期間投
与すると、肝機能障害や・i−髄抑制などの副作用を起
こす。
(6)レチノイド(ret 1noid)の投与レチノ
イドは免疫調節作用を有すると考えられている。すなわ
ち、レチノイドは表皮細胞の異常角化と白血球遊走の機
能亢進を抑制する。エトレチネート(etretina
te)のようなレチノイドの内服投与は膿庖性朝霞と朝
鮮性紅皮症の治療に特に効果的である。しかしながら、
しばしば皮膚や可視粘膜の厚さが簿くなるという副作用
があり、また、血清リポタンパク濃度の異常がしばしば
meされる。さらに、レチノイドには催奇形性作用があ
り、体内に蓄積しやすく、又、長期間体内に残留する傾
向にある。そのため、妊娠可能な女性にレチノイドを使
用することは避けるべきである。従って、通常、レチノ
イドは、妊娠可能な年齢を過ぎた女性患者、あるいは睡
治性戟1に罹患している患者のみを対象にして用いられ
る。
イドは免疫調節作用を有すると考えられている。すなわ
ち、レチノイドは表皮細胞の異常角化と白血球遊走の機
能亢進を抑制する。エトレチネート(etretina
te)のようなレチノイドの内服投与は膿庖性朝霞と朝
鮮性紅皮症の治療に特に効果的である。しかしながら、
しばしば皮膚や可視粘膜の厚さが簿くなるという副作用
があり、また、血清リポタンパク濃度の異常がしばしば
meされる。さらに、レチノイドには催奇形性作用があ
り、体内に蓄積しやすく、又、長期間体内に残留する傾
向にある。そのため、妊娠可能な女性にレチノイドを使
用することは避けるべきである。従って、通常、レチノ
イドは、妊娠可能な年齢を過ぎた女性患者、あるいは睡
治性戟1に罹患している患者のみを対象にして用いられ
る。
上記のように、副腎皮質ホルモンは、ある程度乾1症状
を軽減する即時効果を示すが、タキフィラキシー現象を
起こしやすいためこのホルモンを連続投与することが困
難であり、さらに好ましくないことに用量を増加しなけ
ればならなくなる。
を軽減する即時効果を示すが、タキフィラキシー現象を
起こしやすいためこのホルモンを連続投与することが困
難であり、さらに好ましくないことに用量を増加しなけ
ればならなくなる。
このような場合、体薬するためあるいは副作用を避ける
ためこのホルモンの投与を中止すると、しばしば反跳現
象として皮膚炎がおこり症状がさらに悪化する。従って
、副腎皮質ホルモン単独で効果的に朝鮮を治療すること
は難しい。光化学療法や、コールタール、アンスラリン
(antbralin)、レチノイドなどの表皮細胞増
殖抑制剤を使用する療法を副腎皮質ホルモンと併用する
と、ある程度の治療効果は達成できるかもしれないが、
朝鮮を完全に治癒することはできない、〔レニーク、エ
ッチ、エッチ3.ジェーアール(Roenigk、H,
Il、 、Jr、 )及びマインバッハ、エッチ、アイ
、 (Mainbach、 Hll、)、Fソライアシ
ス(PSoriasjs) J、マーセルデツカ−社(
Marcel Dekker l+c、)、ニューヨー
ク、1985年]、。
ためこのホルモンの投与を中止すると、しばしば反跳現
象として皮膚炎がおこり症状がさらに悪化する。従って
、副腎皮質ホルモン単独で効果的に朝鮮を治療すること
は難しい。光化学療法や、コールタール、アンスラリン
(antbralin)、レチノイドなどの表皮細胞増
殖抑制剤を使用する療法を副腎皮質ホルモンと併用する
と、ある程度の治療効果は達成できるかもしれないが、
朝鮮を完全に治癒することはできない、〔レニーク、エ
ッチ、エッチ3.ジェーアール(Roenigk、H,
Il、 、Jr、 )及びマインバッハ、エッチ、アイ
、 (Mainbach、 Hll、)、Fソライアシ
ス(PSoriasjs) J、マーセルデツカ−社(
Marcel Dekker l+c、)、ニューヨー
ク、1985年]、。
従って1本発明の目的は、朝鮮治療に有効な新規医薬組
成物を提供することである。
成物を提供することである。
本発明の別の目的は、現在知られている組成物のもつ欠
点が実質上ない乾倉治療に有用な医薬組成物を提供する
ことである。
点が実質上ない乾倉治療に有用な医薬組成物を提供する
ことである。
さらに、本発明の他の目的は乾1治療に有効な新規治療
方法を提供することである。
方法を提供することである。
更に他の目的は、本発明の医薬組成物を用いて、現在知
られているあるいは現在用いられている治療法の欠点の
ない’li、tiの治療方法を提供することである。
られているあるいは現在用いられている治療法の欠点の
ない’li、tiの治療方法を提供することである。
本発明の目的、特徴及び効果を以下に説明する。
が解決しようとする手
本発明の上記の目的は、本発明者らの発見した、公知の
治療薬や治療方法に不可避的に伴う上記の欠点を有しな
い新しいタイプの医薬組成物及びその医薬組成物を乾1
の治療に用いる方法によって達成される。その発見とは
詳しくは、腫瘍壊死因子、すなわちTNFを、公知の如
何なる治療薬や治療方法でも治癒できなかった乾1患者
に投与すると、症状が全身から消失するということであ
る。
治療薬や治療方法に不可避的に伴う上記の欠点を有しな
い新しいタイプの医薬組成物及びその医薬組成物を乾1
の治療に用いる方法によって達成される。その発見とは
詳しくは、腫瘍壊死因子、すなわちTNFを、公知の如
何なる治療薬や治療方法でも治癒できなかった乾1患者
に投与すると、症状が全身から消失するということであ
る。
本発明によれば、朝鮮治療に有効な量のTNFと少なく
とも一種の医薬投与可俺な担体、希釈剤あるいは賦形剤
を含有する乾1治療用の新規医薬組成物が提供される。
とも一種の医薬投与可俺な担体、希釈剤あるいは賦形剤
を含有する乾1治療用の新規医薬組成物が提供される。
また、本発明によれば、朝鮮治療に有効な量のTNFを
朝霞患者に投与することからなる乾癬の新規治療方法も
提供される。
朝霞患者に投与することからなる乾癬の新規治療方法も
提供される。
ヒト’A11i患者の治療に用いられる本発明の医薬組
成物においては、腫瘍壊死因子は、ヒト由来の細胞がm
へ、あるいは組換えDNA技術によって製造されるもの
であることが好ましい。このような組成物には、例えば
、静脈内注射用、筋肉内注射用、皮下注射用、皮丙注射
用、経口投与用、直腸内投与用、外部施用用、局所施用
用1点眼用などに適合する投与形態を与えることができ
る。さらに、本発明の医薬組成物はポリペプチド組成物
に適合する投与形態を与えることができる。
成物においては、腫瘍壊死因子は、ヒト由来の細胞がm
へ、あるいは組換えDNA技術によって製造されるもの
であることが好ましい。このような組成物には、例えば
、静脈内注射用、筋肉内注射用、皮下注射用、皮丙注射
用、経口投与用、直腸内投与用、外部施用用、局所施用
用1点眼用などに適合する投与形態を与えることができ
る。さらに、本発明の医薬組成物はポリペプチド組成物
に適合する投与形態を与えることができる。
腫瘍壊死因子、すなわちT N Fは、生存能力のある
マイクロバクテリウムボーヴアイス(Micro−ba
cterju* bovice)のバチルスカルメツド
ーグニリン([3acillus Cal*etce−
Guerin)株(BCG)を前投与後、細菌のエンド
トキシンを静脈内投与したマウスの血清中から初めて発
見された〔プロシーデインゲス・オブ・ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンス・ニー・ニス・ニー(Pr
oc、Nat、Acad、Sci、U。
マイクロバクテリウムボーヴアイス(Micro−ba
cterju* bovice)のバチルスカルメツド
ーグニリン([3acillus Cal*etce−
Guerin)株(BCG)を前投与後、細菌のエンド
トキシンを静脈内投与したマウスの血清中から初めて発
見された〔プロシーデインゲス・オブ・ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンス・ニー・ニス・ニー(Pr
oc、Nat、Acad、Sci、U。
S6八、)72巻第9号、3666−70頁(1975
年)】。T N Fを含イfする。マウス血清は、jn
vitro試験で多数のマウス及びヒト形質転換細胞
系に対して細胞傷害活性作用あるいは静細胞活性を示す
が、これらの作用は正常細胞に対しては非常に弱い、T
NFを含有するマウス血清は、マウスに移植可能な腫瘍
の壊死を生じせしめる。’I’ N Fはラット、ウサ
ギ及びモルモットの血清中にも産生ずる。さらに、TN
Fは11111乳類由来の単核食細胞、繊維芽細胞、B
細胞などによってもある条件下において産生され得るも
のである。これに関しては、ロイドジェイ、オールド(
Lloyd J、O!、d)によってサイエンティフィ
・ンク アメリカン(ScienLiric Amer
ican)258春第5号59−75頁(1988年5
71)の総説に引用された文献中に多くの報告がある0
本発明においては。
年)】。T N Fを含イfする。マウス血清は、jn
vitro試験で多数のマウス及びヒト形質転換細胞
系に対して細胞傷害活性作用あるいは静細胞活性を示す
が、これらの作用は正常細胞に対しては非常に弱い、T
NFを含有するマウス血清は、マウスに移植可能な腫瘍
の壊死を生じせしめる。’I’ N Fはラット、ウサ
ギ及びモルモットの血清中にも産生ずる。さらに、TN
Fは11111乳類由来の単核食細胞、繊維芽細胞、B
細胞などによってもある条件下において産生され得るも
のである。これに関しては、ロイドジェイ、オールド(
Lloyd J、O!、d)によってサイエンティフィ
・ンク アメリカン(ScienLiric Amer
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71)の総説に引用された文献中に多くの報告がある0
本発明においては。
咄乳類由来の血清あるいはflit!乳類由来の細胞か
ら得られる上記TNFを活性成分として用いることがで
きる。本発明の好ましい態様においては、免疫適合性等
の点からして、少なくともヒトT N Fを含有する医
薬組成物を用いることが好ましい。
ら得られる上記TNFを活性成分として用いることがで
きる。本発明の好ましい態様においては、免疫適合性等
の点からして、少なくともヒトT N Fを含有する医
薬組成物を用いることが好ましい。
0;ノ記ヒトTNFは、組換えDNA技術によって製造
することができるが、ヒト由来の細胞を培養することに
よっても製造することができる。
することができるが、ヒト由来の細胞を培養することに
よっても製造することができる。
組換えDNA技術によりヒトTNFを製造するについて
は、たとえば、シライ ティー、(Sl+1raiT、
)ら、ネーチャー (Nature)、313″080
3−806頁(1985年)や特開昭60−2’、)2
496号(欧州特許出願公開第0158286号に対応
)に記載されている方法を探用できる。これらの文献に
記載された方法によれば、例えば、大腸菌のktfmに
よって均質なヒト′rNFを効率的に得ることができる
。
は、たとえば、シライ ティー、(Sl+1raiT、
)ら、ネーチャー (Nature)、313″080
3−806頁(1985年)や特開昭60−2’、)2
496号(欧州特許出願公開第0158286号に対応
)に記載されている方法を探用できる。これらの文献に
記載された方法によれば、例えば、大腸菌のktfmに
よって均質なヒト′rNFを効率的に得ることができる
。
例えば、次のようにして前記ヒト「NFを製造すること
ができる。すなわち、50μg/rgQのアンピシリン
を含有するルリア培地(Luria brof、l+)
中で培養した大腸菌に12(D1212)/ptlNt
ac4の菌体を遠心分離によって集め、10回マントン
−ゴーリンプレス(Manton−Gaulin pr
eSs)(ゴーリン社(Gat+finCO0)製、米
国〕を通し濾過する。上清として得られる細胞溶菌液は
、タンパク質1■当り32.000単位の比活性を持つ
。この細胞溶菌液を20IIMトリスー塩酸緩衝液(p
H8,O)で平衡化したDIEAIEセファデックスC
1,−6Bカラム(ファルマシア社製、スウェーデン)
にかけ、100mM塩化ナトリウムを含む20IIMト
リスー塩酸緩WRP&を用いてpl+8.0で溶離する
。L−細胞傷害活性を持つ両分をプールし、さらに限界
分子ff16000のポリスルホンフォローファイバー
(polysul「one l+ollow f’1b
er)(旭化成株式会社製)を用いて濃縮した。この濃
縮液を60℃で30分間静かに撹拌しながら加熱し、0
.2μm膜(フローラボラトリー社製、米国)を用いて
濾過した。このサンプルを150mM塩化ナトリウムを
含む2軸間トリスー塩酸緩衝液(+1118. O)で
平衡化した別のDIEAIE−セファロースCL−61
1カラム(2,6Xll印)にかけ、活性物質を150
mM塩化ナトリウムを含む20+IIMトリスー塩酸緩
衝液(pl+8.0)で溶離し、活性画分をプールする
。
ができる。すなわち、50μg/rgQのアンピシリン
を含有するルリア培地(Luria brof、l+)
中で培養した大腸菌に12(D1212)/ptlNt
ac4の菌体を遠心分離によって集め、10回マントン
−ゴーリンプレス(Manton−Gaulin pr
eSs)(ゴーリン社(Gat+finCO0)製、米
国〕を通し濾過する。上清として得られる細胞溶菌液は
、タンパク質1■当り32.000単位の比活性を持つ
。この細胞溶菌液を20IIMトリスー塩酸緩衝液(p
H8,O)で平衡化したDIEAIEセファデックスC
1,−6Bカラム(ファルマシア社製、スウェーデン)
にかけ、100mM塩化ナトリウムを含む20IIMト
リスー塩酸緩WRP&を用いてpl+8.0で溶離する
。L−細胞傷害活性を持つ両分をプールし、さらに限界
分子ff16000のポリスルホンフォローファイバー
(polysul「one l+ollow f’1b
er)(旭化成株式会社製)を用いて濃縮した。この濃
縮液を60℃で30分間静かに撹拌しながら加熱し、0
.2μm膜(フローラボラトリー社製、米国)を用いて
濾過した。このサンプルを150mM塩化ナトリウムを
含む2軸間トリスー塩酸緩衝液(+1118. O)で
平衡化した別のDIEAIE−セファロースCL−61
1カラム(2,6Xll印)にかけ、活性物質を150
mM塩化ナトリウムを含む20+IIMトリスー塩酸緩
衝液(pl+8.0)で溶離し、活性画分をプールする
。
この活性画分を1501M塩化ナトリウムを含む5mM
リン酸ナトリウム(pl+7.4)中でセファクリルS
−200カラム(ファルマシア社製、スウェーデン)に
かける。
リン酸ナトリウム(pl+7.4)中でセファクリルS
−200カラム(ファルマシア社製、スウェーデン)に
かける。
活性画分は分子ff145,000の両分に相当し、’
「N F活性の回収率は41%である。
「N F活性の回収率は41%である。
このようにして得られたヒト1” N [”はタンパク
質1tg当り約1.4XIO“単位の比活性を有し、[
3AL[3/Cマウスの腹腔内に移植したメスA肉腫の
出血性壊死を151する。このTNFはまだ完全にはM
製されていない。従って、必要に応じてより高純度のヒ
トTNFを得るために上記の技術を単独で、あるいは組
合せてさらに精製することができる。
質1tg当り約1.4XIO“単位の比活性を有し、[
3AL[3/Cマウスの腹腔内に移植したメスA肉腫の
出血性壊死を151する。このTNFはまだ完全にはM
製されていない。従って、必要に応じてより高純度のヒ
トTNFを得るために上記の技術を単独で、あるいは組
合せてさらに精製することができる。
なお、ヒトTNF活性は、L−M細胞〔アメリカンタイ
プカルチャーコレクション、シーシーエル1.2 (^
merican Type Cu1ture C
o11ecLion、CCLl、2)]を用いたウィリ
アムソン等(%llilliamson etal、)
の方法の変法によるマウス1.−細胞に対する・殺細胞
活性によって知ることができる〔モスビー(Moss
B、)、プロシーデインゲス・オブ・ナショナル・アカ
デミ−・オブ・サイエンス、ニー・ニス・ニー(Pro
c、NaL、^cad、sci、U、s、^、 ) 8
005397−5401頁(1983年)〕、生存細胞
数はラフ(Ru[r)とギフオード(Gi r ror
d)の光度測定法によって測定する(ジャーナルオブイ
ムノロジー(J、 l5nun、 )125巻167+
−1677頁、1980年)。
プカルチャーコレクション、シーシーエル1.2 (^
merican Type Cu1ture C
o11ecLion、CCLl、2)]を用いたウィリ
アムソン等(%llilliamson etal、)
の方法の変法によるマウス1.−細胞に対する・殺細胞
活性によって知ることができる〔モスビー(Moss
B、)、プロシーデインゲス・オブ・ナショナル・アカ
デミ−・オブ・サイエンス、ニー・ニス・ニー(Pro
c、NaL、^cad、sci、U、s、^、 ) 8
005397−5401頁(1983年)〕、生存細胞
数はラフ(Ru[r)とギフオード(Gi r ror
d)の光度測定法によって測定する(ジャーナルオブイ
ムノロジー(J、 l5nun、 )125巻167+
−1677頁、1980年)。
前記ヒトTNFは、上述した方法以外に、ダイアンベニ
力(Diano Penn1ca)らがネーチャー(N
ature)、312巻、20−27頁(1984年1
2月)に記載した方法や、欧州特許出願公°開第168
214号及び第155549号などに記載されている他
の公知の方法によっても製造することができる。
力(Diano Penn1ca)らがネーチャー(N
ature)、312巻、20−27頁(1984年1
2月)に記載した方法や、欧州特許出願公°開第168
214号及び第155549号などに記載されている他
の公知の方法によっても製造することができる。
ヒト”l” N Fを構成するアミノ酸の数は、TNF
を得るために用いる製造方法によって異なる。たとえば
、特開昭60−252406号に記載されている組換え
DNA技術によって製造されるヒトTNFは155個の
アミノ酸から成る。一方、上記のべ二カ(Pennic
a)等の方法によって製造されるヒトTN Fは+57
slのアミノ酸から成り、上記の155個のアミノ酸と
、そのN末端に結合した2個のアミノ酸からなる配列を
有する。
を得るために用いる製造方法によって異なる。たとえば
、特開昭60−252406号に記載されている組換え
DNA技術によって製造されるヒトTNFは155個の
アミノ酸から成る。一方、上記のべ二カ(Pennic
a)等の方法によって製造されるヒトTN Fは+57
slのアミノ酸から成り、上記の155個のアミノ酸と
、そのN末端に結合した2個のアミノ酸からなる配列を
有する。
組換えDNA技術によって製造されるTNFは、上記の
アミノ酸配列のN末端にメチオニン残基が結合している
ポリペプチドと、上記のアミノ酸配列のN末端にヒトT
NFのシグナルペプチドの一部分あるいは全部が結合し
ている中間体も包含する。自然の変異、あるいは人為的
変異によって、そのボリペチドの活性に有意な変化を生
じることなくポリペプチドをコードするDNAの構造の
一部を変えることは可能である。
アミノ酸配列のN末端にメチオニン残基が結合している
ポリペプチドと、上記のアミノ酸配列のN末端にヒトT
NFのシグナルペプチドの一部分あるいは全部が結合し
ている中間体も包含する。自然の変異、あるいは人為的
変異によって、そのボリペチドの活性に有意な変化を生
じることなくポリペプチドをコードするDNAの構造の
一部を変えることは可能である。
本発明で用いることのできるヒトTNFは、上記のアミ
ノ酸配列を有するポリペプチドの相同変異体(ho+w
ologous variant)に相当する構造を有
するポリペプチドを包含する。相同変異体の例として、
米国特許第4,677.063号と第4,677.06
4号に記載されているペプチドが挙げられ、この開示内
容は、参照によって本明細書に記載する。これらすべて
の生理活性ペプチドも、以下「ヒトTNFJと称する。
ノ酸配列を有するポリペプチドの相同変異体(ho+w
ologous variant)に相当する構造を有
するポリペプチドを包含する。相同変異体の例として、
米国特許第4,677.063号と第4,677.06
4号に記載されているペプチドが挙げられ、この開示内
容は、参照によって本明細書に記載する。これらすべて
の生理活性ペプチドも、以下「ヒトTNFJと称する。
天然のヒトTNFは、生化学的修飾あるいは化学的修飾
を受は易く、また、2ffi体や3量体のような会合体
の形になり易い、しかしながら、これらの’r N F
ポリペプチドもまた、本発明の医薬組成物の活性成分と
して使用できる。
を受は易く、また、2ffi体や3量体のような会合体
の形になり易い、しかしながら、これらの’r N F
ポリペプチドもまた、本発明の医薬組成物の活性成分と
して使用できる。
本発明の医薬組成物は、基本的には上述した腫瘍壊死活
性を有する′1°NFを有効成分とするものであるが、
他の腫瘍壊死活性を有する物質、例えばリンホトキシン
を組成物r(弓こ含有せしめてもよい。
性を有する′1°NFを有効成分とするものであるが、
他の腫瘍壊死活性を有する物質、例えばリンホトキシン
を組成物r(弓こ含有せしめてもよい。
本発明の医薬組成物は、例えば、静脈内注射、筋肉内注
射、皮下注射、皮肉注射、経口投与、直腸内投与、外用
、あるいは点眼用等に適した種々の製剤の形態に調製す
ることができる。木製剤はポリペプチド組成物の投与に
適合する形態にW4製するのが有用である。
射、皮下注射、皮肉注射、経口投与、直腸内投与、外用
、あるいは点眼用等に適した種々の製剤の形態に調製す
ることができる。木製剤はポリペプチド組成物の投与に
適合する形態にW4製するのが有用である。
本発明の医薬組成物を調製するに際し、本発明の医薬組
成物に種々の添加物1例えば、少なくとも1種の担体、
希釈剤、賦形剤、流動剤、結合剤、安定化剤、増粘剤、
pH調整剤等を適宜加えることができる。
成物に種々の添加物1例えば、少なくとも1種の担体、
希釈剤、賦形剤、流動剤、結合剤、安定化剤、増粘剤、
pH調整剤等を適宜加えることができる。
好適な担体、希釈剤及び賦形剤としては、ジャガイモ澱
粉、トウモロコシ澱粉、デキストリン、小麦澱粉、ヒド
ロキシプロピル澱粉等の澱粉類、乳糖、ブドウ糖、ショ
糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類やメチルセル
ロース、カルボキシルメチルセルロースおよびヒドロキ
シプロピルセルロース等のセルロース類や塩化ナトリウ
ム、ホウ酸、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、沈降
炭酸カルシウム等の無機物が挙げられる。
粉、トウモロコシ澱粉、デキストリン、小麦澱粉、ヒド
ロキシプロピル澱粉等の澱粉類、乳糖、ブドウ糖、ショ
糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類やメチルセル
ロース、カルボキシルメチルセルロースおよびヒドロキ
シプロピルセルロース等のセルロース類や塩化ナトリウ
ム、ホウ酸、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、沈降
炭酸カルシウム等の無機物が挙げられる。
好適な流動化剤としては、酸化マグネシウム、合成ケイ
酸アルミニウム、メタケイ酸、アルミン酸マグネシム、
含水ケイ酸、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、カオリン等が挙げられる。
酸アルミニウム、メタケイ酸、アルミン酸マグネシム、
含水ケイ酸、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、カオリン等が挙げられる。
好適な結合剤としては、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴ
ム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、グ
ルテン等が挙げられる。
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴ
ム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、グ
ルテン等が挙げられる。
好適な安定化剤としては、アルブミン、プロタミン、ゼ
ラチン、グルプリンなどのタンバグ質やアミノ酸及びそ
の塩類などが挙げられる。
ラチン、グルプリンなどのタンバグ質やアミノ酸及びそ
の塩類などが挙げられる。
好適な増粘剤としては、ショ糖、グリセリン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる
。
ルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる
。
6丁適な【)1(調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリ
ウム、リン酸塩、クエン酸塩、炭酸塩等が挙げられる。
ウム、リン酸塩、クエン酸塩、炭酸塩等が挙げられる。
本発明の医薬組成物が錠剤の形態の場合は、」−記の安
定剤に加え、乳糖やラクトース等の担体を添加すること
ができる。
定剤に加え、乳糖やラクトース等の担体を添加すること
ができる。
本発明の医薬組成物は塗布剤、軟膏、クリーム、あるい
は)、眉所役Jjに適した池の製剤形態、例えばエアロ
ゾル、湿布剤、ハップ剤などののいずれの形態に調製し
て用いて皮膚への有効成分の浸透を促進することができ
る。このような場合、界面活性剤、粘着剤、油性基剤等
を添加することができる。
は)、眉所役Jjに適した池の製剤形態、例えばエアロ
ゾル、湿布剤、ハップ剤などののいずれの形態に調製し
て用いて皮膚への有効成分の浸透を促進することができ
る。このような場合、界面活性剤、粘着剤、油性基剤等
を添加することができる。
好適な界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、
トウイーン(Twean)系界面活性剤(ポリオキシエ
チレングリコールソルビタンアルキルエステル類)、ス
パン(Spa口)系界面活性剤(アシルソルビタン)等
が挙げられる。
トウイーン(Twean)系界面活性剤(ポリオキシエ
チレングリコールソルビタンアルキルエステル類)、ス
パン(Spa口)系界面活性剤(アシルソルビタン)等
が挙げられる。
lIT適な粘着剤として、天然ゴム、ブチルゴム、ポリ
イソブチレン、ポリアルキルアクリレート、ポリテルペ
ン樹脂等が挙げられる。
イソブチレン、ポリアルキルアクリレート、ポリテルペ
ン樹脂等が挙げられる。
AT適な油性基剤としては、高級脂肪h5、アルコール
、高級脂肪酸エステル、ロウ、I・リグリセライド、モ
ノグリセライド、流動パラフィン、アイソパー (コバ
ラフィネート)、ワセリン石油ゼリ(ペトロラタム)、
シリコン油や、ラノリン、改L(植物油、ヒマシ油のよ
うな天然i+l+等がシロげられる。
、高級脂肪酸エステル、ロウ、I・リグリセライド、モ
ノグリセライド、流動パラフィン、アイソパー (コバ
ラフィネート)、ワセリン石油ゼリ(ペトロラタム)、
シリコン油や、ラノリン、改L(植物油、ヒマシ油のよ
うな天然i+l+等がシロげられる。
本発明の他の態様によれば、朝鮮治療に有効な量の腫瘍
壊死因子を乾1患者に投与することからなる朝鮮の治療
方法が提供される。
壊死因子を乾1患者に投与することからなる朝鮮の治療
方法が提供される。
本発明の医薬組成物は、成人に対するTNFの一日没F
j、f[kとして、一般に約50から100.000.
000単位の用量で、好ましくは、局所投与の場合には
、約50から500.0001u位の用量で、静脈内投
与や筋肉的投与のような一般的な投与の場合、約1,0
00から10,000,0OOJjt位の用量で、そし
て経口投与の場合には、約10,000からtoo、
000.000単位の用量で乾1患者に投与することが
できる。−口の投与量は、患者の症状に応じて増減でき
る6上記において用いた「l単位(U)」は1IIQ当
りlX108個の1、−M細胞〔アメリカンタイプカル
チャーコレクションシーシーエル1.2(^meric
anType Cu1ture Co11ection
CC1,l、2)]の50%を殺すTNFの量を意味
する。この量は次のようにして測定できる。すなわち、
培養容器として、96穴の組織培養用マイクロプレート
(フローラボラトリー社製、米国)を用い、14−M細
胞をl v/v%のウシ胎児血清を含むイーグル(lE
aglc)のミニマム・エッセンシャル(ninin+
++m essanl、1al)培地中で培養する〔こ
の培地組成は、例えば、[組織培養」中井t1q之助他
編集、朝倉書店、11本、1967年に記載されている
]。順次培地で希釈した試料(0,1mQ)と]、−阿
細胞の培養懸濁液(0,1m、 I X 10’個/m
Q)をプレートの各人の中で混合し、そのプレートを5
χ二酸化炭素を含有する空気中で、37℃で48時間k
is養する。培養終r後、グルタルアルデヒド20μC
を加え細胞を固定する。固定後、プレートを蒸留水で洗
浄、乾燥して、0.0!14メチレンブルー(0,l+
*Q)を加え、生き残った細胞を染色する。プレートを
蒸留水で十分に洗浄し余分なメチレンブルーを除去して
乾燥する。塩酸(0,36N)を各人に加え染色した細
胞からメチレンブルーを抽出し、各人の665nmにお
ける吸光度をフロー・ラボラトり一社製(米国)のタイ
ターチック・マルチスキャン(Titertek Mu
ltiSkan)で1lll!定する。この吸光度は生
き残った細胞の数に比例する。1mα当り1×10@個
の1.−M細胞の50%を殺すことができる本発明の生
理活性ポリペプチドの上記の量は、希釈率と吸光度をグ
ラフにプロットすることによって求めることができる。
j、f[kとして、一般に約50から100.000.
000単位の用量で、好ましくは、局所投与の場合には
、約50から500.0001u位の用量で、静脈内投
与や筋肉的投与のような一般的な投与の場合、約1,0
00から10,000,0OOJjt位の用量で、そし
て経口投与の場合には、約10,000からtoo、
000.000単位の用量で乾1患者に投与することが
できる。−口の投与量は、患者の症状に応じて増減でき
る6上記において用いた「l単位(U)」は1IIQ当
りlX108個の1、−M細胞〔アメリカンタイプカル
チャーコレクションシーシーエル1.2(^meric
anType Cu1ture Co11ection
CC1,l、2)]の50%を殺すTNFの量を意味
する。この量は次のようにして測定できる。すなわち、
培養容器として、96穴の組織培養用マイクロプレート
(フローラボラトリー社製、米国)を用い、14−M細
胞をl v/v%のウシ胎児血清を含むイーグル(lE
aglc)のミニマム・エッセンシャル(ninin+
++m essanl、1al)培地中で培養する〔こ
の培地組成は、例えば、[組織培養」中井t1q之助他
編集、朝倉書店、11本、1967年に記載されている
]。順次培地で希釈した試料(0,1mQ)と]、−阿
細胞の培養懸濁液(0,1m、 I X 10’個/m
Q)をプレートの各人の中で混合し、そのプレートを5
χ二酸化炭素を含有する空気中で、37℃で48時間k
is養する。培養終r後、グルタルアルデヒド20μC
を加え細胞を固定する。固定後、プレートを蒸留水で洗
浄、乾燥して、0.0!14メチレンブルー(0,l+
*Q)を加え、生き残った細胞を染色する。プレートを
蒸留水で十分に洗浄し余分なメチレンブルーを除去して
乾燥する。塩酸(0,36N)を各人に加え染色した細
胞からメチレンブルーを抽出し、各人の665nmにお
ける吸光度をフロー・ラボラトり一社製(米国)のタイ
ターチック・マルチスキャン(Titertek Mu
ltiSkan)で1lll!定する。この吸光度は生
き残った細胞の数に比例する。1mα当り1×10@個
の1.−M細胞の50%を殺すことができる本発明の生
理活性ポリペプチドの上記の量は、希釈率と吸光度をグ
ラフにプロットすることによって求めることができる。
木発11の医薬組成物による乾−1患者の治療に必要な
用量は、思考の年齢や症状によって異なる。
用量は、思考の年齢や症状によって異なる。
上記のように、本発明の医薬組成物は、通常、数日から
数週間にわたり、11150から101単位の用量で投
グすることができる。この−[1投’411は、−度に
、あるいは数回に分けて患者に投り・することができる
。本発明の1−薬組成物は、連11、あるいは、間隔を
置いて投与することができる。代表的な投与方法の例を
次に示す。
数週間にわたり、11150から101単位の用量で投
グすることができる。この−[1投’411は、−度に
、あるいは数回に分けて患者に投り・することができる
。本発明の1−薬組成物は、連11、あるいは、間隔を
置いて投与することができる。代表的な投与方法の例を
次に示す。
(a月週間から4週間の連11投り・、(1))61’
1間毎11投与した後、711間から数週間の体薬をは
さむ間歇的投り・、 (r、)J週間に1同役り、 (d)50間毎「1投与した後、1ケ月の体薬期間をは
さむ間歇的投与。
1間毎11投与した後、711間から数週間の体薬をは
さむ間歇的投り・、 (r、)J週間に1同役り、 (d)50間毎「1投与した後、1ケ月の体薬期間をは
さむ間歇的投与。
(発明の効果)
本発明の医薬組成物は朝鮮の治療に極めて効果的である
。長い間乾磨を煩ってきた患者に本組成物を投与すると
、本疾患の全身症状が短期間のうちに完全に消失する。
。長い間乾磨を煩ってきた患者に本組成物を投与すると
、本疾患の全身症状が短期間のうちに完全に消失する。
次の実施例によりこの発明を更に具体的に説明する。
(以下余白)
(実施例)
皇亙舅
155個のアミノ酸から成るヒト’r N I”は、特
開昭60−252496号に記載の方法に従って組換D
NA技術によって製造する。この特許出願公開公報の開
示内容は、参照によって本明細書に記載する。
開昭60−252496号に記載の方法に従って組換D
NA技術によって製造する。この特許出願公開公報の開
示内容は、参照によって本明細書に記載する。
このようにして得られたヒトT N Fのヒト腫瘍細胞
系に対する細胞傷害活性は、次のようにして評価するこ
とができる。
系に対する細胞傷害活性は、次のようにして評価するこ
とができる。
すなわち、1,000個の細胞を、各式に0.2+sQ
の異なる濃度のヒトI’NF (IXIO”から(iX
lo−’単位/mQ)を含む96穴マイクロプレート」
−で培養する。5「1乃至70培養した後、’r N
Fを含まない穴で増殖した対照細胞は集密状態になる0
次に、生き残った細胞の数をメチレンブルーの取込みに
よって測定する。
の異なる濃度のヒトI’NF (IXIO”から(iX
lo−’単位/mQ)を含む96穴マイクロプレート」
−で培養する。5「1乃至70培養した後、’r N
Fを含まない穴で増殖した対照細胞は集密状態になる0
次に、生き残った細胞の数をメチレンブルーの取込みに
よって測定する。
結果を第1表に示す、26細胞系統のヒト腫瘍細胞のう
ち、4系統(15,3%)は過敏感受性であり(+++
;rc1.≦1.0単位l禽Q)、6系統(23,1χ
)は高感受性であり(++:IC,,≦10.000単
位/mQ)、9株(34%)は感受性があり(+:抑制
率≧20%)、7株(20,9%)は非感受性である(
−:抑制率<20%)、このように、ヒト腫瘍細胞系統
の13%が、ヒト1’ N Fに対して感受性のあるこ
とが示される。一方、正常二倍体細胞に対する細胞傷害
活性は観察されず、また、成長刺激作用が数系統の正常
細胞で観察される。
ち、4系統(15,3%)は過敏感受性であり(+++
;rc1.≦1.0単位l禽Q)、6系統(23,1χ
)は高感受性であり(++:IC,,≦10.000単
位/mQ)、9株(34%)は感受性があり(+:抑制
率≧20%)、7株(20,9%)は非感受性である(
−:抑制率<20%)、このように、ヒト腫瘍細胞系統
の13%が、ヒト1’ N Fに対して感受性のあるこ
とが示される。一方、正常二倍体細胞に対する細胞傷害
活性は観察されず、また、成長刺激作用が数系統の正常
細胞で観察される。
(以下余白)
+ :抑制率≧20%、−
車重・・薬物濃度≦10.0OOU/ml:抑制率<2
0z 第2表 第2表の結果は、乾鼾モデルに対する’I’ N Fの
効果を示していると考えられる。。
0z 第2表 第2表の結果は、乾鼾モデルに対する’I’ N Fの
効果を示していると考えられる。。
去凰週主
ヒトrNFを上記参考例に従って組換えDNA技術によ
り製造する。得られる組換えヒトTNFを用いて、下記
の組成を持つ注射用凍結乾燥製剤を調製する。
り製造する。得られる組換えヒトTNFを用いて、下記
の組成を持つ注射用凍結乾燥製剤を調製する。
星座
ヒトTNF 5XIO’単位D
〜マンニトール 30 ■正常面
れ1アルブミン(ヒト) 10 mg実
施例1 乳酸脱水素酵素ウィルス(1,DV)に感染したマウス
から得られた血清(旭化成工業株式会社の医薬研究室に
保存)を10倍に希釈して、7匹のBALI3/c11
11 / n uマウスの背中にそれぞれ0.05mQ
ずつ接種する。この7匹の接種マウスのうち、5匹のマ
ウスが病理学的変化、すなわち瘤を呈した。この病理学
的変化を有するこれらのマウスを朝鮮モデルとして使用
することとした。
〜マンニトール 30 ■正常面
れ1アルブミン(ヒト) 10 mg実
施例1 乳酸脱水素酵素ウィルス(1,DV)に感染したマウス
から得られた血清(旭化成工業株式会社の医薬研究室に
保存)を10倍に希釈して、7匹のBALI3/c11
11 / n uマウスの背中にそれぞれ0.05mQ
ずつ接種する。この7匹の接種マウスのうち、5匹のマ
ウスが病理学的変化、すなわち瘤を呈した。この病理学
的変化を有するこれらのマウスを朝鮮モデルとして使用
することとした。
上記希釈血清の接種後10口1、各マウスの瘤状の病変
部の大きさは、直径で約3鴫〜1olIII11になる
。
部の大きさは、直径で約3鴫〜1olIII11になる
。
」二記の参考実施例で得られた1、000から3,00
0単位の用量のヒトi” N Fをこのマウスに静脈内
投与し、投与後511目にマウスの病変部位を肉眼で観
察する。結果を第2表に示す。
0単位の用量のヒトi” N Fをこのマウスに静脈内
投与し、投与後511目にマウスの病変部位を肉眼で観
察する。結果を第2表に示す。
(以下余白)
塩化ナトリウム 2.0■リン酸
二水素ナトリウム・二水和物 3.9■(水酸化ナ
トリウムでpl!8.0にm整)実施例3 実施例2で調製される凍結乾燥製剤を2mQの生理食塩
水に溶解し、さらに生理食塩水で希釈し、最終容量をl
oOmQとする。
二水素ナトリウム・二水和物 3.9■(水酸化ナ
トリウムでpl!8.0にm整)実施例3 実施例2で調製される凍結乾燥製剤を2mQの生理食塩
水に溶解し、さらに生理食塩水で希釈し、最終容量をl
oOmQとする。
この希釈液を、70才の女性患者に患者の体表面積1ボ
当り4,5 X 10’単位の投与量で1時間かけて静
脈内に持続投与する。この投与方法で1’ N Fを5
日間連日投与する。
当り4,5 X 10’単位の投与量で1時間かけて静
脈内に持続投与する。この投与方法で1’ N Fを5
日間連日投与する。
この患者は25年間乾解重苦しみ、種々の市販薬(OT
C薬)を用いてきたが、全く効果がなかった。
C薬)を用いてきたが、全く効果がなかった。
その後、このようなOTC薬の使用を2年間中止した。
しかし、上記のヒトI’NFによる治療完了の3週間後
に、すべての症状が消失した。同患者は、完全に治癒し
たと考えられる。
に、すべての症状が消失した。同患者は、完全に治癒し
たと考えられる。
Claims (1)
- 乾癬治療に有効な量の腫瘍壊死因子と、少なくとも一種
の医薬投与可能な担体、希釈剤あるいは賦形剤を含有す
る乾癬治療用医薬組成物。
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---|---|---|---|
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