經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 應用範園 本發明係關於抑制干擾素一 8形成的藥劑、抑制粒狀 細胞活化作用、治療炎性疾病的藥劑、治療複徵疾病（ Behcet disease)的藥劑、治療口炎疾病的藥劑、治療腎 臟炎疾病的藥劑和治療發聲障礙（voice disorder)疾病 的藥劑。更特定言之，本發明係關於抑制千擾素一 8形成 的藥劑、抑制粒狀細胞活化作用的藥劑、治療炎性疾病的 藥劑、治療複徵疾病（Behcet disease)的藥劑、治療口 炎疾病的蕖劑、治療腎臟炎疾病的薬劑和治療發聲障礙（ v 〇 i c e d i s 〇 r d e r )疾病的藥劑，上面所提到之所有的這些 藥劑都以藉下面的通式（I )表示的睡諾酮衍生物或其鹽 類來作爲有效成份
Η 〔其中，R是鹵素原子（氟原子、氯原子、溴原子或碘原 子）：晻諾酮上之取代基的取代位置是晻諾酮骨架的3 — 或4 一位置，位於喹諾酮骨架的3 一或4 _位置之間的碳 _碳鍵是單鍵或雙鍵〕，此晻諾酮衍生物以2 一（4 一氣 苯甲醯胺基）一 3 —（ 2 —晻諾酮—4 一基）丙酸或其鹽 類爲佳。 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4说格（210X297公羞) I i I , I裝 —^訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 發明背景 以上面的通式（I )表示的此喹諾酮衍生物及其製法 描述於 Japanese Patent Publication No. 35623/ 1988 中。此外，晻諾酮衍生物於作爲抗胃溃瘍劑之使用述於 Japanese Application Kokai (Laid-Open)No.73429/ 1991 中。 這些晻諾酮衍生物於作爲糖尿病療劑上之使用述於 International Publication No. W0 92/21342;它們在作 爲腸黏膜保護劑上之使用述於International Publ icati-on No. WO 94/12182;而它們在作爲抑制生長激素釋放抑 制因子短少的藥劑上之使用述於International Publication No . W0 93/24043 ° 干擾素一 8 (下文中簡寫成 I L_8 )也被稱爲嗜 中性白血球活化因子，它是一種由7 2個胺基酸所組成之 基本的肝制凝素黏連聚胜肽，它是一種由活化巨噬細胞和 多種類型的人镰細胞所製成的細胞漿。 I L 一 8具有如下所述的多種生化活性。（1 )對於 嗜中性白血球、T細胞和嗜鹸性白血球具有趨化性，（2 )I L活化嗜中性白血球而釋出分解微粒的酵素，改變嗜 中性白血球對於血球細胞的內皮細胞之黏連性及抑制念球 菌屬的散佈，（3)將IL一8注入關節時，會破壞滑膜 並使大量的嗜中性白血球呈濕潤狀態，（4) IL — 8提 高黏連因子在嗜中性白血球表面上的量，（5) IL— 8 控制組織胺自嗜鹸性白血球中釋出的情況，（6) IL — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ I裝 „ 訂 線 (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 8活化人工器官中的嗜中性白血球。I L — 8亦被稱爲炎 性細胞膜，不正常地產製I L—8及使I L— 8過度還原 將會引發炎性疾病。 複徴疾病是一種罕見的系統炎性疾病，它會攻擊口腔 、眼睛、陰部、皮虜及幾乎所有器官的黏膜。此疾病的造 成可能與感染、免疫不全……等有關，但此觀點尙未獲得 證實。治療此疾病時是使用類脂醇激素、秋水仙素、環碟 醯胺、cyclosporin......等，但因爲這些藥物具有副作用 ，所以使用上必須非常小心。目前尙未發現安全且能長期 使用之有效的療劑。 臨床上不易區分由口炎之類的疾病所引發的水泡性口 炎及由複徵疾病所引發的疱疹性口炎，複徵疾病難《治又 常復發。因爲在許多情況中，口炎的起因未明，所以在治 療這些疾病時，常以局部施用類脂醇激素，覆以硝酸根之 類的方式作護理治療。但是因爲所用的物質會有副作用， 所以這樣的治療方式無法持績，同時，此治療中止時，此 疾病常會復發。目前尙未發現安全且能長期使用之有效的 薬劑。口炎常會有溃瘍徴狀，但未有報導指出任何抗胃溃 瘍劑可用於這些口炎疾病。 腎臟炎被認爲是由感染和免疫方面的因素和非免疫方 面的因素所引起。由多種其他的疾病（如：血清凝固系統 疾病、分解纖維蛋白的系統疾病、高血壓之類）而引發腎 臟炎時，也可以說腎臟炎是由進食的品質……等所引發。 因此，腎臟炎是一種非常複雜的疾病，也非常難醫治。因 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —裝 — I Ί I 訂 I— I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 _____ B7 五、發明説明（4 ) 此，許多硏究人員致力於治療腎臟炎的有效方法之硏究。 目前，腎臟炎的治療方式是施用多種藥劑，如：類脂 醇藥、免疫抑劑、非類脂醇類的抗發炎劑、抗凝固劑、抗 凝血劑之類。類脂醇藥大量長時間施用會引發副作用；免 疫抑劑的副作用更强，施用時必須要非常小心：抗凝固劑 和抗凝血劑完全用以緩和腎臟炎的狀況，無法根治此疾病 0 因此，想要完全瞭解腎臟炎發展的機制，以建立治療 腎臟炎的合理方法，並發展出安全、有效且能夠長時間地 用於腎臓炎的藥品。 近年來，常會發現有因爲社交窬要而在特別的場合中 發聲過度因而導致軟骨炎進而演變成發聲障礙的例子。在 這樣的情況中，因爲發聲過度係因場合所致，因此當病患 無法離開工作崗位時，發聲障礙無法以安靜療法……等來 醫治。所以，已發炎的發聲被過度使用，以一般的保護性 治療方式通常不容易改善發聲障礙的情況。因此，許多硏 究人員針對式用以治療發聲障礙的藥物進行硏究。目前常 用以治療發聲障礙的方法包括將使血管緊縮的激素或腎上 腺皮質素（這是一種輔助方法）噴入喉嘀，但噴霧法在長 在長時間連績使用時會有安全上的顧慮。因此有必要發展 出副作用低、能夠常時間使用而無安全上的顧慮的薬物。 發明詳述 本發明者致力於硏究，以找出可用以治療炎性疾病的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） n In nn 1^1 I m· I m n 1^1 v.eJ1^1 I ^^^1 I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 藥劑，因爲此藥劑對於細胞漿具有活性活性和對於粒狀細 胞具有活性及黏連性，所以它可長時間、安全地用以治療 複徵疾病、口炎、腎臟炎和發聲障礙。因此，本發明者發 現到以上述的通式（I )表示的喹諾酮衍生物或其鹽類（ 特別是2_ (4-氯苯甲醯胺基）_3_ (2 —晻諾酮一 4 一基）丙酸或其鹽類）對於用以製造I L — 8的細胞之 製造I L 一 8的抑制活性極佳，對於粒狀細胞之活化具有 抑制活性，對於粒狀細胞的黏連因子具有抑制活性：可用 以治療複徽疾病；可有效地用以治療由口炎之類的疾病引 發且病徽與複徵疾病相同之有痛感或無痛感的口炎；可有 效地用以治療因爲I L - 8產製量提高而引發的疾病，可 用以治療因爲粒狀細胞活化而引發的疾病，可用以治療因 爲粒狀細胞黏連因子提高而引發的疾病，以治療口炎及發 聲障礙。 附圚之簡述 圖1爲使用 He 1 i cobacter pvro 1 i (下文中簡稱爲; Dvr ο 1 1 )而由製造I L — 8的細胞來加速製造I L 一 8時 ，作爲測試用化合物的本化合物（即，2 — ( 4 —氣苯甲 醣胺基）—3 一（ 2 —晻諾酮一 4_基）丙酸）之抑制活 性的圚形。 圖2爲使用H . d Y r ο 1 i ΙΤϋ使嗜中性細胞漿活化時，作 爲測試用化合物的本化合物（即，2 —（ 4 -氯苯甲醯胺 基）一3—(2-晻諾酮一4一基）丙酸）之抑制活性的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21〇Χ297公釐）-8 - -------J I 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .丨線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（6 ) 圖形。 較佳資施例之描述 將以通式（I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽類轉化成 —般的篥用製劑，可得到完全根據本發明之用以抑制干擾 素一 8之製造的藥劑，用以抑制粒狀細胞之活化作用的藥 劑、用以治療炎性疾病的藥劑、用以治療複徴疾病的藥劑 ，用以治療口炎的藥劑、用以治療腎臟炎的藥劑和用以治 療發聲障礙的藥劑。 使用稀釋劑或常用的賦形劑（如：塡料、膨脹劑、黏 合劑、潤濕劑、分解劑、界面活性劑、潤滑劑之類）可製 得這樣的藥用製劑。視所欲的治療目的，可將此藥用製劑 製成多種形式。這些形式的典型例子爲錠劑、丸劑、粉末 、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒、膠嚢、栓劑、注射劑（如 :溶液或懸浮液）和外用製劑。也可以使通式（I )化合 物或其鹽類與樹脂之類混合而施用，以提高其持績釋出的 能力。 在製造錠劑時，可使用此技藝中已知的多種載體，這 些載髏之實例爲賦形劑（如：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄 糖、尿素、碳酸鈣、高嶺土、晶狀的纖維素、矽酸之類） ，黏合劑（如：水，乙醇，丙酵，單純的糖漿、乳糖溶液 、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維 素、鐮酸鉀、聚乙烯基吡咯啉酮之類），分解劑（如：乾 的澱粉、藻朊酸鈉、瓊脂粉、昆布粉、碳酸氫鈉、碳酸耗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I — — — — — I I 裝 一Γ 、τ‘線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 A7 ______B7 五、發明説明（7 ) 、聚氧化伸乙基山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂 酸單甘油酯、澱粉、乳糖之類），分解抑制劑（如：白糖 、硬脂精、椰子油、氫化油之類），吸收促進劑（如：四 級銨鹽、月桂基硫酸鈉之類），吸濕劑（如：甘油，澱粉 之類），吸附劑（如：澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠 狀矽酸之類）及潤滑劑（如：經製的滑石、硬脂酸鹽、硼 酸粉末、硼酸粉末、聚乙烯甘油酯之類）。必要時，此旋 劑可被作成一般的包覆錠，如：糖衣錠、以明膠包稷的旋 劑、賸衣錠或膜衣錠，或者可作成包覆兩層或多層的錠劑 0 製造丸劑時，可使用此技藝中已知的多種載體，這些 載髏之資例爲賦形劑（如：葡萄糖、乳糖、澱粉、椰子油 、硬化用的植物油、高嶺土、滑石之類）、黏合劑（如： 金合歡粉、黃蕃膠粉、明膠、乙醇之類）和分解劑（如： 昆布、瓊脂之類）。 製造栓劑時，可使用此技藝中已知的多種載體，其實 例有聚乙二醇、椰子油、高碳純類、高碳醇酯、明膠和半 人工合成甘油酯。 製造注射液（溶液、乳液或懸浮液）時，通常進行無 菌處理，其滲透壓最好與血液相同。製造溶液、乳液或懸 浮液時，可使用此技藝中所有常用的稀釋劑，如：水、乙 醇、丙二酵、乙氧化的異硬脂酵、聚氧化異硬脂醇和聚氧 化伸乙基山梨糖醇單油酸酯。此處，注射液可含有其量足 以使得注射液具有等滲透壓的氣化鈉、葡萄糖或甘油，亦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—"-10 - I I I I I I — 裝 „ 訂 I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ___B7 五、發明説明（8 ) 可含有所有常用的穩定劑、緩衝溶液、緩和劑......等。必 要時，此注射液另可含有著色劑、防腐劑、香料、調味劑 、甜味劑和其他藥物。 外用製劑以一般常用之藥用的外用製劑的形式製得。 —般薬用的外用製劑包括，如：溶液、油育、乳劑、塗敷 劑、以脂肪油爲基礎的軟育、乳液類型的軟育（如：〇/ W型親水性軟育或W/0型吸水性軟育），水溶性軟育、 糊、育藥、油育或乳劑。一般藥用的外用製劑不限定爲上 面所述者。這些形式的製劑可根據慣用的方法製得。 在外用製劑的成形上，可使用此技藝中已知的多種材 料。基本上所用者爲，如：至少一種選自包括油狀基礎狀 或多種水溶性基礎物的基礎物。基礎物的特定實例有油和 脂肪（如：花生油、芝麻油、黄豆油、紅花油梨油、 葵花油、玉米油、油菜籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、 橄欖油、罂粟籽油、可可油、牛油、豬油、羊毛脂之類） ，使上述油類和脂類經過化學處理（如：氫化反應）而得 到之經過改質的油類和脂類、礦質油（如：凡土林、石臘 、矽酮油、低凝點的高級潤滑油之類），高碳脂肪酸酯、 高碳脂肪酵類和蠛（如：豆蔻酸異丙酯、豆蔻酸正丁酯、 亞油酸異丙酯、箆麻酸丙酯、箆麻酸異丙酯、Μ麻酸異丁 酯、蓖麻酸己酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、鯨蠟 醇、硬脂酸醇、經漂白的蜂蠛、鯨蠟、日本蠟、水合羊毛 脂、巴西棕櫊蠛、蟲膠之類），高碳脂肪酸（如：硬脂酸 、油酸、棕櫚酸之類），具12—18個碳原子之飽和或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）- Π - --------|批衣----.---.訂-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（9 ) 不飽和脂肪酸的單一、二和三-甘油酯、多羧基醇類（如 :乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、Batyl Alcohol、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇之類），膠黏 物質（如：金合歡膠、安息香、癒瘡樹脂、黃蕃膠之類） ，天然水溶性聚合物（如：明膠、澱粉、酪朊、糊精、果 膠、果膠酸鈉、藻朊酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羧 甲基嫌維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、硝基纖維素 、晶狀嫌維素之類），人工合成的水溶性聚合物（如：聚 乙烯酵、聚乙烯甲醚、聚乙烯基吡咯啉酮、聚丙烯酸鈉、 羧乙烯基聚合物、聚伸乙基亞胺之類），非離子性、陰離 子性或陽離子性或兩性離子性界面活性劑，乙醇，異丙醇 和水。在本發明中，這些基礎物可單獨使用或以二或多者 之混合物形式使用。 必要時，此外用製劑可含有常用的添加物，如：膠凝 劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、p Η調整劑、潤濕劑、 抗腐敗劑、著色劑、芳香劑、顏料、稀釋劑、金饜鉗合劑 之類。 通常以含有有效成份及喷霧質的無菌溶液或懸浮液來 製造喷氣類型的藥劑。製造此溶液或懸浮液時，可使用此 技藝中所有常用的稀釋劑，如前面關於注射液中所提到者 。至於喷_質，可使用此技藝中所有常用的噴霧質，如： 液化氣噴霧質（其例子包括氣氟化碳（如：FUn 12或 Flon 123))、經壓縮的氣體噴霧質（如：氮氣和二氧化 碳）之類。噴霧型的藥劑中可另含有常用的助溶劑、緩衝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~- 12 - I I I ; 訂 I ! I，-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ___ _B7 五、發明説明（10 ) 溶液......等，必要時，此噴霧型的藥劑中亦可含有著色劑 、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑……等。 基於能夠抑制製造I L 一 8之活性及能夠抑制粒狀細 胞活化作用，本發明之用以抑制I L - 8製造的藥劑，亦 可用以預防或治療慢性發炎疾病。此藥劑亦可用以提高與 人工器官之間及與人工血管之間的生化相容性。這些炎性 疾病包括，如：皮虜炎疾病，如：發炎性角化病（如：牛 皮癬）、異位性皮虜炎、接觸性皮虜炎之類；慢性疾病； 如：慢性風滴性關節炎、systemic lipus erythmatosus( SLE)、複徽疾病之類（這些是自體免疫疾病）：腸炎，如 :局部性迴腸炎、溃瘍性結腸炎之類：肝炎，如：B型肝 炎、C型肝炎、酒精性肝炎、藥物過敏性肝炎之類：腎臟 炎，如：絲球體性腎臟炎之類：發炎性呼吸系統疾病，如 :枝氣管炎之類；口炎：聲帶發炎：和使用人工器官和人 工血管期間的發炎性徴狀。本薬劑可使用的發炎性疾病不 限於上面的例子所提到者。 本發明之藥劑抑制（1 )利用H . pyro 1 i而由製造 I L — 8的細胞（如：血管末梢的單核細胞、組織胞的巨 噬細胞、大粒狀的淋巴細胞、T淋巴細胞、嗜中性白血球 、繊維織母細胞、血管的內皮細胞、表皮細胞、肝細胞、 星狀細胞、枝氣管上皮細胞和細胞線所構成的癌瘤）加速 地產製I L— 8，目前認爲I L 一 8與胃黏膜受損的徴狀 及復發有關，（2)嗜中性白白球的活化作用和（3)黏 連因子的增加。因此，本藥劑亦可用以避免由1L_ P Y r 〇_Ll 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公羡）-13 _ --------—裝----^--->訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（11 ) 所引發的胃黏膜病症之徴狀及復發。因爲 IL_ Dvrol i不 僅使得嗜中性白血球得以活化，同時也加速血管的內皮細 胞中和胃黏膜性胞中的ICAM—l (LFA — 1的受體 )之形成，本藥劑對於由H. pvrol iffn加速形成I C A Μ - 1亦有抑制活性存在。 根據本發明之用以治療複徽疾病和用以治療口炎的藥 劑可用以治療多種因複徴疾病而在口腔、眼睛、陰部、皮 虜......等處的黏膜疾病。此藥劑亦可用以治療因口炎…… 等所引發的口腔疾病。此口炎包括，如：卡他性口炎、溃 瘍性口炎、口瘡性口炎、疱疹性口炎和中毒性口炎。 根據本發明之用以治療腎臓炎的薬劑可用以治療由多 種原因引發的急性、快速進行性或慢性腎臟炎，且特別可 用以治療慢性絲球體性腎臟炎……等。急性腎臓炎包括， 如：絲球體性腎臟炎或被溶血性鏈球菌……等感染之後而 引發的I g Α絲球體性腎臟炎，慢性增生性腎臟炎、形成 新月體的腎臟炎、狼瘡性腎臟炎、導致壞死的血管炎和紫 瘢病腎臟炎。快速進形的腎臟炎包括：如：形成新月體的 腎臓炎（小管增生的絲球體性腎臓炎）°慢性腎臟炎包括 ，如：腎小球間環膜絲球體性腎臟炎、膜腎臟炎、膜增生 的腎臟炎、局$性腎臟炎、screUtic絲球體性腎臟炎或 紫瘢病血管炎和狼瘡腎臟炎。 本發明之用以治療發聲障礙的藥劑可用以治療由多種 原因造成的發生疾病，且特別可用以治療其職業與其聲音 有關者，如：歌者、發言人之類。 — I— I I II I -訂 ' 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 對於本發明之藥用製劑中所含有之晻諾酮衍生物（I )或其鹽類的置並沒有特別的限制，可適當地選自相當宽 的範園內，在藥用製劑中，其量通常是1 一 7 0重量％， 以5 — 5 0重量％爲佳。 對於此藥用製劑的應用方法沒有特別的限制。其施用 方式視製備形式、患者的年齡、性別和其他狀況、疾病狀 況……等而定。舉例言之，錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、 乳劑、顆粒或膠囊以口服方式施用。注射劑單獨或與常用 的蔗糖、胺基酸之類的輔助溶液一起由靜脈注入，或者， 必要時，單獨以肌肉內注射、內皮注射、皮下注射或腹膜 內注射的方式施用。栓劑是以經由直腸內的方式施用。溶 液、懸浮液或糖漿類型的藥劑是以口服方式施用。噴霧類 型的藥劑是直接施用在喉嚨上。 本薬用製劑的劑量視施用方式、患者的年齡、性別和 其他狀況、疾病狀況……等而定，所欲的劑量通常約 0. 6 - 5 0毫克晻諾酮衍生物（1)或其鹽類/公斤體 重•天。每次施用時，有效成份所欲含量爲1 0 — 1 ，0 0 0毫克。 實例 下文中以製備例和薬物試驗對本藥劑更進一步的說明 0 製備例1 I I I I I— I 裝— I •訂 n ‘線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 - 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 2— (4 —氣苯甲醢胺基）一3— 150克 (2 —晻諾酮一4 —酮）丙酸 Av i ve 1 (微晶狀織維素的註冊商 40克 檩名稱，A s a h i C h e m i c a 1 Industry Co., Ltd.的產品） 玉米澱粉 30克 硬脂酸鎂 2克 羥丙基甲基織維素 10克 聚乙二酵6000 3克 箆麻油 4 0克 甲酵 40克 將2- ( 4 —氣苯甲醯胺基）-3 - ( 2-喹諾酮一 4 -基）丙烯酸、AV1Cel、玉米澱粉和硬脂酸鎂混合在一 起之後加以硏磨，然後使用孔徑（半徑1 0毫米）的打旋 機作成錠。這些錠劑以覆膜劑（包括羥丙基甲基纖維素、 聚乙二酵6 0 0 0、箆麻油和甲醇）作成膜衣錠。 製備例2 2— (4_氯苯甲醯胺基）一3 150 克 一（2 — B奎諾酮一 4 一酮）丙酸 檸嫌酸 1 . 0克 乳糖 33.5克 磷酸二鈣 70 . 0克 --------—裝----Γ--.訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（14 )
Prulonic F-68 30 _ 0克 月桂基硫酸鈉 15 · 0克 聚乙烯吡咯啉酮 15 . 0克 聚乙二醇（Carbowax 1 5 0 0 ) 4 . 5克 聚乙二酵（Carbowax 600 ) 45 . 0克 玉米澱粉 30 · 0克 無水月構基硫酸鈉 3 . 0克 無水硬脂酸鈉 3 . 0克 乙酵 足量 將2— ( 4 —氣苯甲醯胺基）一3_ ( 2 —喹諾酮一 4 -酮）丙酸、檸嫌酸、乳糖、磷酸二鈣、Pru Ionic F-68和月桂基硫酸鈉混合在一起。 使混合物篩經No. 60的篩網。所得之已過篩的 此混合物以含有聚乙烯吡咯啉酮、Carbowax 1500和 Car bowax 6 00的乙醇溶液以潤濕的方式作成錠。必要時， 將乙酵加入其中，將混合物作成糊狀。加入玉米澱粉，持 績混合物直到形成均匀的顆粒爲止。所得的材料通過 No. 10篩網，然後置於盤中，於10 0°C的爐中乾燥 12_14小時。乾燥顆粒篩經No.16篩網，將無水 月桂基硫酸鈉和無水硬脂酸鈉加入所得的物質中。以打旋 機將此混合物作成形狀如所欲的核心錠。 此錠劑以清漆處理，然後噴以滑石粉，以免吸收水氣 。在所得到的核心錠上形成底層。以清漆塗覆夠長的時間 1^1 ^^^^1 ftBui I - 1 ml mV i flf k 0¾. -、v* 务 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _B7_ ___ 五、發明説明（15 ) 以便於內服。形成內層及平滑的覆層，以得到完整圓形、 光滑的錠劑。覆以色層直到得到所欲的顏色爲止。乾燥之 後，經塗覆的錠劑經過磨光處理，得到光澤均勻的錠劑。 製備例3 2—（4 —氣苯甲醃胺基）_3— 5 克 (2 —晻諾酮一 4 一酮）丙酮 聚乙二醇（分子置：4000) 0.3克 氣化鈉 0.9克 聚氧化伸乙基山梨糖醇單油酸酯 0.4克 焦亞硫酸鈉 〇 . 1克 對羥基苯甲酸甲酯 0.18克 對羥基苯甲酸丙酯 0.02克 注射用蒸餾水 10.0毫升 於搅拌的情況下，將對羥基苯甲酸酯、焦亞硫酸鈉和 氣化鈉溶解在上述髋稹之半置、溫度爲8 0°C的蒸餾水中 。將此溶液冷卻至4 0°C，使2 — (4 -氯苯甲醯胺基） —3— (2 —喹諾酮一4 —酮）丙酸、聚乙二醇和聚氧化 伸乙基山梨糖醇單油酸酯於其中。將剩下的蒸餾水加入而 得到最終體稹。使此溶液通過適當的濾紙以達無菌處理的 目的，製得注射液。 藥物試験1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-18 - I II I - I 裝— -訂 II 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（16 ) 趾制I L - 8製浩的活件 1 )所用的細胞：人類的胃癌菌株MKN 4 5在含有 1〇%熱純水FCS (小牛血清）的RPMI 1640 培養基中培養。 2)用以製造IL_8的刺激物 臨床分離的H . pvro 1 i C00Q1 (由Ohkura國家酱 院的內科部門得到）。 細菌（1L_ Dvr ο 1 i )在含有 7 %CFS 的 Brucella 肉湯中培養，並以指數生長相使用。 3 )試驗化合物 2— ( 4_氟苯甲醯胺基）—3 — （ 2 —晻諾酮一4 一酮）丙酸 4 )試驗方法 人類的胃癌細胞鏈MKN4 5以0. 3X10 6個細 胞/檜的置在2 4個槽的培養冊中培養。在細胞黏在培養 冊上之後，將培養基改成含有1〇%FCS但不含有抗生 素的RPMI培養基。將其置爲1. 2X107cfu( 細胞：細菌=1:400)的|L_ Pv r ο 1 i (臨床分離 C〇 〇 〇 1 )加入其中，然後在C〇2濃度爲5%、溫度 爲3 7 °C的狀況下培養2 4小時。將所得的混合物加以離 心：取得上層清液；依照三明治法〔Microbiol . Immunol . ,1S_( 5 ),507 - 5 1 6, 1 9 92〕以E I A (酵素免疫測定法）測 得上層清液中的IL—8量。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-19 •—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :νβ ί線 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 _____ 五、發明説明（17 ) 5 )試驗結果 試驗結果示於圖1。在圖1中，每個數據都是以四次 測量之平均土 S E的方式表示，而**·代表P < 0. 001。如圖1所示者，視試驗用化合物的用置而定 ，試驗用的化合物對於由人類胃癌MKN 4 5細胞形成 I L_ 8有抑制作用。同時，試驗用化合物的用置高至5 p pm時仍未具有細胞毒素。 藥物試驗2 對於粒狀細胞之活件作用的影響 1 )所用的細胞：藉葡聚糖Ficoll Paque沈滅!法分離得 到之人類的噬中性白血球。 2 )活化物質：以iL. Dvrol 1培養過的上層清液， H . pvro 1 i (標準菌株 ATCC 435〇4)在 含有7%熱鈍化之FCS的Brucella肉湯中培養3天。 所得的培養基於3 5 0 0 r pm下離心1 0分鏟。取得上 層清液並進行無菌處理。 3)試驗化合物 2_ (4 —氣苯甲醯胺基）一3— (2 —晻諾酮一 4 一酮）丙酸 此試驗用化合物以NaOH形成2 OmM溶液，然後 以培養基稀釋以用於分析。 表面抗原（CD1lb)所用的抗體是以FITC作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~- 20 ~ ' --------1 I裝-------訂------‘線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 A7 B7____ 五、發明説明（18 ) 上檫記的 CD 1 1 b (由 Becton, Dickinson & Co.製造 )° 分析用的培養基是含有1〇%FCS的PRMI培養 基。 4 )試驗方法
人類的噬中性白血性球以5 X 1 05個細胞/槽的董 在2 4個槽的培養皿中培養。將這些槽分成（A) 、( B )和（C)組，（A)組者中未加任何物種（僅含噬中性 白血球），（B)組中加入以IL二PYlori,^養過的上層清 液（最終澳度=2 % ) ，（ C )組中含有以1U 2_LO_U_培養 過的上層清液（最終澳度=2%)和試驗用化合物（最終 澳度=1 〇"ni、5 0"m、1 〇 和 5 0 Ojum) Ο 每個2 4槽的培養皿都在孵卵器中於含有1 〇% C〇2的氣氛下、於3 7 °C培養2小時。培養之後由每個 槽中回收噬中性白血性，以FCM緩衝溶液（0 . 1 %牛 的血清蛋白、0 . 1 %NaN3/磷酸鹽緩衝鹽水）清洗 —次，然後使用以FITC作了標記的CD1lb (抗體 )在冰上反應3 〇分鐘。反應之後，反應混合物以FCM 緩衝溶液清洗，並以流動細胞計數器來分析。由所得到的 頻率分佈圖表計算出螢光强度。以在未受到剌激的噬中性 白血球（未含有以prvo 1 i培養過的上層清液者）中之 CD1 1 b爲1 〇 〇%，計算每一組中的CD1 1 b的相 對董。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-21 I批衣 I ___ -訂 II -線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) 5)試驗結果 試驗結果示於圖2。在圖2中，每個數據都是以四次 測1：之平均土 SE的方式表示，而**代表p<〇. 0 0 1 。符號A代表（A )組的檢測結果：符號B代表（B )組 的檢測結果；而C 1、C 2、C 3代表（C )組的檢測結果 ，分別是試驗用化合物的最終澳度爲1 0 Am、5 0 、1 0 0 // m和5 0 0 " m所得到的檢測結果。如圖2所 示者，視試驗用化合物的用量而定，試驗用的化合物對於 表面抗原之L· P y r ο 1 1活性的提髙具有抑制作用。 藥物試驗3 對於□炎所造成的影響之試驗 1 )接受試驗者 有八位口腔內有溃瘍徵狀的複徵疾病患者接受試驗（ 年齡=18 — 4 5歲，包含5位男性和3位女性）。 2 )施用方式： 除了已有的治療之外，每日三次施用2 — ( 4 —氯苯 甲醯胺基）—3— ( 2 —晻諾酮一 4 —酮）丙酸〔一次一 錠（一錠中含有1 〇 〇毫克的該化合物）〕，施用期間爲 6個月。 3 )評估方式 要求每位接受試驗者每日記錄'^ 口腔中的瘡數目^及 ，疼痛程度# 。每個月作一次統計，且其變化的計算方式
I —^1 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂 線 -m nmM9 · 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) A4規格（210X297公釐）-22 - 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 i、發明説明（20) 如下： 1 ~ ( a ) 口腔中的口瘡數目數化（％) = -- X 1 0 0 (b ) (a):施用一個月的期間內的口瘡總數 (b ):未施用之前的一個月內的口瘡總數 1 — ( c ) 疼痛的變化程度（％) = -- X 1 0 0 (d ) (c ):施用一個月的期間內的疼痛總點數 (d ):未施用之前的一個月內的疼痛總點數 疼痛程度以下列的六段棋準來表示。 0:不會疼痛 1 :疼痛但不令人憂心 2 :痛感不很强烈 3 :疼痛且使人心煩 4 :劇烈疼痛 5 :非常疼痛 根據其變化（％)，根據下列的七段槺準作評估。 顯著改善：6 0 %或以上 改善：3 0至低於6 0 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞） -23 - - η I I I I I I I I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 些微改善：1 0至低於3 0% 無變化：低於1 0%至高於—1 0% 變得稍差：—1 0%至高於_3 0% 變差：一3 0%至高於—7 0% 顯著變差：一70%或更低 4 )結果 關於對口腔內的口瘡所造成的影響方面，四位患者的 病情獲得顯著改善；一位患者的病情獲得改善：兩位患者 的病情獲得些微改善：一位患者的病情變差。關於對疼痛 所造成的影響方面，五位患者顯示顯著改善：兩位患者顯 示些微改善：兩位患者顯示變差。 葜物試驗4 對於腎鼴炎所浩成的影響之試驗 1 )接受試驗者 有16位經診斷患有慢性絲球體性腎臟炎的患者接受 試驗（年齡=1 8 - 6 6歲，包含1 〇位男性和6位女性 )° 2 )施用方式： 每日三次服用劑置爲1 〇 0毫克的2 一（ 4 —氣苯甲 醯胺基）一 3 -（ 2 —晻諾酮一 4 —酮）丙酸錠劑一次一 錠），施用期間爲12週。 3 )評估方式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）-24 _ I I I裝 . -訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（22 ) 在施用之前的2 — 3天及在施用1 2週之後的2 - 3 天取得接受試驗者的尿液，分別稹存起來。測定稹存的尿 液中的尿蛋白含置。以天爲單位，計算尿蛋白量的平均値 。以下面的式子計算尿蛋白含量的降低率（％ ) 1 - ( e ) 尿蛋白含;I：的降低率（％) = - X 1 0 0 (f ) (e) :施用之後，尿蛋白含量的每日平均値 (f) :施用之前，尿蛋白含置的每日平均値 根據尿蛋白的降低率（％ )，以下面所列的四段標準 作評估。 改善：5 0%或高於5 0% 些微改善：2 5%或高至低於5 0% 無變化：_25%或高至低於25% 變差：低於一 2 5 % 4 )試驗結果 六位患者的病情獲得改善：兩位患者的病情獲得些微 改善：七位患者未發生變化：一位患者的病情變差。因此 ，半數的接受試驗者的病情獲得改善或些微改善。 藥物試驗5 ----------. II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂 線 I · - I J · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-25 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 2Q6983 A7 ___B7_ 五、發明説明（23 ) 對於發轚障礙所造成的影瓛夕試酴 1 )接受試驗者 有10位（歌者、敎師、中國詩吟誦者、音樂學院的 聲樂課程學生）經診斷患有軟骨炎，判斷爲發聲的聲帶使 用過度而導致發聲障礙的患者接受試驗。他們的年齡介於 1 9至6 5歲之間，其中包含兩位男性和八位女性。 2 )施用方式： 每日三次服用劑量爲1 0 0毫克的2 — ( 4 —氯苯甲 醯胺基）—3— ( 2_晻諾酮—4 —酮）丙酸錠劑（一次 —錠），連纊施用2 - 4週，直到發炎情況（就客觀方面 來判斷）和發聲障礙狀況（就主觀和客觀方面來判斷）顯 示獲得改善爲止。 3 )評估方式 藉聽覺分析……等方法來對發聲障礙程度作客觀方面 的測定。同時，其職業與其聲音有關者是指即使在一般狀 況下，其聲帶黏膜也有發紅現象者。在知道這些之後，使 用間接喉頭鏡、頻閃觀測器之類的器材來觀察發炎情況（ 如：聲帶黏膜的收縮或發紅現象），藉此主要根據粗嘎音 質（主觀判斷）和聽覺（客觀判斷）的改善情況對於發聲 障礙的治療效果。 聲音的粗嘎程度分成下列的四個階段。 3 :非常强烈 2 :强烈 1 :稍微 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-26 - ---------ί I 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（24 ) 0 :無 藉上面的分類，根據下列標準來評估治療聲音障礙的 效果。 效果顯著：在四個星期內，聲音的粗嘎程度獲得三階 段的改善。 有效：在四個星期內，聲音的粗嘎程度獲得二階段的 改善。 稍微有效：在四個星期內，聲音的粗嘎程度獲得一階 段的改善。 無效：在四個星期內，聲音的粗嘎程度未獲得改善。 4 )結果 在十位接受試驗者中，三位患者的病情獲得改善：三 位患者的病情獲得些微改善；未有患者的病情完全未獲得 改善。此外，未發現到有因使用此試驗化合物而引發的副 作用。 --!-----J —良—_____丁__I___象 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-27 -