DE4009119A1 - 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeich
neten Gegenstand, d. h. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-butyltriole, deren
Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende Mittel, ihre Ver
wendung als Diagnostika und Therapeutika sowie Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und Mittel.
In der Europäischen Patentanmeldung 8 77 30 085.5 mit der Veröffentlichungs
nummer 02 55 471 werden makrocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
beansprucht,
worin
Y ein Stickstoff- oder Phosphoratom,
A¹ und A² gleich oder verschieden sind und jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
U¹, U², U³, U⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils eine direkte Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen,
D¹, D², D³, D⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe N-R⁷ mit R⁷ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, die am Ende eine COOR¹-Gruppe trägt, wobei R¹ für ein Wasser stoffatom oder ein Metallionenäquivalent steht,
D⁵ die für D¹, D², D³ und D⁴ angegebene Bedeutung hat sowie die Gruppe
Y ein Stickstoff- oder Phosphoratom,
A¹ und A² gleich oder verschieden sind und jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
U¹, U², U³, U⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils eine direkte Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen,
D¹, D², D³, D⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe N-R⁷ mit R⁷ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, die am Ende eine COOR¹-Gruppe trägt, wobei R¹ für ein Wasser stoffatom oder ein Metallionenäquivalent steht,
D⁵ die für D¹, D², D³ und D⁴ angegebene Bedeutung hat sowie die Gruppe
mit R⁵ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gegebenenfalls
Imino-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Estergruppe(n), Sauerstoff-,
Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) enthaltenden gegebenenfalls durch
Hydroxy-, Mercapto-, Imino- und/oder Aminogruppe(n) substituierten gerad
kettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₂₀-Alkylen
gruppe, die am Ende entweder eine funktionelle Gruppe oder gebunden über
diese ein Makromolekül B aufweist,
s und t ganze Zahlen von 0 bis 5,
R² Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- oder niedere Alkoxygrup pen substituierte Alkyl-, Acyl- oder Acylalkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlen stoffatomen,
-CH₂-X-V mit X in der Bedeutung von Carbonyl, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 0 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gege benenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist oder einer gerad- oder verzweigtkettigen durch Sauer stoffatome unterbrochenen Alkylengruppen mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen,
V in der Bedeutung von
s und t ganze Zahlen von 0 bis 5,
R² Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- oder niedere Alkoxygrup pen substituierte Alkyl-, Acyl- oder Acylalkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlen stoffatomen,
-CH₂-X-V mit X in der Bedeutung von Carbonyl, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 0 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gege benenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist oder einer gerad- oder verzweigtkettigen durch Sauer stoffatome unterbrochenen Alkylengruppen mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen,
V in der Bedeutung von
oder -COOR⁶, wobei R³ und R⁴ unabhängig von
einander Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch
eine oder mehrere Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppen substituierte
Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder R³ und R⁴ gemeinsam
mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom
enthaltenden gesättigten Fünf- oder Sechsring und R⁶ Wasserstoff oder
einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder
cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen oder
eine Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen,
oder
R² oder R³ einen über eine 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylen kette (K), die gegebenenfalls an den Enden Carbonylgruppen trägt und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome oder R¹-Carboxy methyliminogruppen unterbrochen oder durch eine oder mehrere Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder Carboxy-niederalkyl-Gruppen substituiert ist, gebundenen zweiten Makrozyklus der Formel I′.
R² oder R³ einen über eine 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylen kette (K), die gegebenenfalls an den Enden Carbonylgruppen trägt und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome oder R¹-Carboxy methyliminogruppen unterbrochen oder durch eine oder mehrere Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder Carboxy-niederalkyl-Gruppen substituiert ist, gebundenen zweiten Makrozyklus der Formel I′.
der anderer Struktur als der Grundkörper des ersten sein kann,
oder
R² B oder CH₂-COB bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn R² für B oder CH₂-COB steht, R⁵ ein Wasser stoffatom bedeutet, daß mindestens zwei COOR¹-Gruppen im Molekül vorhan den sind und daß zwei Heteroatome des Makrocyclus jeweils über eine Alkylengruppe mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen verbunden sind, und im Molekül vorhandene funktionelle Gruppen gewünschtenfalls mit Makro molekülen konjugiert und gewünschtenfalls freie Carboxylgruppen mit organischen oder anorganischen Basen oder Aminosäuren und basische Gruppen mit anorganischen oder organischen Säuren versalzt sind.
R² B oder CH₂-COB bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn R² für B oder CH₂-COB steht, R⁵ ein Wasser stoffatom bedeutet, daß mindestens zwei COOR¹-Gruppen im Molekül vorhan den sind und daß zwei Heteroatome des Makrocyclus jeweils über eine Alkylengruppe mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen verbunden sind, und im Molekül vorhandene funktionelle Gruppen gewünschtenfalls mit Makro molekülen konjugiert und gewünschtenfalls freie Carboxylgruppen mit organischen oder anorganischen Basen oder Aminosäuren und basische Gruppen mit anorganischen oder organischen Säuren versalzt sind.
Die Substanzen und die aus ihnen bereiteten Lösungen erfüllen die an pharma
zeutisch verwendbaren Chelate zu stellenden Anforderungen. Sie besitzen eine
starke und durch die Wahl geeigneter Metallatome an die jeweiligen Prinzi
pien der diagnostischen oder therapeutischen Methode (Röntgen, NMR, Ultra
schall, Nuklearmedizin) anpassungsfähige Wirksamkeit.
Unter der Vielzahl der in der EP-A 02 55 471 beanspruchten Verbindungen
weisen die 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-butyltriole der allgemeinen
Formel IA
worin
R¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Metallionenäquivalent und
R² ein Butyltriol-Rest
bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Aminosäuren,
derart herausragende Eigenschaften auf, daß selbst im Vergleich zu der strukturell engst verwandten, in EP-A 02 55 471 offenbarten Verbindung (Beispiel 6) die Verwendung dieser ausgewählten Verbindungen einen wesent lichen Vorteil sicherstellt.
R¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Metallionenäquivalent und
R² ein Butyltriol-Rest
bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Aminosäuren,
derart herausragende Eigenschaften auf, daß selbst im Vergleich zu der strukturell engst verwandten, in EP-A 02 55 471 offenbarten Verbindung (Beispiel 6) die Verwendung dieser ausgewählten Verbindungen einen wesent lichen Vorteil sicherstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung von Wasser
stoff werden als Komplexbildner und mit mindestens zwei der Substituenten R¹
in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents als Metallkomplexe bezeichnet.
Das Element, welches das Zentralion des physiologisch verträglichen Komplex
salzes bildet, kann für den angestrebten Verwendungszweck des erfindungs
gemäßen diagnostischen Mittels selbstverständlich auch radioaktiv sein.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik
bestimmt, so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies
sind insbesondere die zwei- oder dreiwertigen Ionen der Elemente der Ord
nungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das
Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-,
Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen
ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das
Gadolinium(II)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)-,
Erbium(III)- und Eisen(III)-ion.
Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der Nuklearmedizin muß
das Zentralion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der
Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium,
Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik
bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl
ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen.
Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physio
logisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ord
nungszahl zwischen 21-29, 42, 44, 57-83 enthalten, geeignet sind; dies
sind beispielsweise das Lanthan(III)-ion und die oben genannten Ionen der
Lanthanidenreihe.
Bevorzugte Reste R² sind der 2,3,4-Trihydroxybutyl- und der 1-Hydroxymethyl-
2,3-dihydroxypropyl-Rest.
Wenn nicht alle aciden Wasserstoffatome durch das Zentralion substituiert
werden, können ein, mehrere oder alle verbleibenden Wasserstoffatom(e) durch
Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt
sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion,
das Kaliumion, das Calciumion, das Magnesiumion und insbesondere das
Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche
von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanol
amin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbe
sondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispiels
weise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins.
Als Beleg für die oben genannten überraschenden und hervorragenden Eigen
schaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sollen die Ergebnisse tier
experimenteller Untersuchungen zur Bestimmung der akuten intravenösen (LD₅₀)
sowie der neuralen Verträglichkeit (ED₅₀) zweier erfindungsgemäßer Butyl
triol-Verbindungen, d. h. von Verbindungen der allgemeinen Formel IA, die in
EP-A 02 55 471 weder beschrieben noch herausgestellt werden, im Vergleich zu
derjenigen in EP-A 02 55 471 beschriebenen Verbindung, die den beiden
Butyltriol-Makrocyclen strukturell nächstliegend ist, angeführt werden:
Im Einzelkäfig (Fa. Rhema/Hofheim) wurde Mäusen (Gewicht: 18-22 g) das
Kontrastmittel annähernd körperwarm in eine Caudalvene mit einer Geschwin
digkeit von 2 ml/min verabreicht.
Die Kontrastmittel wurden jeweils 3 Mäusen in 3 Dosierungen bei variablen
Volumina und konstanter Konzentration verabreicht. Die Zuordnung der Tiere
zu den einzelnen Dosierungen und die Injektionsreihenfolge der Dosen
erfolgte zufällig.
Der Beobachtungszeitraum der Tiere erstreckte sich über 7 Tage p. injec
tionem. Als Kriterium der Wirksamkeit galt der Tod der Tiere.
Einer gleichen Anzahl weiblicher und männlicher Ratten (130-170 g
Wistar-Han-Schering, SPF) wurde in leichter Äthernarkose die Prüfsubstanz
einmalig intracisternal durch suboccipitale Punktion in konstanten Volumina
(0,08 ml/Tier) bei unterschiedlichen Konzentrationen verabreicht (3 Dosie
rungen à 10 Tiere pro Substanz). Eine Volumen-Stichkontrolle (Ringerlösung)
wurde der Untersuchung angeschlossen. Als Wirkungskriterien wurden
Haltungsanomalien, Krämpfe und der Tod der Tiere bewertet.
Die statistische Auswertung sämtlicher Untersuchungsergebnisse erfolgt mit
der Probit-Analyse.
Kontrastmittel für die medizinische Diagnostik sollten hervorragend verträg
lich sein und sich biologisch möglichst inert verhalten. Monomere Kontrast
mittel sollten möglichst der intravenösen Verträglichkeit von z. B. Mannitol
(d. h. 30-40 mmol/kg) nahekommen. Vergleichbare Verbindungen mit geringeren
Werten sind daher biologisch nicht inert und zeigen eine unerwünschte
Wechselwirkung mit dem Organismus. Das Propandiolderivat aus EP-A 02 55 471
zeigt mit einer akuten i. v. LD₅₀ von 25 mmol/kg deutlich niedrigere Werte
als die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen. Dieser relevante Unterschied
zeigt eine gewisse Chemotoxizität der Vergleichssubstanz an. Die uner
wünschte Wechselwirkung zeigte sich insbesondere beim Vergleich der Test
substanzen in der neuralen Verträglichkeit. Die beiden erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigten eine deutlich bessere Verträglichkeit. Bei der Propan
diol-Verbindung kam es bereits bei der Dosierung von 14 µmol/kg zu Verän
derungen im Verhalten und deutlichen Krämpfen. Einige Tiere starben bei
dieser Dosierung.
Bei den makrozyklischen Gadoliniumkomplexen dieser Erfindung konnte eine
wesentlich bessere neurale Verträglichkeit beobachtet werden. Eine Beein
flussung des Verhaltens trat erst bei etwa doppelt so hohen Dosierungen wie
bei der Vergleichssubstanz auf.
Da die beiden erfindungsgemäßen Butyltriol-Verbindungen auch eine geringere
Osmolalität (0,59 bzw. 0,57 gegenüber 0,62 osmol/kg; gemessen wurden wäßrige
Lösungen der Gd-Komplexe in einer Konzentration von 0,5 mol/l) als die vor
beschriebene Propandiol-Verbindung zeigen, kann zusammenfassend festgestellt
werden, daß die unerwünschten Wechselwirkungen dieser Verbindung mit dem
biologischen Organismus bei den strukturell eng verwandten erfindungsgemäßen
Verbindungen überraschenderweise nicht auftreten. Die beiden Butyltriol-Ver
bindungen zeigen deutliche Vorteile und sind daher als biologisch inerte
Kontrastmittel wesentlich besser geeignet als die in EP-A 02 55 471 offen
barten Verbindungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel IA
erfolgt dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
X für eine Stickstoffschutzgruppe oder -CH₂COOY-Gruppe mit Y in der Bedeutung von Wasserstoff, eines Ammoniumkations, eines Alkalimetalls oder einer Schutzgruppe steht,
mit einem den Rest R² in geschützter Form einführenden Substrat umsetzt, die gegebenenfalls enthaltenen Stickstoffschutzgruppen X entfernt und die so freigesetzten -NH-Gruppen mit einem Essigsäure-Derivat der allgemeinen Formel III
X für eine Stickstoffschutzgruppe oder -CH₂COOY-Gruppe mit Y in der Bedeutung von Wasserstoff, eines Ammoniumkations, eines Alkalimetalls oder einer Schutzgruppe steht,
mit einem den Rest R² in geschützter Form einführenden Substrat umsetzt, die gegebenenfalls enthaltenen Stickstoffschutzgruppen X entfernt und die so freigesetzten -NH-Gruppen mit einem Essigsäure-Derivat der allgemeinen Formel III
HalCH₂COOY (III)
alkyliert,
worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht,
die (Hydroxy- und gegebenenfalls Säure-) Schutzgruppen entfernt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung von Wasserstoff mit einem Metalloxid oder Metallsalz in die Metallkomplexe der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents überführt und anschließend - falls gewünscht - noch vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substi tuiert.
die (Hydroxy- und gegebenenfalls Säure-) Schutzgruppen entfernt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung von Wasserstoff mit einem Metalloxid oder Metallsalz in die Metallkomplexe der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents überführt und anschließend - falls gewünscht - noch vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substi tuiert.
Als Säureschutzgruppen Y kommen niedere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen,
beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Phenyl-,
Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis(p-Nitrophenyl)-methylgruppe,
sowie Trialkylsilylgruppen infrage.
Die Säuren HalCH₂COOH können auch in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Na-
oder K-Salz , eingesetzt werden.
Die Abspaltung der Säureschutzgruppe erfolgt nach den dem Fachmann
bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse,
alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung
bei Temperaturen von 0 bis 50°C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im
Fall von z. B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.
Die drei Stickstoffatome des Edukts II tragen vor der den Rest R²
einführenden Reaktion die Gruppe CH₂COOY oder Stickstoffschutzgruppen, zum
Beispiel die Tosylat- oder Trifluoracetatgruppe, die vor der nachfolgenden
Alkylierungsreaktion nach literaturbekannten Methoden abgespalten werden
[die Tosylate z. B. mit Mineralsäuren, Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak,
Bromwasserstoffsäure und Phenol, RedAl®, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-
Amalgam, vgl. z. B. Liebigs Ann. Chem. (1977), 1344, Tetrahedron Letters
(1976), 3477; die Trifluoracetate z. B. mit Mineralsäuren oder Ammoniak in
Methanol, vgl. z. B. Tetrahedron Letters (1967), 289].
Die N-Alkylierung mit einem Halogenessigsäure-Derivat der allgemeinen
Formel III erfolgt in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, wäßriges Tetrahydrofuran
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in Gegenwart eines Säurefängers wie zum
Beispiel tertiäres Amin (zum Beispiel Triäthylamin, Trimethylamin,
N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-nonen-5(DBN), 1,5-Diaza
bicyclo[5.4.0]-undecen-5-(DBU), Alkali- Erdalkalicarbonat, -hydrogencarbonat
oder -hydroxid (zum Beispiel Lithium-, Natrium-, Magnesium-, Calcium-,
Barium-, Kalium-, -carbonat, -hydroxid und -hydrogencarbonat) bei Tempera
turen zwischen -10°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.
Als Hydroxyschutzgruppen kommen alle diejenigen infrage, die sich leicht
einführen und später unter Rückbildung der letztlich gewünschten freien
Hydroxygruppe auch wieder leicht abspalten lassen. Bevorzugte Schutzgruppen
sind Ethergruppen wie zum Beispiel die Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitro
benzyl-, Trityl-, Di- und Triphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-t-
butylsilyl-, Diphenyl-t-butylsilylgruppe. Bevorzugt sind die Hydroxygruppen
jedoch in Form von Ketalen mit zum Beispiel Aceton, Acetaldehyd, Cyclo
hexanon oder Benzaldehyd geschützt.
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise,
zum Beispiel im Falle eines Benzylethers durch reduktive Spaltung mit
Lithium/Ammoniak oder durch hydrogenolytische Spaltung in Gegenwart von zum
Beispiel Palladium-Kohle und im Falle einer Ether- oder Ketalspaltung durch
Säurebehandlung mit Hilfe von zum Beispiel Kationenaustauschern, Trifluor
essigsäure oder Mineralsäuren [siehe z. B. T. W. Greene "Protective Groups in
Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1981)].
Die Einführung des Restes R² erfolgt durch Alkylierung eines aus einer
nucleofugen Gruppe wie zum Beispiel Cl, Br, J, CH₃C₆H₄SO₃, CF₃SO₃, CH₃SO₃
und des geschützten Restes R² aufgebauten Substrats oder eines Substrats,
aus dem während der Reaktion intramolekular der gewünschte Rest R² generiert
wird. Als Beispiel für den letztgenannten Fall seien die als z. B. Acetonide
geschützten Hydroxy-Epoxide 2,3-Epoxy-1,4-dihydroxybutan und 1,2-Epoxy-
3,4-dihydroxybutan genannt.
Die Reaktion des Edukts II mit X in der Bedeutung einer CH₂COOY-Gruppe wird
in z. B. Wasser, DMF, Dioxan, Alkoholen, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder
deren Mischungen bei Temperaturen von 0 bis 100°C, vorzugsweise Raumtempe
ratur bis 60°C, bei einem basischen pH-Wert, vorzugsweise bei 9 bis 13,
innerhalb von 6 Stunden bis 2 Tagen, vorzugsweise 12 bis 36 Stunden, durch
geführt.
Setzt man einen an den restlichen Stickstoffatomen geschützten Makrocyclus
in die Reaktion zur Einführung des R²-Restes ein, so erfolgt die Umsetzung
vorzugsweise im Autoklaven in Lösungsmitteln wie zum Beispiel DMF, DMA,
Toluol, Methylenchlorid oder deren Gemischen bei Temperaturen von 20 bis
170°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, unter Zusatz einer Base wie z. B.
Aminen, Alkali-, Erdalkalihydroxiden und -carbonate, bevorzugt Kalium- und
Natriumcarbonat und -hydroxid, innerhalb von 6 Stunden bis 2 Tagen, vorzugs
weise 12 bis 36 Stunden. Verwendet man ein Substrat, das keine nucleofuge
Gruppe enthält (das heißt zum Beispiel die oben angeführten Epoxide), so
kann auf die Verwendung einer Base verzichtet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung eines
Wasserstoffatoms stellen Komplexbildner dar. Sie können isoliert und
gereinigt werden oder ohne Isolierung in Metallkomplexe der allgemeinen
Formel IA mit mindestens zwei der Substituenten R¹ in der Bedeutung eines
Metallionenäquivalents überführt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexe erfolgt in der Weise,
wie sie in der Deutschen Offenlegungsschrift 34 01 052 offenbart worden ist,
indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat,
Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat des Elements der Ordnungszahlen
21-29, 42, 44, 57-83) in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie
Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung
oder Suspension der äquivalenten Menge des komplexbildenden Liganden umsetzt
und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome durch
Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substi
tuiert.
Die Einführung der gewünschten Metallionen kann dabei sowohl vor als auch
nach der Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen erfolgen.
Die Neutralisation eventuell noch vorhandener freier Carboxygruppen erfolgt
mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder
Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder
Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer
und tertiärer Amine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin,
N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum
Beispiel Lysin, Arginin und Ornithin oder von Amiden ursprünglich neutraler
oder saurer Aminosäuren.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise
den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der
gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die
erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden.
Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit
Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen
(Methanol, Ethanol, Isopropanol und andere), niederen Ketonen (Aceton und
andere), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und
andere) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende
Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen,
die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung
zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Eine andere Möglichkeit, zu neutralen Komplexverbindungen zu kommen, besteht
darin, die verbleibenden Säuregruppen im Komplex ganz oder teilweise in zum
Beispiel Ester oder Amide zu überführen. Dies kann durch nachträgliche
Reaktion am fertigen Komplex geschehen (z. B. durch erschöpfende Umsetzung
der freien Carboxy-Gruppen mit Dimethylsulfat).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt
ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen
Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik
üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend
die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze
sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel
Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern (wie zum Beispiel Diethylentri
aminpentaessigsäure oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Bei
spiel Natriumchlorid oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum
Beispiel Ascorbinsäure.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder
Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salz
lösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen
Hilfsstoff(en) (zum Beispiel Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder
Tensid(en) (zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj® und/oder Aroma
stoff(en) zur Geschmackskorrektur (zum Beispiel ätherischen Ölen) gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß
besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzu
nehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind
von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange
durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet
werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der
Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine
Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise
0,1 µMol-3 Mol/l des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von
0,1 µMol-5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Appli
kation bestimmt. Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur
Anwendung:
- 1. für die NMR- und Röntgen-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 57-83;
- 2. für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfätigen Voraussetzungen für
die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie
hervorragend dazu geeignet, nach enteraler oder parenteraler Applikation
durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen
erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die
hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen
Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit die not
wendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchung aufrecht
zuerhalten.
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen
Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die
Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die
Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, das heißt NMR-Diagno
stika müssen 100- bis 1000fach besser wasserlöslich sein als für die
NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur
eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe
Stabilität in-vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den
Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der
Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden
werden, nur äußerst langsam erfolgt.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als
NMR-Diagnostika in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005-
0,5 mMol/kg, dosiert. Details der Anwendung werden zum Beispiel in
H. J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984) diskutiert.
Ferner können die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen vorteilhaft als
Suszeptibilitäts-Reagenzien und als shift-Reagenzien für die in-vivo-
NMR-Spektroskopie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven
Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplex
verbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details ihrer Anwendung und
Dosierung werden z. B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press,
Boca Raton, Florida, beschrieben.
Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen-
Emissions-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z. B. ⁴³Sc.
⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co und ⁶⁸Ga verwendet (Heiss, W. D.; Phelps, M. E.; Positron
Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg,
New York 1983).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Radioimmuno- oder
Strahlentherapie verwendet werden. Diese unterscheidet sich von der ent
sprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten Isotops.
Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurz
wellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Geeignete
β-emittierende Ionen sind zum Beispiel ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga und ⁹⁰Y
Geeignete geringe Halbwertzeiten aufweisende α-emittierende Ionen sind zum
Beispiel ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi und ²¹⁴Bi, wobei ²¹²Bi bevorzugt ist. Ein
geeignetes Photonen- und Elektronenemittierendes Ion ist ¹⁵⁸Gd, das aus
¹⁵⁷Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R. L. Mills et al.
[Nature Vol. 336, (1988), S. 787] vorgeschlagenen Variante der Strahlen
therapie bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop wie
beispielsweise ⁵⁷Fe oder ¹⁵¹Eu ableiten.
Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel
können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum
oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein
wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist
dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion
und der Art der Methode, z. B. Brachytherapie.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel werden parenteral appliziert.
Details der Anwendung von Radiotherapeutika werden z. B. in R. W. Kozak et al.
TIBTEC, Oktober 1986, 262, diskutiert.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel
geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine
Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxie
artigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen
lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigen
schaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Substraktions
techniken.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als
Röntgenkontrastmittel in Analogie zu zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in
Mengen von 0,1-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25-1 mMol/kg, dosiert.
Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in
Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn,
E. Bücheler - "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart,
New York (1977) diskutiert.
Insgesamt ist es gelungen, neue Komplexbildner, Metallkomplexe und Metall
komplexsalze zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen
und therapeutischen Medizin erschließen. Vor allem die Entwicklung neu
artiger bildgebender Verfahren in der medizinischen Diagnostik läßt diese
Entwicklung wünschenswert erscheinen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs
gegenstands.
10,0 g (28,87 mmol) 1,4,7-Triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclo
dodecan (DO3A) werden in 40 ml Wasser gelöst und der pH mit 5 normaler
Natronlauge auf 13 eingestellt. Man fügt eine Lösung aus 6,24 g
(43,30 mmol) 2-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-ethylenoxid
(DE 31 50 917) in 10 ml Dioxan zu und rührt 24 Stunden bei Raumtempe
ratur. Es wird mit 60 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 50 ml Ether
extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2
gebracht und eingedampft. Der Rückstand wird in etwas Wasser gelöst
und auf eine Kationenaustauschersäule (IR 120) gegeben. Nach Spülung
mit Wasser wird der Ligand mit 0,5 normaler wäßriger Ammoniak-Lösung
eluiert. Die Fraktionen werden eingedampft, das Ammoniumsalz mit wenig
Wasser aufgenommen und über eine Anionenaustauschersäule (IRA 67)
gegeben. Man wäscht zuerst mit Wasser und eluiert dann mit 0,5 normaler
wäßriger Ameisensäure.
Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in wenig heißem Methanol
und gibt Aceton hinzu, wobei die Titelverbindung auskristallisiert.
Man erhält 11,31 g (87% der Theorie) eines weißen Pulvers, das an der
Luft zerläuft (laut Analyse 11,1% Wasser).
Analyse: (auf Wasser korrigiert)
berechnet: C 47,99, H 7,61, N 12,44, O 31,97
gefunden: C 47,93, H 7,67, N 12,40
berechnet: C 47,99, H 7,61, N 12,44, O 31,97
gefunden: C 47,93, H 7,67, N 12,40
10,0 g (22,2 mmol) der nach 1a) erhaltenen Verbindung werden in 60 ml
entionisiertem Wasser gelöst und 4,02 g (11,1 mmol) Gadoliniumoxid
zugesetzt. Man erwärmt 3 Stunden auf 90°C.
Die abgekühlte Lösung wird mit je 2 ml saurem Ionenaustauscher (IR 120)
und 2 ml basischem Austauscher (IRA 410) 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Man filtriert vom Austauscher ab und kocht das Filtrat mit
Aktivkohle kurz auf.
Nach Filtrieren und Gefriertrocknung erhält man 12,76 g (95% der
Theorie) eines weißen amorphen Pulvers (12,3% Wasser laut Analyse).
Analyse: (auf Wasser korrigiert)
berechnet: C 35,73, H 5,17, N 9,26, O 23,8, Gd 25,99
gefunden: C 35,68, H 5,24, N 9,21, Gd 25,93
berechnet: C 35,73, H 5,17, N 9,26, O 23,8, Gd 25,99
gefunden: C 35,68, H 5,24, N 9,21, Gd 25,93
50 g (78,76 mmol) 4,7,10-Tris(p-toluolsulfonyl)-1,4,7,10-tetraaza
cyclododecan und 13,63 g (94,51 mmol) 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxa
bicyclo-(5.1.0)-octan werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und in
einem Autoklaven 24 Stunden auf 170°C erhitzt. Man dampft zur Trockne
ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:
Methylenchlorid/Hexan/Aceton: 10/5/1). Die Hauptfraktionen werden ein
gedampft und aus Methyl-tert.butylether/Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 52,76 g (86% der Theorie) eines cremefarbenen Pulvers.
Ausbeute: 52,76 g (86% der Theorie) eines cremefarbenen Pulvers.
Analyse:
berechnet: C 55,51, H 6,47, N 7,19, S 12,35
gefunden: C 55,46, H 6,52, N 7,18, S 12,32
berechnet: C 55,51, H 6,47, N 7,19, S 12,35
gefunden: C 55,46, H 6,52, N 7,18, S 12,32
50 g (64,19 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a) werden in 800 ml
flüssigem Ammoniak/400 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf -35°C
abgekühlt. Innerhalb von 30 Minuten gibt man 8,9 g (1,28 mol) Lithium
zu und rührt 8 Stunden bei -35°C. Der Überschuß an Lithium wird durch
vorsichtige Zugabe von Methanol zerstört. Man läßt das Ammoniakgas vor
sichtig abdampfen und dampft anschließend zur Trockne ein. Der Rück
stand wird mit 200 ml 4 normaler Natronlauge aufgenommen und dreimal
mit 400 ml heißem Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden über
Kaliumhydroxid-Plätzchen getrocknet und anschließend im Vakuum einge
dampft. Das zurückbleibende Öl wird an Kieselgel chromatographiert
(Laufmittel: Methanol/Wasser/konz. Ammoniaklösung = 10/1/1).
Man erhält 8,53 g (42% der Theorie) eines hellgelben Öls, das beim
Stehenlassen erstarrt
(8,1% Wasser laut Analyse).
(8,1% Wasser laut Analyse).
Analyse (korrigiert auf Wasser):
berechnet: C 56,93, H 10,19, N 17,71,
gefunden: C 56,88, H 10,15, N 17,64,
berechnet: C 56,93, H 10,19, N 17,71,
gefunden: C 56,88, H 10,15, N 17,64,
8 g (25,28 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2b) werden in 50 ml
Wasser gelöst und 14,05 g (101,12 mmol) Bromessigsäure zugesetzt. Der
pH-Wert wird mit 6 normaler Kalilauge auf 9,5 gebracht.
Man erwärmt auf 50°C und hält den pH-Wert durch Zugabe von 6 n Kali
lauge zwischen 9,5-10. Nach 12 Stunden Rühren bei 50°C kühlt man im
Eisbad, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 ein und dampft im
Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und auf eine Kationenaus
tauschersäule (IR 120) gegeben. Nach Spülung mit Wasser wird der Ligand
mit 0,5 normaler wäßriger Ammoniak-Lösung eluiert. Die Fraktionen
werden eingedampft, das Ammoniumsalz mit wenig Wasser aufgenommen und
über eine Anionenaustauschersäule (IRA 67) gegeben. Man wäscht zuerst
mit Wasser und eluiert dann mit 0,5 normaler wäßriger Ameisensäure.
Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in wenig heißem Methanol
und gibt Aceton hinzu. Nach Kühlung im Eisbad kristallisiert die Titel
verbindung aus.
Ausbeute: 8,56 g (69% der Theorie) eines hygroskopischen Feststoffs, 9,1% Wasser laut Analyse).
Ausbeute: 8,56 g (69% der Theorie) eines hygroskopischen Feststoffs, 9,1% Wasser laut Analyse).
Analyse: (auf Wasser korrigiert)
berechnet: C 51,42, H 7,81, N 11,42
gefunden: C 51,37, H 7,86, N 11,37
berechnet: C 51,42, H 7,81, N 11,42
gefunden: C 51,37, H 7,86, N 11,37
8 g (16,31 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2c) werden in 50 ml
entionisiertem Wasser gelöst und 2,96 g (8,15 mmol) Gadoliniumoxid
zugesetzt. Man erwärmt 3 Stunden auf 90°C. Die abgekühlte Lösung wird
mit je 2 ml saurem Ionenaustauscher (IR 120) und 2 ml basischem Aus
tauscher (IRA 410) 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert
vom Austauscher ab und kocht das Filtrat kurz mit Aktivkohle auf. Nach
Filtration und Gefriertrocknung erhält man 9,99 g (95% der Theorie)
eines amorphen Pulvers (7,8% Wasser laut Analyse).
Analyse (korrigiert auf Wasser):
berechnet: C 39,12, H 5,47, N 8,69, Gd 24,39
gefunden: C 39,07, H 5,51, N 8,61, Gd 24,32
berechnet: C 39,12, H 5,47, N 8,69, Gd 24,39
gefunden: C 39,07, H 5,51, N 8,61, Gd 24,32
In analoger Weise zur Vorschrift von 1b) erhält man ausgehend von 1a) mit
Dysprosiumoxid anstelle von Gadoliniumoxid den gewünschten Dysprosium-
Komplex.
Analyse: (auf Wasser korrigiert)
berechnet: C 35,44, H 5,12, N 9,19, Dy 26,64
gefunden: C 35,38, H 5,19, N 9,13, Dy 26,59
berechnet: C 35,44, H 5,12, N 9,19, Dy 26,64
gefunden: C 35,38, H 5,19, N 9,13, Dy 26,59
In analoger Weise zur Vorschrift von 1b) erhält man ausgehend von 1a) mit
Wismuthoxid anstelle von Gadoliniumoxid den entsprechenden Wismuthkomplex.
Analyse: (auf Wasser korrigiert)
berechnet: C 32,93, H 4,76, N 8,54, Bi 31,84
gefunden: C 32,87, H 4,81, N 8,49, Bi 31,78
berechnet: C 32,93, H 4,76, N 8,54, Bi 31,84
gefunden: C 32,87, H 4,81, N 8,49, Bi 31,78
In analoger Weise zur Vorschrift von 2d) erhält man ausgehend von 2c) mit
Ytterbiumoxid anstelle von Gadoliniumoxid den entsprechenden Ytterbium-
Komplex.
Analyse: (auf Wasser korrigiert)
berechnet: C 34,84, H 5,04, N 9,03, Yb 27,89
gefunden: C 34,79, H 5,10, N 9,01, Yb 27,83
berechnet: C 34,84, H 5,04, N 9,03, Yb 27,89
gefunden: C 34,79, H 5,10, N 9,01, Yb 27,83
In analoger Weise zur Vorschrift von 2d) erhält man ausgehend von 2c) mit
Lutetiumoxid anstelle von Gadoliniumoxid den entsprechenden Lutetium-
Komplex.
Analyse: (auf Wasser korrigiert)
berechnet: C 34,73, H 5,02, N 9,00, Lu 28,11
gefunden: C 34,67, H 4,96, N 8,96, Lu 28,06
berechnet: C 34,73, H 5,02, N 9,00, Lu 28,11
gefunden: C 34,67, H 4,96, N 8,96, Lu 28,06
In analoger Weise zur Vorschrift von 2d) erhält man ausgehend von 2c) mit
Europiumoxid (¹⁵¹Eu₂O₃) anstelle von Gadoliniumoxid den entsprechenden
Europium¹⁵¹-Komplex.
Analyse: (auf Wasser korrigiert)
berechnet: C 36,06, H 5,21, N 9,35, Eu 25,35
gefunden: C 36,01, H 5,29, N 9,30, Eu 25,29
berechnet: C 36,06, H 5,21, N 9,35, Eu 25,35
gefunden: C 36,01, H 5,29, N 9,30, Eu 25,29
10 g (22,2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2c) werden in 80 ml
entionisiertem Wasser gelöst und 2,55 g (22,2 mmol) Mangan(II)carbonat
zugesetzt. Es wird 3 Stunden auf 90°C erhitzt.
Die abgekühlte Lösung wird 1 Stunde mit 10 ml schwach saurem Ionenaus
tauscher (AMB 252c) bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert vom Aus
tauscher ab.
Das Filtrat wird mit 2N Natronlauge auf pH 7,2 eingestellt und gefrier
getrocknet.
Ausbeute: 10,75 g (93% der Theorie) eines farblosen amorphen Pulvers (6,3% Wasser laut Analyse).
Ausbeute: 10,75 g (93% der Theorie) eines farblosen amorphen Pulvers (6,3% Wasser laut Analyse).
Analyse: (auf Wasser korrigiert)
berechnet: C 41,15, H 5,95, N 10,66, Mn 10,46, Na 4,38
gefunden: C 41,08, H 6,03, N 10,58, Mn 10,41, Na 4,43
berechnet: C 41,15, H 5,95, N 10,66, Mn 10,46, Na 4,38
gefunden: C 41,08, H 6,03, N 10,58, Mn 10,41, Na 4,43
Eine Lösung von 100 µg des in Beispiel 2c) beschriebenen Komplexbildners in
5 ml eines Gemisches aus 150 mmolaren Kochsalz- und 150 mmolaren Natrium
acetat-Lösung (pH 5,8) wird mit 4,5 ml Indium-111-chlorid-Lösung
(0,01 mmolar) in 1 ml 0,15 n Salzsäure versetzt und 1 Stunde auf 80°C
erhitzt. Man bringt danach durch Zugabe von 0,1 n Natronlauge die Lösung auf
einen pH-Wert von 7,2. Die Lösung wird steril filtriert und lyophilisiert.
Der Rückstand wird in physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen und stellt
dann ein für die Radiodiagnostik geeignetes Präparat dar.
322,39 g (=0,5 mol) der in Beispiel 2d) beschriebenen Verbindung werden in
600 ml Wasser pro injectione (p. i.) gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Monohydrat
des Calcium-Trinatriumsalzes der DTPA, CaNa₃DTPA und 1,21 g Trishydroxy
methylaminomethan stellt man mit verdünnter Salzsäure einen pH-Wert von 7,0
ein und füllt mit Wasser p. i. auf 1000 ml auf. Die Lösung wird ultrafil
triert, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Claims (9)
1. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-butyltriole der allgemeinen Formel IA
worin
R¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Metallionenäquivalent und
R² ein Butyltriol-Rest
bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Aminosäuren.
R¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Metallionenäquivalent und
R² ein Butyltriol-Rest
bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Aminosäuren.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasser
stoffatome darstellt.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens
zwei der Substituenten R¹ Metallionenäquivalente mindestens eines
Elements der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 oder 57-83 oder mindestens
eines Radionuklids eines Elements der Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32,
37-39, 43, 49, 62, 64, 70 oder 77 sind.
4. 10-(2,3,4-Trihydroxybutyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraaza-
cyclododecan,
10-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
10-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
5. Gadolinium-Komplexe von
10-(2,3,4-Trihydroxybutyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraaza- cyclododecan,
10-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
10-(2,3,4-Trihydroxybutyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraaza- cyclododecan,
10-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
6. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens einen Metallkomplex der
allgemeinen Formel IA mit mindestens zwei der Substituenten R¹ in der
Bedeutung eines Metallionenäquivalents, gegebenenfalls mit den in der
Galenik üblichen Zusätzen.
7. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex der allgemeinen Formel IA
mit mindestens zwei der Substituenten R¹ in der Bedeutung eines Metall
ionenäquivalents für die NMR-, Röntgen-, Ultraschall-, Radio-Diagnostik
und Radio-Therapie.
8. Verfahren zur Herstellung von
1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-butyltriole der allgemeinen Formel IA
worin
R¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Metallionenäquivalent und
R² ein Butyltriol-Rest
bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
X für eine Stickstoffschutzgruppe oder -CH₂COOY-Gruppe mit Y in der Bedeutung von Wasserstoff, eines Ammoniumkations, eines Alkalimetalls oder einer Schutzgruppe steht,
mit einem den Rest R² in geschützter Form einführenden Substrat umsetzt, die gegebenenfalls enthaltenen Stickstoffschutzgruppen X entfernt und die so freigesetzten -NH-Gruppen mit einem Essigsäure- Derivat der allgemeinen Formel IIIHalCH₂COOY (III)alkyliert, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht,
die (Hydroxy- und gegebenenfalls Säure-) Schutzgruppen entfernt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung von Wasserstoff mit einem Metalloxid oder Metallsalz in die Metallkomplexe der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents überführt und anschließend - falls gewünscht - noch vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substi tuiert.
R¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Metallionenäquivalent und
R² ein Butyltriol-Rest
bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
X für eine Stickstoffschutzgruppe oder -CH₂COOY-Gruppe mit Y in der Bedeutung von Wasserstoff, eines Ammoniumkations, eines Alkalimetalls oder einer Schutzgruppe steht,
mit einem den Rest R² in geschützter Form einführenden Substrat umsetzt, die gegebenenfalls enthaltenen Stickstoffschutzgruppen X entfernt und die so freigesetzten -NH-Gruppen mit einem Essigsäure- Derivat der allgemeinen Formel IIIHalCH₂COOY (III)alkyliert, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht,
die (Hydroxy- und gegebenenfalls Säure-) Schutzgruppen entfernt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung von Wasserstoff mit einem Metalloxid oder Metallsalz in die Metallkomplexe der allgemeinen Formel IA mit R¹ in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents überführt und anschließend - falls gewünscht - noch vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substi tuiert.
9. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet, daß man die in Wasser oder physiologischer
Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexverbindung, gegebenenfalls
mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder
parenterale Applikation geeignete Form bringt.
Priority Applications (23)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4009119A DE4009119A1 (de) | 1990-03-19 | 1990-03-19 | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
NO911063A NO179610C (no) | 1990-03-19 | 1991-03-18 | 1,4,7,10-tetraazacyklododekanbutyltrioler, gadoliniumkompleks og diagnostisk middel som inneholder slike forbindelser, samt anvendelse derav for fremstilling av diagnostiske midler |
DE59105815T DE59105815D1 (de) | 1990-03-19 | 1991-03-18 | 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-butyltriole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel. |
HU91874A HU215964B (hu) | 1990-03-19 | 1991-03-18 | Eljárás 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-butil-triolát-származékok előállítására, eljárás ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, és ezeket a vegyületeket tartalmazó diagnosztikai készítmények |
PT97065A PT97065B (pt) | 1990-03-19 | 1991-03-18 | Processo para a preparacao de 1,4,7,1o-tetraazaciclodecano-butiltrois e de composicoes farmaceuticas que os contem |
JP3077058A JP2968367B2 (ja) | 1990-03-19 | 1991-03-18 | 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−ブチルトリオール、そのガドリニウム錯体、これを含有する医薬品及び診断剤、その化合物の製法及び医薬品の製法 |
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