HU215964B

HU215964B - Eljárás 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-butil-triolát-származékok előállítására, eljárás ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, és ezeket a vegyületeket tartalmazó diagnosztikai készítmények

Info

Publication number: HU215964B
Application number: HU91874A
Authority: HU
Inventors: Heinz Gries; Johannes Platzek; Wolf-Rüdiger Press; Gabrielle Schuhmann-Giampieri; Hanns-Joachim Weinmann
Original assignee: Schering Ag. Berlin Und Bergkamen
Priority date: 1990-03-19
Filing date: 1991-03-18
Publication date: 1999-03-29
Also published as: IE910902A1; US6399043B1; DE10075007I2; PT97065A; FI109695B; US5980864A; HU910874D0; DK0448191T3; HUT60478A; NO2001003I1; ATE124405T1; US20020176823A1; NO911063D0; US6951639B2; EP0448191B1; IL97592A0; FI911330A; IL97592A; NO911063L; IE67643B1

Abstract

A találmány 1,4,7,10-tetraaza-ciklődődekán-bűtil-triőlát-származékőkelőállítására alkalmas eljárásra vőnatkőzik; e vegyületek (IA)általánős képletében az R1 szűbsztitűensek jelentése egymástólfüggetlenül hidrőgénatőm vagy egy egyenérték fémiőn, és R2 jelentésetrihidrőxi-bűtil-csőpőrt. A találmány kiterjed e vegyületek fémekkelalkőtőtt kőmplexeinek, és szerves vagy szervetlen bázisőkkal vagyaminősavakkal alkőtőtt sóinak a készítésére is. Ezek a vegyületekkőntrasztanyagők hatóanyagaiként is alkalmazhatók; az ilyendiagnősztikai készítmények is a találmány tárgyát képezik. A találmánykiterjed tővábbá az ezeket a vegyületeket tartalmazó diagnősztikai ésterápiás szerek előállítási eljárására is. ŕ

Description

A találmány tárgya az (I_A) általános képletű 1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-butil-triolát-származékok előállítására alkalmas eljárás. A találmány kiterjed továbbá e vegyületek komplexei és komplex sói, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, és az ezeket tartalmazó diagnosztikai készítményekre is.

A 87 730085.5 számú európai szabadalmi bejelentésben, amely 0255471 számon került nyilvánosságra, olyan (I) általános képletű makrociklusos vegyületeket írnak le, amelyekben

Y nitrogén- vagy foszforatom,

A¹ és A² egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, és mindegyik valamely egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkiléncsoportot képvisel,

U¹, U², U³ és U⁴ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, és mindegyik egy közvetlen kötést vagy valamely egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent,

D¹, D², D³ és D⁴ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, és mindegyik oxigénvagy kénatomot, 1-6 szénatomos alkiléncsoportot, vagy egy —N-R⁷ általános képletű csoportot jelent, amelyben R⁷ hidrogénatom, valamely egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely a végén egy -COOR¹ csoportot hord, mi mellett R¹ hidrogénatom vagy valamely fémion-egyenérték,

D⁵ jelentése megegyezik D¹, D², D³ és D⁴ szubsztituensek jelentésével vagy

R5

I

D⁵ valamely -CH- általános képletű csoport, amelyben R⁵ hidrogénatom, vagy valamely, adott esetben imino-, fenilén-oxi-, fenilén-imino-, amid- vagy észtercsoporto(ka)t, oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomo(ka)t tartalmazó, adott esetben hidroxi-, merkapto-, iminoés/vagy aminocsoporttal vagy -csoportokkal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-20 szénatomos alkiléncsoport, amely a végén egy funkciós csoportot vagy ezen keresztül kapcsolódó B makromolekulát tartalmaz, s és t értéke 0-5 egész szám,

R² hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, adott esetben egy vagy több hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített 1-16 széntomos alkil-, acil- vagy acil-alkil-csoport, vagy

-CH₂-X-V általános képletű csoport, amelyben X jelentése karbonilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, vagy egyenes vagy elágazó láncú, oxigénatomokkal megszakított 2-23 szénatomos alkiléncsoport,

R³ /

V jelentése -N vagy -COOR⁶ általános képletű \

R⁴ csoport, mi mellett R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben egy vagy több hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített 1-16 szénatomos alkilcsoport, vagy R³ és R⁴ a nitrogénatommal együtt valamely, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó telített 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkot, és R⁶ hidrogénatom vagy valamely telített, telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos, legfeljebb 16 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-maradék, vagy arilvagy alkilcsoport,

R² vagy R³ jelentése valamely 2-20 szénatomot tartalmazó alkilénláncon (K) keresztül - amely adott esetben a végeken karbonilcsoportokat hord, és adott esetben egy vagy több oxigénatommal vagy egy R’-karboxi-metil-imino-csoporttal meg van szakítva, vagy egy vagy több hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi- vagy karboxi(rövid szénláncú alkilj-csoporttal helyettesítve van - kapcsolódó olyan (Γ) általános képletű makrociklus, amely az első alapváztól eltérő szerkezetű lehet, vagy

R² jelentése B vagy (-CH₂-COB)-csoport, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha R² jelentése B vagy (-CH₂-COB)-csoport, R⁵hidrogénatomot jelent, továbbá legalább két (-COOR')-csoport van jelen a molekulában, és a makrociklus két heteroatomja mindenkor egy alkiléncsoporton keresztül legalább két szénatommal össze van kötve, és a molekulában jelen lévő funkciós csoportok kívánt esetben makromolekulákkal vannak konjugálva, és kívánt esetben a jelen lévő szabad karboxicsoportok szerves vagy szervetlen bázisokkal, vagy aminosavakkal, vagy a jelen levő bázisos csoportok szervetlen vagy szerves savakkal sókat képeznek.

Ezek az anyagok és a belőlük készített oldatok teljesítik a gyógyszerészetileg alkalmazható kelátokkal szemben állítandó követelményeket. Ezek az anyagok megfelelő fématomok kiválasztása esetén rendelkeznek a diagnosztikai és terápiás módszerek (röntgen, NMR, ultrahang, nukleáris gyógyászat) mindenkori elveihez igazodni képes erős hatással.

Az EP-A 0255471 számú közzétett európai szabadalmi leírásban védeni kívánt nagyszámú vegyület közül az (I_A) általános képletű 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-butil-triolát-származékok, e képletben

R¹ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy valamely egyenértékű fémion, és

R² trihidroxi-butil-csoport, valamint ezeknek szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy aminosavakkal alkotott sói, olyan kimagasló tulajdonságokkal rendelkeznek, hogy az EP-A 0 255 471 számú szabadalmi leírásban ismertetett, velük

HU 215 964 Β szoros rokonságban lévő vegyülettel (6. példa) összehasonlítva is, ezeknek a kiválasztott vegyületeknek az alkalmazása jelentős előnyt biztosít.

Azokat az (I_A) általános képletű vegyületeket, amelyekben R> hidrogénatom, komplexképzőkként, azokat pedig, amelyek legalább két olyan R> szubsztituenst tartalmaznak, amelyek jelentése egyenértékű fémion, fémkomplexekként jelöljük.

Az az elem, amely a fiziológiailag elviselhető komplex só központi ionját alkotja, a találmány szerinti diagnosztikai szer alkalmazási céljának megfelelően magától értetődően radioaktív is lehet.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti szer az NMR-diagnosztikában való alkalmazásra szolgál, akkor a komplex só központi ionjának paramágnesesnek kell lennie. Ezek különösen a 21-29., 42., 44. és 58-70. rendszámú elemek két- és háromértékű ionjai. Alkalmas ionok például a króm(III)-, mangán(II)-, vas(II)-, kobalt(II)-, nikkel(III)-, réz(II)-, prazeodímium(III)-, neodímium(III)-, szamárium(III)- és az itterbium(III)ionok. Nagyon erős mágneses momentumuk miatt különösen előnyösek a gadolínium(III)-, terbium(III)-, diszprózium(III)-, holmium(III)-, erbium(III)- és a vas(III)ionok.

A találmány szerinti szereknek a nukleáris gyógyászatban való alkalmazásához a központi ionnak radioaktívnak kell lennie. Alkalmasak például a réz, kobalt, gallium, germánium, ittrium, stroncium, technécium, indium, itterbium, gadolínium, szamárium és az irídium elemek radioizotópjai.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti szer a röntgendiagnosztikában való alkalmazásra készült, akkor a központi ionnak valamely magasabb rendszámú elemből kell származnia annak érdekében, hogy a röntgensugarak kielégítő abszorpcióját lehessen elérni. Azt találtuk, hogy erre a célra alkalmasak azok a diagnosztikai szerek, amelyek a 21-29., 42., 44., 57-83. rendszámú elemek központi ionjaival alkotott, fiziológiailag elviselhető komplex sókat tartalmaznak. Ilyenek például a lantán(III)ion és a lantanidasorok fent megnevezett ionjai.

Előnyös R² csoportok a 2,3,4-trihidroxi-butil- és 1(hidroxi-metil)-2,3 -dihidroxi-propil-csoportok.

Abban az esetben, ha nem minden hidrogénatomot helyettesít központi ion, akkor egy, több vagy minden fennmaradó hidrogénatomot szervetlen és/vagy szerves bázisok, vagy aminosavak kationjai helyettesíthetnek. Alkalmas szervetlen kationok például a lítiumion, a káliumion, a kalciumion, a magnéziumion és különösen a nátriumion. Szerves bázisok alkalmas kationjai többek között a primer, szekunder vagy tercier aminokból származók, így például az etanol-amin, dietanol-amin, morfolin, glukamin, A/A-dimetil-glukamin és különösen az jV-metil-glukamin. Aminosavak kationjai, amelyek alkalmasak erre a célra, a lizin, az arginin és az omitin kationjai.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fentiekben megnevezett, meglepő és kimagasló tulajdonságainak a bizonyítékaként szolgáljanak azok az állatkísérleti vizsgálatok, amelyeket az (I_A) általános képletű vegyületek körébe tartozó két találmány szerinti butil-triol-vegyület akut intravénás (LD₅₀), valamint neurális elviselhetőség (ED₅₀) értékeinek meghatározásához végeztünk. Ezek a vegyületek az EP-A 0 255 471 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben nincsenek leírva; az EP-A 0255471 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés azon vegyületeivel hasonlítjuk össze őket, amelyek a két butil-triol-makrociklushoz szerkezetileg leginkább közelállók:

1. Akut toxicitás (LD₅₀) meghatározása

Egyes ketrecekben (Rhema/Hofheim) elhelyezett 18-22 g tömegű egereknek a kontrasztanyagot közelitő25 lég testmelegen adtuk be az egyik farokvénába 2 ml/perc sebességgel.

A kontrasztanyagot mindenkor 3 egérnek adtuk be 3 adagolásban, változó térfogatban és állandó koncentrációban. Az állatok hozzárendelése az egyes adagolá30 sokhoz és az adagok befecskendezési sorrendje véletlenszerűen történt.

Az állatok megfigyelési időtartama 7 napra teijedt ki a befecskendezés után. A hatásosság kritériumaként az állatok pusztulása szolgált.

2. Intracisztemális beadás (ED₅₀)

Egyenlő számú 130-170 g tömegű hím és nőstény patkánynak (Wistar-Han-Schering, SPF) éterrel gyengén narkotizált állapotban a vizsgálandó anyagot egyszeri alkalommal adtuk be intracisztemálisan nyakszirt alatti (suboccipitalis) punkció útján állandó térfogatokban (0,08 ml/állat) és különböző koncentrációkban (3 adagolás 10-10 állatnak anyagonként). Egy térfogat szúrópróbát (Ringer-oldat) hozzákapcsoltunk a vizsgálathoz. Hatáskritériumként a magatartási rendellenessé45 gek, görcsök és az állatok pusztulása szolgáltak.

Valamennyi vizsgálati eredmény statisztikus értékelését probitanalízissel végeztük.

3. Eredmények

Anyag (Gd-komplex)	R²	Akut i.v. LD_J0 (mmol/kg)	Neurális ED_S0 (pmol/kg)
leírásunk 1. példája	-CH₂CH(OH)-CH(OH)-CH₂OH	35	27
leírásunk 2. példája	-CH(CH₂OH)-CH(OH)-CH₂OH	30	29
EP-A 0255 471 6. példája	-CH₂-CH(OH)-CH₂OH	25	14

Az orvosi diagnosztika céljára szolgáló kontrasztanyagoknak kimagaslóan elviselhetőknek kell lenniük, és biológiailag lehetőleg közömbösen kell viselkedniük. A monomer kontrasztanyagoknak lehetőleg közel kell állniuk például a manmtol intravénás elviselhetőségéhez (azaz a 30-40 mmol/kg értékhez). Kisebb értékekkel rendelkező összehasonlító vegyületek ezért biológiailag nem közömbösek, és nem kívánt kölcsönhatást mutatnak

HU 215 964 Β a szervezettel. Az EP-A 0255471 számú közzétett európai szabadalmi leírásban megadott propándiol-származék 25 mmol/kg nagyságú akut i.v. LD_5ü-értéke egyértelműen kisebb, mint a két találmány szerinti eljárással előállított vegyületé. Ez a jelentős különbség az összehasonlítási anyag bizonyos kemotoxicitására utal. A nem kívánt kölcsönhatás különösen a neurális elviselhetőségben mutatkozik meg a vizsgált anyagok összehasonlításánál. A két találmány szerinti vegyület határozottan jobb elviselhetőséget mutat. A propándiol-vegyületnél már 14 μιηοΐ/kg-os adagolásnál változások történtek a viselkedésben és a jelentkező görcsökben. Néhány állat elpusztult ennél az adagolásnál.

A találmány szerinti makrociklusos gadolíniumkomplexeknél lényegesen jobb neurális elviselhetőség figyelhető meg. A viselkedés befolyásolása csak körülbelül kétszer olyan nagy adagolásnál figyelhető meg, mint az összehasonlító anyagnál.

V égkövetkeztetés

Mivel mindkét találmány szerinti butil-triol-vegyületnél kisebb ozmolalitás is (0,59, illetve 0,57 szemben 0,62 osmol/kg-mal; 0,5 mól/liter koncentrációjú vizes Gd-komplex-oldat) mutatkozik, mint a megadott propándiol-vegyületnél, összefoglalva megállapíthatjuk, hogy ennek a vegyületnek a nem kívánt kölcsönhatásai a biológiai szervezettel a szerkezetileg szoros rokonságban lévő, találmány szerinti vegyületeknél meglepő módon nem jelentkeznek. A két butil-triol-vegyület látható előnyöket mutat, és ennélfogva ezek biológiailag közömbös kontrasztanyagként sokkal alkalmasabbak, mint az EP-A 0255471 számú európai közzétett szabadalmi leírásban megadott vegyületek.

Az (I_A) általános képletű 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-butil-triol-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben

X valamely nitrogénatomot védő csoport vagy -CH₂COOY általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, ammóniumkation, alkálifématom vagy egy védőcsoport, egy, az R² csoportot védett formában bevivő anyaggal reagáltatunk, ha tartalmaz a vegyület X nitrogénatomot védő csoportokat, azokat eltávolítjuk, és az így szabaddá vált -NH-csoportokat valamely (III) általános képletű ecetsavszármazékkal, amelyben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, alkilezzük, a (hidroxi- és adott esetben sav-) védőcsoportokat eltávolítjuk, és az így kapott (IA) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, kívánt esetben valamely fém-oxiddal vagy fémsóval olyan (IA) általános képletű fémkomplexekké alakítjuk, amelyekben R¹ jelentése valamely fémion-egyenérték és ezt követően - kívánt esetben - a még jelenlévő sav-hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival helyettesítjük.

Y sav-védőcsoportokként rövid szénláncú alkil-, aril- és aralkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, n-butil-, ί-butil-, fenil-, benzil-, difenil-metil-, trifenilmetil-, bisz(p-nitro-fenil)-metil-csoportok, valamint trialkil-szilil-csoportok jönnek számításba.

A HalCH₂COOH általános képletű savakat sóik, előnyösen Na- vagy K-sóik formájában is alkalmazhatjuk.

A sav-védőcsoportokat a szakember számára ismert eljárásokkal hasítjuk le. Ilyenek például a hidrolizálás, hidrogenizálás, az észterek elszappanosítása alkálikus anyagokkal vizes-alkoholos oldatban 0-50 °C-os hőmérsékleten, savas elszappanosítás ásványi savakkal, vagy például a butil-észterek esetében trifluor-ecetsav segítségével.

A (II) általános képletű eduktum három nitrogénatomja az R² csoportot bevivő reakció előtt (-CH₂COOY)csoportot vagy nitrogéncsoportot védő csoportokat, például tozilát- vagy trifluor-acetát-csoportot hord, amelyeket az ezt követő alkilezési reakció előtt lehasítunk az irodalomban leírt módszerek szerint. így a tozilátcsoportokat például ásványi savakkal, alkálifémekkel folyékony ammónium-hidroxidban, hidrogén-bromiddal és fenollal, RedAl®-rel, lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-amalgámmal és hasonlókkal, amelyek például a következő irodalmi helyeken vannak leírva: Liebigs Ann. Chem. (1977), 1344; Tetrahedron Letters (1976), 3477; a trifluor-acetát-csoportokat például ásványi savakkal vagy ammónium-hidroxiddal metanolban, amelyet például a Tetrahedron Letters (1967), 289. irodalomban találunk leírva.

Az /V-alkilezést valamely (III) általános képletű halogén-ecetsav-származékkal poláros, protonmentes oldószerekben végezzük, így például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, vizes tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszforsav-triamidban valamely savmegkötő szer, így például tercier amin (például trietil-amin, trimetil-amin, Λζ Y-dimetil-amino-pindin, 1,5diazabiciklo[4.3.0]-nonén (DBN), 1,5-diazabiciklo[5.4.0]-undecén-5 (DBU), alkálifém-, alkáliföldfémkarbonát, -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid, így például lítium-, nátrium-, magnézium-, kalcium-, bárium-, kálium-karbonát, -hidroxid vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, -10 °C és 120 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.

Hidroxicsoportokat védő csoportokként minden olyan védőcsoport számításba jön, amely könnyen bevihető, és később a végsőként kívánt szabad hidroxicsoport visszaalakítása közben ismét könnyen lehasítható. Előnyös védőcsoportok például az étercsoportok, így például a benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, tritil-, di- és trifenil-metil-, trimetil-szilil-, dimetil-í-butil-szilil-, difenil-í-butil-szilil-csoport és hasonlók. A hidroxicsoportokat előnyösen azonban ketálok formájában védjük, például acetonnal, acetaldehiddel, ciklohexanonnal vagy benzaldehiddel képzett ketálok alakjában.

A hidroxicsoportot védő csoportokat önmagában ismert módon hasítjuk le, például egy benzil-éter esetében lítiummal végzett reduktív hasítással ammóniumhidroxidban, vagy hidrogenolitikus hasítás útján például szénhordozós palládium jelenlétében, vagy étervagy ketálhasítás esetében savas kezeléssel, például kationcserélők segítségével, trifluor-ecetsav vagy ásványi savak felhasználásával, ahogy például a T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons (1981) irodalomban leírták.

HU 215 964 Β

Az R² csoport bevitelét egy nukleofug csoportból, mint például Cl-, Br-, J-atomból vagy CH₃C₆H₄SO₃-, CF₃SO₃-, CH₃SO₃-csoportból és védett R² maradékból felépített vegyülettel való reagáltatással, vagy egy olyan vegyülettel való reagáltatással végezzük, amelyből a reakció során intramolekulárisan a kívánt R² csoport képződik; ez utóbbi esetre példák a védett hidroxiepoxidok, így a 2,3-epoxi-l,4-dihidroxi-bután és az 1,2epoxi-3,4-dihidroxi-bután.

Az olyan (I) általános képletü eduktum reakcióját, amelyben X jelentése -CH₂COOY általános képletü csoport, például vízben, DMF-ben, dioxánban, alkoholokban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyeiben végezzük 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten, bázikus pH-értéknél, előnyösen 9 és 13 közötti pH-n, 6 óra és 2 nap közötti időtartam alatt, előnyösen 12 órától 36 óráig teqedő időszakban.

Abban az esetben, ha valamely a maradék nitrogénatomokon védett makrociklust viszünk reakcióba az R²csoport bevitelére, akkor a reakciót előnyösen autoklávban végezzük oldószerekben, így például DMF, DMA, toluol, metilén-klorid oldószerben vagy ezek elegyeiben 20 °C-tól 170 °C-ig teqedő, előnyösen 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, valamely bázis, így például aminok, alkálifém-, alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, előnyösen kálium-, nátrium-karbonát vagy -hidroxid hozzáadása közben 6 órától 2 napig terjedő időtartam alatt, előnyösen 12 és 36 óra közötti időszakban. Amennyiben olyan anyagot alkalmazunk, amely nem tartalmaz nukleofug csoportot (azaz például a fent megadott epoxidokat), akkor lemondhatunk a bázis használatáról.

Olyan (I_A) általános képletü vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, komplexképzőket képviselnek. Ezeket elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, vagy elkülönítés nélkül átalakíthatjuk olyan (I_A) általános képletü fémkomplexekké, amelyek legalább két olyan R¹ szubsztituenst foglalnak magukban, amelyek egy fémion-egyenértékűek.

A találmány szerinti fémkomplexeket úgy állítjuk elő, ahogy a 3401052 számú német nyilvánosságra hozatali iratban le van írva. Az eljárásnál a fém-oxidot vagy fémsót (például a 21-29., 42., 44., 57-83. rendszámú elemek nitrátját, acetátját, karbonátját, kloridját vagy szulfátját (így metanolban, etanolban vagy izopropanolban) oldjuk vagy szuszpendáljuk, és a komplexképző ligandok egyenértéknyi mennyiségű oldatával vagy szuszpenziójával reagáltatjuk, és ezt követően, kívánt esetben, a jelen lévő savas hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok vagy aminosavak kationjaival helyettesítjük.

A kívánt fémionok bevitele emellett mind a hidroxicsoportokat védő csoportok lehasítása előtt, mind pedig utána történhet.

Az esetleg még jelen lévő szabad karboxicsoportok semlegesítését szervetlen bázisok, így például nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium- vagy kalcium-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok segítségével és/vagy szerves bázisok, így többek között primer, szekunder és tercier aminok, így például etanol-amin, morfolin, glukamin, /V-mctil és YjV-dimetil-glukamin, valamint bázikus aminosavak, így például lizin, arginin vagy omitin, vagy eredetileg semleges vagy savanyú aminosavak amidjainak felhasználásával végezzük el.

A semleges komplex vegyületek előállításához például a savanyú komplex sókat vizes oldatban vagy szuszpenzióban annyi kívánt bázissal kezeljük, hogy eléqük a semlegesítési pontot. A kapott oldatot ezt követően vákuumban szárazra párolhatjuk. Gyakran előnyös, ha a képződött semleges sókat vízzel elegyíthető oldószerek, így például rövid szénláncú alkanolok (metanol, etanol, izopropanol és mások), rövid szénláncú ketonok (aceton és mások), poláros éterek (tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és mások) hozzáadása útján kicsapjuk, és ily módon könnyen elkülöníthető és jól tisztítható kristályos anyagokat kapunk. Különösen előnyösnek bizonyult az, ha a kívánt bázist a reakcióelegyhez már a komplexképzés alatt hozzáadjuk, és ezáltal egy reakciólépést megtakarítunk.

Egy más lehetőség semleges komplex vegyületek előállítására abban áll, hogy a komplexben visszamaradó savcsoportokat egészben vagy részben például észterekké vagy amidokká alakíthatjuk. Ez a kész komplexen végzett utólagos reakció útján történhet (például a szabad karboxicsoportok dimetil-szulfáttal történő kimerítő reakciójával).

A találmány szerinti gyógyszerészeti szerek előállítása ugyancsak ismert módon történik úgy, hogy a találmány szerinti komplex vegyületeket - adott esetben a galénusi gyógyszerészeiben szokásos adalékok hozzáadása mellett - vizes közegben szuszpendáljuk vagy oldjuk, és ezt követően a szuszpenziót vagy az oldatot adott esetben sterilizáljuk. Alkalmas adalékok például a fiziológiailag nem kifogásolható pufferok (így például a trometamin), komplexképző adalékok (így például a dietilén-triamin-pentaecetsav), vagy - kívánt esetben elektrolitok, így például a nátrium-, kalcium-, magnézium-, cink-kloridok, -foszfátok és -citrátok, vagy szükség esetén - antioxidánsok, így az aszkorbinsav.

Abban az esetben, ha enterális beadásra vagy más célokra a találmány szerinti szerek vízzel vagy fiziológiás sóoldattal készült szuszpenzióira vagy oldataira van szükség, akkor azokat a galénusi gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott egy vagy több segédanyaggal (például metil-cellulózzal, laktózzal, mannittal) és/vagy tenziddel (például lecitinnel, Tweennel, Myrjjel) és/vagy ízesítőszerekkel (például éteres olajokkal) keverjük az íz javítása érdekében.

Alapjában véve lehetőség van arra is, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a komplex sók elkülönítése nélkül is előállítsuk. Minden esetben gondosan ügyelni kell arra, hogy a kelátképzést úgy végezzük, hogy a találmány szerinti sók és sóoldatok gyakorlatilag mentesek legyenek komplexet nem képezett, toxikus hatású fémionoktól.

Ezt például színindikátorok, így xilolnarancs segítségével érhetjük el oly módon, hogy az előállítási eljárás során kontrolltitrálásokat végzünk. A találmány ki5

HU 215 964 Β terjed a komplex vegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárásra is. Végső biztonságként marad az elkülönített komplex só tisztítása.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1 pmol-3 mol/liter komplex sót tartalmaznak és rendszerint 0,1 pmol-5 mmol/kg mennyiségben kerülnek beadásra. Ezek a készítmények enterális és parenterális alkalmazásra készülnek. A találmány szerinti komplex vegyületek a következő célokra kerülnek alkalmazásra:

1. ) az NMR- és röntgendiagnosztika számára a 21-29.,

42., 44. és 57-83. rendszámú elemek ionjaival alkotott komplexeik formájában;

2. ) a radiodiagnosztika és a radioterápia számára a 27.,

29., 31., 32., 37-39., 43., 49., 62., 64., 70., 75. és 77. rendszámú elemek radioizotópjaival alkotott komplexeik formájában.

A találmány szerinti szerek teljesítik mindazokat a sokrétű előfeltételeket, amelyek lehetővé teszik kontrasztanyagokként való felhasználásukat a magrétegfelvétel (tomográfia) számára. Ily módon ezek kiválóan megfelelnek arra, hogy enterális vagy parenterális alkalmazás után a jelerősség megnövelése útján javítsák a magrétegfelvevő segítségével kapott kép kifejezőerejét. Ezek a szerek rendelkeznek továbbá azzal a nagy hatással, amely szükséges ahhoz, hogy a testet a lehető legkisebb mennyiségű idegen anyagokkal terheljük, és jó elviselhetőséget mutatnak, amely szükséges ahhoz, hogy a vizsgálatok neminvazív jellegét fenntartsuk.

A találmány szerinti szerek jó vízoldhatósága és csekély ozmolalitása lehetővé teszi nagy töménységű oldatok előállítását, ezzel a keringés térfogatterhelésének elfogadható határokon belül való tartását, és a hígulás testfolyadék által történő kiegyenlítését; azaz az NMR-diagnosztikumoknak 100- 1000-szer jobban kell oldódniok vízben, mint az NMR-spektroszkópiában alkalmazott anyagoknak. Ezenkívül a találmány szerinti szerek nem csak in vitro mutatnak nagy stabilitást, hanem meglepően nagy in vivő stabilitással is rendelkeznek, így a komplexekben nem kovalensen kötött - önmagában mérgező - ionok felszabadulása és cseréje azon az időn belül, amely alatt az új kontrasztanyag ismét teljesen kiválik, csak rendkívül lassan megy végbe.

Általában a találmány szerinti szereket NMR-diagnosztikumokként való alkalmazásra 0,0001-5 mmol/kg, előnyösen 0,005-0,5 mmol/kg mennyiségekben adagoljuk. Az alkalmazás részleteit például H. J. Weinmann és munkatársai ismertetik az Am. J. of Roentgenology, 142, 619 (1984) irodalmi helyen.

A találmány szerinti komplex vegyületek továbbá előnyösen érzékenységi reagensekként és eltolódási reagensekként kerülnek alkalmazásra az in vivő NMRspektroszkópiában.

A találmány szerinti szerek kedvező radioaktív tulajdonságaik és a bennük lévő komplex vegyületek jó stabilitása alapján radiodiagnosztikumokként is alkalmasak. Alkalmazásuk és adagolásuk részletei például a „Radiotracers fór Medical Applications” (CRC-Press, Boca Raton, Florida) irodalomban vannak leírva.

Egy további képadó módszer radioizotópokkal a pozitronemissziós tomográfia, amelynél pozitronokat kibocsátó izotópokat, így például ⁴³Sc-, ^Sc-, ⁵²Fe-, ⁵⁵Co- és ⁶⁸Ga-izotópokat alkalmazunk (Heiss, W. D.; Phelps, Μ. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983).

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a radioimmuno- vagy sugárterápiában is. Ez a megfelelő diagnosztikától csak az alkalmazott izotóp mennyiségében és fajtájában különbözik. A cél emellett a tumorsejtek elroncsolása energiában gazdag rövid hullámhosszú sugárzással, amelynek lehetőleg csekély a hatótávolsága. Alkalmas β-kibocsátó ionok például a ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga és a ⁹⁰Y. Alkalmas csekély felezési idejű α-kibocsátó ionok például a²¹¹ Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi és a ²¹⁴Bi, amelyek közül a ²¹²Bi előnyös. Egy alkalmas foton- és elektronkibocsátó ion a ^l58Gd, amely a ¹⁵⁷Gdből kapható elektronbefogással.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti szer a sugárterápia R. L. Mills és munkatársai által [Natúré Vol. 336. (1988), 787. old.] javasolt változatában kerül alkalmazásra, akkor a központi iont egy Mössbauer-izotópból, így például ⁵⁷Fe-ből vagy ¹⁵¹Eu-ból kell leszármaztatni.

A találmány szerinti terápiás szerek in vivő alkalmazásánál ezeket valamely alkalmas hordozóanyaggal, így például szérummal vagy fiziológiás konyhasóoldattal együtt, és egy másik proteinnel, így például humán szérumalbuminnal együtt adhatjuk be. Az adagolás emellett függ a sejtkárosodás fajtájától, az alkalmazott fémiontól és a módszer milyenségétől, például a brachyterapiától.

A találmány szerinti terápiás szereket parenterálisan alkalmazzuk.

A radioterápiát például R. W. Kozák és munkatársai ismertetik a TIBTEC, Október 1986, 262. irodalmi helyen.

A találmány szerinti szerek kiváló vízoldhatóságuk és tömény, vizes oldataik kismértékű ozmózisos nyomása alapján kiváló röntgenkontrasztanyagoknak bizonyultak. Emellett különösen ki kell emelni, hogy használatuk esetén a jódtartalmú kontrasztanyagoknál ismert allergiás (anafilexiás) sokk jellegű reakciók semmiféle jele nem észlelhető biokémiai-farmakológiai vizsgálatok során. Ezek az anyagok különösen értékesek nagyobb csőfeszültség-tartományokban jelentkező kedvező abszorpciós tulajdonságaik miatt a digitális szubsztrakciós módszerek esetén.

A találmány szerinti szerek röntgenkontrasztanyagokként való alkalmazásra általában például a meglumin-diatrizoát analógiájára 0,1-5 mmol/kg, előnyösen 0,25-1 mmol/kg mennyiségben kerülnek beadásra.

A röntgenkontrasztanyagok alkalmazásának a részleteit például Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) és P. Thum, E. Bücheler - „Einfuhrung in die Röntgendiagnostik”, G. Rhieme, Stuttgart, New York (1977) irodalomból ismerhetjük meg.

Összességében sikerült új komplexképzőket, fémkomplexeket és fémkomplex sókat szintetizálnunk, amelyek új lehetőségeket nyitnak a diagnosztikai és terápiás gyógyászatban. Mindenekelőtt az teszi jelentőssé

HU 215 964 Β ezeket a vegyületeket, hogy újfajta képet adó eljárások kifejlesztésének lehetőségét teremtik meg a gyógyászati diagnosztikában.

A következő példák a találmány tárgyának a közelebbi bemutatására szolgálnak. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és arányok tömegrészekre, tömegszázalékokra és tömegarányokra vonatkoznak, amennyiben másként nem adjuk meg.

I. példa

a) 10-(2,3,4-Trihidroxi-butil)-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,l O-tetraaza-ciklododekán 10,0 g (28,87 mmol) l,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt (DO3A) feloldunk 40 ml vízben és az oldat pH-ját 5 normál nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra állítjuk be. Ezután 6,24 g (43,30 mmol) 2(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-etilén-oxid (DE 3150917) 10 ml dioxánnal készített oldatát adjuk az előző oldathoz,

Analízis (vízre korrigálva)

Számított: C 47,99; H7,61; N

Talált: C 47,93; H 7,67; N és az egészet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 60 ml vízzel hígítjuk és 50-50 ml éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 10%os sósavoldattal 2-re állítjuk be, és utána bepároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk, és egy kationcserélő oszlopra (IR 120) visszük. Vizes mosás után a ligandot 0,5 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. A frakciókat bepároljuk, az ammóniumsót kevés vízben felvesszük és egy anioncserélő oszlopra (IRA 67) visszük, majd először vízzel mossuk, és utána 0,5 normál vizes hangyasavoldattal eluáljuk.

Az eluátumot vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés forró metanolban feloldjuk és acetont adunk hozzá, amikor is a cím szerinti vegyület kikristályosodik.

Ily módon 11,31 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű por alakjában, amely az elméleti hozam 87%-a. A termék levegőn szétfolyik (az elemzés szerint 11,1 %-a víz).

:,44; 0 31,97% :,40%.

b) 10-(2,3,4-Trihidroxi-butil)-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,1O-tetraaza-ciklododekán-gadolíniumkomplex

10,0 g (22,2 mmol) la) pont szerint előállított vegyületet feloldunk 60 ml ionmentesített vízben, és 4,02 g (11,1 mmol) gadolínium-oxidot adunk az oldathoz, majd az egészet 3 óra hosszat melegítjük 90 °C-on. 30

A lehűtött oldatot 2-2 ml savas ioncserélővel (IR 120) és 2 ml bázisos ioncserélővel (IRA 410) 1 óra

Analízis (vízre korrigálva)

Számított: C 35,73; H 5,17; N 9,26

Talált: C 35,68; H5,24; N9,21

2. példa

a) 10-(6-Hidroxi-2,2-dimetil-l,3-dioxepán-5-il)-l,4,7trisz(p-toluolszulfonil)-l ,4,7,10-tetraaza-ciklo- 40 dodekán g (78,76 mmol) 4,7,10-trisz(p-toluolszulfonil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt és 13,63 g (94,51 mmol) 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciklo[5.1 .Ojoktánt feloldunk 300 ml dimetil-formamidban, és az oldatot autoklávban 45 hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az ioncserélőt kiszűijük, és a szűrletet aktív szénnel együtt röviden főzzük.

Ezt követően az elegyet szűrjük, és a szűrlet fagyasztva szárítása után 12,76 g fehér színű, amorf port kapunk, amely az elméleti hozam 95 %-a (a termék 12,3%-a víz az elemzés szerint).

Gd 25,99%

Gd 25,93%.

óra hosszat 170 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Futtatószerként 10:5:1 arányú metilén-klorid/hexán/aceton elegyet használunk. A fő frakciókat bepároljuk, és metil-í-butil-éter/metanol elegyből átkristályosítjuk a bepárlási maradékot. Ily módon 52,76 g krémszínű port kapunk, amely az elméleti hozam 86%-a.

Analízis

Számított: C 55,51; H 6,47;

Talált: C 55,46; H6,52;

b) 10-(6-Hidroxi-2,2-dimetil-l,3-dioxepán-5-il)-l,4,7tetraaza-ciklododekán g (64,19 mmol) 2a) pont szerint előállított cím szerinti vegyületet 800 ml folyékony ammónium-hidroxid és 400 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenziót -35 °C-ra hűtjük. Ezt követően 30 percen belül 8,9 g (1,28 mól) lítiumot adunk a szuszpenzióhoz, és az egészet 8 óra hosszat keverjük -35 °C-on. A lítium feleslegét metanol óvatos hozzáadása útján elbontjuk. Az ammóniagázt óvatosan lepároljuk, és utána az elegyet

N7,19;

N7,18%;

S 12,35%

S 12,32%.

szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 200 ml 4 normál nátrium-hidroxid-oldatban, és háromszor extraháljuk 400-400 ml forró toluollal. A szerves fázisokat káliumhidroxid tabletták felett szárítjuk, és ezt követően vá55 kuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk, füttatószerként 10:1:1 arányú metanol/víz/tömény ammónium-hidroxid elegyet használunk. Ily módon 8,53 g világossárga színű olajat kapunk, amely az elméleti hozam 42%-a. Az olaj állás közben megszi60 lárdul. (8,1 % vizet tartalmaz az elemzés szerint).

HU 215 964 Β

Analízis (vízre korrigálva) Számított: C 56,93;

Talált: C 56,88;

H 10,19; N 17,71%

H 10,15; N 17,64%

c) 10-[l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-l,4,7trisz(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán 8 g (25,28 mmol) 2b) pont szerint előállított cím szerinti vegyületet feloldunk 50 ml vízben, és az oldathoz hozzáadunk 14,05 g (101,2 mmol) bróm-ecetsavat. A pH-t 6 normál kálium-hidroxid-oldattal 9,5 értékre állítjuk.

Az elegyet 50 °C-ra melegítjük és a pH-értéket 6 normál kálium-hidroxid-oldattal 9,5-10 tartományban tartjuk. A reakcióelegyet 12 óra hosszat keveijük 50 °C-on, utána jeges fürdőben lehűtjük, a pH-t tömény sósavoldattal 2-re állítjuk, és utána vákuumban szárazra pároljuk.

A maradékot kevés vízben feloldjuk, és kationcserélő oszlopra (IR 120) visszük. Vízzel való öblítés

Analízis (vízre korrigálva)

Számított: C 51,42; H 7,81;

Talált: C 51,37; H 7,86;

d) 10-[ l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-l,4,7trisz(karboxi-metil)-l, 4,7,10-tetraazaciklododekán-gadolínium-komplex 8 g (16,31 mmol) 2c) pont szerint előállított cím szerinti vegyületet feloldunk 50 ml ionmentesített vízben és 2,96 g (8,15 mmol) gadolínium-oxidot adunk az oldathoz, és az egészet 3 óra hosszat 90 °C-on melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, és 2 ml savas ioncserélőt (IR 120) és 2 ml bázikus ioncserélőt (IRA 410) után a ligandot 0,5 normál, vizes ammónium-hidroxidoldattal eluáljuk. A frakciókat bepároljuk, az ammóniumsót kevés vízzel felvesszük, és anioncserélő oszlopra (IRA 67) visszük, majd először vízzel mossuk, és utána 0,5 normál, vizes hangyasavval eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés forró metanolban felvesszük, és acetont adunk hozzá, majd jeges fürdőbe visszük, ahol kikristályosodik a cím szerinti vegyület.

Kitermelés 8,56 g, amely az elméleti hozam 69%-a.

A termék higroszkópos szilárd anyag, amely az elemzés szerint 9,1% vizet tartalmaz.

N 11,42% N 11,37%.

adunk az oldathoz, és az elegyet 1 óra hosszat szobahő25 mérsékleten keverjük. Ezt követően az ioncserélőt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet rövid ideig aktív szénnel együtt főzzük. Szűrés és fagyasztva szárítás után

9,99 g amorf port kapunk, amely 7,8% vizet tartalmaz az elemzés szerint. A kitermelés az elméleti hozam

95%-a.

A kapott termék [(1) képletű vegyület] azonosítási adatai:

Analízis a Ci₈H_3lGdN₄O₉ összegképet alapján (vízre korrigálva)

Számított: Talált:

C 39,12; C 39,07;

H 5,47; H5,51;

N 8,69;

N 8,61%;

Gd 24,29% Gd 24,32%.

Tömegspektrum (FAB-MS)

Műszaki adatok

Készülék: VG ZAB-E

Felvételi tartomány: 20-1300 Dalton

Módszer: közvetlen mintabefecskendezés; ionizálás gyors atombombázással, argonatomok alkalmazásával 8 keV-on (FAB+)

Mátrix: tioglicerin

Spektrumismertetés és -értelmezés

Spektrumazonosítás: FI84981 Ind: 33 m/z Hozzárendelés

1206, 1207, 1208, 1209, 1210,1211,

1212, 1213, 1214 és 1215 2M+H602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609 M+H+

A FAB-MS spektrumban jelentkezik a kvázi-molekulaion a gadolíniumra jellemző jellegzetes izotópképpel. Atomabszorpciós spektrometria (AAS)

A meghatározást nyomelemzéssel (SPA) végeztük.

Az AAS-vizsgálat szerint a minta 22,95 tömeg% gadolíniumot tartalmaz.

Infravörös analízis (IR)

Műszaki adatok Készülék: Nicolet 710

Felvételi tartomány: 400-4000 cm ¹Módszer: KBr tabletta Spektrumismertetés és -értékelés Spektrumszám: 903/90 (PLA 408-as sarzs)

Hullámszám (cm¹) 3415

2980, 2960, 2920,2865

2400-3415

1605 és 1395 1086

Csoport

O-H

C-H

OH...CO

COO

C-0

Hozzárendelés alkohol telített szénhidrogén intramolekuláris H-hidak karboxilátion alkohol

Ez az IR-spektrum megerősíti a karboxilát, alkohol, és telített szénhidrogén szerkezeti részek jelenlétét; a szerkezetnek ellentmondó sávokat nem találtunk.

3. példa

10-(2,3,4-Trihidroxi-butil)-], 4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-diszprózium-komplex

A cím szerinti vegyületet az lb) példában leírtak szerint kapjuk az la) példa szerinti vegyületböl kiindulva, ha gadolínium-oxid helyett diszprózium-oxidot használunk.

HU 215 964 Β

Dy 26,64%

Dy 26,59%.

Az lb) példában leírtak szerint kapjuk az la) példa szerinti vegyületből kiindulva, ha gadolínium-oxid helyett bizmut-oxidot használunk, a kívánt bizmutkomplexet.

N9,19; N 9,13;

Analízis (vízre korrigálva)

Számított: C 35,44; H 5,12;

Talált: C 35,38; H5,19;

4. példa 5

10-(2,3,4- Trihidroxi-butil)-l, 4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-bizmut-komplex

Analízis (vízre korrigálva)

Számított: C 32,93; H4,76;

Talált: C 32,87; H4,81;

5. példa

10-[l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-l ,4,7-trisz- 15 (karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-itterbium-komplex

Analízis (vízre korrigálva)

Számított: C 34,84; H 5,04;

Talált: C 34,79; H 5,10;

6. példa

10-[l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil] -1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-lutéci- 25 um-komplex

N 8,54; N 8,49;

N 9,03; N9,01;

Bi 31,84%

Bi 31,78%.

A 2d) példában leírtak szerint kapjuk a 2c) példa szerinti vegyületből kiindulva, ha gadolínium-oxid helyett itterbium-oxidot használunk, a megfelelő itterbiumkomplexet.

Yb 27,89%

Yb 27,83%.

A 2d) példában leírtak szerint kapjuk a 2c) példa szerinti vegyületből kiindulva, ha gadolínium-oxid helyett lutécium-oxidot használunk, a megfelelő lutéciumkomplexet.

Analízis (vízre korrigálva)

Számított: C 34,73; H 5,02;

Talált: C 34,67; H4,96;

7. példa

10-[l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l, 4,7,1O-tetraaza-ciklododekán-európium¹⁵¹ -komplex

Analízis (vízre korrigálva)

Számított: C 36,06; H5,21;

Talált: C 36,01; H 5,29;

8. példa

10-[l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l ,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-mangán(II)-komplex-nátriumsó g (22,2 mmol) 2c) példa szerinti, cím szerinti vegyületet feloldunk 80 ml ionmentesített vízben, és 2,55 g (22,2 mmol) mangán(II)-karbonátot adunk az oldathoz. Ezután az egészet 3 óra hosszat melegítjük 90 °C-on.

N 9,00; N 8,96;

N 9,35; N 9,30;

Lu 28,11%

Lu 28,06%.

A 2d) példában leírtak szerint kapjuk a 2c) példa szerinti vegyületből kiindulva, ha gadolínium-oxid helyett európium-oxidot (^l5IEu₂O₃) használunk, a megfelelő európium^l51-komplexet.

Eu 25,35%

Eu 25,29%.

A lehűlt oldatot 10 ml gyengén savas ioncserélővel (AMB 252c) együtt keverjük 1 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután az ioncserélőt kiszűrjük.

A szűrlet pH-ját 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,2 értékre állítjuk be, és utána fagyasztva szárítjuk.

Ily módon 10,75 g színtelen, amorf port kapunk, amely az elemzés szerint 6,3% vizet tartalmaz.

A kitermelés az elméleti hozam 9,3%-a.

Analízis (vízre korrigálva) Számított: C 41,15;

Talált: C 41,08;

H 5,95; N 10,66; Mn 10,46;

H 6,03; N 10,58; Mn 10,41.

Na 4,38% Na 4,43%.

9. példa

10-[l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-l,4,7-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-indium¹¹¹-komplex oldatának előállítása

100 pg, a 2c) példában leírt komplexképzőt feloldunk 5 ml olyan elegyben, amelyet 150 mmólos kony55 hasóoldatból és 150 mmólos nátrium-acetát-oldatból készítettünk, és amelynek a pH-ja 5,8. Az oldathoz hozzáadjuk 4,5 ml indium^IH-klorid 1 ml 0,15 normál sósavval készített 0,01 mmólos oldatát, és az elegyet 1 óra hosszat 80 °C-on melegítjük. Ezután az oldat pH-ját 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával

HU 215 964 Β

7,2 értékre állítjuk, majd az oldatot sterilen szűrjük és liofilizáljuk. A maradékot fiziológiás konyhasóoldatban felvesszük, és így a radiodagnosztikához alkalmas készítményt állítunk elő.

10. példa l-[l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-4,7,10-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex oldatának előállítása

322,39 g (0,5 mól), 2d) példában leírt vegyületet feloldunk 600 ml, injekciók készítéséhez használatos (p. i.) vízben. Az oldathoz hozzáadjuk a DTPA kalciumtrinátrium-sója monohidrátjának 1,5 g mennyiségét (CaNa₃DTPA) és 1,21 g trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt, és az elegy pH-ját hígított sósavoldattal 7,0 értékre állítjuk be, majd p. i. vízzel 1000 ml-re töltjük fel. Az oldatot ultraszűrjük, palackokba töltjük, és hővel sterilizáljuk.

11. példa l-[l-(Hidroxi-metil)-2,3-dihidroxi-propil]-4,7,10-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-ittrium⁹⁰-komplex oldatának előállítása μπιοί, 2d) példában leírt vegyület 90 μΐ ammónium-acetát-pufferrel (pH=6,0) készített oldatához hozzáadunk 5 μΐ Υ-90-oldatot (2 μθ), és az elegyet 30 percig 37 °C-on inkubáljuk. Ezután 10 μπιοί DTPA-kalciumtrinátrium-sót adunk az elegyhez, és ultraszűrés után a radioterápia számára alkalmas készítményt kapunk.

12. példa

10-(2,3,4- Trihidroxi-butil)-l ,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex oldatának előállítása

967,5 g lb) példában leírt komplexet 500 ml kétszer desztillált vízben szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját 1,89 g nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 7,3 értékre állítjuk, és hozzáadunk 162,3 mg CaNa₂EDTA-t, majd az elegyet melegítés közben kétszer desztillált vízzel 1 liter térfogatra töltjük fel. Ezután az oldatot szüljük 0,22 μπι pórusméretű szűrőn és multiampullákba töltjük, majd 120 °C-on 20 percig sterilizáljuk. Ily módon kontrasztanyagot kapunk a röntgendiagnosztikához. Példa egy NMR-diagnosztikus in vivő vizsgálatra

Agyinfarktus bemutatása patkányon 0,1 mmol/kg és 0,3 mmol/kg (Gd/kg) nagyságú adag 10-[l-(hidroximetil)-2,3-dihidroxi-propil-l,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex [(2d) példa] alkalmazásával.

Kísérleti állatként 200 g tömegű nőstény patkányt alkalmaztunk. Az agyinfarktus kifejlesztése végett az állatot először elkábítottuk. Ezután intravénásán beadtunk az állatnak Bengálvöröst 20 mg/kg mennyiségben és a Bregma-pont közelében az agyat körülbelül 0,7 cm átmérőjű tartományban a koponyafedélen át besugároztuk 548 nm hullámhosszúságú fénnyel, amely a Bengálvörös abszorpciós maximumának felel meg. Ezáltal szingulett oxigén képződése következtében különböző reakcióláncokon át trombociták aggregációja jön létre, ami infarktushoz vezet a besugárzott tartományban.

A leképezést a General Electric cégnek egy MRI vizsgálókészülékével 2 tesla térerősség mellett végeztük, és egy spin-echo-szekvenciával (TR=400 msec, Te=20 msec) dolgoztunk. A rétegvastagság 3 mm volt, és mindenkor 4 adatot rögzítettünk.

Az 1. ábra kontrasztanyag nélküli felvételt mutat (tengelyirányú metszősík). A koponyafedél lefelé mutat. Az infarktustartomány csak nagyon gyengén mutatkozik meg csekély jelerősség útján az egészséges szövethez viszonyítva. A 0,1 mmol Gd/kg kontrasztanyag beadása után 1 perccel már jelentős emelkedés mutatkozik az infarktustartományban, és az azzal összefüggően károsodott vér-agy-gát tartományban, ahogy a 2. ábrán látható. Ugyanannak az állatnak körülbelül 20 perc múlva újabb adagot adunk be, ezúttal 0,3 mmol Gd/kg mennyiségben. A beadás után 1 perccel láthatóan lényegesen erősebb emelkedés mutatkozik meg, mint a kisebb adag beadása után (3. ábra), és emellett az infarktustartomány is jobban behatárolható.

1. ábra

Egy patkányagy axiális képe kontrasztanyag nélkül. Az infarktustartomány csak alig kisebb jelerősségű, mint az egészséges agyszövetnél, és nagyon nehezen határolható el attól.

2. ábra

Ugyanannak a patkányagynak a képe, mint az 1. ábránál azonos metszősík esetén. Ez a felvétel 1 perccel a kontrasztanyag beadása után készült. Jelentős mértékben megemelkedett jelerősség alapján most felismerhető az infarktustartomány.

3. ábra

Ugyanannak a patkányagynak a képe, mint az 1. és

2. ábra esetén, azonos metszősíkkal. Ez a felvétel szintén 1 perccel történt a kontrasztanyag beadása után, de 0,3 mmol Gd/kg kontrasztanyag felhasználásával. Az infarktustartomány most még világosabban felismerhető a jóval nagyobb jelerősség alapján, mint 0,1 mmol Gd/kg mennyiségű kontrasztanyag beadása esetén.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I_A) általános képletű 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-butil-triolát-származékok előállítására, e képletben az

R¹ szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy egyenérték fémion, és

R² trihidroxi-butil-csoport, valamint ezeknek fémekkel alkotott komplexe, szerves vagy szervetlen bázisokkal, vagy aminosavakkal alkotott sói készítésére, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben

X valamely nitrogénatomot védő csoport, vagy -CH₂COOY általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, ammóniumkation, alkálifém vagy egy védőcsoport, egy, az R² csoportot védett formában bevivő anyaggal reagáltatunk, adott esetben, ha tartalmaz a vegyület X nitrogénatomot védő csoportokat, azokat eltávolítjuk, és

HU 215 964 Β az így szabaddá vált -NH- csoportokat valamely (III) általános képletű ecetsavszármazékkal, amelyben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, alkilezzük, a (hidroxi- és adott esetben sav-) védőcsoportokat eltávolítjuk, és az így kapott (I_A) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, kívánt esetben valamely fém-oxiddal vagy fémsóval olyan (I_A) általános képletű fémkomplexekké alakítjuk, amelyekben R¹ jelentése valamely fémion-egyenérték, és ezt követően kívánt esetben - a még jelen levő sav-hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival helyettesítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I_A) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I_A) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben legalább két R¹ szubsztituens a 21-29., 42., 44, vagy 57-83. rendszámú elemek közül legalább egynek, a 27., 29., 21., 32., 37-39., 43., 49., 62., 64., 70. vagy 77. rendszámú elemek közül legalább egyik egy radionuklidjának a fémion-egyenértékét képviseli, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-(2,3,4-trihidroxi-butil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-l,4,7,10-tetraazaciklododekán vagy 10-(l-hidroxi-metil-2,3-dihidroxipropí 1) -1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-(2,3,4-trihidroxi-butil)-l ,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán-gadolínium-komplex vagy 10-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil)-l,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti olyan (I_A) általános képletű vegyületek legalább egy fémkomplexét, amelyekben legalább két R¹ szubsztituens fémionegyenértéket jelent, vízben vagy fiziológiás konyhasóoldatban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és adott esetben a galénusi gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott adalékokkal valamely, az enterális vagy parenterális alkalmazáshoz megfelelő formává alakítjuk.
7. Diagnosztikai készítmény élő szervezetek belső részeinek leképezésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I_A) általános képletű 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-butil-triolát-származék fémkomplexét tartalmazza, amelyben legalább két R¹ szubsztituens fémion-egyenértéket jelent, a diagnosztikai készítményekben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.