JP2007521254A - 診断画像用化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
−現代医薬品化学(Current Medicinal Chemistry)、2001年、8,425−474
−Chem rev,1999年,99,2735−2776
−DDT。第1巻、第1号、1996年1月、Elsevier Science、16−17
−Bioconjugate Chem,2001年、12,964−971
(PEPTIDE)n1−(LINKER)n2−(SIGNAL)n3
[式中、
1)PEPTIDEは、以下
a)式
X1−X2−X3−X4−NHOH(II)
(式中、
X1は、存在しないか、またはX1は、グリシンの残基であり、X2は、プロリン、ヒドロキシプロリン、チオプロリンおよびアラニンから選択されるアミノ酸の残基であり、X3は、グルタミン、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンから選択されるアミノ酸の残基であり、X4は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシンから選択されるアルファ−アミノ酸の残基であり、
アルファ−アミノ酸X1のカルボキシル基は、アルファ−アミノ酸X2のアミノ基と共にペプチド結合を形成し、アルファ−アミノ酸および酸X2のカルボキシル基は、アルファ−アミノ酸X3のアミノ基と共にペプチド結合を形成し、アルファ−アミノ酸X3のカルボキシル基は、アルファ−アミノ酸X4のアミノ基と共にペプチド結合を形成し、アルファ−アミノ酸X4のカルボキシル基は、−NHOHと共にアミドを形成し、
前記アルファ−アミノ酸X1のアミノ基の水素原子は、アルキルもしくはアリール基から選択される、好ましくはアセチル、ベンゾイル(Bz)、ベンジルオキシ、t−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Z)、p−アミノベンゾイル(ABz)、p−アミノ−ベンジル、p−ヒドロキシベンゾイル(HBz)、3−p−ヒドロキシフェニルプロピオニル(HPP)からなる群から選択されるX0基と置換されてもよい)のペプチド、
b)特にa)のペプチドに機能的に同等なペプチド、
c)a)もしくはb)のペプチドに機能的に同等な(II)のペプチドフラグメント
の群から選択され、
2)SIGNALは、医用画像のためのシグナル構成物質であり、
3)LINKERは、最終的に存在しないが、PEPTIDEとSIGNAL間の化学結合を表す]
の化合物と、
それらの薬学的塩と
を含む診断用薬に関する。
(式中、X1は、存在しないか、またはX1は、グリシンであり、X2は、プロリン、ヒドロキシプロリン、チオプロリンから選択されるアミノ酸の残基であり、X3は、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンから選択されるアミノ酸の残基であり、X4は、グリシン、アラニンから選択されるアルファ−アミノ酸の残基である)である。
X1−X2−X3−X4−NHOH(II)
(式中、X1は、グリシンであり、X2は、プロリンであり、X3は、ロイシンであり、X4は、アラニンである)である。
(A)式Boc−X4−NHOBzlの化合物を出発物質として使用するプロセスであり、該ペプチド鎖は、最初にBoc−N基側で延びて、基X3−X4−を形成し、それが基X2−X3−X4−を介して基X1−X2−X3−X4−に変換され、そして最終的に、ヒドロキサム酸側のO−ベンジルは、除かれて所望の化合物を得るプロセスと、
(B)式Boc−X4−OR2の化合物を出発物質として使用して、対応するペプチド誘導体X1−X2−X3−X4−OR2(R2に関して、メチルもしくはエチル基)を合成するプロセス
米国特許第5,100,874号明細書は、上記のペプチド製剤を明確に記載し、それは、バッケム社(BACHEM company)(www.Bachem.com)で入手可能である。
−錯体を塩化するのに適切な無機塩基の好適なカチオンは、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属(例、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等)イオンを含む。
−有機塩基の好適なカチオンは、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン(例、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N−メチルグルカミン、N,N−ジメチルグルカミン等)のイオンを含む。
−無機酸の好適なアニオンは、特に、ハロ酸のイオン(例、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン)または硫酸イオンのような他のイオンを含む。
−有機酸の好適なアニオンは、塩基性物質(例、アセタート、スクシナート、シトレート、フマレート、マレエート、オキサレート、トリフルオロアセタート等)を塩化するために薬学的技法において従来使用される酸のイオンを含む。
(式中、
Xは、PEPTIDEと反応可能な化学官能基であり、
Lは、Xを官能基gem−ビスホスホネート−CH(PO3H2)2に結合させる有機基である)のgem−ビスホスホネートコーティングである。
・−COOH、
・−NH2、−NCS、−NH−NH2、−CHO、アルキルピロカルボニル(−CO−O−CO−alk)、アシルアジジル(acylazidyl)(−CO−N3)、イミノカーボネート(−O−C(NH)−NH2)、ビニルスルフリル(−S−CH=CH2)、ピリジルジスルフリル(−S−S−Py)、ハロアセチル、マレイミジル、ジクロロトリアジニル、ハロゲン、
・基−COOHと−NH2が、特に好ましい。
−a)上記の診断用薬を患者に投与する段階と、b)診断画像技法により、患者内の前記診断用薬が集中する部位の画像を得る段階を含む、患者において、マトリックスMMPの存在を検出、画像化、またはモニターする方法。
−a)上記の診断用薬を患者に投与する段階とc)診断画像技法により、患者内の前記診断用薬が集中する部位の画像を得る段階を含む、患者において、MMP活性に関連した病的異常を検出、画像化、またはモニターする方法。
−アテローム性動脈硬化症が、アテローム性冠動脈硬化症もしくは脳血管性のアテローム性動脈硬化症である上記の方法。
−上記の方法を実行して患者において活動性のアテローム性動脈硬化症の程度を決めることにより、一過性脳虚血発作もしくは脳卒中に対して高リスクの患者を識別する方法。
−上記の方法により患者を画像化して活動性のアテローム性動脈硬化症の程度を決めることにより、急性心臓虚血、心筋梗塞または心臓死に対する高リスクの患者を識別する方法。
造影剤
式II p−アミノベンゾイル−Gly−Pro−D−Leu−D−Ala−NHOHのヒトMMP阻害剤を、イソチオシアナートリンカーとの結合のために適切に1:1の割合で、官能基化されたGd3+キレート化剤(DOTA)上でグラフトして、化合物Bを得た。
分析:HPLC純度=92%;HPLC:カラム:シンメトリー(SYMMETRY)C18、5μm、100Å、250*4.6mm
MMP−1、MMP−2またはMMP−3活性を抑制する化合物Bもしくは対応するペプチドヒドロキサメートの能力を、ヒト酵素でin vitro試験した。反応は、基質のMMP開裂(実験条件に関しては表1を参照のこと)の後に生成された蛍光化合物の組成に基づいた。簡単に述べると、化合物Bもしくは上記ペプチドだけを、3種の異なる濃度で、緩衝剤含有MMPに添加して試験した。対照試料に関しては、造影剤もしくはペプチドを水で置き換えた。37℃で30分間の前培養後、蛍光測定(=F1)で全化合物の干渉を検出するために、マイクロプレートリーダー(ジェミニ(Gemini)XS、Molecula Devices))を用いて、蛍光強度を測定した。次に、MMP基質を加えて、酵素反応を開始し、混合液を再び37℃で培養した。予定時間後、第二蛍光測定を実施した(=F2)。シグナルF2からシグナルF1をサブトラクションして、酵素活性を測定し、その結果を対照の酵素活性の抑制率(パーセント)として、表した。
動物:Gd−DOTAと比べる場合、化合物Bの組織分布を完全なC57BI/6系統のApoE−KOマウスで実施した。Center of Molecular and Vascular Biology(ベルギーのルヴェン(Leuven Belgium))の動物実験ユニット(Animal Experiment Unit)で、動物を繁殖させて収容し、食料と水を自由に摂取させた。
標本の調製:LDL受容体の遺伝子欠損のため、高コレステロール血症、続いてアテローム性動脈硬化症を患う、ワタナベ遺伝性高脂血症(Watanabe Heritable Hyperlipidemic)ウサギ(CAP、Olivet、フランス)に、深部麻酔をかけた。残った全ての血液を瀉血し、ウサギを死亡させた後、導出動脈の起始部を伴う大動脈弓、さらに胸部大動脈や腎臓の上部の腹部大動脈を含む動脈管系を1ブロックで除去し、全ての残存する血液を除去するために、ヘパリン添加のクレブス・リンガー重炭酸塩(Krebs−Ringer Bicarbonate)緩衝液(pH=7.4)でフラッシュした後、動脈血標本を−20℃で凍結させた状態に維持した。実験の目的上、該標本を徐々にその場で解凍した。
データを平均±SEMで表した。次に、両側P値(グラフパッドインサート(GraphPad Instat)3)を用いて、一連のデータを対応のないノンパラメトリックのマン・ホイットニー(Mann−Whitney)検定と比較した。P<0.05で、差を有意とみなした。
化合物Bとその対応するペプチジルヒドロキサム酸のヒトMMP抑制活性の結果を表2に示す。両化合物は、1.0E−05Mの濃度で、in vivoにおいてMMP−1およびMMP−2に有効であり、化合物Bは、上記ペプチドと比較した場合、増大した抑制活性を示す。対照的に、MMP−3に関して2種のプロテアーゼ阻害剤に、非活性を示した。これらの実験値は、MMP−1およびMMP−3に関するペプチジルヒドロキサム酸の公表されるIC50値(IC50を各々1.0E−06Mと1.5E−04Mとみなす)と完全に一致した。しかしながら、化合物Bと上記ペプチドに対して1.0E−05Mの濃度で、酵素抑制率を既に実測した(IC50は、3.0E−05Mで報告されている)ように、結果は、MMP−2に対して僅かに強かった。
ApoE−KOマウスの血漿、主器官および動脈標本における化合物Bとその参照化合物Gd−DOTAの生体内分布を図1に示す。静脈注入後1時間、両種の造影剤は、肝臓の取り込みとは異なり、血漿、腎臓および筋肉蓄積において有意差を示さなかった。一般的に、化合物BとDotarem(著作権)の濃度は、排出器官である腎臓を除いて、主要器官において劣った(つまり、<1%ID)。さらに、2種の造影剤を体内から直ちに除去した。血漿で判明される注入量のパーセントは、約1〜2%であった(血漿中での放出の半減期:15分)
ワタナベ遺伝性高脂血症ウサギ由来の動脈薄片で、アッセイを実施した。1時間、3時間または18時間の培養後、全ての切片は、参照化合物Gd−DOTAで強いが広範囲の増大を示した。この結果は、3〜9ナノモル/切片(平均値)を得たICP−MSによる切片中のGd測定量と一致した。しかしながら、Gd−DOTAは、30分間の最初の洗浄工程中に直ちに消滅した。この時点で、Gd濃度は、平均値で、0.8ナノモル/切片より低かった。
副実施例12+化合物PEPTIDE
13g(0.433モル)のパラホルムアルデヒドと10ml(0.097モル)のジエチルアミンを、250mlのメタノール中に熱状態で溶かす。次に、24g(8.67×10−2モル)のジエチル[エトキシ(プロピル)ホスホリル]メチルホスホネートを加える。混合液を24時間還流する。反応媒体を真空下で濃縮する。濃縮物を250mlのトルエンで2回溶かした後、真空下で濃縮する。
18.4gを71%の収率で単離する。
マススペクトル:M/z=301.4(ES+)理論値M=300.2
C 13 スペクトル:(s)148.8ppm、(t)134.8−131.5−128.2ppm、(s)62.2ppm、(s)16.7ppm
H 1 スペクトル:(t)6.9−6.8−6.6ppm、(未分割のピーク)3.9ppm、(t)1.15ppm
1.6g(0.01モル)のジエチルマロネート、0.07g(0.001モル)のナトリウムエトキシドと3g(0.01モル)のジエチル[エトキシ(プロピル)ホスホリル]ビニルホスホネートを、15mlのエタノール中で、15分間攪拌する。[TLC:SiO2、溶離液:CH2Cl2/アセトン−50/50−Rf=0.6]。
3.8gを収率82%で単離する。
マススペクトル:M/z460.9(ES+)、理論値M=460。
7g(15.7×10−2モル)のジエチル2−[2.2−ビス(ジエチルホスホリル)エチル]マロネートを350mlのHCI[5N]中で、8時間還流する。
3.6gを収率92%で単離する。
マススペクトル:M/z 249(ES+)、理論値M=248
HPLC:カラム:ハイパーカーブ(Hypercarb)(登録商標)250× 4mm 検出:202nm
均一濃度(isocratic)の溶離液 99/1:0.034 N H2SO4/CH3CN
36g(0.181モル)のFeCl2.4H2Oと20mlのHCl(37%)を150mlのH2Oに溶かした溶液を、3リットルの水と143ml(0.302モル)のFeCl3(27%)からなる混合液に導入する。250mlのNH4OH(25%)を力強く攪拌しながら導入する。混合液を30分間攪拌する。磁気分離により液体を除去する。磁性流体を2リットルの水で続けて3回洗浄する。
450mlのH2O中に溶かした108g(0.543モル)のFeCl2.4H2Oを4リットルの水と429ml(0.906モル)のFeCl3(27%)の溶液に導入する。750mlのNH4OH(25%)を素早く攪拌(1200rpm)しながら導入する。混合液を30分間攪拌する。磁気分離により、液体を除去する。磁性流体を3リットルの水で、続けて2回洗浄する。
200mlの上記の溶液を、2,4リットルのHNO3中で4時間攪拌する。浮遊物を磁気分離により除去する。硝酸系磁性流体を3リットルのアセトンで2回洗浄した後、400mlの水に溶かす。250mlの最終体積を得るまで、溶液を真空下で蒸発させる。
副実施例2.10
50mlの副実施例2.8(4.85M/L)を3リットルの水で希釈する。1.3g(5.24×10−3モル)の実施例1からの化合物Aを100mlの水に溶かした溶液を一滴ずつ導入する。30分間攪拌を続ける。綿状の固まりを磁気分離により単離した後、3リットルの水で3回洗浄する。
鉄力価=0.252M/L
Fe=61.7%mass/mass
P=1.21%mass/mass
C=1.04%mass/mass
[化合物A/Fe]のグラフト度=1.86%モル/モル
50mlの副実施例2.8(4.73M/L)を3リットルの水で希釈する。1.3g(5.24×10−3モル)の実施例1からの化合物Aを80mlの水に溶かした溶液を一滴ずつ導入する。30分間攪拌を続ける。綿状の固まりを磁気分離により単離した後、3リットルの水で3回洗浄する。
鉄力価=0.279M/L
Fe=63.9%mass/mass
P=1.38%mass/mass
C=1.07%mass/mass
[化合物A/Fe]のグラフト度=1.95%モル/モル
100mlの実施例2.9(2.742M/L)(PCSサイズ=21.3nm)を3リットルの水で希釈する。
鉄力価=0.285M/L
Fe=62.9%mass/mass
P=1.32%mass/mass
C=1.22%mass/mass
[化合物A/Fe]のグラフト度=1.90%モル/モル
水性溶液中で20MHz(0.47T)、37℃。
副実施例2.12の溶液100ml(0.285M/L)を、PALL(登録商標)30KD攪拌セルを通して限外濾過する。202mgの化合物Bからの化合物PEPTIDEアミノベンゾイル−Gly−Pro−D−Leu−D−Ala−NHOHを上記溶液に加える。pHをQS HCl[0.1N]で6.1に調整する。
Claims (17)
- 式
(PEPTIDE)n1−(LINKER)n2−(SIGNAL)n3 (I)
[式中、
1)PEPTIDEは、以下
a)X1−X2−X3−X4−NHOH(II)
(式中、
X1は、存在しないか、またはX1はアルファ−アミノグリシンの残基であり、X2は、プロリン、ヒドロキシプロリン、チオプロリンおよびアラニンから選択されるアミノ酸の残基であり、X3は、グルタミン、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンから選択されるアミノ酸の残基であり、X4は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシンから選択されるアルファ−アミノ酸の残基であり、
前記アルファ−アミノ酸X1のアミノ基の水素原子は、アセチル、ベンゾイル(Bz)、ベンジルオキシ、t−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Z)、p−アミノベンゾイル(ABz)、p−アミノ−ベンジル、p−ヒドロキシベンゾイル(HBz)、3−p−ヒドロキシフェニルプロピオニル(HPP)からなる群から選択されるX0基と置換されてもよい)、
b)a)のペプチドに機能的に同等なペプチド、
c)a)もしくはb)のペプチドに機能的に同等な(II)のペプチドフラグメント
の群から選択され、
2)SIGNALは、医用画像のためのシグナル構成物質(signal entity)であり、
3)LINKERは、最終的に存在しないが、PEPTIDEとSIGNAL間の化学結合を表す]
の化合物と、
それらの薬学的塩と
を含む診断用薬。 - X1が、存在しないか、またはX1が、グリシンであり、X2が、プロリン、ヒドロキシプロリン、チオプロリンから選択されるアミノ酸の残基であり、X3が、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンから選択されるアミノ酸の残基であり、X4が、グリシン、アラニンから選択されるアルファ−アミノ酸の残基である、請求項1に記載の診断用薬。
- PEPTIDEが、Abz−Gly−Pro−D−Leu−D−Ala、HBz−Gly−Pro−D−Leu−D−Ala、Abz−Gly−Pro−Leu−Ala、Bz−Gly−Pro−D−Leu−D−Ala、Bz−Gly−Pro−Leu−Ala、HPP−Pro−D−Leu−D−Ala、HPP−Pro−Leu−Ala、Z−Pro−D−Leu−D−Ala、Z−Pro−Leu−Alaから選択されるXを有するX−NHOHである、請求項1に記載の診断用薬。
- PEPTIDEが、p−アミノベンゾイル−Gly−Pro−D−Leu−D−Ala−NHOHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の診断用薬。
- SIGNALが、DTPA、DOTA、DTPA BMA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、TETA、TRITA、HETA、M4DOTA、DOTMA、MCTA、PCTAおよびそれらの誘導体から選択される大環状もしくは鎖式キレートである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の診断用薬。
- SIGNALが、脂質ナノ粒子、リポソーム、ナノカプセルであり、前記SIGNALが、診断用の金属キレートのキャリアーである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の診断用薬。
- 前記薬剤が、原子番号21〜29、42〜44、または58〜70、さらに具体的にはGd、または放射性核種、通常、99Tc、117Sn、111In、97Ru、67Ga、68Ga、89Zr、177Lu、47Sc、105Rh;188Re、60Cu、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、159Gd、149Pr、166Hoの常磁性金属のイオンから選択される金属元素Mに結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の診断用薬。
- SIGNALが酸化鉄粒子である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の診断用薬。
- 前記粒子が、gem−ビスホスホネートで被覆される、請求項8に記載の診断用薬。
- 心血管疾患/アテローム症の診断のための、請求項9に記載の化合物の使用。
- 心血管疾患/アテローム症の診断用の薬剤を調製するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ペプチドX1−X2−X3−X4−NHOHとSIGNALの構成物質との結合を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
- a)請求項1〜9のいずれか一項に記載の診断用薬を患者に投与する段階と、b)診断画像技法により、前記患者内の前記診断用薬が集中する部位の画像を得る段階を含む、患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼの存在を検出、画像化、またはモニターする方法。
- a)請求項1〜9のいずれか一項に記載の診断用薬を患者に投与する段階と、c)診断画像技法により、前記患者内の前記診断用薬が集中する部位の画像を得る段階とを含む、患者において、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連する病的異常を検出、画像化、またはモニターする方法。
- 前記アテローム性動脈硬化症が、アテローム性冠動脈硬化症もしくは脳血管性のアテローム性動脈硬化症である、請求項14に記載の方法。
- 請求項15に記載の方法の実行を含む患者の活動性のアテローム性動脈硬化症の程度を決めることにより、一過性脳虚血発作もしくは脳卒中に対して高リスクの患者を識別する方法。
- 請求項15に記載の方法により、患者を画像化して活動性のアテローム性動脈硬化症の程度を決めることにより、急性心臓虚血、心筋梗塞または心臓死に対する高リスクの患者を識別する方法。
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