JPH01160997A

JPH01160997A - 新規なヒドロキサム酸誘導体

Info

Publication number: JPH01160997A
Application number: JP62317364A
Authority: JP
Inventors: Shinjiro Kotake; 小竹　慎二郎; Toru Okayama; 徹岡山; Masami Ohata; 尾畑　雅美; Tadanori Morikawa; 忠則森川; Yutaka Nagai; 裕永井
Original assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 1987-12-17
Filing date: 1987-12-17
Publication date: 1989-06-23
Anticipated expiration: 2012-01-16
Also published as: EP0345359B1; DE3855863T2; US5100874A; DE3855863D1; EP0345359A4; EP0345359A1; WO1989005819A1; JP2573006B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、背椎動物由来のコラゲナーゼの作用を特異的
に阻害する新規なペプチジルヒドロキサム酸誘導体に関
するものであり、この新規なペプチジルヒドロキサム酸
誘導体を有効成分として含有するコラゲナーゼ活性阻害
剤に関するものである。

〔背景技術〕

コラゲナーゼは、結合組織の主要構成蛋白成分の一つで
あるコラーゲンを分解する酵素である。

動物の病態時において、組織の破壊、修復の過程でコラ
ゲナーゼの異常亢進が見られる。例えば、慢性関節リウ
マチ、歯周疾患、角膜潰瘍、表皮水痘症などの場合にお
いて、コラゲナーゼの異常亢進が見られ、その場合にコ
ラゲナーゼ作用を阻害することは、それら疾患の治療に
対し、有用な手段となる。

〔従来技術〕

従来、コラゲナーゼ阻害作用を示す物質として、ある種
のペプチジルヒドロキサム酸が知られている。すなわち
、ウィリアムＬモーアらは、ベンジルオキシカルボニル
−プロリル−ロイシル−グリシルヒドロキサム酸（Ｚ　
−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨＯＨ）を報告しており
（Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｍ、　Ｍｏｏｒｅａｎｄ　Ｃｕｒｔ
ｉｓ　Ａ、　Ｓｐｉｌｂｕｒｇ　；　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、　Ｍｏｌ。

１３６、　　Ｎｏ、　１　、　Ｐａｇｅｓ　３９０−３
９５．　１９８６参照）、また、他のペプチド性の合成
コラゲナーゼ阻害剤として、メルカプト基を含む化合物
（Ｒｏｂｅｒｔ　Ｄ、　Ｇｒａｙ。

１１ｏｓｓａｉｎ　Ｉｌ、　５ａｎｅｉｉ　ａｎｄ　Ａ
ｒｎｏ　Ｆ、５ｐａｔｏｌａ；Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉ−ｃａｔｉｏｎｓ、　　Ｖｏｌ、１
０１．　　Ｎｏ、４　、　　Ｐａｇｅｓ　　１２５１−
１２５８゜１９８１、Ｃｈａｒｌｅｓ　　Ｆ、　　Ｖｅ
ｎｃｉｌｌ、　　Ｄａｖｉｄ　Ｒａ５ｎｉｃｋ。

Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ　　Ｖ、　　Ｃｒｕｍｌｅｙ、　　
Ｎｏｒｉｋａｚｕ　　Ｎ１５ｈｉｎｏ　ａｎｄＪａｍｅ
ｓ　Ｃ，Ｐｏｗｅｒｓ　：　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　　２４　、　３１４９−３１５７、１９８５参照）あ
るいはカルボキシル基を含む化合物（Ｊｅａｎ−Ｍａｒ
ｉｅ　Ｄｅｌａｉｓｓｅ、　ＹｖｅｓＥｅｃｋｈｏｕｔ
、　ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒＳｅａｒ、　Ａｌａｎ　Ｇ
ａｌｌｏｗａｙ。

Ｋｅｉｔｈ　ＭｃＣｕｌｌａｇｈ　ａｎｄ　Ｇ１１ｂｅ
ｒｔ　Ｖａｅｓ　；Ｂｉｏｃｈｅ−ｍｉｃａｌ　ａｎｄ
　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ＣｏＩ
ｌｌｍｕｎｉｃａ−ｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌ、１３３．　
Ｎｏ、２．　Ｐａｇｅｓ　４８３−４９０．１９８５参
照）が報告されている。

本発明の目的は、他のプロテアーゼ作用を阻害すること
なく、背椎動物由来のコラゲナーゼ作用のみを選択的に
阻害する、即ち、特異性の高い阻害作用を有し、さらに
毒性が低く、代謝速度等の改善された性質を有する新規
なペプチド化合物を提供することにある。

本発明者らは、かかる好ましい性質を有する新規なペプ
チド化合物を得るため、種々研究を行ったところ、本発
明により、−最大（Ｉ）％式％（（式中、ｘｌ、Ｘ！、Ｎ３およびＮ４は、それぞれα−
アミノ酸残基であって、これらα−アミノ酸は、ｘｌの
α−アミノ酸のカルボキシル基とＸ！のα−アミノ酸の
アミノ基、ｘｔのα−アミノ酸のカルボキシル基とＮ３
のα−アミノ酸のアミノ基、Ｎ３のα−アミノ酸のカル
ボキシル基とＮ４のα−アミノ酸のアミノ基およびＮ４
のα−アミノ酸のカルボキシル基と−Ｎ　）Ｉ　Ｏ１１
とが、それぞれペプチド結合を形成しており、ｘｌのα
−アミノ酸のアミノ基における水素原子は、脂肪族又は
芳香族のカルビルオキシカルボニルあるいはアシル基に
よって置換されていてもよく、これらのカルビルオキシ
カルボニル基あるいはアシル基は、それ自体置換基を有
することができる）で表わされる新規なペプチジルヒドロキサム酸誘導体又
はその塩が、上記の目的に適うことを見出した。

本発明者らは、ヒトファイブロブラスト由来のコラゲナ
ーゼ、オタマジャクシ由来のコラゲナーゼ、バクテリア
由来のコラゲナーゼ、ウレアーゼ、サーモライシン、α
−キモトリプシンおよびトリプシン計７種の各酵素活性
に対する阻害作用を指標に、前２者の酵素作用を、強く
阻害する化合物を探索した結果、前記の目的に適う、−
最大（Ｉ）で表わされる新規化合物を提供することに成
功した。

一般式（Ｉ）で表わされる新規なペプチジルヒドロキサ
ム酸誘導体の製造は、大別して下記のおよび■の方法に
より行われる。

■　式Ｂｏｃ−Ｘ’−Ｎ）ＩＯＢｚｌで表わされる化合
物を出発原料とし、Ｂｏｃ−Ｎ基側においてペプチド鎖
を延長して最初にＸ’−Ｘ’−基を形成し、順次Ｘ″−
Ｘ３−Ｘ４−基を経テ、ｘ’−ｘ’−ｘ３−ｘ’−基を
形成せしめ、最後にヒドロキサム酸側の０−ベンジルを
離脱して目的化合物を生成せしめる方法、０　式Ｂｏａ
−ＮｔｌＯＲ”で表わされる化合物を出発原料とし、相
当するペプチド誘導体：Ｘ’−Ｘ”−Ｘ’−Ｘ’−ＮＨＯＲ”　（Ｒ”：メチル
基又ハエチル基）を合成した後、この化合物にヒドロキシルアミンを反応
させ目的化合物を生成せしめる方法。

上記の方法においてペプチド鎖を形成する際に使用する
アミノ酸の縮合方法ならびにその構造中に存在すること
のあるアミノ基、イミノ基、カルボキシ基、および／又
は水酸基の保護基による保護方法、および、それら保護
基を脱離させる方法の具体的な手段としては、ペプチド
合成化学において常用されている手段が用いられる。こ
れらの手段は、公知文献において詳しく述べられており
、例えば、「赤堀四部、金子武夫、成田耕造編、タンパ
ク質化学１１アミノ酸・ペプチド、共立出版、昭和４４
年」には、これらの具体的手段が記載されている。

上記のアミノ酸の縮合方法としては、例えば、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、Ｎ、
Ｎ’−ジメチルアミノプロピルエチルカルポジイミド（
ＷＳＣＤ）を用いる方法、混合酸無水物法、アジド法、
活性エステル法、酸化還元法、ＤＣＣ−添加物（ｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシルアミン
イミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミド等）を用いる方法等があげられる。

反応に際して溶媒を用いる場合、溶媒として、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）　、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル
またはこれらの混合物を使用することができる。

前述の保護基としては、例えばアミノ基あるいはイミノ
基の保護基として、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、
’ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｌ１ｏｃ）、ベンゾイ
ル（Ｂｚ）、アセチル、ホルミル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、トリフルオロアセデル等が、カル
ボキシル基の保護基として、メチル（ＯＭｅ）　、エチ
ル（ＯＥｔ）、し−ブチル、ベンジル（ＯＢｚｌ）　、
ｐ　−ニトロベンジル等があげられ、水酸基の保護基と
して、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル
、ｔ−ブチル等があげられる。上述の化合物又は基を示
す記述中のカッコ内の記号は、これらの化合物又は基を
示す際の略号であり、本明細書中においても文中でこれ
らの略号が使用されている。

前述の保護基を脱離させる方法としては、例えば接触還
元による方法、トリフルオロ酢酸、フッ化水素、臭化尿
素、塩化水素、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を
使用する方法が用いられる。

本発明に係る前掲の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の
薬理学的に許容できる塩としては、Ｎ−附加塩例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩
、蓚酸塩、酒石酸塩等があげられ、また、アミノ基が保
護されている場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、ピペリ
ジン塩、モルホリン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルア
ミン塩等をあげることができる。

本発明に係る新規なヒドロキサム酸誘導体は、強力な背
椎動物のコラゲナーゼ阻害作用を有する。また、この化
合物は、その構造中の構成成分が、天然に存する安全性
の高いアミノ酸あるいはその誘導体よりなることから、
生体内代謝産物をも含めて、極めて、安全性が高いもの
と推測される。

以下に、本発明に係る新規化合物ならびにその製造法を
示す具体例として、実施例を掲げる。

実施例を含めて本明細書中において使用されている、ア
ミノ酸およびその誘導体、あるいはこれらの構造中に存
在する基、反応試薬等を表現する略号は、ペプチド合成
化学の分野において慣用されている記号によったもので
あり（Ｉ−ＬＩｌ’Ａｃ　−１１ＪＢ　Ｃｏｍｍ１ｓｓ
ｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｎｏｍｅ−ｎｃ
ｌａｔｕｒｅ参照）、以下の意味をもつ。

ａｌｙ　ニゲリシン、Ａｌａ：アラニン、Ｉｌｅ：イソ
ロイシン、Ｌｅｕ：ロイシン、Ｐｒｏニブロリン、Ｖａ
ｌ　：バリン、Ｓａｒ　：ザルコシン、Ｐｈｅ　：フェ
ニルアラニン、Ｎｌｅ：ノルロイシン、Ｓｅｒ：セリン
、Ｇｌｕ：グルタミン酸、Ｇｌｎ　：グルタミン、Ｌｙ
ｓ　：リジン、Ａｒｇ：アルギニン、Ｐｇｌ：フェニル
グリシン、１ｌｙｐ：ヒドロキシプロリン、１ｈｉｏＰ
ｒｏ　：チオプロリン、ＡｓＰ：アスパラギン酸、＾Ｓ
ｎ：アスパラギン、Ｔｙｒ：チロシン、Ｔｒｐニトリブ
トファン、ＤＣＣニジシクロへキシルカルボジイミド、
ｌｌ０Ｂｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯ
３ｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ＡＣニアセチル
、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｚ：ペンジル
オキシカルボニル、Ｂｚ：ベンゾイル、ＩＩＰＡ　：　
２−　（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、ＡＢ
＾：ｐ−アミノベンゾイル、ＰＴＩＩ：０−フタリル、
ＨＢＡ　：　ｐ−ヒドロキシベンゾイル、Ｂｚｌ：ベン
ジルエーテル、０Ｂｚｌ　：ベンジルエステル、ＯＥｔ
：エチルエステル、ＯＭｅ：メチルエステル、ＴＥＡ：
）リエチルアミン、ＴＩＩＦ＋テトラヒドロフラン、Ｄ
ＭＦ　：　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯニ
ジメチルスルホキシド、ＴＬＣニジリカゲル薄層クロマ
トグラフィーなお本明細書中、アミノ酸に関し、光学異性体があり得
る場合、特に明記しない場合はＬ−体を表す。

実施例　ｌｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−プロリル
−し−ロイシル−グリシルヒドロキサム酸（Ｂｏｃ−Ｇ
ｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＩＩＯＨ）（イ）　
　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＮＨＯＢｚｌの合成ＨＣ＋２−Ｎｉ
１，０Ｂｚｌ　１１．２ｇ（７０，２ｍｍｏｆ２）をＤ
ＭＦ　　１００峠に懸濁し、水冷下、ＴＥＡ　１１．２
ｉｆ２（８０，０’ｍｍｏＱ）を滴下し、次いで１（Ｏ
Ｂｔ　　７．４３９（５５，ＱｍｍｏＱ）およびＢｏｃ
−Ｇｌｙ−Ｏｆｔ　８．７６９（５０，０ｍｍｏｆ２）
を加え、−２０°Ｃの冷媒にて冷却し、ＣＨ＊ＣｆＪｔ
　　７０ｍ１２に溶解したＤＣＣ１４，５ｇ（７０，２
ｍｍｏ（りを滴下した。滴下後、−１Ｏ℃で１時間、冷
蔵庫にて１晩反応を行わせた。不溶物を炉別した後、溶
媒を減圧留去し、残留物を＾ｃＯＥｔに溶解して、水、
ｌＮ−１１Ｃρ、水、１０％Ｈａ、ＣＯ，、水の順序で
洗浄した。無水Ｍｇ５Ｏ＊にて乾燥した後、溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製（富士デエビソンＢＹ２００．３００９を用いてＡｃ
０Ｅｔ　：ｎ−Ｈｅｘａｎｅ＝　１　：　１の混合溶媒
にて溶出した）することにより、淡黄色油状物のＢｏａ
−Ｇｌｙ−ＮＨＯＢｚ１１３ｇ（９３％）を得た。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２５　：　ＭｅＯ１！＝　
１４　：　ｌ　、■ＣｌＩＣｆｆ３：　ＭｅＯｌｌ　：
　Ａｃ０１（＝　９５　＋　５　：　３、発色法＝０．
１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ［■＝　０．７５
、Ｒｆ■＝０．６３の単一スポットを与えた。

（ｏ　）　　１ｌｃＱ−ＧＩｙ−ＮＨＯＢｚｌの合成（
イ）で得られたＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＮＩＩＯＢｚｌ　　５
．０９（Ｉ７，８ｍｙ、ｏ（Ｉ’）に水冷下、４．５Ｎ
　−１１ｃ（！／　Ａｃ０Ｅｔ　３０　ｙ、Ｑを加え、
室温にもどして１時間反応を行った。溶媒を減圧留去し
、残留物をＥｔ　、０を用いて固化することにより、吸
湿性無色粉末のＩＩＣ（−ＧＩｙ−ＮＨＯＢｚｌ３．６
０ｇ（９３％）を得た。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２３　：　ＭｅＯＨ：　Ａ
ｃ０ＩＩ＝　５　：　２　：ｌ、■ｎ−Ｂｕ０１１　：
　Ａｃ０Ｉｌ　：　ＨｚＯ＝　４　：　１　：　１　、
発色法：０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■
−〇、４５、Ｒｆ■＝　０．４４の単一スポットを与え
た。

（ハ）　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮｌｌＯＢｚｌの
合成（ロ）で得られたＨＣｆ２−ＧＩｙ−ＮＩＩＯＢｚ
ｌ　７．１５ｇ（３３，Ｏｍｍｏ＆　）をＤＭＦ２０１
１Ｑ、Ｔ［ＩＦ８０　ｍＱの混合溶媒に溶解し、水冷下
に、ＴＥＡ　４．９ｚ１２（３５，０ｍｍｏｆ２）を滴
下した。滴下後、ＨＯＢｔ　　４．１９ｇ（３１，０ｍ
ｍｏＣ）およびＢｏａ−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ｉ水和物１．４
８９＜３０．（ＪｍｍｏＱ）を共沸脱水したもの）を加
え、−２０℃の冷媒にて冷却した後、Ｔｌ１Ｆ２０肩Ｑ
に溶解したＤＣＣＢ、０５９　＜　３９．ＯｍｍｏＲ）
を滴下し、−１０℃で１時間、冷蔵庫にて１晩反応を行
わせた。不溶物を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残留
物をＡｃ０Ｅｔに溶解して、水、ｌＮ−１１Ｃ１２、水
、１０％Ｎａ＊ＣＯ３、水の順序で洗浄した。無水Ｍｇ
ＳＯ４にて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製（富士デエビソン
ＢＹ２００６００ｇを用いてＡｃ０Ｅｔ　：　ｎ−ｔｌ
ｅｘａｎｅ＝　２　：　１の混合溶媒にて溶出した）し
、さらにＡｃ０Ｅｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅの混合溶媒にて
再結晶することにより、無色針状晶のＢｏｃ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−ＮＨＯＢｚｌ　１０．９ｙ　（９３％）を得た
。

ｍ、ｐ、１０９〜１１３℃、比旋光度〔α：ｌ”ｏ　　
８Ｊ（ｃ　＝　１．０、ＥｔＱｔ（）。

ＴＬＣ（展開溶媒■　ＣｌＩＣ１２ｓ　：　ＭｅＯＩＩ
＝　１４　：　１　、■Ｃ１１ＣＩ２３：ＭｅＯＩＩ：
Ａｃ０ＩＩ＝８０　：　Ｉ　Ｏ：　５、発色法＝０．１
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■＝０．５８、Ｒ
ｆ■＝０．７９の単一スポットを与えた。

（ニ）　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＢｔの合成ｔｌ
ｃ１２・Ｐｒｏ−０Ｅｔ　　１０．８９（６０，１ｍｍ
ｏ１２）をＴｌＩＦ７０　Ｒ（ｌに溶解し、水冷下、Ｔ
ＥＡ　Ｌ４ｉ（！（６０，０ｍｍｏＱ）を滴下後、ｌｌ
０Ｂｔ　　７．４３１Ｆ（５５，０ｍｍｏ（りおよびＢ
ｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ８，７６ｇ（５０，Ｏｌｌｍｏｇ）
を加えた。−２０℃の冷媒にて冷却後、ＴｌＩＦ５０ｉ
（！に溶解したＤＣＣ１３，４９（６５，０ｍｍｏ（２
）を滴下し、−１０℃で１時間、冷蔵庫にて１晩反応を
行わせた。不溶物を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製（富士デ
エビソン１３１２（ＩＱ　２５０９を用いてＡｃ０Ｅｔ
　：　ｎ−ＩＩｅｘａｎｅ＝　３　：２の混合溶媒にて
溶出した）シ、さらにＡｃ０Ｅｔ　−ｎ−ＩＩ　ｅ　ｘ
　ａ　ｎ　ｅにて再結晶することにより、無色板状晶の
Ｂｏｃ’−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＥｔ　１０．５ｇ（８５
％）を得た。

ｍ、ｐ、５６．５〜５７．０℃、比旋光度〔α〕″：ｇ
４，９（Ｃ＝１．０、ＥｔＯＩｔ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ＆３：　ＭｅＯＨ＝　１４　
＋　１　、■ＣＩＩＣ（２３：　ＭｅＯＩＩ：　Ａｃ０
Ｉｌ＝　８０　：　１０　：　５、発色法：　０．１％
ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Ｒｆ■＝　０．７３、
Ｒｆ■＝　０．９０の単一スポットを与えた。

（ホ）　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＨの合成（ニ）
で得られたＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＥｔ　４．１１
ｇ（Ｉ５，ＯｍｍｏＩ２）をＭｅＯＨ３０、Ｗ（！に溶
解し、水冷下２　Ｎ　−ＮａＯＨｌｏｍＱを加え、１時
間、さらに室温にもどして４時間反応を行わせた。Ｍ　
ｅ　ＯＨを減圧留去し、ＩＮ　−１１Ｃ１２にてｐｌ＋
を２とした後、Ａｃ０Ｅｔを用いて３回抽出した。抽出
液を水洗した後、無水Ｍｇ５Ｏ＊にて乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残留物をＡｃ０Ｅｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅの
混合溶媒で再結晶することにより無色板状晶のＢｏｃ−
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＨ３，４４ｇ（９３％）を得た。ｍ
、ｐ、　１４０．５〜１４１℃、比旋光度〔α〕７−７
５．５（ｃ　＝　１．０、Ｅ　ｔ　Ｏ！＋　）。

ＴＬＣ（展開溶媒■Ｃ１１ＣＩ２．：　ＭｅＯＩＩ　：
八ｃＯ）１＝　８０　：１０：５、■ｎ−ＢｕＯＩＩ　
：　Ａｃ０Ｉ　：　Ｉｔ！Ｏ＝　４　：　１　：　Ｉ　
、発色法二〇、１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ
■＝　Ｏ，Ｓｔ、Ｒｆ■＝　０．５１の単一スポットを
与えた。

（へ）　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
ＮＨＯＢｚｌの合成（ハ）で得られたＢｏｃ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−ＮＨＯＢｚｌ　　３．９３ｇ（Ｉ０，０ｍｍｏ
（りに水冷下４．５Ｎ　−１１ｃ１２／　Ａｃ０Ｅｔ　
４０　ｍ（Ｉを加え、室温にもどして１．５時間反応を
行った。

溶媒を減圧留去し、残留物をＤＭＦ　２０’　ｚＱに溶
解した後、−２０℃の冷媒にて冷却した。ＴＥＡ　１．
４ｘＱｃ　１０　ｍｍｏｆｆ）を滴下後、１ｌＯＢｔ　
１．３５ｇ（Ｉ０，０ｍｍｏｆ２）および（ホ）で得ら
れたＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＨ２，３４９（９，５
０ｍｍｏ１２）を加え、ＴＨＦ　１０３＋（！に溶解し
たＤＣＣ２，６８ｇ（Ｉ３，ＯｍｍｏＲ）を滴下し、−
１０℃で１時間、冷蔵庫にて１晩反応を行わせた。不溶
物をが別した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅ
ｔに溶解して、水、ｌＮ−１１Ｃ（！、水、ｌＯ％Ｎａ
ｔＣＯ，＋、水の順序で洗浄した。無水Ｍｇ５Ｏ＋にて
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製（富士デエビソンＢＹ２（Ｉ
０２５０９を用いてＣＩＩＣ（！、　：　ＭｅＯＩｌ＝
　２０　：　１の混合溶媒にて溶出した）することによ
り、無色油状物のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙ−Ｎ）ＩＯＢｚｌ　４．７ｇ（９０％）を得た。

比旋光度Ｃａ　岩−６８，６（ｃ　＝　１．０、ＥｔＯ
Ｉ（）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２３　：　ＭｅＯＨ＝　１
４　：　１−■ＣｌＩＣ１２ｓ：　ＭｅＯＩＩ：　Ａｃ
０ｌｌ＝　８０　：　１０　：　５、発色法＝０．１％
ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Ｒｆ■＝　０．３７、
Ｒｆ■＝　０．７２の単一スポットを与えた。

（）　）　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ
−ＮＪｉＯＨの合成（へ）で得られたＢｏａ−Ｇｌｙ−
Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨＯＢｚｌｌ、０９（Ｉ，
８３ｍｍｏＱ）をＭｅＯＨ２０ｘ（ｌに溶解し、１０％
Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ）　０．３ｙを用いて、室温に
て１時間接触水素化を行った。触媒を炉別後、溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製（富士デエビソンＢ１２００１５９を用いてＣＨＣ
ｌ２３　：　ＭｅＯＨ＝　２０　：　１の混合溶媒にて
溶出した）し、さらにＣＩＩＣＱｆｆ−ＥｔｔＯの混合
溶媒にて再固化することにより無色粉末のＢｏｃ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨＯＩＩ　Ｏ，１０９
Ｃ８４％）を得た。ｍ、ｐ。

９０〜１０４℃、比旋光度（α）Ｔ−８４，３（ｃ　＝
１．０゜ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ（！３：　ＭｅＯＨ：＾ｃｏ
ＩＩ＝　８０　：１０：５、■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｃＯ
Ｈ：１ｌｔＯ＝４　：　１　：　Ｉ、発色法：の０．１
％ニンヒドリン噴霧後加熱、＠１０％Ｎａ、ＣＯ，次い
で５％ＦｅＣ（Ｉ３噴霧）にてＲｆ■＝０．３４、Ｒｆ
■＝０．６７の単一スポットを与えた。

実施例　２し−ブチルオキシカルボニル−グリシル−し−プロリル
ーし一ロイシルーし一アラニルヒドロキサム酸（Ｂｏｃ
−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＩＩＯＩＩ）（
イ）　　１３ｏｃ−Ａｌａ−ＮＨＯＢｚｌの合成１１Ｃ
ｆ！４１１０Ｂｚ１２．０７ｇ（Ｉ３，０ｍｍｏＱ、）
をＤＭＳｏ　　１０　ｍ（Ｉ゜ＤＭＦ３０ＪＩＩ（！の
混合溶媒に溶解し、水冷下、ＴＥＡ２、ＯＭＱ　（Ｉ４
，３ｍｍｏ□を滴下した。滴下後、！１０　Ｂ　ｔｌ、
３５！１Ｆ（Ｉ０，０ｍ０１ｏ１２）およびＢｏａ−Ａ
ｌａ−０１１１，８９ｇ（Ｉ０，０ｍｍ＋ｏ（りを加え
、−２０℃の冷媒にて冷却した後、Ｃ１１，ＣＬ　　１
０　ｘ（ｌに溶解したＤＣＣ２，７０ｇ（Ｉ３，１ｍｍ
ｏｆ２）を滴下し、−１０℃で１時間、冷蔵庫にて１晩
反応を行わせた。不溶物をが別した後、溶媒を減圧留去
し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解して、水、ｌＮ−１ｉｃ
ｋ、水、１０％ＮａｔＣＯ３、水の順序で洗浄した。無
水Ｍｇ５Ｏ＊にて乾燥した後、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製（富士デエビソンＢＹ２００１
７０ｇを用いてＡｃ０Ｅｔ　：　ｎ−Ｈｅｘａｎｅ−２
：３の混合溶媒にて溶出した）し、さらにＡｃ０Ｅｔ−
ｎ−Ｈｅｘａｎｅの混合溶媒にて再結晶することにより
、無色針状晶のＢｏｃ−Ａｌａ−ＮＨＯＢｚｌ　　２．
６８１Ｆ（９１％）を得た。ｍ、ｐ、９８〜９９℃、比
旋光度〔α〕甘せ　４２．１（ｃ　＝　１．０、ＥｔＯ
Ｈ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｌＩＣ１２ｓ　：　ＭｅＯ）Ｉ＝
　２０　＋　１　、■ＣＨＣ（Ｉ３：　ＭｅＯＨ：　Ａ
ｃ０１ｌ＝　９５　：　５　：　３、発色法＝０．１％
ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ（■＝　０．６Ｑ。

Ｒｆ■＝０．５８の単一スポットを与えた。

（ロ）　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＩＩＯＢｚｌの
合成（イ）で得られたＢｏｃ−＾１ａ−ＮＩＩＯＢｚｌ
　１．４７ｇ（４，９９ｍｍｏｇ）に水冷下、４．５Ｎ
−■Ｃｆ２／Ａｃ０Ｅｔ　　１０　ｘ（ｌを加え、室温
にもどして１時間反応を行った。溶媒を減圧留去し、残
留物をＴＩＩＦ　２０　ｍ（ｌに溶解した後、−２０℃
の冷媒にて冷却した。ＴＥＡ　０．８４ＭＱ（６，Ｏｍ
ｍｏＩ２）を滴下後、ＨＯＢｔ　Ｏ，６８ｇ（５，０３
ｍＩＩｌｏｆ２）およびＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（Ｉ水和
物１．１７９（４，６９ｍｍｏ＆）をベンゼンと共沸脱
水したもの）を加え、ＴＩＩＦ５ｍＱに溶解したＤＣＣ
１，３５ｇ（６，５０ｍｍｏ□を滴下し、−１０℃で１
時間、冷蔵庫にて１晩反応を行わせた。不溶物をか刑し
た後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解し
て、水、Ｉ　Ｎ　−１１Ｃ１２、水、ｌＯ％Ｎａ＊ＣＯ
ｓ、水の順序で洗浄した。無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４にて乾
燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔを用
いて固化することにより、無色結晶のＢｏａ−Ｌｅｕ−
Ａｌａ−ＮＨＯＢｚｌ　１．５３ｇ（８０％）を得た。

ｍ、ｐ、１６４〜１６６℃、比旋光度〔α〕甘せ４６．
０　（ｃ　＝１．０、ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■　ＣｌＩＣｌ２ｓ　：　ＭｅＯＩｌ
＝　２０　：　１１■ＣｌＩＣＩ２．：　Ｍｅｒｉｔ　
：＾ｃｏＩＩ＝９５　：　５　：　３、発色法：０．１
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■＝　０．５２、
Ｒｆ■＝　０．６０の単一スポットを与えた。

（ハ）　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−＾１ａ−
ＮＨＯＢｚｌの合成（ロ）で得られたＢｏｃ−Ｌｅｕ−
Ａｌａ−ＮＨＯＢｚｌ　　１．３７９（３，３６ｍｍｏ
Ｑ）に水冷下４．５Ｎ　−１１０１２／Ａｃ０Ｅｔ　１
０　ｘＱを加え、室温にもどして２時間反応を行わせた
。

溶媒を減圧留去し、残留物をＤＭＦＩＯｉＱ、に溶解し
た後、−２０℃の冷媒にて冷却し、ＴＥＡ　Ｏ，４９ｍ
Ｑ　（３，５０１ｉｍｏｆ２）を滴下した。次いで、ｌ
ｌ０Ｂｔ　　Ｏ，４３９（３，１８ｍｍｏ１２）および
実施例１の（ホ）で得られたＢｏａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−
Ｏｆｆ　Ｏ，７５ｇ（３，０５ｍｍｏｆ２）を加え、Ｔ
ＩＩＦ５ｆｆ（！に溶解したＤＣＣ０，８３ｇ（４，０
０ｍｍｏｆ２）を滴下し、−１０℃で１時間、冷蔵庫に
て１晩反応を行わせた。不溶物を炉別した後、溶媒を減
圧留去し、残留物をＡｃ０ＥＬに溶解して、水、Ｉ　Ｎ
　−１１Ｃ＆、水、ｌＯ％ＮａｔＣＯ３、水の順序で洗
浄した。無水ＭｇＳＯ４にて乾燥した後、溶媒を減圧留
去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（富士デエビソンＢＷ２００１００ｇを用いてＣ１１Ｃ
ｉ２３：　ＭｅＯＩＩ＝２０　：　１の混合溶媒にて溶
出した）し、さらにＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　−ｎ　−Ｉｆ　
ｅ　ｘ　ａ　ｎ　ｅの混合溶媒にて再結晶することによ
り無色結晶のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ
−ＮＩＩＯＢｚｌ　１．３２ｇ（８１％）を得た。ｍ、
ｐ、　１０３〜１０５℃、比旋光度〔α）習−７２，１
（ｃ　＝　１．０、ＥｔＯ）ｌ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■　ＣＨＣ（ｌｏ　：　ＭｅＯｔｌ＝
　１４　：　Ｉ　、■Ｃ１１Ｃ（！３：ＭｅＯＩＩ：Ａ
ｃ０Ｉｌ＝８０　：　Ｉ　Ｏ：　５、発色法０．１％ニ
ンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■＝　０．３６、Ｒｆ
■＝０．８０の単一スポットを与えた。

（、：ｌ−）　　Ｂｏｃ−ＧＸｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｎ）ＩＯＨの合成（ハ）で得られたＢｏｃ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＩＩＯＢｚｌＯ，５３
ｉＦ（０，９４ｎｍｏ（りをＭｅＯｌｌ　１０　ｍＱに
溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（エンゲルハルト　５０％ｗｅ
ｔ）０．１７９を用いて室温にて１時間接触水素化を行
イつせた。触媒をが別した後溶媒を減圧留去し、残留物
をＭ　ｅ　ＯＩＩ　−Ｅｔ　、Ｏの混合溶媒にて再固化
ずろことにより、無色粉末のＢｏａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−
１、ｅｕ−＾１ａ−ＮＩＩＯＩＩ　Ｏ，４０，９（８６
％）を得た。１１１．１）、１１２〜ｔｔＳ℃、比旋光
度〔α〕譬−８５，０（ｃ　＝　１．０、Ｅ　ｔ　Ｏ１
１）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＱｓ　：　ＭｅＯＩＩ　＋　
Ａｃ０Ｈ＝　８０　：１０：５、■ｎ−ＢｕＯＩｌ　：
　Ａｃ０１１　：　Ｉｆ、Ｏ＝　４　：　Ｉ　：　ｌ、
発色法：００．１％ニンヒドリン噴霧後加熱、０１０％
ＮａｔＣＯｓ次いで５％ＦｅＣＱ３噴霧）にてＲ（■＝
０．３９、Ｒ［■＝　０．６７の単一スポットを与え１
こ。

実施例　３ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシル−し−プロリル
−し−フェニルアラニル−グリシルヒドロキサム酸（Ｂ
ｏａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＩＩＯ［Ｉ
）（イ）　　Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨＯＢｚｌの
合成実施例１の（ロ）で得られたＩＩｃρ・Ｇｌｙ−Ｎ
ＩＩＯＢｚｌ２．３８９（Ｉ１，０ｍｍｏＱ、）をＤＭ
Ｆ　　６ＭＬ　ＴＨＦ　　１５ｘ＆の混合溶媒に溶解し
、−２０℃の冷媒にて冷却後、ＴＥＡ　１．５４ｍｆ２
（Ｉ１，０ｍｍｏρ）を滴下した。次いでＨＯＢｔｌ、
４２ｇ（Ｉ０，５ｍｍｏ□および、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｈ２，６５ｇ（ｌＱ、Ｏｍｍｏｆりを加え、ＣＬＣＬ　
　１０ｍＱに溶解したＤＣＣ２，６８１？（Ｉ３，Ｏｍ
ｍｏ（りを滴下し、−１０℃で１時間、冷蔵庫にて１晩
反応を行わせた。不溶物をが別した後、溶媒を減圧留去
し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解して水、ＩＮ−ＨＣＩＩ
！、水、１０％Ｎａ、Ｃｏ３、水の順序で洗浄した。無
水ＭｇＳＯ４にて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製（富士デエ
ピソンＢＹ２００　ｔｏｏｇを用いて、ＣＩＩＣ（！ｓ
　：　ＭｅＯＩｌ＝５０：ｌの混合溶媒にて溶出した）
し、ベンゼンにて固化することにより無色粉末のＢｏｃ
−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮｌｌＯＢｚｌ　　３．７５ｇ（８
８％）を得た。ｍ、ｐ、　　７１〜７２°Ｃ１比旋光度
Ｃａ　〕甘せ　９．８（ｃ　＝　１．０、Ｅ　ｔ　ＯＩ
Ｉ　）。

ＴＬＣ（展開溶媒■Ｃｌ１Ｃ１２ｓ　：　ＭｅＯＨ＝　
１４　二１　、■Ｃ１１ｃｋｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝　９５　：　５　：　３、発色法：０．１％ニン
ヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■−０，７５、Ｒｆ■＝
　０．６２の単一スポットを与えた。

（ロ）　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−
ＮＨＯＢｚｌの合成（イ）で得られたＢｏａ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｙ−ＮＩＩＯＢｚｌ　　２．７５９（６，４４ｍｍ
ｏ（りに水冷下、４．５Ｎ−１１ｃｆ！／Ａｃ０Ｅｔ　
　２０雇を加え、室温にもどして１時間反応を行わせた
。ＥｔｙＯ３０ｘＱを加え、析出した不溶物を少数し、
ＤＭＦｌｏｄに溶解した後、−２０℃の冷媒にて冷却し
た。ＴＥＡ　０．９０ｉａ（６，４４ｍｍｏｆりを滴下
した後、ｌｌ０Ｂｔ　Ｏ，８３ｇ（６，１４ｍｍｏＲ）
および実施例Ｉの（ホ）で得られたＢｏａ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−０１１１，５９９（５，８５ｍｍｏ（）を加え、
ＴＨＦ５ｘ（７に溶解したＤＣＣ１，５７ｙ（７，６１
ｍｍｏ（７）を滴下し、−１０℃で１時間、冷蔵庫にて
１晩反応を行わせた。不溶物を炉別した後、溶媒を減圧
留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶゛解して、水、ｌＮ−
１１ｃＱ、水、１０％Ｎａ、Ｃｏ３、水の順序で洗浄し
た。無水Ｍｇ５Ｏ＋にて乾燥した後、溶媒を減圧留去し
、少量の＾ｃＯＥｔで固化させることにより無°色粉末
のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−旧１０Ｂ
ｚ１２．８８ｇ（８５％）を得た。ｍ、ｐ、８７〜９０
℃、比旋光度〔ａ　〕譬−７１，８（ｃ　＝　１．０、
Ｅ　ｔ　ＯＩＩ　）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｔｌＣＩ２＊　：　ＭｅＯＩＩ＝
　１４　：　１　、■ＣＨＣ（３：　ＭｅＯＩＩ　：＾
ｃＯＨ＝９５　：　５　：　３、発色法二０．１％ニン
ヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■＝０．６６、Ｒｆ■＝
　０．４８の単一スポットを与えた。

Ｃハ）　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−４’ｈｅ−Ｇｌ）
’−Ｎ）ＩＯＨの合成（ロ）で得られたＢｏｃ−Ｇｌｙ
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮｔｌＯＢｚｌＯ，８０ｇ
（Ｉ，３８＋＋＋ｍｏｆ２）をＭｅＯＩＩ　Ｉ　Ｏｘ（
ｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（エンゲルハルト、５０％
ｗｅｔ）　０．１４９を用いて室温で２時間接触水素化
を行わせた。触媒をが別した後、溶媒を減圧留去し、残
留物を、ＭｅＯＨＥｔｔＯの混合溶媒にて固化すること
により無色粉末のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−ＮＩＩＯＩＩ　Ｏ，４６９（６８％）を得た。ｍ
　、　ｐ　、　　１６６〜１７１　℃、比旋光度（ａ　
〕”、”　−８９，７（ｃ　＝　１．Ｇ、　ＭｅＯｌｌ
）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｌＣｌ２３：　ＭｅＯＩｌ　：　
Ａｃ０Ｈ＝　８０　：１０：５、■ｎ−ＢｕＯ！Ｉ　：
　Ａｃ０１ｌ　：　Ｈ，Ｏ＝　４　＋　１　：　１　。

発色法：００．１％ニンヒドリン噴霧後加熱、◎１０％
ＮａｔＣＯｓ次いで５％ＦｅＣ（Ｉｓ噴霧）にてＲ［■
＝０．４４、Ｒｆ■＝　０．７１の単一スポットを与え
た。

実施例　４ベンゾイル−グリシル−Ｌ−プロリル−し−ロイシル−
グリシルヒドロキサム酸（Ｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒ。

−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＩＩＯＨ）（イ）　　Ｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｎ
ｔｌＯＢｚｌの合成実施例１の（へ）で得られたＢｏｃ
−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＩＩＯＢｚｌ　
　０．５５ｇ（Ｉ，０Ｇｍｍｏｆ２）に水冷下４．５Ｎ
１１ｃＱ／　Ａｃ０Ｅｔ　　２　ｒｘＱを加え、室温に
もどして１時間反応を行わけた。溶媒を減圧留去した後
、残留物をＤＭＦ５ｘＣに溶解し、−２０℃の冷媒にて
冷却後、ＴＥＡ　０．１４ｍＱ（Ｉ，００ｍｍｏ１２）
を滴下し、次いでＢｚ−ＣＩ２０．１７ｇ（Ｉ，２１ｍ
ｍｏｆ２）を滴下した。ＴＥＡを用いてｐ１１８〜９と
し、１時間反応した後、不溶物を炉別し、溶媒を減圧留
去した。残留物をＡｃ０Ｈｔに溶解し、水、Ｉ　Ｎ−）
１ｃｆ２、水、１０％ＮａｔＣＯ８、水の順序で洗浄し
た後、無水ＭｇＳＯ４にて乾燥した。溶媒を減圧留去し
た後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（富士デエビソン　ＢＷ２００　２５９を用いてＣｌｌ
Ｃｆ２３：　ＭｅＯＩＩ＝　２０　：　Ｌの混合溶媒に
て溶出した）することにより無色粉末のＢｚ−Ｇｌｙ−
Ｐｒｏ−’Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮｔｌＯＢｚｌ　　Ｏ，４
３９（７８％）を得た。ｍ、ｐ、７９〜８４℃、比旋光
度〔α〕甘せ６９．０（ｃ＝１．０、ＥｔＯｌｌ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＩＩＣ（！、：　ＭｅＯＩｌ＝　
１４　：　１　、■ＣｌＩＣ１２３＋　ＭｅＯＩＩ　：
　Ａｃ０ＩＩ＝　９５　：　５　：　３、発色法二〇、
１％ニンヒドリン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱）
にてＲｆ■＝　０．２２、Ｒｆ■＝　０．６５の単一ス
ポットを与えた。

（ロ）　　Ｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−１、ｅｕ−Ｇｌ）’
−ＮＨＯＩＩの合成（イ）で得られたＢｚ−Ｇｌｙ−Ｉ
’ｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮｌｌＯＢｚｌＯ，３０ｙ（
０，５４ｍｍｏｆりをＭｅｏｌｌ　　１０ｘ（ｌに溶解
し、５％Ｐｄ−Ｃ（エンゲルハルト、５０％ｗｅｔ　）
　０．１０９を用いて室温にて３，５時間接触水素化を
行イつせた。

触媒を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃＱ
Ｅｔ−ｎ−１１ｅｘａｎｅの混合溶媒にて再結晶するこ
とにより無色粉末のＢｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−！、ｅｕ−
Ｇｌｙ−ＮＩＩＯＩＩＯ，１６ｇ（６５％）を得た。ｍ
、ｐ、ｌ１ｇ〜１２３℃、比旋光度ＣＵ　）”、’　−
７７，４（ｃ　＝　１．０、Ｅ　ｔ　ＯＩｔ　）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＩｔ　ＣＱ　ｓ　：　１４　ｅ　
ＯＨ：八ｃｏ！Ｉ＝８０＋ｌＯ：５、■ｎ−ＢｕＯＩＩ
　：　Ａｃ０１１　：　ｌＩ＊ｏ＝　４　：　Ｉ　：　
Ｉ　。

発色法：００．１％ニンヒドリン噴霧後加熱、０１Ｏ％
ＮａｔＣＯｓ次いで５％ＦｅＣＱ３噴霧）にてＲｆ■＝
０．２３、Ｒ［■＝　０．６Ｇの単一スポットを与えた
。

実施例　５ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−ハイドロ
キシプロリル−Ｌ−ロイシル−グリシルヒドロキサム酸
（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｈｙｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＩＩＯ
ＩＩ）（イ）　　Ｂｏｃ−ＩｌｙＰ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＩＩ
ＯＢｚｌの合成実施例１の（ハ）で得られたＢ　ｏ　ｃ
　−Ｌ　ｅ　ｕ　−Ｇ　ｌ　ｙ　−ＮＩＩＯＢｚｌ　　
３．８９ｇ（９，８９ｍｍｏｆりに水冷下４　、５　Ｎ
−１１ＣＩ２／Ａｃ０Ｅｔ　３０　ｍＱを加え、室温に
もどして１時間反応を行った。溶媒を減圧留去し、残留
物をＴ　Ｉ！　ＦｌｏｏＲＱに溶解して、−２０°Ｃの
冷媒にて冷却した。ＴＥＡ　　１．４０ｘＣ（ｌｏ、Ｏ
ｍｍｏ１２）を滴下した後、１１０Ｂｔ　　１．２２ｇ
（９，０３ｍｍｏ１２）およびＢｏｃ−ＩＩｙｐ−０１
１１，９９ｇ（８，６０ｍｍｏｆ２）を加え、ＴＩＩＦ
ＩＯｚ１２に溶解したＤＣＣ２，３１９（Ｉ１，２ｍｍ
ｏ□を滴下し、−１０℃で１時間、冷蔵庫にて１晩反応
を行わＵ・た。不溶物をか別した後、溶媒を減圧留去し
、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解して、水、ｌＮ−１１ＣＱ
、水、１０％Ｎ　ａ　ｔ　ＣＯ３、水の順序で洗浄した
。無水Ｍｇ５Ｏ＊にて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留
物をＡｃ０Ｅｔにて再結晶することにより無色結晶のＢ
ｏｃ−Ｈｙｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮｔｌＯＢｚｌ　２．
４５ｇ（５６％）を得た。ｍ、ｐ、１６８〜１７３℃、
比旋光度（ｃｒ　）甘−５０，８（ｃ　＝　１．０、Ｅ
ｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｔｌＣ１！、：　ＭｅＯＨ＝　１
４　：　ｌ　、■ＣＩＩＣ（！３：　ＭｅＯＩＩ　：　
Ａｃ０ＩＩ＝　９５　：　５　：　３、発色法：０１１
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■＝　０．４０、
Ｒｆ■＝０．１９の単一スポットを与えた。

（ロ）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−１１ｙｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｎ
ＩＩＯＢｚｌの合成（イ）で得られたＢｏｃ−１１ｙｐ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＩＩＯＢｚｌ２．００ｇ（３，９
５ｍｍｏＱ）に水冷下４．５Ｎ　−１１ｃｆ！／Ａｃ０
ＥｔｌＯＲＱ、を加え、室温にもどして１時間反応を行
わＵ゛た。析出物を戸数し、ＤＭＦｌｏｘＱに溶解後、
水冷下ＴＥＡ　０．５５ｍ＋２（３，９５ｍｍｏｆ２）
を滴下し、次いでＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＮＳｕ　２．３０
ｙ（７，８７ｍｍｏＱ）を加え、室温にらどして３時間
反応を行った。不溶物をが別した後、溶媒を減圧留去し
、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解して、水、ｌＮ−１１ｃＩ
２．水、１０％Ｎａ、ＣＯ，、水の順序で洗浄した。無
水Ｍｇ５Ｏ＋にて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製（富士デエビソ
ン　８１２００１００ｇを用いてＣ１ｔＲ３：　Ａｃ０
ＩＩ＝　３０　：　１の混合溶媒にて溶出した）するこ
とにより、無色油状物のＢｏａ−Ｇｌｙ−１１ｙｐ−Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨＯＢｚｌ　１．５７ｙ　（７０％）
を得た。比旋光度〔ａ　：ｌ讐−５５，５（ｃ　＝　１
．０１ＥｔＯ１１）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｌＩＣ１ａ　：　ＭｅＯＨ＝　１
４　：　Ｉ　、■ｎ−ＢｕＯＩＩ　：　Ａｃ０ｔ（：　
ＨｔＯ＝　４　：　１　：　１　、発色法＝０．１％ニ
ンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ［■＝　０．３７、Ｒ［
■＝　０．８４の単一スポットを与えた。

（／’　）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−１１ｙｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ
−ＮＨＯＨの合成（ロ）で得られたＢｏａ−Ｇｌｙ−１
１ｙｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＩＩＯＢｚｌｏ、７５９（
Ｉ，３３ｍｍｏｆりをＭｅｏｌｌ　　１０　ｘ（ｌに溶
解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（エンゲルハルト、５０％ｗｅｔ
）０．２５ｇを用いて室温にて１時間接触水素化を行っ
た。触媒をか別した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＭ
　ｅ　ＯＩｔ〜ｌＥｔ、Ｏの混合溶媒にて再固化するこ
とにより無色粉末のＢｏａ−Ｇｌｙ−！Ｉｙｐ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ−ＮＨＯＨ０，５９（７９％）を得た。ｍ、ｐ
、１７８〜１８３℃、比旋光度〔α〕フ−７３，８（ｃ
　＝　１．０、ＭｅＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｌｌＲ５：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝　５　：　２　：ｌ５ｎ−Ｂｕｏｌｌ：Ａｃ０ＩＩ
：ＩＩ、Ｏ＝４　：　Ｉ　：１．発色法：００．１％ニ
ンヒドリン噴霧後加熱、◎１０％ＮａｚＣＯ，，次いで
５％Ｆｅ（Ｊ！−噴霧）にてＲｆ■＝　０．６１、Ｒ［
■＝　０．５１の単一スポットを与えた。

実施例　６ｐ−アミノベンジル−グリシル−し−プロリル−Ｄ−口
イシル−Ｄ−アラニルヒドロキサム酸酢酸塩（Ａｃ０１
１ＡＢ＾−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ’
−ＮＩＩＯＩＩ）（イ）　　Ｚ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌ
ａ−ＯＭｅの合成１１Ｃ＆−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ　５．
５８ｇ（４０，０ｍｍｏｆ２）をＤＭＦ　ＩＱＯｉｆ２
に溶解し、水冷下ＴＥＡ　　５．６ｉ＆（４０，０ｍｍ
ｏｆ２）を滴下後、！ｌ０３ｕ　２．３０９（２０，０
ｍｍｏＲ）、Ｚ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ９，２９ｇ（３５，
Ｏｍｍｏ（りを加えた。−２０℃の冷媒にて冷却した後
、ＣＨ，Ｃａ２５０Ｈに溶解したＤＣＣ９，２８９（４
５，０ｍｍｏｆりを滴下し、−１０℃で１時間、冷蔵庫
にて一晩反応を行わせた。不溶物をが別した後、溶媒を
減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解して水、ｌＮ−
１１Ｃｆ２．水、ｌＯ％ＮａｔＣＯ３、水の順序で洗浄
した。無水ＭｇＳＯ４にて乾燥した後、溶媒を減圧留去
し、残留物をＥ　ｔ　ｔ　Ｏ−ｎ　−ＩＩ　ｅ　Ｘ　ａ
　ｎ　ｅの混合溶媒にて固化させることにより、無色粉
末のＺ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ　１１．５ｇ
（９４％）を得た。

ｍ、ｐ、９４〜９５℃、比旋光度（α７ｏ’＋３５．９
（ｃ　＝１．ｏ、ＥＬＯｌｌ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２３　：　ＭｅＯＩＩ＝　
Ｉ　４　：　１１■ＣＩＩＣＬ　：　ＭｅＯＩＩ　：　
Ａｃ０ＩＩ＝　９５　：　５　：　３、発色法二０．１
％ニンヒドリン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱）に
てＲ［■＝　０．８２、Ｒｆ■＝０．７８の単一スポッ
トを与えた。

（ｏ　）　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ
−ＯＭｅの合成（イ）で得られたＺ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ａｌａ−ＯＭｅ　　８．８０ｇ（２５，１ｍｍｏ１２）
をＭｅＯＨ８０１１１２に溶解し、４．５Ｎ−ＩＩ　Ｃ
Ｑ　／＾ｃＯＥｔ　　１０　ｄを加えた後、１０％Ｐｄ
−Ｃ（エンゲルハルト、５０％ｗｅｔ）１．２９を用い
て室温にて４時間接触水素化を行った。触媒を炉別した
後、溶媒を減圧留去し、残留物をＴＨＦ５０ｍＱに溶解
して一２０℃の冷媒にて冷却した。ＴＥＡ　３．５０ｘ
（！（２５，Ｏｍｍｏ＆）を滴下した後、ｌｌ０Ｓｕ　
　１．７３ｇ（Ｉ５，０ＩＩｌｍｏＱ）およびＢｏｃ−
Ｐｒｏ−ＯＨ５，３８９（２５，０ｍｍｏｆ２）を加え
、ＣＩｌ、ＣＬ　　３０肩Ｑに溶解したＤＣＣ６，８１
ｇ（３３，０ｍｍｏ（！　）を滴下し、−１０℃で１時
間、冷蔵庫にて一晩反応を行わせた。不溶物を炉別した
後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解して
水、ｌＮ−１（Ｃ（！、水、１０％ＮａｔＣＯａ、水の
順序で洗浄した。無水Ｍｇ５Ｏ＋にて乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、残留物をＥｔ、０−ｎ−Ｈｅｘａｎｅの
混合溶媒にて固化させることにより、無色粉末のＢｏｃ
−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ　８．２７
９（８５％）を得た。ｍ、ｐ。

１５３〜１５７℃、比旋光度〔ａ　）：　＋　１１．６
　（ｃ　＝　１．０、Ｅ　ｔ　Ｏ１１）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＩＩＣ（２３：　ＭｅＯｔｌ＝　
ｌ　４　：　１　、■ＣＩＩＣＱ３：　ＭｅＯＩｌ　：
　Ａｃ０Ｉｌ＝　９５　：　５　：　３、発色法＝０．
１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■−０，８０、
Ｒ「■＝０．６３の単一スポットを与えた。

（ハ）　　Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌ
ａ−ＯＭｅの合成（ロ）で得られたＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−ＯＭｅ４、１３９（ｉｏ、Ｏ
ｍｍｏｃ）に水冷下４．５Ｎ−１１ｃ（！／Ａｃ０Ｅｔ
３０ｊ１１２を加え、室温にもどして１．５時間反応を
行イつせた。溶媒を減圧留去し、残留物をＤＭＦ３０ｘ
（ｌに溶解した後、−２０℃の冷媒にて冷却した。ＴＥ
Ａ　　１．４０ｖ＆（Ｉ０，Ｏｍｍｏ＆）を滴下した後
、１１０ｓｕ　０．５８ｉ？（５，０４ｍｍｏ（りおよ
びＺ−Ｇｌｙ−０１１２，１，０ｇ（Ｉ０，Ｏｍｍｏ＆
）を加え、ＣＨｔＣ（！ｔ　　１０ＲＱに溶解したＤＣ
Ｃ２，６０９（Ｉ２，６ｍｍｏｃ）を滴下し、−１０℃
で１時間、冷蔵庫にて１晩反応を行った。不溶物をか刑
した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解
して、水、ｌＮ−１１ＣＲ，水、１０％Ｎａ＊ＣＯａ、
水の順序で洗浄した。無水Ｍｇ５Ｏ＋にて乾燥した後、
溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔ−Ｅｌ　ｔＯの
混合溶媒にて再結晶することにより無色結晶のＺ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−＾１ａ−ＯＭｅ　３．９
５ｇ（７８％）を得た。ｍ　、　ｐ　、　１３０〜ｌ　
３４°Ｃ１比旋光度［ａ　）背＋　１１．８（ｃ　＝　
１．０、Ｅ　ｔ　Ｏ１１）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｌＩＣＩ２３　：　ＭｅＯＩＩ＝
　１４　：　ｌ　、■ＣＨＣｌ２−　：　ＭｅＯＩＩ　
：　Ａｃ０ＩＩ＝　９５　：　５　：　３、発色法：０
．１％ニジヒドリン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱
）にてＲｆ■＝０゜７４、Ｒｆ■＝０．５８の単一スポ
ットを与えた。

（ニ）　　Ｚ−ＡＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−
Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅの合成（ハ）で得られたＺ−Ｇｌｙ
−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ２．００ｇ
（３，９６ｍｍｏｆ２）をＭｅＯＨＩ　Ｏｙ、Ｑｌ、：
溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（エンゲルハルト、５０％ｗｅ
ｔ）０．５０ｇを用いて室温にて２時間接触水素化を行
った。触媒をが別した後、溶媒を減圧留去し、残留物を
ＤＭＦ１５ｍ（に溶解して一２０℃の冷媒にて冷却した
。

１１０Ｂｔ　Ｏ，２７ｇ（２，ＯＯｍｍｏ１２）、次い
でＺ−ＡＢＡ−０１１１，０９ｇ（４，０２ｍｍｏｆ２
）を加えた後、Ｃ１ｌ、Ｃ（！ｔ　　５ｔＱに溶解した
ＤＣＣ１，０３ｇ（４，９９ｍｍｏＣ）を滴下し、−１
０℃で１時間、冷蔵庫にて１晩反応を行わせた。不溶物
を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔ
に溶解して、水、ｌＮ−１１Ｃ＆、水、１０％ＮａｔＣ
Ｏ３、水の順序で洗浄した。無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０４にて
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに
て再結晶することにより、無色粉末のＺ−ＡＢＡ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ　１．７
８９（７２％）を得た。ｍ、ｐ、１０９〜１１２°Ｃ１
比旋光度［：　ａ　席＋４　、７　（ｃ＝１．０、Ｅｔ
Ｏ１＋）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｌｌＣｆ！３：　１ＡｃｏＩｌ＝
　１４　：　Ｉ　、■ＣＩＩＲ１ａ　：　ＭｅＯＨ：　
Ａｃ０ＩＩ＝　９５　：　５　：　３、発色法：０．１
％ニンヒドリン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱）に
てＲ［■＝　０．６５、Ｒ［■−０゜４６の単一スポッ
トを与えた。

（ホ）　　Ｚ−ＡＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｎｌ（Ｏｎの合成（ニ）で得られた２−八ＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ　１．６８ｇ（２，６９ｍｍ
ｏ＆）に水冷下、別に調製したＩ　Ｍ　　Ｎ　Ｉｆ　ｔ
　ＯＩｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＩＩ溶液　（Ｎｉ１，０１１
−１１Ｃ（！　　０．６３ｇ（９，０６ｍｍｏｃ）をＭ
ｅＯＩＩ　４　ＲＱに溶解したものを、ＫＯｊ！　１．
００ｇ（８５％、１５．１ｍｍｏＣ）のＭｅＯＨ３ｍＱ
溶液に水冷下滴下し、析出したＫＣρを炉別して得たも
の〕を６ｉｄ加え、４時間反応を行わせた。３Ｎ−１１
Ｃｆ２を用いてｐＨを２とし、析出物を戸数することに
より無色粉末の２−＾ＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅ
ｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＩＩＯＩｌｌ、６８９（定量的）を
得た。ｍ、ｐ、１８９〜１９１℃、比旋光度〔ａ　）背
＋　１０．４（ｃ　＝　１．０．１０＋１）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ｃｌｌｃｃ３　：　ＭｅＯｔｌ　＝
　１４　＋　１　、■ＣＩＩＣＬ　：　ＭｅＯｔｌ　：
　Ａｃ０ｔｌ＝　９５　：　５　：　３、発色法：■０
．１％ニンヒドリン次いて４７％臭化水木酸噴霧後加熱
、Ｏ１Ｏ％ＮａｔＣＯ５次いで５％ＦｅＣ＆３噴霧）に
てＲｆ■＝　０．４０、Ｒｆ■＝０．１４の単一スポッ
トを与えた。

（へ）　　ＡｃＯＨ・ＡＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎｌ（Ｏｌｌの合成（ホ）で得られたＺ−ＡＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−旧１０１１１．４０ｇ（２，２４ｍ
ｍｏＱ）をＡｃＯＨ＋水−２：ｌの混合溶媒１０ｍＱに
溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（エンゲルハルト、５０％ｗｅ
ｔ）０．３５９を用いて室温にて２．５時間接触水素化
を行った。触媒を炉別した後、溶媒を減圧留去し、Ｅ　
ｔ　Ｏ１１にて再結晶することにより、無色粉末のＡｃ
０１１ＡＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌ
ａ−ＮＩＩＯＩＩ　０．９３ｇ（７５％）を得た。ｍ、
ｐ、２１３〜２１８℃、比旋光度〔ａ　）”、’　＋　
２３．４（ｃ　＝　０．５、Ｈ、Ｏ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ＆３：　ＭｅＯＩｌ　：　Ａ
ｃ０Ｈ＝　８０　：１０：５、■ｎ−ＢｕＯＩＩ　：　
Ａｃ０Ｉｌ　：　Ｈ，Ｏ＝　４　：　１　：　ｌ　。

発色法：００．１％ニンヒドリン噴霧後加熱、◎１０％
ＮａｔＣＯｓ次いで５％ＰｅＣＱ３噴霧）にてＲ［■−
〇、２５、Ｒｆ■＝　０．５８の単一スポットを与えた
。

実施例　７ｐ−ハイドロキシベンゾイル−グリシル−Ｌ−プロリル
ーＤ−口イシル−Ｄ−アラニルヒドロキサム酸（ＩＩＢ
Ａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＩＩ
ＯＨ）（イ）　　Ｂｚｌ−１１８Ａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−
Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅの合成実施例６の（ハ）で得られたＺ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ”Ｄ−
Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ　１．７３ｇ（３，４３ｍ
ｍｏＱ）をＭｅＯＩｔ　　５　Ｈ（ｌに溶解し、１０％
Ｐｄ−Ｃ（エンゲルハルト、５０％ｗｅｔ）０．３０９
を用いて室温で２時間接触水素化を行った。

触媒を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＤＭＦ
１０Ｊ１１２に溶解して一２０℃の冷媒にて冷却した。

ＤＭＦ　　３ｕ２１．：溶解し７．：Ｂｚｌ−ＨＢＡ−
Ｃ１２（Ｂｚｌ−１１ＢＡ−０１１１，１７ｇ（５，１
５ｍｍｏｆ２）を５ＯＣ（！ｔ　５　ｘρに溶解し３時
間加熱還流した後、過剰の５ＯＣＱ、　ｔを減圧留去し
たもの〕を滴下し、ＴＥＡを用いてｐａｔｓとした後、
４時間反応を行わせた。不溶物をが別した後、溶媒を減
圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解して、水、ＩＮ−
）ＩＣＱ１水、１０％ＮａｔＣＯｉ、水の順序で洗浄し
た。無水ＭｇＳＯ４にて乾燥した後、溶媒を減圧留去し
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（富士デエビ
ソンＢＹ２００１５ｇを用いてＡｃ０Ｅｔにて溶出した
）することにより、無色油状物のＢｚｌ−ＨＢＡ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅｌ、２３
ｇ（６２％）を得た。比旋光度〔ａ　詰＋　４．６（ｃ
　＝１．０．　ＥｔＯ１＋）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｌＩＣ＋２３　＋　ＭｅＯ！ｌ＝
　１４　：　１　、■ＣｌＩＣＣ５：　ＭｅＯＩＩ　：
　Ａｃ０ＩＩ＝　９５　：　５　：　３、発色法：０．
１％ニンヒドリン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱）
にて、Ｒｆ■−０，７３、Ｒｆ■＝０．５８の単一スポ
ットを与えた。

（ロ）　　Ｂｚｌ−１１８Ａ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＩＩＯＩｉの合成（イ）で得られたＢｚｌ−１１ＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−
Ｄ−Ｌｃｕ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅ　１．１５ｇ（Ｉ，９
８ｍｍｏ＆）に水冷下、実施例６の（ホ）と同様にして
調製したＩ　Ｍ　　ＮｌＩ２０Ｈ／ＭｅＯＨ５ｍＱを加
え、３時間反応を行わせた。３Ｎ−＋１ＣＩ２を用いて
ｐＨを２とし、析出物を戸数した後、ＭｅＯＩＩ−Ｅｔ
ｔＯの混合溶媒にて再固化することにより、無色粉末の
Ｂｚｌ−ＨＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Δ
１ａ−ＮＩＩＯＩＩ　０．８７’？、（７６％）を得た
。ｍ、ｐ、　１８１〜１８４℃、比旋光度（（Ｚ　刃＋
　１３．６（ｃ　＝　１．０、Ｅ　ｔ　ＯＩＩ　）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣｌＩＣ１２３：　Ｍｅ０１１＝　
１４　：　１　、■ＣＨＣ（！３　：　ＭｅＯＩＩ　：
　Ａｃ０ＩＩ＝　９５　：　５　：　３、発色法；■０
．１％ニンヒドリン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱
、◎１０％ＮａｔＣＯ３次いで５％ＦｅＣｊ、噴霧）に
て、Ｒｆ■＝０．５１ＳＲ［■＝　０．２５の単一スポ
ットを与えた。

（ハ）　　ｔｌＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ
−Ａｌａ−ＮｔｌＯＩＩの合成（ロ）で得られたＢｚｌ
−１１ＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌａ
−ＮＩＩＯＩＩ　Ｏ，８３ｇ（Ｉ，４３ｍｍｏｆりをＭ
ｅＯＩｌ　　５　ｙｎＯ，に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（
エンゲルハルト、５０％ｗｅｔ）　０．１５７を用いて
室温にて２時間接触水素化を行った。

触媒を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＭｅＯ
Ｈ−ＥｔｔＯの混合溶媒にて固化することにより無色粉
末のＩＩＢＡ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ａｌ
ａ−ＮＩＩＯＩＩ０．５３ｇ（７６％）を得た。ｍ、ｐ
、　１５９〜１６４℃、比旋光度〔ａ　：ｌせ＋　１２
．６（ｃ　＝　０．５、Ｅ　ｔ　ＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＩＩＣ（！３　：　ＭｅＯＨ：　
ＡｃＯ！Ｉ　＝　８０　：ｌＯ：５、■ｎ−ＢｕＯ１ｌ
　：　Ａｃ０ＩＩ　：水−４：　Ｉ　：　Ｉ。

発色法；■０．１％ニンヒドリン次いで４７％臭化水素
酸噴霧後加熱、◎ｌＯ％ＮａｔＣＯ，次いで５％ＦｅＣ
Ｑ３噴霧）にてＲｆ■＝０．２７、Ｒｆ■＝０．６７の
単一スポットを与えた。

実施例　８〜４２実施例１〜７に記載した方法に準拠して第１表に示した
とおりの化合物を製造した。各実施例で得られた化合物
についてのデータは第１表に示すとおりである。

本発明に係る新規ベブヂド化合物のコラゲナーゼ作用に
対する阻害活性ならびに他の酵素に対する阻害活性を下
記の各測定方法により測定した。

（Ｉ）各コラゲナーゼ作用に対する阻害活性ヒトファイ
プロプラストコラゲナーゼ（ヒト線維芽細胞由来コラゲ
ナーゼ）、オタマジャクシ由来コラゲナーゼおよびバク
テリア（クロストリジウム）由来コラゲナーゼのコラゲ
ナーゼ作用に対する阻害活性は、いずれら、蛍光標識コ
ラーゲン（ウシタイプＩコラーゲンをＰＩＴＣ−化した
もの）を用い、水性らの方法〔炎症ｊ（２）、　１２３
（Ｉ９８４）参照〕に従って測定した。

（２）ウレアーゼに対する阻害活性ウレアーゼに対する阻害活性は、ナタマメ由来のウレア
ーゼを使用し、小橋らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　２２７４２９　（Ｉ９７１
）参照〕により測定した。

（３）サーモライシン、トリプシン、α−キモトリプシ
ンに対する阻害活性それぞれの酵素（サーモライシン、トリプシン、α−キ
モトリプシン）に、熱変性カゼインを基質として使用し
、ラスコラスキーの方法（Ｍｅｔｈ、　Ｅｎｚｙｍｏｌ
、、　２　、　８　（Ｉ９５５）参照〕に従って測定し
た。

それらの測定結果を第２表に示す。

本発明に係る新規なペプチド化合物は、公知のペプチド
物質に比較し、コラゲナーゼ阻害活性に特異性が認めら
れ、極めて有用である。

本発明に係る新規なペプチド化合物の毒性を示す。

マウスを用いた急性毒性（ＬＤ５．）試験特許出願人　
富士薬品工業株式会社手続補正書平成１年２月２３日特許庁長官　吉　１）文　毅　殿１、事件の表示昭和６２年特許願第３１７３６４号２、発明の名称新規なヒドロキサム酸誘導体３、補正をする者事件との関係　　　　　特許出願人住所　富山県高岡市長慶寺５３０番地名称　冨士薬品工業株式会社４、代理人住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地相互第一ビル電話　（２６５）９６４９７、補正の内容ｌ）　明細書７頁下から４行のｒ　ＢＯＣ−ＮＨＯＲ２
Ｊの記載を、「Ｂｏｃ−Ｘ’−ＯＲ’　Ｊと訂正します
。

２）　同、７頁下から２行ノｒ　Ｘ’−Ｘ’−Ｘ’−Ｘ
’−Ｎ）ＩＯＲ’Ｊ　（７）記載を、ｒ　Ｘ’−Ｘ”−
Ｘ３−Ｘ’−０Ｒ２Ｊ　ト訂正します。

３）　同、８頁７行の「カルボキシ基」の記載を、「カ
ルボキシル基」と訂正します。

以上

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式Ｘ＾１−Ｘ＾２−Ｘ＾３−Ｘ＾４−ＮＨＯＨ（ I ）（
式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３およびＸ＾４は、それぞ
れα−アミノ酸残基であって、これらα−アミノ酸は、
Ｘ＾１のα−アミノ酸のカルボキシル基とＸ＾２のα−
アミノ酸のアミノ基、Ｘ＾２のα−アミノ酸のカルボキ
シル基とＸ＾３のα−アミノ酸のアミノ基、Ｘ＾３のα
−アミノ酸のカルボキシル基とＸ＾４のα−アミノ酸の
アミノ基およびＸ＾４のα−アミノ酸のカルボキシル基
と−ＮＨＯＨとが、それぞれペプチド結合を形成してお
り、Ｘ＾１のα−アミノ酸のアミノ基における水素原子
は、脂肪族又は芳香族のカルビルオキシカルボニルある
いはアシル基によって置換されていてもよく、これらの
カルビルオキシカルボニル基あるいはアシル基は、それ
自体置換基を有することができる）で表わされるペプチジルヒドロキサム酸誘導体又はその
塩。２、上記式（ I ）におけるＸ＾１がグリシン、アラニ
ンおよびザルコシンより選択されたα−アミノ酸の残基
である特許請求の範囲第１項記載のペプチジルヒドロキ
サム酸誘導体又はその塩。３、上記式（ I ）におけるＸ＾２がプロリン、ヒドロ
キシプロリン、チオプロリンおよびアラニンより選択さ
れたアミノ酸の残基である特許請求の範囲第１項記載の
ペプチジルヒドロキサム酸誘導体又はその塩。４、上記式（ I ）中のＸ＾３がアスパラギン、グルタ
ミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニル
グリシン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプ
トファンより選択されたアミノ酸の残基である特許請求
の範囲第１項記載のペプチジルヒドロキサム酸誘導体又
はその塩。５、上記式（ I ）におけるＸ＾４がグリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンお
よびザルコシンより選択されたα−アミノ酸の残基であ
る特許請求の範囲第１項記載のペプチジルヒドロキサム
酸誘導体又はその塩。