CN1029970C - 吡咯并嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

下式表示的化合物及其盐类的制备方法，它们具有很好的抗肿瘤效果，它们能用作哺乳动物的抗肿瘤剂，式中，环A是一个吡咯环或一个吡咯啉环，X是一个氨基或一个羟基，Y是一个氢原子、一个氨基或一个羟基，R是一个氢原子、一个氟原子、一个烷基、一个链烯基或一个炔基，-COOR1和-COOR2独立地代表羧基，这些羧基可以被酯化，n是2至4的一个整数，R代表的基团在n个重复单元的每个单元中可能是不同的。

Description

本发明涉及新型的、能有效地用作抗肿瘤药剂的吡咯并嘧啶衍生物、涉及它的制备和应用。
叶酸是生物体内Cl单元的一种载体，它由甲酸或甲醛衍生而来，在各类酶反应如核酸的生物合成、氨基酸和肽的新陈代谢作用以及甲烷的生成过程中，都起到辅酶的作用。特别是在核酸的生物合成中，叶酸在两条路径[即嘌呤合成路径和胸（腺嘧啶氧核）苷合成路径]的甲酰化中都是必不可少的。通常叶酸需要经两步还原变成它的活性辅酶后才具有生物活性。已知氨甲蝶呤（缩写为MTX）及其相关化合物能抑制从二氢叶酸向四氢叶酸的还原，这是通过与第二步中的主酶（二氢叶酸还原酶）的强烈偶合而实现的。这些药物已用作抗肿瘤药物，因为它们能干扰DNA的合成，从而导致细胞的死亡。目前，它被当作临床治疗中的主要药物。另一方面，现已报道了一种新型的四氢氨甲蝶呤抗肿瘤药剂（5，10-二反氮杂-5，6，7，8-四氢氨甲蝶呤，DDATHF），与前述药物不同的是，它并不抑制二氢叶酸还原酶，其主要机理在于它抑制在嘌呤生物合成的初始阶段所需要的甘氨酰胺核（糖酸）苷酸转甲酰酶[Journa    1    of    Medicinal    Chemistry（药物化学杂志），28，914（1985）]。
现在，针对癌症的治疗正在进行多方面的研 究，人们急切盼望研制出基于某种新机理的药物，这种药物更有效，对癌细胞有高度专一的毒性。其作用机理在于对叶酸有拮抗作用的抗肿瘤药物剂MTX的临床应用很广，但由于它的毒性较强而且对块状（Solid）癌几乎无效，所以其疗效仍然不能令人满意。
在上述背景情况下，本发明者的研究结果表明，新型的吡咯并嘧啶衍生物对肿瘤细胞有极为专一的毒性，且有很好的抗肿瘤效果，它构成一个完善的发明。
换言之，本发明涉及到：
（1）如分子式（Ⅰ）所示的化合物
Figure 891016813_IMG7
式中环
Figure 891016813_IMG8
是一个吡咯环或吡咯啉环，X是一个氨基或羟基，Y是一个氢原子、氨基或羟基，R是一个氢原子、氟原子、烷基、链烯基、或炔基，-COOR1和-COOR2独立地代表羟基，它们可能是酯化的，n是2到4之间的一个整数，R在n个重复单元中的每个单元上都可能是不同的，
也涉及到它们的盐类。
（2）化合物（Ⅰ）或其盐的制备方法，其特征是，以分子式（Ⅱ）表明的化合物、在它的羟基上有反应活性的衍生物及其盐类
Figure 891016813_IMG9
式中环 是一个吡咯环或吡咯啉环，X是一个氨基或羟基，Y是一个氢原子、氨基或羟基，R是一个氢原子、氟原子、烷基、链烯基、或炔基，n是2到4之间的一个整数，在n个重复单元中的每个单元上，R都可能不同，
和一个分子式为（Ⅲ）的化合物及其盐类能进行反应，
Figure 891016813_IMG11
式中-COOR1和-COOR2独立地代表羟基，它们可能是酯化的。
（3）如分子式（Ⅳ）所示的化合物
Figure 891016813_IMG12
式中环
Figure 891016813_IMG13
是一个吡咯环或吡咯啉环，X是一个氨基或羟基，Y是一个氢原子、氨基或羟基，R是一个氢原子、氟原子、烷基、链烯基、或炔基，-COOR3是一个可能被酯化的羟基，n是2到4的一个整数，R在n个重复单元中的每个单元上都可能是不同的，
同时也涉及到该化合物的盐类。
（4）含有化合物（Ⅰ）或其盐类的抗肿瘤药剂
当上述分子式中X或Y是羟基时，分子式为（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）各化合物中的每一个都可能以其互变异构体的平衡混合物形式存在。下列的局部结构式表示进行互变异构作用的那部分分子结构，有关各互变异构体间的平衡说明于后。
为叙述方便，在本说明中仅就互变异构体的羟基形式和其相关的名称进行讨论，但其中包含了对应的氧代形式。
在本发明的化合物（Ⅰ）中可能存在的2个或多个不对称中心，所有不对称碳原子的绝对构型可 能是S、R或S-R混合型，例外的是从谷氨酸衍生出来的侧链中的不对称碳原子的绝对构型总是S（L）型。所以，化合物（Ⅰ）可能有两个或多个非对映异构体，如需要的话，这些非对映异构体可以用一种常规的分离和提纯方法较容易地分离开。所有用常规方法能分离的非对映体都包括在本发明中。
上述各分子式中用R代表的烷基包括C1-3的烷基（即甲基、乙基、丙基、异丙基）。上述分子式中以R代表的链烯基包括C2-3的链烯基（即乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丙二烯基）。上述分子式中用R代表的炔基包括C2-3的炔基（即乙炔基、1-丙炔基、炔丙基）。-COOR1和-COOR2和-COOR3表示的羧基（它可能被酯化）上的R1、R2、R3可以是H（此时代表羧基），也可以是以下几种基团（此时代表酯基）：C1-5烷基、苄基（可以是取代的，最好是硝基或C1-3烷氧基取代的）或苯基（可能是取代的，最好是硝基或C1-3烷氧基取代的）。上述烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和叔戊基;上述苄基包括苄基、硝基苄基、甲氧苄基等;上述的苯基包括苯基、硝基苯基、甲氧苯基等。
下面介绍本发明中的化合物（Ⅰ）的制备方法。
化合物（Ⅰ）或其盐可由式（Ⅲ）所示的谷氨酸衍生物或其盐与式（Ⅱ）所示的羧酸、它们的活性衍生物或其盐发生酰化而制得。这种酰化反应可以在碳化二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化物或二乙基偶磷氧化物（diethyl phosphoro cyanidate）的存在下用化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅱ）发生酰化来实现。化合物（Ⅲ）相对于化合物（Ⅱ）的摩尔当量一般是1-20，最好是1-5。碳化二亚胺相对于化合物（Ⅱ）的摩尔当量一般为1-25，最好是1-5。对于碳化二亚胺，实际应用时最好用二环己基碳化二亚胺，但也可以使用其它碳化二亚胺，如二苯基碳化二亚胺、双（甲基在邻位）甲苯基碳化二亚胺、双（甲基在对位）甲苯基碳化二亚胺、二叔丁基碳化二亚胺、1-环己基-3-（2-吗啉代乙基）碳化二亚胺、1-环己基-3-（4-二乙氨基环己基）碳化二亚胺、1-乙基-3-（2-二乙氨基丙基）碳化二亚胺和1-乙基-3-（3-二乙氨丙基碳化二亚胺。酰化反应最好在适宜的溶剂中进行，这些溶剂包括水、醇（如甲醇、乙醇等）、醚（如二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等）、腈（如乙腈等）、酯（如乙酸乙酯等）、卤代烃（如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、芳烃（如苯、甲苯、二甲苯等）、丙酮、硝基甲烷、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、环丁砜以及两种或多种上述溶剂的恰当混合物。反应一般可以在pH＝2-14范围内进行。最好的pH范围是6-9，反应温度从约-10℃到所用溶剂的沸点（大约到100℃），最好在0-50℃，反应时间为1-100小时。调节反应混合物的pH时，可根据需要向其中加酸（如氢氯酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸等）、碱[如醇化钠（如甲醇钠或乙醇钠）、碱金属或碱土金属的氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡）、碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡、碳酸钙和碳酸氢钠）、胺（如三甲胺、三乙胺、三乙醇胺和吡啶）]或缓冲溶液（如磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液等）。当有促进酰化反应的催化剂（包括碱性催化剂和酸性催化剂）存在时，更有利于酰化反应的进行。碱性催化剂包括叔胺（如脂肪族叔胺如三乙基胺;芳香族叔胺如吡啶、α-，β-或γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-（1-吡啶烷基）吡啶、二甲基苯胺和二乙基苯胺）;而酸性催化剂包括路易斯酸[如无水氯化锌、无水氯化铝（AlCl3）、无水氯化铁、四氯化钛（TiCl4）、四氯化硼乙醚络合物等]。上述催化剂中，4-二甲胺基吡啶或4-（1-吡咯烷基）吡啶在许多情况下都是优先选用的。催化剂相对化合物（Ⅱ）的适宜用量是要能足以促进酰化反应，相对于化合物（Ⅱ），催化剂的浓度一般为0.01-10摩尔当量，最好是0.1-1摩尔当量。用于进行酰化作用的羧酸（Ⅱ）的有反应活性的衍生物（由在羧基上的反应而得到）包括（Ⅱ）的卤化酰基（如氟化、氯化、溴化、碘化酰基）、酸酐（如碘代乙酸酐、异丁酸酐）、（Ⅱ）与下列物质构成的混合酸酐;单烷基碳酸酯（如单甲基碳酸酯、单乙基碳酸酯、单丙基碳酸酯、单异丙基碳酸酯、单丁基碳酸酯、单异丁基碳酸酯、单仲丁基碳酸酯、单叔丁基 碳酸酯）、活性酯（如氰基甲酯（cyanomethyl    ester、羰基乙氧甲酯（carboethoxymethyl    esters）、甲氧甲基酯、苯基酯、邻-硝基苯基酯、对-硝基苯基酯、对-羰基甲氧苯基酯（P-carbomethoxyphenl    ester）、对-氰基苯基酯、苯硫基酯）、酸叠氮化物，还包括与磷酸二酯（如磷酸二甲基酯、磷酸二乙基酯、磷酸二苯基酯、磷酸二苄基酯）形成的混合酸酐，与亚磷酸二酯（如亚磷酸二甲基酯、亚磷酸二乙基酯、亚磷酸二苄基酯、亚磷酸二苯基酯）形成的混合酸酐。用这样一个有反应活性的衍生物进行酰化反应时，所用溶剂、催化剂和反应温度等皆与前述在碳化二亚胺存在下的酰化反应所用的相同。
为了制备化合物（Ⅰ-1）（其化合物（Ⅰ）中的-COOR1和-COOR2是羟基），希望式（Ⅲ）中的-COOR1和-COOR2是酯基时对应的那些式（Ⅲ）表示的化合物能与化合物（Ⅱ）反应，随后用已知的降解或催化还原方法来解酯。这种降解可以通过在碱性条件下（方法A）的水解、酸性条件下（方法B-1）的水解或无水酸性条件下（方法B-2）的水解来实现。方法A中用的碱包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠和丁醇钾，金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡，以及胺如氨、三乙基胺和吡啶。方法B-1中用的酸包括无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及有机酸如三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸和2-茨酮磺酸。方法B-2中所用催化剂包括无机酸如氢氯酸、氢溴酸、高氯酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及有机酸如三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸和2-茨酮磺酸，还包括Lewis酸如无水氯化锌、无水氯化铝（AlCl3）、无水氯化锑、氯化钴、氯化铜和三氟化硼乙醚络合物。降解是在合适的溶剂中且从0℃到溶剂沸点的温度范围内进行的（优先选用10-80℃），反应时间从30分钟到2天之间。方法A或方法B-1中反应所用溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、1，2-亚乙基二醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或环丁砜，或是这些溶剂中的二种或多种所形成的适当混合物;方法B-2中反应所用溶剂可以是乙酸乙酯、二甲基醚、二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、硝基甲烷或吡啶，或是由这些溶剂中的二种或多种所形成的适宜混合物。催化还原（方法C）反应是在适当的溶剂中、温度范围从-40℃到溶剂的沸点之间（最好是0-50℃）进行。所用溶剂包括水、醇（如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1，2-亚乙基二醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇）、羧酸酯（如乙酸甲酯、乙酸乙酯）、醚（如二甲基醚、二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚）、芳烃（如苯、甲苯、二甲苯）、吡啶、二甲基甲酰胺和由这些溶剂中的二种或多种所形成的适宜混合物。用于催化反应的催化剂包括钯、铂、铑、和阮内镍。加入微量的乙酸、三氟乙酸、氢氯酸或硫酸能更有利于反应的进行。
化合物（Ⅰ-1）的制备方法是根据-COOR1和-COOR2的种类来选择的，当-COOR1和-COOR2是被甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、苯基或取代的苯基酯化的羧基时，方法A或方法B-1较合适;当-COOR1和-COOR2是异丙基或叔丁基酯化的羧基时，方法B-2较合适;当-COOR1和-COOR2是被苄基或取代的苄基酯化的羧基时，方法B-1或方法C较合适。当-COOR1和-COOR2彼此不同时，方法A、B-1、B-2和C则可以适当地结合。
下面叙述起始化合物（Ⅱ）的制备方法。
当化合物（Ⅱ）中的环
Figure 891016813_IMG15
是一个吡咯环时，它可按（如）下述步骤来制备。
Figure 891016813_IMG16
在上述反应式中，X、Y和R3与前述相同;Ra、Rb和Rc分别独立地为一个氢原子、氟原子或烷基（与前述R所代表的相同）;R4是一个氰基或一个以-COOR5表示的酯基;A是一个氢原子或卤素原子（如氟、氯、溴、碘原子）;B是卤素原子（如氯、溴、碘原子）或一个可消去的基团，这个基团可容易地由羧基衍生而来（如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基）;m是0、1或2。式-COOR5代表的酯基中的R5为C1-4烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等）、苯基或取代苯基（如对-硝基苯基、对-甲氧苯基等）、还有苯基或取代的苄基（如对-硝基苄基、对-甲氧苄基等）。
化合物（Ⅴ）有可能在两相邻碳之间可能脱氢的位置上脱氢并形成一个不饱和键。
下面将对前述各反应步骤加以详细说明。
步骤1
将化合物（Ⅴ）和化合物（Ⅵ）缩合，所得产物还原得到化合物（Ⅶ）。
可以采用熟知的方法（如醇醛缩合反应、Reformatsky（瑞福马茨基（反应、Wittig（维悌希）反应等）进行缩合;通常选用在催化剂（如镍、钯、铂、铑）存在下且在氢气环境中的催化还原反应进行还原。
选择醇醛缩合反应时，适用的碱性催化剂包括金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡，包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾、氨基金属如氨基钠和二异丙基氨基锂，包括金属氢化物如氢化钠和氢化钾，包括有机金属化合物如苯基锂和丁基锂，还包括胺如三乙胺、吡啶、α-、β-或γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-（1-吡咯烷基）吡啶、N，N-二甲基苯胺（dimethylaniline）和N，N-二乙苯胺（diethylaniline）;可用的酸性催化剂包括无机酸如氢氯酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸，也包括有机酸如乙二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸和2-茨铜磺酸。缩合反应可采用已知的方法进行[见于Ei-I chi Negishi，Organometallics in Organic Synnthesis（有机合成中的有机金属化合物），Vol.1，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto（1980）]，此方法是将酮转变为亚甲硅基醚，再把亚甲硅基醚在Lewis酸存在下与乙醛或一个等价物缩合（Lewis酸包括无水氯化锌、无水氯化铝（AlCl3）、无水氯化铁、四氯化钛（TiCl4）、四氯化锡（SnCl4）、五氯化锑、氯化钴、氯化铜、三氟化硼乙醚络合物等）;或是在胺（如三乙胺、吡啶、α-、β-或γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-（1-吡咯烷基）吡啶、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺）存在下，用金属锡基合金（metal triflate）[如二烷基硼锡（Ⅱ）基合金]处理酮以把酮转化成烯醇盐，接着使烯醇盐与乙醛或一个等价物缩合。缩合反应在适宜的溶剂中且温度范围从-100℃到所用溶剂沸点（最好是-78到100℃）的温度范围内进行，反应1分钟到3天。反应所用溶剂包括水、液态氨、醇（如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇）、醚（如二甲基醚、二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚）、卤代烃（如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、脂族烃（如戊烷、己烷、庚烷）、芳烃（如苯、甲苯、二甲苯）、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、环丁砜，以及它们的适宜的混合物。在Wittig（维悌希）缩合反应中，所用试剂包括金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡，包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾，包括金属氨基化物如氨基钠和二异丙基氨基锂，包括金属氢化物如氢化钠和氢化钾，包括有机金属化合物如苯基锂和丁基锂，以及胺如三乙胺、吡啶、α-、β-或γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-（1-吡咯烷基）吡啶、N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺。反应在适当的溶剂中温度在-20℃到所用溶剂沸点（最好是0到150℃）范围内进行，反应时间从1分钟到10天。反应所用溶剂包括液态氨、醇（如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇）、醚（如二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚）、脂族烃（如戊烷、己烷、庚烷）、芳烃（如苯、甲苯、二甲苯）、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、环丁砜，和它们适宜的混合物
也可采用Reformatsky（瑞福马茨基）缩合反应、用于Reformatsky反应的试剂包括锌、镁、 铝和锡，反应在适当的溶剂中、且温度在-20℃到所用溶剂沸点（最好0-150℃）的范围内进行，反应时间从30分钟到3天。反应所用溶剂包括醚（如二甲基醚、二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚）、脂族烃（如戊烷、己烷、庚烷）、芳烃（如苯、甲苯、二甲苯）、以及它们的适当的混合物。
上面提及的催化还原的反应条件与化合物（Ⅲ）中-COOR1和-COOR2的脱酯化反应条件（方法C）相同。
起始物（Ⅴ）和（Ⅵ）可以按照文献中所述的已知方法方便地得到[B.Neises    et    al.，Angew.Chem.Int.Ed.Eng1.17，522（1978）]。
步骤2
这一步骤是要向化合物（Ⅶ）中的活性甲撑（碳酸酯的α-位）引入一个可消除的官能团B;采用已知试剂按照已知的方法可以很容易地将该官能团引入化合物（Ⅶ）中。
步骤3
在碱性条件下，把从步骤2中得到的化合物（Ⅷ）与丙二腈或氰基羧酸酯[NC-CH2COOR5;R5与前述同]缩合，以得到化合物（Ⅸ）。所用的碱、溶剂和反应条件随采用的已知方法而确定。
步骤4
当用胍处理化合物（Ⅸ）时，能在氰基上或酯基上反应，之后环闭合形成一个新的吡咯并嘧啶环。碱性条件下的闭环有助于反应顺利进行。所用的碱包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾、反应所用溶液包括甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、二甲亚砜和六甲基磷酰胺。反应温度范围从0到150℃，最好20到100℃。反应时间从1到48小时不等。
步骤5
步骤4中得到的化合物（Ⅳ-1：Y＝NH2或OH）可以采用在制备化合物（Ⅰ-1）时所采用的方法使酯基[-COOR3]脱酯，从而转变成化合物（Ⅱ-1：Y＝NH2或H）。
步骤6
步骤5中得到的化合物（Ⅱ-1：Y＝OH）进行还原，得到化合物（Ⅱ-2：Y＝H）。还原条件是已知的，用金属氢化物（如硼化氢、铝烷或其酸根型络合物）进行还原较好。
步骤5和步骤6也可能以相反的顺序进行。即在步骤7中，化合物（Ⅳ-1：Y＝OH）进行与步骤6中相似的还原，得到化合物（Ⅳ-2：Y＝H），然后用与步骤5相近的方式，化合物在步骤8中脱酯而得到化合物（Ⅱ-2：Y＝H）。脱酯反应和还原反应的先后次序可根据化合物（Ⅳ-1：Y＝OH）中取代基的性质而选定。
在上述步骤6和8中，含有化合物（Ⅱ-2）和（Ⅱ-2′）的混合物或（Ⅳ-2）和（Ⅳ-2′）的混合物可被分离，或者通过选择性还原使得合成的主要合成产物是化合物（Ⅱ-2）和（Ⅱ-2′）中的某一个或化合物（Ⅳ-2）和（Ⅳ-2′）中的某一个。
在化合物（Ⅱ）中，由分子式（Ⅱ-3：X＝OH）表示的化合物
式中R和n的定义如前述，
可以由下述步骤得到，
可以由下述步骤得到，
Figure 891016813_IMG18
上述各步骤中，R、R3、Y和n的含义同前，Z表示式RCH2CO-（式中R含义同前）;表示式
Figure 891016813_IMG19
（式中L是苯基、丁基或环己基、R和n的含义同前）;或表示式
Figure 891016813_IMG20
（式中M是乙基或苯基，R和n的含义同前。Y最好是氢。
下面阐述这些步骤。
步骤9
化合物（Ⅹ）[T.Kondo et al.，Chemistry Letters（化学通讯），419（1983）]和对位取代苯甲酸酯衍生物（Ⅺ）进行缩合（aldol反应，Wittig反应），之后在氢气氛下催化还原，得到化合物（Ⅻ）。对此缩合反应。步骤1中所用的反应条件、反应温度和反应试剂同样适用。化合物（Ⅲ）的-COOR1和-COOR2的脱酯化反应条件同样适用对于氢气氛下的催化还原反应。
步骤10
在酸性条件下处理化合物（Ⅻ）可以消除异丙氧甲基对3-位上的保护而得到化合物（ⅩⅢ）。在化合物（Ⅲ）（方法B-1和方法B-2）上的-COOR1和-COOR2的脱酯反应中所用的条件、溶剂和温度同样适用于此反应。
步骤11
步骤10中得到的化合物（ⅩⅢ）用已知的方法脱氢，可容易地将其转变成化合物（Ⅳ-3：Y＝H。
步骤12
步骤11中得到的化合物（Ⅳ-3：Y＝H）脱酯后能得到化合物（Ⅱ-3）。在化合物（Ⅲ）（方法A、B-1、B-2和C）上的-COOR1和-COOR2脱酯反应中所详述的反应条件、所用溶剂和温度范围同样适用于该反应。步骤10和12可以以任意的顺序进行，得到相应的产物，但最后都可以得到目的化合物（Ⅱ-3）。该顺序可按照化合物（Ⅻ）、（ⅩⅢ）和（Ⅳ-3）的取代基的性质作适当安排。由此得到的化合物（Ⅱ-3）（如果需要的话）可以按照文献报道的在嘧啶环的置换反应转变成化合物（Ⅱ-2）。[参见Protein Nucleic acid Enzyme Extra I ssue，Chemical synthesis of nucleic acids（核酸的化学合成），Kyoritsu Shuppan（1968）]。
除化合物（Ⅱ-3）之外，其它化合物（其中Ⅹ是羟基）也可以进行前述的置换反应，得到相应的化合物（其中Ⅹ是氨基）。
在步骤1-12中和起始物（Ⅴ）和（ⅩⅢ）的制备中所采用的反应、试剂和反应条件都是已知的并在下述文献中有详细说明。[参见J.F.W.Mcomine，Protective    Groups    in    Orga-nic    Chemistry（有机化学中的保护基团），Plenum    Press，London    and    New    York（1973）];[Pine，Hendrikson，Hammond，Organic    Chemistry（有机化学）（4th    edition）[Ⅰ]-[Ⅱ]，Hirokawa    Shoten（1982）];和[M.Fieser    and    L.Fieser，Reagents    for    Organic    Synthesis（有机合成用试剂），Vol.1-10，Wiley-Interscience，New    York，Lonndon，Sydney    and    Toronto（1969-1982）]。
本发明中化合物的中间体和化合物（Ⅰ）可以用常规分离和提纯方法（如浓缩、溶剂萃取、色谱法和重结晶）从反应混合物中分离出来。
本发明中的化合物（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）可能形成盐类。这些盐用已知方法制备，例如碱式或酸式盐以及季式盐。碱式盐包括碱金属、碱土金属、无毒的金属、铵和优先地用C1-3烷基或乙醇取代的铵、如钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、铵、三甲基铵、三乙基铵、吡啶盐和优先地用C1-3烷基或乙醇取代的吡啶盐。酸式盐包括无机酸盐（其中无机酸有氢氯酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和2-茨酮磺酸）。季式盐包括甲基溴化物、甲基碘化物、甲磺酸甲酯、甲基苯磺酸甲酯和对-甲苯磺酸甲酯。同样，化合物（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅳ）也能形成两性离子。
下列化合物是本发明的化合物（Ⅰ）的一些例子：
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸二乙酯、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸二乙酯、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6-羟基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2-氨基-4-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸二乙酯、
N-｛4-[3-（2-氨基-4-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[2-（2-氨基-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸二乙酯、
N-｛4-[3-（2-氨基-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸二乙酯、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸二乙酯、
N-｛4-[3-（2-氨基-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[2-（2-氨基-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-甲基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸二乙酯、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-甲基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-甲基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸二乙酯、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-甲基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-甲基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-乙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-乙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-乙烯基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-乙烯基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1，1-二乙烯基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2，2-二乙烯基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-烯丙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-烯丙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-（丙基-1-基]丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-（丙烯-1-基]丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-乙炔基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-乙炔基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-炔丙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-炔丙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-（丙炔-1-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-（丙炔-1-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-甲基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-乙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-乙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-乙烯基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-乙烯基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-烯丙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-烯丙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-（丙烯-1-基）]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-（丙烯-1-基）]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-乙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-乙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-炔丙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-炔丙基丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-（丙炔-1-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
N-｛4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-2-（丙炔-1-基）丙基]苯甲酰｝-左旋-谷氨酸、
效果
本发明的化合物（Ⅰ）对于老鼠的各类肿瘤细胞[P388、L1210、L5178Y、B16黑素瘤、Metha、Lewis肺癌、5180肉瘤、艾氏（Ehrlich）癌、Colon38）和人类的各类肿瘤细胞（HL60、KB、Lu65），都有很好的抗肿瘤效果，它们可以减小由温血动物携带的肿瘤（黑素瘤、肉瘤、肿大细胞瘤、癌、瘤（neoplasia）等]并且可以延长携带肿瘤的温血动物的寿命。
下面叙述了可以说明本发明的化合物（Ⅰ）的医药疗效的结果。
下面叙述的实施例中得到的化合物对KB细胞的抑制生长作用（IC50）是用下面的方法测定的。
用常规方法制备的人类鼻咽癌KB细胞（1×104个细胞/毫升）接种于96个微量池培养皿（microwell plate）的每个池中（每个池中0.1ml），在37℃、5%CO2的条件下静置培养24小时。将在10%MEM（Nissus Pharmaceutical CO.，Ltd.）中的由实施例中得到的一种化合物的溶剂加入上述培养物中，并在37℃、5%CO2的条件下再培养72小时。然后将培养物取出，再加入0.1ml由甲基噻唑基四唑（MTT）（Dojindo Laboratories）在10%MEM中形成的溶液（1.0mg/ml），并在37℃下培养4小时。最后加入0.1ml10%SDS溶液（Wako纯化学试剂），在37℃下再培养24小时。测定590nm的吸光度，化合物的IC50值定义为使细胞数目比未处理的对照组中细胞数目减少50%所需要的该化合物的浓度。结果见表1。
表1
试验化合物 IC50（μg/ml）
实施例4的化合物    0.0003
实施例6的化合物    0.08
实施例16的化合物    0.0006
另外，下面叙述表明本发明化合物（Ⅰ）的医药疗效的结果。
下面介绍的实施例14中得到的化合物对HL-60和HEL细胞的抑制细胞生长作用（IC50）是用下述方法测定的。
（1）人的血癌细胞HL-60（2×105个细胞/ml）悬浮在含有本发明化合物的GIT培养介质（Wako纯化学试剂）中，在96个微池培养皿的每个池中加入0.2ml此悬浮液并进行接种。经在37℃、5%CO2的条件下静置培养68小时后，加入1μCi（微居里）[3H]-胸苷（5Ci/mmol），混合物再培养4小时。为了测定胸苷在细胞中的渗入情况，不溶于酸的片段收集在玻璃过滤器上，这种片段的放射性活性用闪烁计数器测量。所述化合物的IC50值定义为：使渗入到细胞中的放射性活性减少到未经处理的对照组的50%时，所需要的该化合物的浓度。
（2）人类胎儿正常的肺成纤维细胞（Lung fibroblasts）HEL（1×104个细胞/ml）悬浮在MEM培养介质（Nippon流速实验室）中，在96个微池培养皿的每个池中加入0.1ml此悬浮液并进行接种。经在37℃、5%CO2的条件下静置培养24小时之后，将含本发明化合物的MEM培养介质加入其中，该混合物再培养72小时。此介质被含1μg/mlMTT（甲基噻唑基四唑（Dojindo Laborato-ries）的介质所置换，向其中加入0.1ml 100%SDS（Wako纯化学试剂），并培养过夜。用Multiscan（Titertec Co.）测定590nm处的吸光度，与未处理的对照组的吸光度比较以确定培养物的IC50值。结果见表2。
表2
试验化合物    HL-60    HEL
（μg/ml）    （μg/ml）
实施例14的化合物    0.04    ＞20.0
如上述结果所示，化合物（Ⅰ）能有效地抑制KB和HL-60的细胞生长，但是它们对HEL无毒。本发明的化合物（Ⅰ）及其盐毒性低，有显著的抗肿瘤作用。所以含化合物（Ⅰ）或其盐的制剂可用作治疗温血动物、尤其是哺乳动物（如老鼠、小鼠、猫、狗、兔子等）的抗肿瘤药剂。
当用作抗肿瘤药剂时，化合物（Ⅰ）及其盐可以口服，也可以非肠胃吸收，因此它们可以是粉末、颗粒、片剂、胶囊、拴剂和针剂，它们可按通常的方法，如用（如）医学上允许的赋形剂、辅剂和稀释剂来制备。剂量根据动物、疾病、症状、化合物和用药方式而定;如对于上述的温血动物每天的口服剂量是每公斤体重服用本发明的药物2.0-100mg，非肠胃吸收为1.0-50mg/kg，注射可能是肌肉注射、腹膜间注射、皮下或静脉注射。
用熟知的方法制备这些制剂。对于上述口服制剂的制备，例如片剂是采用粘合剂[羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙（烯）二醇（macrogol等]、分散剂（如淀粉、羧基甲基纤维素钙等）和润滑剂（如硬脂酸镁、滑石等）加上抗肿瘤化合物结合而成的。
非肠胃吸收的制剂的制备例如针剂的制备，是将渗透剂（如莆萄糖、D-山梨醇、D-甘露糖醇、氯化钠等）、杀菌剂（苄醇、氯丁醇、对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯等）和缓冲液（如磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲液等）与抗肿瘤化合物进行适当的结合实现的。
制备片剂的一个示例过程包括以下步骤：把1.0-25mg本发明的化合物、100-500mg乳糖、50-100mg玉米淀粉和约5-20mg羟丙基纤维素混合起来（这是一片药剂的通常组成）、造粒、与玉米淀粉和硬脂酸镁混合并制片，使每片重约100-500mg，直径约3-10mm。药片可用丙酮和乙醇的混合物涂渍（此混合物中含有的邻苯二甲酸的羟丙甲基纤维素酯（约1-20mg/片）和蓖麻油（0.5-2mg）的浓度约为5-10%），得到表面涂敷的肠溶的药片。
针剂的制备过程示例如下：把约2.0-50mg本发明化合物的一种钠盐溶于含有约2ml生理盐水的安瓿瓶中，将瓶中溶液封住，在110℃消毒此瓶30分钟，或是向该安瓿瓶中加入约2ml含10-40mg甘露糖醇或山梨醇的消毒蒸馏水，冷冻干燥并密封此瓶。需要用这种冷冻干燥了的化合物做皮下、静脉或肌肉注射时，打开安瓿瓶，用生理盐水溶解里面的药剂，使活性化合物的浓度约为1.0-25mg/ml。
下列参比例和实施例将更具体地阐述本发明。
参比例1
5-[4-（甲酸叔丁酯基）苯基]戊酸甲酯的制备：
在氩气氛中，将25克钾加到820ml干燥的叔丁醇中，加热回流至全部溶解。将此溶液冷却到20℃，加入300ml乙醚，随后缓慢加入由63.93克巴豆酸甲酯和71.0克4-甲酰苯甲酸叔丁酯在300ml叔丁醇-乙醚（叔丁醇∶乙醚＝2∶1）中形成的溶液，在此过程中保持内部温度为10℃。同温度下搅拌2小时之后，再加入750ml1N硫酸氢钾水溶液（伴有冷却），使pH值调节到4。该溶液用乙醚萃取，先用水洗，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，并减压蒸去溶剂。得到的剩余物溶于100ml乙酸乙酯中，向它加入15克含钯5%的Pd-D催化剂（恩格哈德公司制造），并在3.92bar（4kg/cm）氢气压力及室温下剧烈搅拌3小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂后，向剩余物中加入200ml干燥的甲醇、30毫克4-（N，N-二甲胺）吡啶和250ml二氯甲烷，然后在0℃下向该溶液缓慢滴加由132克1，3-二环己基碳化二亚胺在 250ml二氯甲烷中形成的溶液。在室温下搅拌18小时之后，将混合物冷却到0℃;向它加入30ml乙酸，先在0℃搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。所得沉淀过滤除去，在减压下把滤液浓缩至干，向剩余物加入100ml乙酸乙酯，并在0℃下放置2小时，所得沉淀再次过滤除去。滤液在减压下浓缩，剩余物用柱色谱法（担体：硅胶，100g;展开溶剂：乙醚∶己烷＝1∶15→1∶5）提纯，得到59.7克目标化合物。
沸点（Bp）145-155℃/0.2-0.3mmHg
IR（Neat）：2980，2950，1740，1712，1605cm-1
1H-NMR（CDCl3）δ：1.40-1.75（4H，m），1.55（9H，s），2.15-2.45（2H，m），2.50-2.75（2H，m），3.62（3H，s），7.16（2H，d，J＝8Hz），7.85（H，d，J＝8Hz）.
参比例2
5-[4-（甲酸叔丁酯基）-苯基]-2-碘代戊酸甲酯的制备：
在氩气氛下，将24.5mmol丁基锂在15.3ml己烷中形成的溶液在0℃下加入到由2.48克二异丙胺在100ml四氢呋喃中形成的溶液中，并搅拌10分钟，然后在-78℃向该溶液中滴加由6.53克在参比例1中得到的化合物与50ml四氢呋喃形成的溶液，滴加时间持续30分钟。搅拌30分钟后，继续加入由5.66克碘与30ml四氢呋喃形成的溶液，并继续搅拌20分钟。将所得溶液的温度在30分钟内恢复到0℃，再滴加30ml1N的硫酸氢钾水溶液，在调节其pH值至4后，该溶液用乙醚萃取。有机层先用1N碳酸钾水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，继而用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后得到的剩余物采用柱色谱法提纯（乙醚∶己烷＝1∶9），得到4.736克目标化合物。
IR（Neat）：2990，2905，1744，1718，1612cm-1
1H-NMR（CDCl3）δ：1.45-1.80（2H，m），1.58（9H，s），1.80-2.16（2H，m），2.69（2H，t，J＝7Hz），3.72（2H，s），4.30（1H，t，J＝7Hz），7.20（2H，d，J＝8Hz），7.90（2H，d，J＝8Hz）.
参比例3
5-[4-（甲酸叔丁酯基）苯基]-2-（二氰甲基）戊酸甲酯的制备：
在用水冷却的情况下，将由3.37克丙二腈与8ml二甲亚砜形成的溶液加到由1.356克氢化钠与8ml二甲亚砜形成的悬浮液中，搅拌15分钟。向所得溶液滴加由4.736克在参比例2中得到的化合物与12ml二甲亚砜形成的溶液，并在室温下搅拌1小时;在0℃下向该溶液加入45ml1N的硫酸氢钾水溶液，随后用乙醚萃取。得到的醚层用水洗涤后用无水硫酸镁干燥，跟着在减压条件下蒸发掉溶剂。所得剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶，200克;展开溶剂：醋酸乙酯∶己烷＝1∶5），得到3.33克目标化合物。
IR（Neat）：2970，2930，2252，1740，1713，1608cm-1
1H-NMR（CDCl3）δ：1.60-2.05（4H，m），1.48（9H，s），2.70（2H，brt，J＝7Hz），2.90-3.15（1H，m），3.82（3H，s），4.04（1H，d，J＝7Hz），7.20（2H，d，J＝8Hz），7.92（2H，d，J＝8Hz）.
参比例4
4-[3-（2-氨-7-苄基-3-异丙氧甲基-4（3H）-氧代吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-氧代-2-丙烯基]苯甲酸甲酯的制备：
1.7克2-氨-7-苄基-3-异丙氧甲基-4（3H）-氧代吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰醛（Carbaldehyde）被悬浮在33ml甲醇-四氢呋喃混合物中（10∶1），向该悬浮液加入甲醇钠的甲醇溶液（相当于6.25毫摩尔，3.75ml）以使其溶解。然后加入2.23克4-甲酯苯基乙酮（4-methoxycarbonylactophenone），并在室温下搅拌15小时。沉淀物用过滤的办法收集、用少量甲醇和乙醚洗涤、干燥，可得到2.02克黄色针状的目标化合物。
IR（KBr）：3480，3350，1710，1680，1620，1550，1375，1280，1210，1110，1060，775，cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.23（6H，d，J＝6Hz），3.93（3H，s），3.80-4.07（1H，m），5.15（2H，s），5.63（2H，s），6.92（1H，s），7.10-7.40（5H，m），7.73（1H，d，J＝15Hz），8.13（4H，s），8.60（1H，d，J-15Hz）.
参比例5
4-[3-（2-氨-3-异丙氧甲基-4（3H）-氧代-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酸甲酯的制备：
2.01克在参比例4中得到的化合物被溶解在350ml甲醇-四氢呋喃（3∶4）混合物中，向该溶液添加8ml1N的盐酸和4克含钯10%的Pd-c催化剂（由恩格哈德公司制造），并在氢气氛下催化 还原48小时。滤去催化剂。中和滤液、减压蒸发去掉溶剂后，得到的剩余物用硅胶柱色谱法分离和提纯（载体：100克;展开溶剂：含乙醇2-4%的氯仿），得到0.68克无色粉末状目标化合物。
IR（KBr）：3210，2980，1725，1625，1580，1510，1435，1275，1175，1100，1060cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.17（3H，d，J＝6Hz），1.19（3H，d，J＝6Hz），1.50-2.13（4H，m），2.70（2H，t，J＝7.5Hz），3.07-3.77（3H，m），3.80-4.60（1H，m），3.87（3H，s），5.03 and 5.57（2H，ABq），7.21（2H，d，J＝7.5Hz），7.91（2H，d，J＝7.5Hz）.
参比例6
4-[3-（2-氨-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-丙基]苯甲酸甲酯的制备：
0.66克在参比例5中制得的化合物溶解在31.5ml干燥的四氢呋喃中，然后向该溶液中加入78.3ml0.21N的溴化氢二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌20小时。然后加入3倍于它的体积的正庚烷，产生的沉淀物用过滤法收集，得到0.59克目标化合物的二氢溴化物，它是一种无色粉末。
IR（KBr）：3290，3030，2950，1720，1690，1680，1620，1480，1350，1275，1100，1035，760cm-1.
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.40-1.83（4H，broad），2.65（2H，t，J＝7.5Hz），3.07-3.37（2H，m），3.50-3.77（1H，m），3.82（3H，s），7.33（2H，d，J＝7.5Hz），7.86（2H，d，J＝7.5Hz）.
参比例7
N-[4-（3-（2-氨-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸二乙酯的制备：
1.47克在参比例6中得到的化合物悬浮在60ml四氢呋喃中，向该悬浮液加入120ml0.1N的氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌21小时。然后该溶液用60ml0.1N的氢氯酸中和，并在减压下浓缩至干燥。得到的剩余物悬浮于112.5ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，并加入2.88克左旋-谷氨酸二乙酯盐酸化物（diethyl    L-glutamate    hydrochloride）、1.295ml二苯基磷酰叠氮化物和2.52ml三乙胺，回复到室温并连续搅拌63小时。过滤除去产生的沉淀物，滤液在减压下浓缩至干燥。剩余物采用硅胶柱色谱法作分离-提纯处理（载体：100克;展开溶剂：含氨6.9%的氯仿∶乙醇＝1∶20→1∶10），得到1.12克无色粉末状目标化合物。
IR（KBr）：3330，2930，1740，1670，1640，1570，1540，1440，1375，1300，1200，1095，1020cm-1.
1H-NMR（CDCl3-CD3OD）δ：1.20（3H，t，J＝7.5Hz），1.27（3H，t，J＝7.5Hz），1.47-1.83（4H，m），2.0-2.36（2H，m），2.37-2.50（2H，m），2.67（2H，t，J＝7.5Hz），3.10-3.37（2H，m），3.53-3.80（1H，m），3.96-4.33（4H，qx2，J＝7.5Hz），4.60-4.87（1H，m），7.25（2H，d，J＝9Hz），7.75（2H，d，J＝9Hz）.
参比例8
4-[3-（2-氨基-7-苄基-3-异丙氧甲基-4（3H）-氧基吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-氧代-2-丙烯基]苯甲酸甲酯的制备：
1.7克2-氨基-7-苄基-3-异丙氧甲基-4（3H）-氧基吡咯代[2，3-d]嘧啶-5-甲酰醛被悬浮在33ml甲醇-四氢呋喃混合物（10∶1）中，向该悬浮液中加入3.75ml甲醇钠的甲醇溶液（相当于6.25mm）使其溶解。然后，加入2.23克4-甲酯苯基乙酮并在室温下搅拌15小时。沉淀物用过滤法收集，用少量甲醇和乙醚洗涤、干燥，可得到2.02克黄色针状的目标化合物。
IR（KBr）：3480，3350，1710，1680，1620，1550，1375，1280，1210，1110，1060，775cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.23（6H，d，J＝6Hz），3.93（3H，s），3.80-4.07（1H，m），5.15（2H，s），5.63（2H，s），6.92（1H，s），7.10-7.40（5H，m），7.73（1H，d，J＝15Hz），8.13（4H，s），8.60（1H，d，J＝15Hz）.
参比例9
4-[3-（2-氨基-3-异丙氧甲基-4（3H）-氧代-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酸甲酯的制备：
2.01克在参比例8中制得的化合物溶解在350ml甲醇-四氢呋喃混合物（3∶4）中，向该溶液中加入8ml1N的盐酸和4克含钯10%的Pd-c催化剂（由恩格哈德公司制造），并在氢气氛中催化还原48小时。滤去催化剂、中和滤液、减压蒸去溶剂后，得到的剩余物经硅胶柱色谱法分离和提纯（载体：100克;展开溶剂：含乙醇2-4%的氯仿），得到0.68克无色粉末状目标化合物。
IR（KBr）：3210，2980，1725，1625，1580，1510，1435，1275，1175，1100，1060cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.17（3H，d，J＝6Hz），1.19（3H，d，J＝6Hz），1.50-2.13（4H，m），2.70（2H，t，J＝7.5Hz），3.07-3.77（3H，m），3.80-4.06（1H，m），3.87（3H，s），5.03and5.57（2H，ABq），7.21（2H，d，J＝7.5Hz），7.91（2H，d，J＝7.5Hz）.
参比例10
4-[3-（2-氨基-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酸甲酯的制备：
0.66克在参比例9中得到的化合物溶解在31.5ml干燥的四氢呋喃中，向该溶液中加入78.3ml0.21N氢溴酸的二氯甲烷溶液，在室温下搅拌20小时。加入三倍于所形成溶液体积的正己烷，产生的沉淀物用过滤法收集，得到0.59克目标产物的二氢溴化物，它是一种无色粉末。
IR（KBr）：3290，3030，2950，1720，1690，1680，1620，1480，1350，1275，1100，1035，760cm-1.
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.40-1.83（4H，broad），2.65（2H，t，J＝7.5Hz），3.07-3.37（2H，m），3.50-3.77（1H，m），3.82（3H，s），7.33（2H，d，J＝7.5Hz），7.86（2H，d，J＝7.5Hz）.
参比例11
4-[2-（2-氨基-苄基-3-异丙氧甲基-4（3H）-氧基吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-乙烯基]苯甲酸甲酯的制备：
由2.04克2-氨基-7-苄基-3-异丙氧甲基-4（3H）-氧基吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰醛和84ml干燥甲醇形成悬浮液，向该液加入3.24克对-甲酸甲酯（基）苄基三苯基溴化并搅拌。然后加入甲醇钠的甲醇溶液（相对于钠基准为6.6mM）并在室温下搅拌1.5小时，得到一种黄色针状物。用过滤法收集该针状物、用甲醇洗涤后再用乙醚洗涤、干燥，得到1.49克目标化合物（顺式）。母液用硅胶柱色谱法提纯（载体：100克;展开溶剂：醋酸乙酯-己烷，1∶4→1∶3），得到0.9克目标化合物的顺-反式混合物，它为一种黄色粉末。
顺式：
IR（KBr）：3340，3220，2980，1715，1690，1625，1600，1530，1430，1280，1175，1105，1060，995cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（6H，d，J＝6Hz），3.87（3H，s），3.80-4.07（1H，m），5.14（2H，s），5.32（2H，s），5.60（2H，s），6.77（1H，s），7.10-7.37（5H，m），7.43（2H，s），7.50（2H，d，J＝9Hz），7.95（2H，d，J＝9Hz）.
参比例12
4-[2-（2-氨基-3-异丙氧甲基-4（3H）-氧代-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸甲酯的制备：
使1.6克在参比例11中得到的化合物进行如参比例9中所述的反应，得到0.62克目标化合物。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.17（3H，d，J＝6Hz），1.20（3H，d，J＝6Hz），1.47-2.0（1H，m），2.10-2.43（1H，m），2.65（2H，t，J＝9Hz），2.97-3.60（3H，m），3.73-4.07（1H，m），3.90（3H，s），4.47（2H，s），5.30（1H，d，J＝12Hz），5.60（1H，d，J＝12Hz），7.13-7.50（7H，m），7.92（1H，d，J＝9Hz）.
参比例13
4-[2-（2-氨基-4-羟基-7H-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸甲酯的制备：
使1.25克在参比例12中得到的化合物进行如参比例10中所述的反应，得到0.51克目标化合物。
IR（KBr）：3400，3300，2920，1740，1710，1680，1640，1600，1570，1435，1310，1280，1110，1020cm-1.
1H-NMR（DMSO-d6/D2O）δ：1.53-2.27（2H，m），2.70（2H，t，J＝9Hz），3.00-3.26（2H，m），3.47-3.63（1H，m），3.83（3H，s），7.35（2H，d，J＝9Hz），7.85（2H，d，J＝9Hz）.
参比例14
5-[4-（甲酸叔丁酯基）-苯基]戊酸甲酯的制备：
在氩气氛下，加热回流3小时，使25克钾完全溶解于820ml干燥的叔丁醇中。该溶液冷却至20℃后，向它加入300ml乙醚、然后缓慢地加入由63.93克巴豆酸甲酯和71.0克4-甲酰苯甲酸叔丁基酯溶于300ml叔丁醇-乙醚混合物（2∶1）所形成的溶液，在该过程中保持内部温度为10℃。
得到的混合物在10℃搅拌2小时，然后边冷却边加入750ml1N的硫酸氢钾水溶液，以调节其pH值至4。用乙醚萃取后，醚层用饱和氯化钠溶液洗涤，溶剂在减压下蒸去。得到的剩余物溶解于100ml醋酸乙酯中，加入15克含钯5%的Pd-C催化剂（恩格哈德公司制造），在3.92bar氢压（4kg/cm2）和室温下剧烈搅拌3小时。滤去催化 剂、减压蒸去溶剂后，再加入200ml干燥的甲醇、30毫克4-（N，N-二甲氨基）吡啶和250ml二氯甲烷，然后在0℃向形成的溶液缓慢滴加由132克1.3-二环己基碳化二亚胺溶于250ml二氯甲烷中所形成的溶液。在室温下搅拌18小时后，混合物被冷却至0℃。加入30ml醋酸，混合物在0℃搅拌30分钟，然后回复到室温下再搅拌30分钟。滤去产生的沉淀物，滤液在减压下浓缩至干燥，向剩余物加入100ml醋酸乙酯后，将它在0℃下静置2小时，并再滤去产生的沉淀物。滤液在减压下浓缩，剩余物经柱色谱法提纯（载体：500克硅胶;展开溶剂：乙醚-己烷，1∶15至1∶5），得到59.7克目标化合物。
Bp.145-155℃/0.2-0.3mmHg.
IR（Neat）：2980，2950，1740，1712，1605cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.40-1.75（4H，m），1.55（9H，s），2.15-2.45（2H，m），2.50-2.75（2H，m），3.62（3H，s），7.16（2H，d，J＝8Hz），7.85（H，d，J＝8Hz）.
参比例15
5-[4-（甲酸丁酯基）-苯基]-2-碘代戊酸甲酯的制备：
在氩气氛、0℃下，将由24.5mmol丁基锂和15.3ml己烷形成的溶液加入到由2.48克二异丙基胺溶于100ml四氢呋喃所形成的溶液中，并搅拌10分钟。在-78℃向该溶液中滴加由6.53克在参比例14得到的化合物溶于50ml四氢呋喃形成的溶液，该过程持续30分钟。搅拌30分钟后，再加入由5.66克碘溶于30ml四氢呋喃所形成的溶液，并继续搅拌20分钟。用30分钟使它升温至0℃，然后滴加30ml1N的硫酸氢钾水溶液，将pH值调到4，接着用乙醚萃取。其有机层用1N的碳酸钾水溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。经减压蒸去溶剂，得到的剩余物用柱色谱法提纯（载体：100克硅胶，乙醚-己烷为1∶9），可得到4.736克目标化合物。
IR（Neat）：2990，2905，1744，1718，1612cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.45-1.80（2H，m），1.58（9H，s），1.80-2.16（2H，m），2.69（2H，t，J＝7Hz），3.72（2H，s），4.30（1H，t，J＝7Hz），7.20（2H，d，J＝8Hz），7.90（2H，d，J＝8Hz）.
参比例16
5-[4-（甲酸叔丁基酯基）-苯基]-2-（二氰甲基）戊酸甲酯的制备：
1.356克氢化钠与8ml二甲亚砜形成一悬浮液，在冰冷却下向该液加入由3.37克丙二腈溶于8ml二甲亚砜所形成的溶液，并搅拌15分钟。向该溶液中滴加由4.736克在参比例15中制得的化合物溶于12ml二甲亚砜所形成的溶液，所得混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃加入45ml1N硫酸氢钾水溶液，然后用乙醚萃取。乙醚层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。经减压蒸去溶剂后，剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶，200克，醋酸乙酯-己烷1∶5），得到3.33克目标化合物。
IR（Neat）：2970，2930，2252，1740，1713，1608cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.60-2.05（4H，m），1.48（9H，s），2.70（2H，brt，J＝7Hz），2.90-3.15（1H，m），3.82（3H，s），4.04（1H，d，J＝7Hz），7.20（2H，d，J＝8Hz），7.92（2H，d，J＝8Hz）.
参比例17
5-[4-（甲酸叔丁基酯基）-苯基]己酸乙酯的制备：
19.90克4-乙酰基苯甲酸叔丁酯溶于200ml苯-乙醚-四氢呋喃混合物（3∶3∶2）中形成溶液，将11.81克锌悬浮于该液中，在加热搅拌的同时，缓慢地向该悬浮液加入17.44克4-溴代巴豆酸乙酯，然后加入约20毫克碘。得到的混合物在一油浴上（60-70℃）加热回流1小时，然后再加入3.00克4-溴代巴豆酸乙酯，混合物继续加热回流15分钟。将它冷却到室温后，该反应混合物加入到500ml水中，加入醋酸以调节pH值至4.9并用乙醚萃取。萃取相用5%氨水洗涤并用无水硫酸镁干燥。
经减压蒸去溶剂后得到的剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶300克;展开溶剂：醋酸乙酯-己烷1∶5），可得到目标化合物。
IR（Neat）：3480，2975，1720，1700，1650，1605cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，t，J＝7Hz），1.53（12H，s），2.64（2H，d，J＝7Hz），2.67（1H，bra），3.63（3H，s），4.08（2H，q，J＝7Hz），5.80（1H，d，J＝15Hz），6.80（1H，dt，J＝15Hz，7Hz），7.45（2H，d，J＝8Hz），7.90（2H，d，J＝8Hz）.
22.3克己烯酸乙酯衍生物（ethyl    hexenate    derivative）完全溶解在200ml乙醇-醋酸混合物（20∶1）中，向它加入5.0克含钯5%的Pd-C催 化剂，然后剧烈搅拌115小时。用硅藻土滤去Pd-C，并减压蒸去溶剂后，将其剩余物减压蒸发，得到15.66克无色油状目标化合物。
BP.162-165℃/0.3mmHg
IR（Neat）：2980，2940，1735，1710，1607，848cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，t，J＝7Hz），1.23（3H，d，J＝6Hz），1.30-1.80（4H，m），1.58（9H，s），2.24（2H，brt，J＝6Hz），2.77（1H，dq，J＝6Hz，6Hz），4.08（2H，q，J＝7Hz），7.20（2H，d，J＝8Hz），7.90（2H，d，J＝8Hz）.
参比例18
5-[4-（甲酸叔丁酯基）苯基]-2-碘代己酸乙酯的制备：
将6.41克在参比例17中得到的化合物进行如参比例2中所述的反应，可得到3.90克目标化合物。
IR（Neat）：2980，2940，1738，1715，1610，850cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.23（3H，t，J＝7Hz），1.23（2H，d，J＝7Hz），1.40-1.95（4H，m），1.60（9H，s），2.75（1H，dq，J＝6Hz，6Hz），4.15（2H，q，J＝7Hz），4.18（1H，t，J＝7Hz），7.20（2H，d，J＝8Hz），7.90（2H，d，J＝8Hz）.
参比例19
5-[4-（甲酸叔丁酯基）-苯基]-2-（二氰甲基）-己酸乙酯的制备：
将3.90克在参比例18中得到的化合物进行如参比例3所述的反应，得到3.19克目标化合物。
IR（Neat）：2980，2930，2250，1735，1710，1605，847cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.26（1.5H，t，J＝7Hz），1.26（3H，d，J＝7Hz），1.27（1.5H，t，J＝7Hz），1.35-1.80（4H，m），1.58（9H，s），2.50-3.08（2H，m），4.00（1H，dd，J＝8Hz，4Hz），4.22（1H，q，J＝7Hz），4.23（1H，q，J＝7Hz），7.18（2H，d，J＝8Hz），7.92（2H，d，J＝8Hz）.
实施例1
4-[3-（2，4-二氨基-6-羟基-7H-吡咯代[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酸叔丁酯的制备：
2.35克叔丁醇钾和1.07克盐酸胍与10ml叔丁醇形成溶液，在氩气氛下向该溶液中加入由3.33克在参比例3中制得的化合物溶于30ml叔丁醇所形成的溶液，加热回流20小时。向该反应混合物再加入434毫克叔丁醇钾和370毫克盐酸胍，并继续加热回流8小时。冷却该反应混合物，加入到约10ml1N硫酸氢钾水溶液并调节混合物的pH值至9。用四氢呋喃-氯仿混合物萃取后，减压蒸去溶剂，用柱色谱法提纯所得剩余物（载体：硅胶100克;展开溶剂：二氯甲烷∶乙醇＝15∶1→在一个分液漏斗中与浓氨水混合后的二氯甲烷∶乙醇＝15∶1），得到1.90克目标化合物。
IR（KBr）：3430，3360，1710，1627，1583，1432cm-1.
1H-NMR（CDCl3-Me2SO-d6）δ：1.15-1.73（2H，m），1.55（9H，s），1.73-2.10（2H，m），2.61（2H，t，J＝7Hz），3.35（1H，t，J＝6Hz），5.40（2H，brs），5.51（2H，brs），6.30（1H，brs），7.12（2H，d，J＝8Hz），7.29（2H，d，J＝8Hz）.
实施例2
4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酸叔丁酯的制备：
575毫克在实施例1中得到的化合物溶于6ml四氢呋喃形成溶液，在0℃下向该溶液中加入由7.5mmol甲硼烷-四氢呋喃复合物溶于7.5ml四氢呋喃所形成的溶液，搅拌4.5小时。向该反应混合物加入6ml醋酸-甲醇混合物（1∶1），并在室温下搅拌15小时。减压蒸去溶剂，剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶30克;展开溶剂：二氯甲烷∶乙醇＝100∶6→100∶7→100∶8→10∶1→8∶1），得到263毫克目标化合物。
IR（KBr）：3335，3180，2975，2935，1710，1607，1287，1163，1110cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.54（9H，s），1.77-1.90（2H，m），2.68（2H，t，J＝8Hz），2.72（2H，t，J＝8Hz），5.54（2H，brs），6.11（2H，brs），6.45（1H，s），7.33（2H，d，J＝8Hz），7.82（2H，d，J＝8Hz），10.51（1H，s）.
实施例3
N-[4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸二乙酯的制备：
向381毫克在实施例2中制得的化合物中加入3ml三氟醋酸，混合物在室温下搅拌3小时。减压下蒸去三氟醋酸，在70℃下减压干燥，所得剩余物和由748毫克左旋谷氨酸二乙酯盐酸化物（diethyl    L-glutamate    hydrochl-oride）溶于4mlN，N-二甲基甲酰胺所形成的 溶液中，在0℃下加入一个由858毫克二苯基磷酰基叠氮化物（diphe-nylphosphoryl    azide）与4mlN，N-二甲基甲酰胺形成的溶液，然后在相同温度下再滴加由631毫克三乙胺与4mlN，N-二甲基甲酰胺形成的溶液。在0℃搅拌30分钟再在室温搅拌63小时，滤去沉淀物。减压蒸去溶剂后，剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶20克;展开溶剂：在一个分液漏斗中与浓氨水混合后的二氯甲烷→与浓氨水混合后的二氯甲烷∶乙醇＝40∶1→30∶1），得到260毫克目标化合物。
IR（KBr）：3330，3160，1735，1632，1575，1540，1500，1200cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.17（3H，t，J＝7Hz），1.20（3H，t，J＝7Hz），1.80-2.20（4H，m），2.44（2H，t，J＝7Hz），2.68（2H，t，J＝7Hz），2.72（2H，t，J＝7Hz），4.05（2H，q，J＝7Hz），4.11（2H，q，J＝7Hz），4.35-4.50（1H，m），5.34（2H，s），5.91（2H，s），6.42（1H，s），7.31（2H，d，J＝8Hz），7.80（2H，d，J＝8Hz），8.66（1H，d，J＝8Hz），10.51（1H，s）.
实施例4
N-[4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸的制备：
250毫克在实施例3中制得的化合物溶于7ml四氢呋喃-水混合物（1∶1）中，然后向该液中加入2.52ml1N的氢氧化钠水溶液，混合物在室温下搅拌1.5小时。在减压下将该溶液浓缩至3ml，然后用微孔过滤器滤去产生的不溶性物质。滤液冷却至0℃后加入0.5ml醋酸，并用过滤法收集产生的结晶，用冰水彻底洗涤。结晶在70℃减压干燥，得到201毫克白色晶体状的目标化合物。
IR（KBr）：3340，3200，2940，1660-1630，1540，1500，1397cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.75-2.20（4H，m），2.35（2H，t，J＝7Hz），2.68（2H，t，J＝7Hz），2.71（2H，t，J＝7Hz），4.30-4.47（1H，m），5.53（2H，brs），6.15（2H，s），6.46（1H，s），7.31（2H，d，J＝8Hz），7.81（2H，d，J＝8Hz），8.48（1H，d，J＝8Hz），10.51（1H，s）.
实施例5
N-[4-[3-（2，4-二氨基-6-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸二乙酯的制备：
将200毫克在实施例1中制得的化合物进行如实施例3所述的反应，得到164毫克目标化合物。
IR（KBr）：3355，3230，2995，2990，1740，1638，1595，1590cm-1.
1H-NMR（CDCl3/Me2SO-d6）δ：1.20（3H，t，J＝7H），1.25（3H，t，J＝7Hz），1.25-2.70（11H，m），3.25-3.45（1H，m），4.05（2H，q，J＝7Hz），4.15（2H，q，J＝7Hz），4.38-4.68（1H，m），5.63（2H，brs），5.66（2H，brs），7.16（2H，d，J＝8Hz），7.76（2H，d，J＝8Hz），8.39（1H，d，J＝8Hz），10.50（1H，s）.
实施例6
N-[4-[3-（2，4-二氨基-6-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸的制备：
将112毫克在实施例5中制得的化合物进行如实施例4所述的反应，得到60毫克目标化合物。
IR（KBr）：3350，3210，2950，1730，1660，1630cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.20-1.56（2H，m），1.65-2.20（4H，m），2.35（2H，t，J＝7Hz），2.50-2.65（2H，m），3.25-3.35（1H，m），4.32-4.46（1H，m），5.90（2H，brs），6.00（2H，brs），7.22（2H，d，J＝8Hz），7.78（2H，d，J＝8Hz），8.52（1H，d，J＝8Hz），10.45（1H，s）.
实施例7
N-[4-[3-（2-氨基-4-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸二乙酯的制备：
150毫克在参比例7中制得的化合物溶解于22.5ml乙醇中，向它加入450毫克含钯10%的Pd-C催化剂（恩格哈德公司制造）和2滴醋酸，并在室温下剧烈搅拌62.5小时。滤去催化剂，滤液浓缩至干燥，所得剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶10克;展开溶剂：含5%乙醇的氯仿），得到33毫克目标化合物。
IR（KBr）：3340，2940，1740，1680，1670，1630，1540，1440，1380，1340，1210，1100，1020，860cm-1.
1H-NMR（CDCl3/CD3OD）δ：1.20（3H，t，J＝6Hz），1.28（3H，t，J＝6Hz），1.87-2.36（4H，m），2.40-2.57（2H，m），2.60-2.87（4H，m），3.96-4.37（4H，qx2，J＝6Hz），4.56-4.90（1H，m），6.37（1H，s），7.23（2H，d，J＝7.5Hz），7.71（2H，d，J＝7.5Hz）.
实施例8
N-[4-[3-（2-氨-4-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸 的制备：
27毫克在实施例7中制得的化合物溶解于2.16ml四氢呋喃-水混合物（1∶1）中，向它加入0.189ml1N氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌2.5小时。蒸去大部分四氢呋喃，在冰冷却下加入0.189ml醋酸并搅拌。产生的沉淀物用过滤法收集并干燥，得到19毫克目标化合物。
IR（KBr）：3400，3300，2950，1700，1650，1540，1510，1400，1340，1240，1080，1020cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.80-2.17（4H，m），2.23-2.40（2H，m），2.53-2.83（4H，m），4.27-4.56（1H，m），6.33（1H，s），7.27（2H，d，J＝7.5Hz），7.78（2H，d，J＝7.5Hz）.
实施例9
4-[3-（2，4-二氨-6-氧代-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酸叔丁酯的制备：
2.35克叔丁醇钾和1.07克盐酸胍溶于10ml叔丁醇中形成溶液，在氩气氛下向它加入由3.33克在参比例16中制得的化合物溶于30ml叔丁醇所形成的溶液，并加热回流20小时。向该反应混合物中再加入434毫克叔丁醇钾和370毫克盐酸胍，继续加热回流8小时。冷却该反应混合物，向它加入约10ml1N硫酸氢钾水溶液，调节其pH值至9。经四氢呋喃-氯仿混合物萃取后，减压蒸去溶剂，得到的剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶100克;二氯甲烷-乙醇15∶1），在分液漏斗中与浓氨水混合后的二氯甲烷-乙醇15∶1），得到1.90克目标化合物。
IR（KBr）：3430，3360，1710，1627，1583，1432cm-1.
1H-NMR（CDCl3/Me2SO-d6）δ：1.15-1.73（2H，m），1.55（9H，s），1.73-2.10（2H，m），2.61（2H，t，J＝7Hz），3.35（1H，t，J＝6Hz），5.40（2H，brs），5.51（2H，brs），6.30（1H，brs），7.12（2H，d，J＝8Hz），7.29（2H，d，J＝8Hz）.
实施例10
4-[3-（2，4-二氨-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酸叔丁酯的制备：
430毫克在实施例9中得到的化合物在10ml四氢呋喃中形成溶液，向它加入由16.8mmol硼烷-四氢呋喃复合物在10ml四氢呋喃中形成的溶液，该混合物加热回流4小时。经冷却后，反应混合物被加入到冰水中，并在pH＝2时（通过加入1N盐酸调节）剧烈搅拌3分钟，然后在pH＝10.5（通过加入2N的碳酸钾水溶液来调节）剧烈搅拌5分钟。反应混合物用四氢呋喃-氯仿混合物萃取。减压蒸去溶剂，剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶20克;二氯甲烷-乙醇30∶1→15∶1在分液漏斗中与浓氨水混合后的二氯甲烷-乙醇20∶1），得到114毫克目标化合物。
IR（KBr）：3375，3325，3190，2970，2930，1712，1603cm-1.
1H-NMR（CDCl3/Me2SO-d6）δ：1.45-2.15（4H，m），1.57（9H，s），2.65（2H，t，J＝7Hz），3.00-3.28（2H，m），3.44-3.70（1H，m），4.85（2H，brs），4.90（2H，brs），5.30（1H，brs），7.19（2H，d，J＝8Hz），7.80（2H，d，J＝8Hz）.
实施例11
N-[4-[3-（2-氨基-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰]-左旋-谷氨酸二乙酯的制备：
1.47克在参比例10中制得的化合物悬浮在60ml四氢呋喃中，向它加入120ml0.1N的氢氧化钠水溶液，该混合物在室温下搅拌21小时。然后该溶液用60ml0.1N的盐酸中和，并在减压条件下浓缩至干。剩余物悬浮在112.5ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，然后向它加入2.88克左旋-谷氨酸二乙酯盐酸化物、1.295ml二苯基磷酰叠氮化物和2.52ml三乙胺。该混合物恢复到室温，并持续搅拌63小时。滤去产生的沉淀物，滤液在减压下浓缩至干。将剩余物在硅胶色谱柱上作分离-提纯处理（载体：100克;展开溶剂：含氨6.9%的乙醇-含氨6.9%的氯仿，1∶20-1∶10），得到1.12克无色粉末状目标化合物。
IR（KBr）：3330，2930，1740，1670，1640，1570，1540，1440，1375，1300，1200，1095，1020cm-1.
1H-NMR（CDCl3/CD3OD）δ：1.20（3H，t，J＝7.5Hz），1.27（3H，t，J＝7.5Hz），1.47-1.83（4H，m），2.00-2.36（2H，m），2.37-2.50（2H，m），2.67（2H，t，J＝7.5Hz），3.10-3.37（2H，m），3.53-3.80（1H，m），3.96-4.33（4H，qx2，J＝7.5Hz），4.60-4.87（1H，m），7.25（2H，d，J＝9Hz），7.75（2H，d，J＝9Hz）.
实施例12
N-[4-[2-（2-氨-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰]-左旋-谷氨酸二乙酯的制备：
将0.315克在参比例13中制得的化合物进行 如实施例11所述的相同反应，得到0.247克目标化合物。
IR（KBr）：3310，2990，1740，1730，1690，1640，1570，1530，1440，1375，1330，1300，1240，1200，1090，1010，850cm-1.
1H-NMR（CDCl3/CD3OD）δ：1.22（3H，t，J＝7.5Hz），1.30（3H，t，J＝7.5Hz），1.53-2.87（8H，m），3.13-3.90（3H，m），4.00-4.43（4H，qx2，J＝7.5Hz），4.57-4.90（1H，m），7.25（2H，d，J＝9Hz），7.72（2H，d，J＝9Hz）.
实施例13
N-[4-[3-（2，4-二氨基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰]-左旋-谷氨酸二乙酯的制备：
94毫克在实施例10中制得的化合物溶解在1ml三氟醋酸中，并在室温下搅拌3小时。减压蒸去溶剂，70℃下减压干燥剩余物，将该剩余物与304毫克左旋-谷氨酸二乙酯溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺形成混合物，在0℃下向该混合物加入由350毫克二苯基磷酰叠氮溶于1.5mlN，N-二甲基甲酰胺形成的溶液，然后同样在0℃下再滴加由180毫克三乙胺溶于1.5mlN，N-二甲基甲酰胺形成的溶液。在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌78小时后，减压蒸去溶剂。得到的剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶20克;在一个分液漏斗中与浓氨水混合后的二氯甲烷→与浓氨水混合后的二氯甲烷-乙醇40∶1→30∶1），得到88毫克目标化合物。
IR（KBr）：3350，2990，2945，1740，1610，1540，1508，1438cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.23（H，q，J＝7Hz），1.43-1.80（3H，m），1.85-2.77（7H，m），2.95-3.30（2H，m），3.58（1H，t，J＝11Hz），4.07（2H，q，J＝7Hz），4.20（2H，q，J＝7Hz），4.25（1H，brs），4.63-4.83（1H，m），4.68（1H，brs），7.00-7.23（1H，m），7.13（2H，d，J＝8Hz），7.67（2H，d，J＝8Hz）.
实施例14
N-[4-[3-（2-氨基-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰]-左旋-谷氨酸的制备：
1.05克在实施例11中制得的化合物溶解于63ml四氢呋喃-水混合物（2∶1）中，向它加入7.35ml氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌2.5小时，蒸去四氢呋喃，滤去少量不溶物，向滤液中加入7.35ml醋酸，用过滤法收集产生的沉淀物。用水洗涤沉淀物并干燥，得到0.85克无色粉末状目标化合物。
IR（KBr）：3340，2930，1690，1630，1540，1440，1300，1080，850cm-1.
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.20-1.80（4H，m），1.87-2.17（2H，m），2.23-2.40（2H，m），2.50-2.77（2H，m），2.83-3.20（2H，m），3.30-3.63（1H，m），4.23-4.53（1H，m），7.26（2H，d，J＝9Hz），7.77（2H，d，J＝9Hz）.
实施例15
N-[4-[2-（2-氨基-4-羟基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰]-左旋-谷氨酸的制备：
将0.195克在实施例12中制得的化合物进行如实施例14所述的反应，得到0.153克目标化合物。
IR（KBr）：3250，2900，1650，1580，1440，1300，1090cm-1.
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.43-1.76（1H，m），1.98（2H，t，J＝7.5Hz），1.80-2.10（1H，m），2.13-2.40（2H，m），2.67（2H，t，J＝9Hz），2.90-3.23（2H，m），3.33-3.60（1H，m），4.10-4.43（1H，m），7.28（2H，d，J＝9Hz），7.75（2H，d，J＝9Hz）.
实施例16
N-[4-[3-（2，4-二氨基-5，6-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）丙基]苯甲酰]-左旋-谷氨酸的制备：
将41毫克在实施例13中制得的化合物进行如实施例14所述的反应，得到32毫克目标化合物。
IR（KBr）：3700-2350，3215，1690-1620，1540cm-1
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.02-1.85（4H，m），1.85-2.83（6H，m），2.90-3.30（2H，m），3.55（1H，t，J＝11Hz），4.15-4.45（1H，m），6.38（2H，brs），6.77（2H，brs），6.90（1H，brs），7.22（2H，d，J＝8Hz），7.74（2H，d，J＝8Hz），8.22（1H，d，J＝7Hz）.
实施例17
4-[3-（2，4-二氨基-6-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-甲基丙基]苯甲酸叔丁酯的制备：
将3.18克在参比例19中制得的化合物进行如实施例1所述的反应，得到2.61克目标化合物。
IR（KBr）：3360，3235，2975，2700，1715，1625，1584， 1438，1290，1163，1118，848cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.14（3H，d，J＝7Hz），1.20-1.50（2H，m），1.54（9H，s），1.55-1.80（1H，m），1.80-2.05（1H，m），2.60-2.78（1H，m），3.20-3.30（1H，m），5.86（2H，brs），5.96（2H，brs），7.25（2H，d，J＝8Hz），7.81（2H，d，J＝8Hz），10.42（1H，s）.
实施例18
4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）1-甲基丙基]-苯甲酸叔丁酯
（A）和4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-甲基-丙基]苯甲酸叔丁酯（B）的制备：
2.00克在实施例17中制得的化合物在25ml四氢呋喃中形成悬浮液，向该液中加入一个由40.3mmmol硼烷-四氢呋喃络合物溶于40.3ml四氢呋喃所形成的溶液。搅拌10分钟后，将该混合物冷却到室温并继续搅拌5小时。向该反应混合物中添加40ml醋酸-甲醇混合物（1∶1），该混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸去溶剂后的剩余物用柱色谱法提纯（载体：硅胶100克;展开溶剂：二氯甲烷-乙醇＝20∶1→25∶2，然后用二氯甲烷-乙醇（含氨6%）），得到目标化合物（A）579毫克，（B）1.214克。
（A）IR（KBr）：3350，3200，2980，2940m，1714，1650，1608，1290，1163，1115，848cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.31（3H，d，J＝7Hz），1.60（9H，s），1.94（2H，dt，J＝8Hz，8Hz），2.40-2.60（2H，m），2.85（1H，tq，J＝7Hz，7Hz），4.50-5.50（4H，br），6.46（1H，s），7.27（2H，d，J＝8Hz），7.96（2H，d，J＝8Hz），9.20（1H，brs）.
（B）IR（KBr）：3340，3195，2980，2935，1715，1607，1430，1295，1163，1115，847cm-1.
1H-NMR（MeSO-d6）δ：1.18（2.25H，d，J＝7Hz），1.19（0.75H，d，J＝7Hz），1.23-1.42（2H，m），1.45-1.65（2H，m），1.54（9H，s），2.64-2.70（1H，m），2.90-3.08（2H，m），3.30-3.50（1H，m），5.43（4H，s），5.95（0.25H，s），6.00（0.75H，s），7.32（2H，d，J＝8Hz），7.82（2H，d，J＝8Hz）.
实施例19
N-[4-[3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-甲基丙基]-苯甲酰]-左旋-谷氨酸二乙酯的制备：
将实施例18中制得的化合物（A）581毫克进行如实施例3所述的反应，得到640毫克目标化合物。
IR（KBr）：3375，3200，2975，2930，1738，1608，1430，1200，1008，853cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.17（3H，t，J＝7Hz），1.18（3H，d，J＝7Hz），1.19（3H，t，J＝7Hz），1.26-1.44（2H，m），1.44-1.63（2H，m），1.90-2.20（2H，m），2.44（2H，t，J＝7Hz），2.63-2.80（1H，m），2.90-3.08（2H，m），3.30-3.50（1H，m），4.05（2H，q，J＝7Hz），4.11（2H，q，J＝7Hz），4.37-4.50（1H，m），5.36（2H，s），5.37（2H，s），5.87（0.25H，s），5.91（0.75H，s），7.30（2H，d，J＝8Hz），7.80（2H，d，J＝8Hz），8.66（1H，d，J＝8Hz）
实施例20
N-[4-（3-（2，4-二氨基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-甲基丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸的制备：
将600毫克在实施例19中得到的化合物进行如实施例4所述的反应，得到508毫克目标化合物。
IR（KBr）：3350，3200，1690，1680-1610，1635，1530，1400，1300，853cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.20（3H，d，J＝7Hz），1.25-1.65（4H，m），1.87-2.20（2H，m），2.30（2H，t，J＝7Hz），2.60-2.80（1H，m），3.00-3.20（2H，m），3.42-3.60（1H，m），4.22-4.40（1H，m），6.20-5.08（5H，m），7.28（2H，d，J＝8Hz），7.78（2H，d，J＝8Hz），8.28-8.36（1H，m）.
实施例21
N-[4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）1-甲基丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸的制备：
将540毫克在实施例18中制得的化合物（B）进行如实施例3所述的反应，得到556毫克目标化合物。
IR（KBr）：3340，3180，2935，1735，1640，1610，1580，1200，1095，1018，850cm-1.
1H-NMR（CDCl3）δ：1.23（3H，t，J＝7Hz），1.30（3H，d，J＝7Hz），1.31（3H，t，J＝7Hz），1.80-2.05（4H，m），2.15-2.57（4H，m），2.83（1H，tq，J＝7Hz，7Hz），4.12（2H，q，J＝7Hz），4.25（2H，q，J＝7Hz），4.68（2H，brs），4.75-4.87（1H，m），4.92（2H，brs），6.43（1H，s），7.26（2H，d，J＝8Hz），7.37（1H，dd，J＝7Hz，3Hz），7.77（2H，d，J＝8Hz），8.81（1H，brs）.
实施例22
N-[4-[3-（2，4-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）-1-甲基丙基]苯甲酰基]-左旋-谷氨酸的制备：
将533毫克在实施例21中制得的化合物进行如实施例4所述的反应，得到436毫克目标化合物。
IR（KBr）：3350，3205，1650，1640，1540，1400，850cm-1.
1H-NMR（Me2SO-d6）δ：1.25（3H，d，J＝7Hz），1.73-2.20（4H，m），2.35（3H，t，J＝8Hz），2.40-2.68（2H，m），2.85（1H，tq，J＝7Hz，7Hz），4.32-4.45（1H，m），5.54（2H，brs），6.06（2H，bts），6.38（1H，s），7.33（2H，d，J＝8Hz），7.83（2H，d，J＝8Hz），8.49（1H，d，J＝8Hz），10.45（1H，s）.
实施例23
将在实施例14中得到的化合物（每片50毫克）、乳糖（每片250毫克）、玉米淀粉（每片51毫克）和羟丙基纤维素L（每片9毫克）按常规方法混和并制粒。将这种颗粒、玉米淀粉（每片8毫克）和硬脂酸盐（每片2毫克）进行混合，并按常规方法成片，得到片剂（每片370毫克）。
实施例24
在实施例14中制得化合物的钠盐10克溶解在11生理盐水中。用一个微型过滤器过滤该溶液，并以每等分2.2ml分装在安瓿中，在110℃灭菌30分钟。这些安瓿可作皮下、静脉或肌肉注射的针剂。
实施例25
5克在实施例14中得到的化合物的盐酸盐和10克甘露糖醇溶解于1l蒸馏水中，在用一个无菌滤器（bacterial    filfer）过滤后，将该溶液以每等分2ml分装在安瓿中。将这些安瓿置于一个冷冻干燥器中干燥并封口，故此能得到在使用前其内含物溶解了的安瓿（制剂）。用于注射前，打开安瓿并将里面的药剂溶解在（如）2ml生理盐水中。

Claims (13)

1、如下式表示的化合物及其盐的一种制备方法，
其中，环
Figure 891016813_IMG3
是一个吡咯环或吡咯啉环，X是一个氨基或羟基，Y是一个氢原子或一个羟基，R是一个氢原子、一个C1-3烷基基团，-COOR1和-COOR2分别独立地为可被C1-5烷基或苄基酯化的羟基，n是2到4之间的一个整数，R代表的基团在n个重复单元的每个单元中是可以是不同的，
它包括将下式表示的化合物
其中 、X、Y、R和n与上面的定义相同，或者该式化合物在羧基基团上的反应衍生物或它的一种盐与用下式表示的一种化合物或它的一种盐起反应，
Figure 891016813_IMG6
其中，-COOR1′和-COOR2′分别独立地为可被酯化的羧基，且若有必要，再进行去酯化反应。
2、依照权利要求1的方法，其特征是，环A是一个吡咯环或吡咯啉环。
3、依照权利要求1的方法，其特征是，X是一个氨基。
4、依照权利要求1的方法，其特征是，X是一个羟基。
5、依照权利要求1的方法，其特征是，Y是一个氢原子。
6、依照权利要求1的方法，其特征是，Y是一个羟基。
7、依照权利要求1的方法，其特征是，R是一个氢原子。
8、依照权利要求1的方法，其特征是，R是一个C1-3烷基。
9、依照权利要求8的方法，其特征是，烷基基团为甲基。
10、依照权利要求1的方法，其特征是，-COOR1和-COOR2独立地代表羟基。
11、依照权利要求1的方法，其特征是，-COOR1和-COOR2独立地为C1-5烷氧-或苄氧-羰基。
12、依照权利要求1的方法，其特征是，n等于3。
13、依照权利要求1的方法，其特征是，n等于2或4。
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO169490C (no) * 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
DE69031337T2 (de) * 1989-02-27 1998-03-05 Biocryst 9-substituierte-8-unsubstituierte-9-deazaguanine
JP3015957B2 (ja) * 1989-05-29 2000-03-06 武田薬品工業株式会社 ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその製造法
JP2983254B2 (ja) * 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
JPH03173890A (ja) * 1989-09-21 1991-07-29 Takeda Chem Ind Ltd ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体，その製造法，用途及び中間体
CA2031769A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-09 Hiroshi Akimoto Pyrrolopyrimidine derivatives, their production and use
KR0162654B1 (ko) * 1989-12-11 1998-11-16 알렌 제이. 시니스갤리 N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체
US5028608A (en) * 1989-12-11 1991-07-02 The Trustees Of Princeton University N-(6-Amino-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl) )-glutamic acid derivatives
US5248775A (en) * 1989-12-11 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines
IL96531A (en) * 1989-12-11 1995-08-31 Univ Princeton History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them)
CA2032695A1 (en) * 1989-12-20 1991-06-21 Hiroshi Akimoto Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0438261A3 (en) * 1990-01-16 1992-02-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives, their production and use
CA2057635A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-15 Hiroshi Akimoto Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5217974A (en) * 1991-03-29 1993-06-08 Eli Lilly And Company Method for treating gar-transformylase tumors in mammals and reducing mammalian toxicity
EP0530537B1 (en) * 1991-08-12 1997-01-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrimidine derivatives, their production and use as antitumor agents
ATE173251T1 (de) * 1991-08-21 1998-11-15 Eisai Co Ltd Kondensierte pyrimidinderivate als antitumorverbindungen
US5254687A (en) 1991-12-04 1993-10-19 The Trustees Of Princeton University Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
US5196424A (en) * 1992-03-24 1993-03-23 Eli Lilly And Company N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids
US5235053A (en) 1992-06-22 1993-08-10 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of 4-hydroxy-5-halopyrrold[2,3-d]pyrimidine intermediates
HUT70208A (en) * 1992-09-25 1995-09-28 Lilly Co Eli Process for preparing 5-substituted pyrrolo[2,3-d]-pyrimidines
US5416211A (en) * 1992-09-25 1995-05-16 Eli Lilly And Company Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines
US5278307A (en) * 1992-09-25 1994-01-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-hydroxypyrrolo(2,3-d)pyrimidine based antifolate compounds and intermediates
US5426187A (en) * 1993-11-30 1995-06-20 Eli Lilly And Company Process for the preparation of 4-hydroxy-5-substituted ethynylpyrrolo [2,3-d]pyrimidine intermediates
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
SK72996A3 (en) * 1995-06-07 1997-04-09 Pfizer Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base
AU1794697A (en) * 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
JP2000516961A (ja) * 1996-08-30 2000-12-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非古典的ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン抗葉酸物質
TR200001220T2 (tr) * 1997-09-26 2001-05-21 Eli Lilly And Company Antifolatlar yapmak için yararlı işlemler ve aramaddeler.
US6162914A (en) * 1998-04-24 2000-12-19 Cerbios-Pharma S.A. Process for the reduction of pterins
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6066732A (en) * 1998-08-21 2000-05-23 The Trustees Of Princeton University Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
KR20020008197A (ko) * 1999-05-24 2002-01-29 가와무라 요시부미 항-Ｆａｓ 항체를 함유하는 의약 조성물
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6229413B1 (en) 1999-10-19 2001-05-08 General Electric Company Support of stationary conductors for a circuit breaker
KR100477818B1 (ko) 1999-12-10 2005-03-22 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물
PT1259513E (pt) * 2000-02-25 2004-02-27 Lilly Co Eli Nova forma cristalina de acido n-¬4- ¬2-amino-4,7-dihidro -4-oxo-3h-pirrolo¬2,3-d|pirimidin-5-il)etil| - benzoil|-l-glutamico e processo para a sua obtencao
US6380829B1 (en) 2000-11-21 2002-04-30 General Electric Company Motor operator interlock and method for circuit breakers
EP1454956B1 (en) * 2001-06-28 2007-01-03 Toray Industries, Inc. Epoxy resin composition excellent in weather resistance and fiber-reinforced composite materials
JP2006509000A (ja) 2002-11-26 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク 移植片拒絶反応の処置の方法
CN100379729C (zh) * 2006-04-06 2008-04-09 海南天源康泽医药科技有限公司 硝基化合物及其在培美曲塞制备中的应用
US7951812B2 (en) * 2007-01-19 2011-05-31 Chelsea Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as antifolates
CA2681829A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solid forms of pemetrexed
EP2300441A1 (en) * 2008-04-07 2011-03-30 Chelsea Therapeutics, Inc. Crystalline salt forms of antifolate compounds and methods of manufacturing thereof
BRPI0917459B1 (pt) 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
CN101684121B (zh) * 2008-09-22 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法
MX2012000437A (es) * 2009-07-08 2012-02-21 Chelsea Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos estables de la sal dipotasica de acido (s)-2-{2,4-diamono-quizolin-6-il)-etil]-benzoilamino}-4-metilen-p entanodioico.
KR20120103604A (ko) * 2009-11-06 2012-09-19 첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 효소 저해성 화합물
US20110237609A1 (en) * 2010-03-29 2011-09-29 Chelsea Therapeutics, Inc. Antifolate compositions
US20130183268A1 (en) 2010-07-19 2013-07-18 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
UA105580C2 (uk) 2010-08-02 2014-05-26 Неон Лабораторіс Лтд. Спосіб одержання діалкілпеметрекседу високої чистоти
WO2012056285A1 (en) 2010-10-25 2012-05-03 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of pemetrexed
US8658652B2 (en) 2010-12-07 2014-02-25 Chelsea Therapeutics, Inc. Antifolate combinations
US9051322B2 (en) * 2011-03-23 2015-06-09 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the production of a pemetrexed salt
CN103030640B (zh) * 2012-06-11 2015-04-22 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种培美曲塞或其盐的制备方法
WO2019046612A1 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Duquesne University Of The Holy Spirit INHIBITORS OF FIRST-CATEGORY SHMT2 AND MTHFD2 AS ANTI-TUMOR AGENTS

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4532241A (en) * 1982-08-26 1985-07-30 Sri International 8,10-Dideazaminopterins
US4684653A (en) * 1985-03-08 1987-08-04 The Trustees Of Princeton University Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
NO169490C (no) * 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater

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Publication number Publication date
KR890014543A (ko) 1989-10-24
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DK143789A (da) 1989-09-25
EP0334636A3 (en) 1991-05-02

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