CN1102527A

CN1102527A - 末梢血管舒张剂

Info

Publication number: CN1102527A
Application number: CN94190064A
Authority: CN
Inventors: 藤冈孝文; 寺本修二; 田中理纪; 清水洋; 田房不二男; 富永道明
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-02-16
Filing date: 1994-02-03
Publication date: 1995-05-10
Also published as: JPH06239858A; AU666259B2; WO1994019339A1; PH30979A; TW259789B; US5591751A; KR950700900A; EP0636128A1; CA2133207A1; AU5978894A

Abstract

本发明提供新的末梢血管舒张剂和新的具有末梢血管舒张活性的喹诺酮衍生物。

含有可用上式(1)代表的作为活性成分的喹诺酮衍生物，或它们的盐的末梢血管舒张剂；以及被包括在上述通式范围内的新喹诺酮衍生物。

Description

本发明涉及含有喹诺酮衍生物作为活性组份的末梢血管舒张剂，以及具有优良的末梢血管舒张活性的新的喹诺酮衍生物。

已经对多种喹诺酮衍生物和它们的药理活性进行过一些研究。例如，日本专利申请公开No.3182/1989叙述了下列通式所代表的喹诺酮衍生物：

〔其中R是下式代表的基团：

或下式代表的基团：

（R¹′是通式为-NR⁴′R⁵′或类似的基团;R²′是氢原子或低级烷基;R³′是氢原子，低级烷基或类似的基团）〕具有增强心肌收缩的活性、增加冠状血流量的活性，低血压活性，去甲肾上腺素血管收缩抑制效应和消炎效应，并可用作治疗多种心脏病的强心剂，抗高血压药剂和消炎药剂。但是，并不知道这类喹诺酮衍生物具有末梢血管舒张活性。

除上面叙述过的以外，还有多种喹诺酮衍生物，它们都具有与下面要描述的通式（1）所代表的喹诺酮衍生物相类似的化学结构，在一些先有技术参考资料中是已知的，例如日本专利公开No.Sho 57-171914（1992）〔日本专利申请No.sho 64-9313（1989）〕;日本专利公开No.sho 57-154129（1982）〔日本专利申请No.sho 64-53248（1989）〕;日本专利公开No.sho 59-29668（1984）〔日本专利申请No.Hei 2-22751（1990）〕;日本专利公开Nos.sho 54-16478（1979）;sho 55-85520（1980）;sho 51-65770（1976）;sho 51-68574（1976）;sho 51-118771（1976）;sho 52-282（1977）;sho 52-283（1977）;sho 51-118474（1977）;sho 52-83380（1977）;sho 63-35562（1988）以及美国专利Nos.4，487，772;4，454，130;4，468，402;4，886，809;5，071，856（EP-A-0255134）;美国专利No.4，845，100（EP-A-0202760）;美国专利Nos.4，514401;4，455，422;4，567，187;4，460，593;4，619，932;5，008，274（EP-A-0240015）。

在上述先有技术参考资料中公开的喹诺酮衍生物的确具有一些药理活性，例如增强心肌收缩活性（正的收缩活性），增加冠状血流量的活性，低血压活性和消炎活性等。但是，这类已知的喹诺酮衍生物完全不具备任何末梢血管舒张活性。

因此，需要开发具有末梢血管舒张活性的新的喹诺酮衍生物。

本发明的发明人合成了一些喹诺酮衍生物并检验了它们的药理活性。结果，本发明人发现每种可被下列通式（1）代表的喹诺酮衍生物以及它们的盐：

（其中R¹代表一个氢原子或低级烷基;R²和R³可以相同或不相同，各自代表一个氢原子，低级烷基，苯硫基低级烷基，在苯环上可带有1-3个选自卤原子和低级烷氧基取代基的苯氧-低级烷基，或苯基-低级烷基;R⁴代表一个氢原子，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氨基或苯基-低级烷基氨基;并且在喹诺酮骨架中3位和4位间的碳-碳键代表一个单键或双键）具有末梢血管舒张活性并可用作末梢血管舒张剂。

本发明的发明人还进一步发现，在上述通式（1）所代表的喹诺酮衍生物及它们的盐当中，那些可被下列通式（1A）代表的喹诺酮衍生物和它们的盐

（其中R^1A代表一个氢原子或低级烷基;R^2A和R^3A可以相同或不相同，各自代表一个氢原子，低级烷基，苯硫基-低级烷基，在苯环上可带有1-3个选自卤原子和低级烷氧基取代基的苯氧-低级烷基，或苯基-低级烷基;R^4A代表一个氢原子，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氨基，苯基-低级烷基氨基;并且在喹诺酮骨架中3位和4位间的碳-碳键代表一个单键或双键;当R^1A和R^4A二者都是氢原子，并且具有通式：

的取代基是连接在喹诺酮骨架6位时，R^2A和R^3A都不能是氢原子，低级烷基和苯基-低级烷基）是新的物质，并且可用作末梢血管舒张剂。

这就是说，本发明的发明人发现每种具有通式（1）和通式（1A）的喹诺酮衍生物〔在这以后这两种通式就简单地都用通式（1）来表示〕和它们的盐具有优良的末梢血管舒张活性，它们可用作改进由动脉疾病脉疾病（例如贝格尔氏症，梗阻性动脉硬化，雷诺氏症及雷诺氏综合症），静脉疾病（例如静脉血栓形成和血栓性静脉炎）以其别的疾病（例如冻伤，冻疮，感量寒冷和褥疮）所引起的末梢血管循环障碍的药剂，并且对于预防和治疗伴随对寒冷的过度敏感的感觉寒冷和睡眠障碍等也是有效的。

按照本发明的具有通式（1）的喹诺酮衍生物和它们的盐，其具体特征在于它们在具有优良的末梢血管舒张活性的同时，还显示出对心脏只有低的药理副作用，即对于心率的低效应，低的降低血压效应和低的心肌收缩效应。

描述过的具有通式（1）的各别基团的具体实例如下所述。

“低级烷基”的具体实例有C_1-6直链或叉链烷基，诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基等。

“苯硫基-低级烷基”的具体实例有其中的烷基部份是C_1-6直链或叉链烷基的苯硫基烷基，诸如苯硫甲基，2-苯硫乙基，1-苯硫乙基，3-苯硫丙基，4-苯硫丁基，1，1-二甲基-2-苯硫乙基，5-苯硫戊基，6-苯硫己基和2-甲基-3-苯硫丙基等。

“低级烷氧基”的具体实例有C_1-6直链或叉链的烷氧基，诸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基等。

“苯基-低级烷基”的具体实例有其中的烷基部份是C_1-6直链或叉链烷基的苯基烷基，诸如苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，4-苯丁基，1，1-二甲基-2-苯己基，5-苯戊基，6-苯己基和2-甲基-3-苯丙基等。

“苯基-低级烷基氨基”的具体实例有其中的烷基部份是C_1-6直链或叉链烷基的苯基烷基氨基，诸如苄氨基，（2-苯乙基）氨基，（1-苯乙基）氨基，（3-苯丙基）氨基，（4-苯丁基）氨基，（1，1-二甲基-2-苯乙基）氨基，（5-苯戊基）氨基，（6-苯己基）氨基和（2-甲基-3-苯丙基）氨基等。

“卤原子”的具体实例有氟原子，氧原子，溴原子，碘原子等。

具有通式

的取代基和R⁴可各自键连到喹诺酮骨架的3-8位中任何位置上。

“在它的苯环上带有1-3个选自卤素原子和低级烷氧基取代基的苯氧-低级烷基”的具体实例，有那些在它的苯环上带有1-3个选自卤原子和C_1-6直链或叉链烷氧基取代基的苯氧烷基，其中的低级烷基部份是C_1-6直链或叉链烷基，诸如（2-氯苯氧）甲基，1-（3-氯苯氧）乙基，2-（4-氯苯氧）乙基，3-（4-氟苯氧）丙基，4-（3-溴苯氧）丁基，1，1-二甲基-2-（4-碘苯氧）己基，2-甲基-3-（2，4-二溴苯氧）丙基，3-（2，4，6-三氯苯氧）丙基，（4-甲氧基苯氧）甲基，2-（3-甲氧基苯氧）乙基，3-（乙氧基苯氧）乙基，1-（2-丙氧基苯氧）乙基，3-（4-正丁氧基苯氧）丙基，4-（3-戊氧基苯氧）丁基，1，1-二甲基-2-（2-己氧基苯氧）乙基，2-（3，4-二甲氧基苯氧）乙基，5-（2，6-二甲氧基苯氧）戊基和6-（2，4，6-三甲氧基苯氧）己基等。

“在它的苯环上带有1-3个选自卤原子和低级烷氧基取代基的苯氧-低级烷基”的具体实例，不仅有上述那些在它的苯环上带有1-3个选自卤原子和低级烷氧基取代基的苯氧-低级烷基，而且还有那样的苯氧烷基，在它的苯环上可以带有1-3个选自C_1-6直链或叉链烷氧基和卤原子取代的基，并且其中的低级烷基部份是C_1-6直链或叉链的烷基，诸如苯氧甲基，2-苯氧乙基，1-苯氯乙基，3-苯氧丙基，4-苯氧丁基，1，1-二甲基-2-苯氧乙基，5-苯氧戊基，6-苯氧己基和2-甲基-3-苯氧丙基等。

按照本发明，通式（1）代表的化合物可以用多种方法来生产，以下指出的是一些经过优选的方法。

〔反应式-1〕

（其中R¹，R²，R³，R⁴以及喹诺酮骨架中3位和4位之间的碳-碳键的定义与以前相同）

上述反应式-1所指明的方法，可通过把通式（2）代表的喹诺酮衍生物，或通过活化所说的衍生物的羧基得到的化合物，与通式（3）代表的胺或活化所说的胺的氨基所得到的化合物，按通常形成酰胺键的反应进行反应来实施。在这个反应中，可方便地使用用于形成酰胺键反应的已知条件。这种方法包括，例如，（a）混合酸酐法，它包括把喹诺酮衍生物（2）与一种烷基卤代羧酸进行反应，以形成一种混合酸酐，再把这酸酐与胺（3）进行反应;（b）活泼酯法，它包括把喹诺酮衍生物（2）转化为一种活泼酯，诸如对位硝基苯酯，N-羟基丁二酰亚胺酯，1-羟基苯并三唑酯等，再把活泼酯与胺（3）进行反应;（c）碳化二亚胺法，它包括在一种活化剂诸如二环己基碳化二亚胺，羰基二咪唑等存在的条件下，使喹诺酮衍生物（2）和胺（3）发生缩合反应;（d）其它方法，其它方法（d）包括，例如，一种把喹诺酮衍生物（2）用一种脱水剂诸如醋酸酐等转化为羧酸酐，再把羧酸酐与胺（3）进行反应的方法;一种把喹诺酮衍生物（2）的酯和一种低级醇在高压和高温条件下与胺（3）进行反应的方法;以及一种把喹诺酮衍生物（2）的酰卤，即羧酸酰卤，与胺（3）进行反应的方法。也可以应用，例如，一种用磷化合物诸如三苯基膦，氰基磷酸二乙酯，氯代磷酸二乙酯等来活化喹诺酮衍生物（2），再把得到的化合物与胺（3）进行反应。

用于混合酸酐法（a）中的混合酸酐，可通过通常的Schotten-Baumann反应来制得。酸酐与胺（3）反应一般不用被析离，即可产生具有通式（1）的化合物、Schotten-Baumann反应是在一种碱性化合物存在的条件下进行的，这种碱性化合物是一种通常用于Schotten-Baumann反应中的化合物，包括，例如，有机碱类诸如三乙胺，三甲胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，4-二甲胺基吡啶，15-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5（DBN），1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7（DBN），1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷（DABCO）等，以及无机碱类诸如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠等。反应一般在-20℃至100℃，最好是0-50℃的温度下进行，反应时间为5分钟至10小时，最好是5分钟至2小时。得到的混合酸酐与胺（3）的反应一般是在-20℃至150℃，最好是在10-50℃的温度下进行，反应时间为5分钟至10小时，最好是5分钟至5小时。混合酸酐法（a）是在一种合适的溶剂中或在不存在任何溶剂的条件下进行的。溶剂可以是任何一种通常用于混合酸酐法中的溶剂，具体实例有卤代烃类诸如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等;芳香烃类诸如苯，甲苯，二甲苯等;醚类诸如乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷等;酯类诸如乙酸甲酯，乙酸乙酯等，非质子极性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酸三酰胺等，用于混合酸酐法（a）中的烷基卤代羧酸包括，例如，氯甲酸甲酯，溴甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，溴甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯。烷基卤代羧酸的用量相对于每摩尔喹诺酮衍生物（2）一般至少为1摩尔，最好是大约1-2摩尔。胺（3）的用量相对于每摩尔喹诺酮衍生物（2）一般至少为1摩尔，最好是大约1-2摩尔。

“活泼酯法（b），例如当使用N-羟基丁二酰亚胺酯时，是在一种适当的，对反应没有不良影响的溶剂中进行的，这类溶剂的具体实例有卤代烃类诸如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等，芳香烃类诸如苯，甲苯，二甲苯等;醚类诸如乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷等;酯类诸如乙酸甲酯，乙酸乙酯等，以及非质子极性溶剂诸如N，N二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酸三酰胺等。反应是在0-150℃，最好是在10-100℃的温度下，在5-30小时内完成。至于所需胺（3）和N-羟基丁二酰亚胺酯的比例，相对于每摩尔后者，一般至少用1摩尔前者，最好是1-2摩尔的前者。

把羧酸卤与胺（3）反应的方法〔这是包括在其它方法（d）中的一种方法〕，可在一种脱去卤化氢试剂存在的条件下，在一种合适的溶剂中进行。普通的碱性化合物可用作脱卤化氢试剂。碱性化合物可选自多种已知的碱性化合物，具体实例不仅包括那些上面用于Schotten-Bau-mann反应中的碱性化合物，也包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氢化钾，碳酸银和醇化物（例如甲氧化钠，乙氧化钠）。进一步，过量的胺（3）也可被用作脱卤化氢试剂。溶剂的具体实例有那些用于混合酸酐法（a）中的溶剂，醇类（例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，3-甲氧基-1-丁醇，乙基溶纤剂和甲基溶纤剂），水，吡啶，丙酮，乙腈和它们的混合物、胺（3）和羧酸酰卤使用的比例没有特别的限制，可在宽广的范围内适当地选择，但相对于每摩尔胺（3），羧酸酰卤的用量一般至少为大约1摩尔，最好是大约1-2摩尔。反应一般是在大约-30℃至180℃，最好是在大约0-150℃的温度下进行，并且通常在大约5分钟至30小时内完成。

在上面的方法中，羧酸酰卤可通过例如将喹诺酮衍生物（2）与一种卤化试剂在存在或不存在溶剂的条件下进行反应而制得。溶剂可以是任何一种对反应没有不良影响的溶剂，包括，例如，芳香烃类（例如苯，甲苯和二甲苯），卤代烃类（例如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳），醚类（例如二恶烷，四氢呋喃和乙醚），二甲基甲酰胺，二甲亚砜和它们的混合物。卤化试剂可以是用来把羧基中的羟基转化为卤原子的普通的卤化试剂，具体实例有亚硫酰氯，三氯氧磷，三溴氧磷，五氯化磷和五溴化磷。所用的喹诺酮衍生物（2）和卤化试剂的比例没有特别的限制，可以适当地选择，一般在没有溶剂存在的条件下进行反应时后者的用量大大超过前者;当反应是在一种溶剂中进行时，相对于每摩尔前者一般至少要用1摩尔后者，最好是2-4摩尔后者，反应温度和反应时间都没有特别的限制，但是反应温度一般是在室温至100℃，最好是在50-100℃，反应时间为大约30分钟至6小时。

在反应中，当化合物（2）的喹诺酮骨架中3位和4位间的碳-碳键是双键时，有时会发生化合物的喹诺酮骨架的2位也被卤化而形成可用下列通式（A）代表的化合物：

（其中X代表一个卤原子，R⁴的定义与前相同），这化合物（A）在上述相同的反应条件下即与化合物（3）发生反应而转化成可用下列通式（B）代表的化合物：

（其中R²，R³，R⁴和X的定义与前相同）。化合物（B）被水解或与苯基-低级醇诸如苯甲醇等进行反应，得到的化合物被还原;这样即可制得想要的化合物（1）。

化合物（B）的水解是通过在50-150℃，最好是在70-120℃的温度下，在，例如，一种氢卤酸（例如盐酸或氢溴酸），一种无机酸（例如硫酸或磷酸），一种碱金属氢氧化物（例如氢氧化钾或氢氧化钠），一种无机碱性化合物（例如碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钾）或一种有机酸（例如醋酸）存在的条件下，把化合物（B）加热0.5-24小时来实施的。

化合物（B）与苯基-低级醇的反应，是在一种合适的溶剂中，在一种碱性化合物存在的条件下，一般在0-100℃，最好是在大约0-70℃的温度下，把它们进行反应1-5小时而实施的。相对于每摩尔化合物（B），所需的苯基-低级醇的用量至少为1摩尔，最好是1-2摩尔，所用的溶剂和碱性化合物可以是任何一种上述羧酸酰卤与胺（3）反应时使用的溶剂和碱性化合物。后续的还原反应是在后面要描述的反应式3中化合物（1e）催化还原所应用于（1）中的同样条件下进行的。

用磷化合物诸如三苯基膦，氰基磷酸二乙酯，氯代磷酸二乙酸，N，N-双（2-氧代-3-恶唑烷基）次膦酸酰氯来活化喹诺酮衍生物（2），并把得到的化合物与胺（3）进行反应的方法，可以在一种适当的溶剂中进行。所用的溶剂可以是任何一种对反应没有不良影响的溶剂，它们的具体实例有卤代烃类诸如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等;芳香烃类诸如苯，甲苯，二甲苯等;醚类诸如乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷等;酯类诸如乙酸甲酯，乙酸乙酯等;以及非质子极性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酸三酰胺等。在反应中，由于胺（3）也可以起碱性化合物的作用，因此使用超过化学计算量的胺（3）可有利于反应的进行。但是，如果需要，也可能使用其它的碱性化合物，例如，一种有机碱（例如三乙胺，三甲胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，DBN，DBU或DABCO）或一种无机碱（例如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾或碳酸氢钠）。反应是在大约0-150℃，最好是在大约0-100℃的温度下进行的，并在大约10分钟至30小时内完成。相对于每摩尔喹诺酮衍生物（2），所用的磷化合物和胺（3）一般各自为至少1摩尔，最好是1-3摩尔。

〔反应式-2〕

（其中R¹，R²，R⁴以及喹诺酮骨架中3位和4位间碳-碳键的定义与前面相同;R³′的定义与前面的R³相同，但排除它是氢原子的情况;R⁵代表一个氢原子或低级烷基;R⁶代表氢原子，低级烷基，苯基，苯基-低级烷基，苯硫基-低级烷基或者在它的苯环上可带有1-3个选自卤原子和低级烷氧基取代基的苯氧基-低级烷基;X¹代表一个卤原子，低级烷磺酰氧基，芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基。

在上面通式（4）所代表的化合物中，X¹代表的卤原子的具体实例有氯，氟，溴和碘原子;低级烷磺酰氧基的具体实例有甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，丙烷磺酰氧基，异丙烷磺酰氧基，丁烷磺酰氧基，叔丁烷磺酰氧基，戊烷磺酰氧基和己烷磺酰氧基;芳基磺酰氧基的具体实例有取代或未取代的芳基磺酰氧基，诸如苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基，2-甲基苯磺酰氧基，4-硝基苯磺酰氧基，4-甲氧基苯磺酰氧基，3-氯苯磺酰氧基和α-萘基磺酰氧基等;芳烷基苯磺酰氧基的具体实例有取代或未取代的芳烷基磺酰氧基，诸如苄基磺酰氧基，2-苯乙基磺酰氧基，4-苯基丁基磺酰氧基，4-甲基苄基磺酰氧基，2-甲基苄基磺酰氧基，4-硝基苄基磺酰氧基，4-甲氧基苄基磺酰氧基，3-氯苄基磺酰氧基和α-萘基甲基磺酰氧基等。

具有通式（1b）的化合物与具有通式（4）的化合物的反应，是用与上述羧酸酰卤与胺（3）进行反应的方法中所用的同样的损伤程序和反应条件进行的。可以往反应体系中加入，例如，一种碱金属卤化物，诸如碘化钠，碘化钾等。

具有通式（1b）的化合物与具有通式（5）的化合物的反应是在一种合适的溶剂存在的条件下或没有任何溶剂存在的条件下，在还原剂存在的条件下进行的。溶剂的具体实例有水;醇类诸如甲醇，乙醇，异丙醇等;醋酸;醚类诸如二噁烷，四氢呋喃，乙醚，二甘醇二甲醚等;芳香烃类诸如苯，甲苯，二甲苯等;以及它们的混合物。使用的还原方法包括，例如，用甲酸或一种氢化物诸如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化锂铝等作为还原剂的方法，用催化还原催化剂诸如钯黑，钯-碳，氧化铂，铂黑，阮内镍等进行的催化还原方法等。当用甲酸作为还原剂时，反应一般在室温至200℃，最好是在大约50-150℃的温度下进行，并在大约1-10小时内完成。所需用的甲酸应大大超过具有通式（1b）化合物的量，当使用氢化物作为还原剂时，反应一般在-30℃至100℃，最好是在大约0-70℃的温度下进行，并在大约30分钟至12小时内完成，相对于每摩尔具有通式（1b）的化合物所需氢化物的用量一般为1-20摩尔，最好是1-5摩尔。当用作还原剂的氢化物具体地说是氢化锂铝时，最好使用一种溶剂，诸如醚类（例如二恶烷，四氢呋喃，乙醚或二甘醇二甲醚），芳香烃（例如苯，甲苯或二甲苯）等。当使用催化还原催化剂时，反应一般是在常压至20大气压，最好是常压至10大气压的氢气压力下，在-30℃至100℃，最好是0-60℃的温度下进行。所需催化剂的用量基于具有通式（1b）的化合物的重量来计算，一靓用0.1-40%重量百分数，最好是1-20%重量百分数，相对于通式（1b）化合物所需使用的化合物（5）的用量一般至少是等摩尔的，最好是等摩尔至大大过量。

（其中R¹，R²，R³，X¹和喹诺酮骨架中3位和4位间碳-碳键的定义与前相同;R⁷代表苯基-低级烷基;R⁸代表一个苯基或苯基-低级烷基）。

化合物（1e）的还原，是通过例如，（1）在一种适当的溶剂中使用催化还原用的催化剂或（2）在一种适当的惰性溶剂中作为还原剂使用金属或金属盐与一种酸形成的混合物，或使用金属或金属盐与一种碱金属氢氧化物，硫化物，铵盐等来进行的。

当还原反应是用上述方法（1），在一种适当的溶剂中使用催化还原用的催化剂时，所用的溶剂包括，水;醋酸;醇类诸如甲醇，乙醇，异丙醇等;烃类诸如己烷，环己烷等，醚类诸如二恶烷，四氢呋喃，乙醚，二乙二醇二甲醚等;酯类诸如乙酸乙酯，乙酸甲酯等;非质子极性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺等，以及它们组成的混合溶剂。催化还原用的催化剂包括，例如，钯，钯黑，钯-碳，铂，氧化铂及阮内镍。所需用的催化剂用量一般为原料量的0.02-1倍，反应温度一般为-20℃至150℃，最好是大约0-100℃，所用的氢气压力一般为1-10大气压。反应一般在大约0.5-10小时内完成。一般酸诸如盐酸等可被加入反应物中。

当还原反应是用上述方法（2），即在一种适当的惰性溶剂中使用还原剂时，所用的还原剂包括，例如，铁，锌，锡或氯化亚锡和一种酸（例如盐酸或硫酸）的混合物，以及铁，硫酸亚铁，锌，锡或氯化亚锡和一种碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠），一种硫化物（例如硫化铵），氨水或一种铵盐（例如氯化铵）所形成的混合物。所用的溶剂的具体实例有水，醋酸，甲醇，乙醇和二噁烷。依赖于所使用的还原剂，可适当地选择还原的反应条件。例如，当用氯化亚锡和盐酸的混合物作为还原剂时，反应最好是在大约0℃至室温的温度下进行，反应时间为大约0.5-10小时。相对于每摩尔原料化合物所需还原剂的用量至少为1摩尔，一般为1-5摩尔。

具有通式（1f）的化合物与具有通式（6）的化合物的反应，是在没有任何溶剂存在，或存在一种合适溶剂，存在或不存在脱水剂的条件下进行的，所用的溶剂包括，例如，醇类诸如甲醇，乙醇，异丙醇等;芳香烃诸如苯，甲苯，二甲苯等;卤代烃诸如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等;非质子偶极溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等;以及它们组成的混合溶剂，脱水剂包括，例如，通常用来干燥溶剂的干燥剂，诸如分子筛等，无机酸诸如盐酸，硫酸等;路易斯酸诸如三氟化硼等;以及有机酸诸如对甲苯横酸等。反应一般是在室温至250℃，最好是在大约50-200℃的温度下进行，并且一般在大约1-48小时内完成。相对于通式化合物（1f）所需使用的具有通式（6）的化合物的用量没有具体的限制，但一般最好至少用等摩尔，最好是等摩尔至大大过量，所需脱水剂的用量当使用干燥剂时一般应大大过量，如果使用酸则只需用催化量。

化合物（1f）与化合物（6）的反应产生一种席佛碱作为中间体，这中间体被还原而转化为化合物（1g）。可用多种方法来进行这一还原，例如，最好是用一种使用氢化物作为还原剂的方法，氢化物包括，例如，氢化锂铝，硼氢化钠和乙硼烷。相对于1摩尔化合物（1f）所需氢化物的用量一般至少为1摩尔，最好是1-10摩尔。还原一般是在使用一种适当的溶剂诸如水，低级醇（例如甲醇，乙醇或异丙醇），醚（例如四氢呋喃，乙醚或二甘醇二甲醚）等，一般在大约-60℃至50℃，最好是-30℃至室温的条件下进行大约10分钟至5小时。当氢化锂铝或二硼烷被用作还原剂时，最好是用一种无水溶剂诸如乙醚，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等。

化合物（1f）与化合物（7）的反应，是和应用于反应式-2所描述的化合物（1b）与化合物（4）反应相同的条件下进行的。

（其中R²，R³，R⁴和喹诺酮骨架中3位和4位间碳-碳键的定义与前相同;R⁸代表一个低级烷基;X²代表一个卤原子）。

具有通式（1h）的化合物与具有通式（8）的化合物的反应，最好是，例如，在一种适当的溶剂中，在一种碱性化合物存在的条件下进行。碱性化合物包括，例如，氢化钠，钾，钠，氨基钠和氨基钾。溶剂包括，例如，醚类诸如二噁烷，二乙二醇二甲醚等;芳香烃类诸如甲苯，二甲苯等;N，N-二甲基甲酰胺;二甲亚砜;以及六甲基磷酸三酰胺;化合物（1h）与化合物（8）的比例没有具体限制，可以在很宽的范围内选择，但最好是，相对于每摩尔前者，使用至少1摩尔，最好是大约1-5摩尔的后者，反应一般是在大约0℃至70℃，最好是在大约0℃至室温下进行，并且一般在大约0.5-15小时内完成。

〔反应式-5〕

（其中R¹，R²，R³和R⁴的定义与前相同）。

具有通式（1j）化合物的脱氢反应是用一种脱氢剂在一种适当的溶剂中进行的。脱氢剂包括，例如，苯醌类诸如2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌，氯醌（即2，3，5，6-四氯苯醌）等;卤化试剂诸如N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，溴等;二氧化硒;钯-碳;钯黑;氧化钯;以及阮内镍。卤化剂的用量没有具体限制，可以在很宽的范围内适当地选择，但一般相对于每摩尔化合物（1j）可使用1-5摩尔，最好是1-2摩尔。当使用钯碳，钯黑，氧化铂，阮内镍等时，通常只需用催化量即可。溶剂的具体实例有醚类，诸如二恶烷，四氢呋喃，甲氧基乙醇，二甲氧基甲烷等;芳香烃类诸如苯，甲苯，二甲苯，枯烯等;卤代烃类诸如二氯甲烷，一氯己烷，氯仿，四氯化碳等;醇类诸如丁醇，戊醇，己醇等;质子极性溶剂诸如醋酸等;非质子极性溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酸三酰胺等，反应一般是在大约室温至300℃，最好是在室温至200℃的温度下进行，并且一般在大约1-40小时内完成。可以往反应体系中加入催化量的过酸酐诸如过氧化苯甲酰基。

具有通式（1k）化合物的还原反应一般在和普通催化还原相同的条件下进行的。所用催化剂的实例有金属类诸如钯，钯-碳，铂，阮内镍等;这些金属的用量只需普通的催化量即可。所用的溶剂包括，例如，甲醇，乙醇，异丙醇，二恶烷，四氢呋喃，己烷，环己烷，醋酸和乙酸乙酸。还原反应可在常压或加压条件下进行，最好是一般在常压至20公斤/厘米²，更好是在常压至10公斤/厘米²的压力下进行。反应温度一般大约为0-150℃，最好是室温至100℃。

具有通式（1）的化合物，其中的R¹是氢原子并且喹诺酮骨架中3位和4位间的碳-碳键是双键时，可发生内酰胺-内酰亚胺互变异构反应，如下面的反应式-6所示：

（其中R²，R³，R⁴的定义与前相同）。

作为化合物（1）的起始原料的化合物（2），可以通过，例如，下列反应式-7至反应式-15代表的方法来生产。

〔反应式-7〕

（其中R¹，R⁴，X以及喹诺酮骨架中3位和4位间碳-碳键的定义与前相同;R⁹代表一个含氮的杂环残基;R¹⁰代表一个低级烷基）。

在反应式-7中，化合物（9）与含氮杂环残基（10）的反应是在一种适当的溶剂中或在不存在任何溶剂的条件下进行的，溶剂可以是任何一种对反应没有不良影响的惰性溶剂，它包括，例如，卤代烃溶剂诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳等，醚类诸如乙醚，四氯呋喃，二恶烷，二甲氧基乙烷等;醇类诸如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇等;酯类诸如乙酸甲酯，乙酸乙酯等;非质子极性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酸三酰胺等;以及乙腈。含氮杂环残基的具体实例有吡啶和喹啉。含氮杂环残基的用量至少是等摩尔，最好是大大超过化合物（9）的量。反应在50-20℃，最好是70-150℃进行，并在大约0.5-10小时内完成。

得到的化合物（11）的水解反应，可在室温至150℃时，在一种无机碱诸如氢氧化钠，氢氧化钾或类似物存在的条件下，在水中处理化合物（11）来实施。反应约需0.5至10小时。

化合物（11）与化合物（12）的酯化反应，是通过在有溶剂或没有溶剂存在的条件下，在一种碱性化合物存在的条件把它们进行反应来实施。溶剂的具体实例有卤代烃类诸如二氯甲烷，氯仿，二氯己烷等;芳香烃类诸如苯，甲苯，二甲苯等;醚类诸如乙醚，四氢呋喃，二恶烷，二甲氧基乙烷等，以及非质子极性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酸三酰胺等。碱性化合物的具体实例有有机碱类诸如三乙胺，三甲胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，4-二甲胺基吡啶，1，5-二氮杂双环〔4.3.0壬烯-5（DBN），1，5-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-5（DBN），1，4-二氮杂双〔2.2.2辛烷（DABCO）等。以及无机碱类诸如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳氢氢钠等。相对于每摩尔通式（11）化合物所需使用的碱性化合物的量至少为1摩尔，最好是1-1.5摩尔。化合物（12）所用的量至少是等摩尔，一般大大比通式（11）化合物过量。反应一般是在室温至150℃，最好是在大约50-100℃进行，并一般在30分至10小时内完成。

化合物（2b）的水解最好是在有一种酸或一种碱性化合物存在的条件下，在水，醇（例如乙醇，甲醇或丙醇）或它们所组成的混合溶剂中进行。所用酸的具体实例有无机酸诸如盐酸或硫酸等;碱性化合物的具体实例有碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠和氢氧化钾，相对于每摩尔化合物（2b）所需用的酸或碱性化合物的量一般是大大超过通式（2b）化合物，最好是1-5摩尔。

反应一般是在室温至200℃，最好是在室温至150℃进行，并一般在大约1小时至4天内完成。

〔反应式-8〕

（其中R⁴的定义与前相同;R¹¹代表一个羧基或一个氨基甲酰基;A代表具有化学式-CH＝CHR¹²的基团（R¹²是一个低级烷氧基，苯基或卤原子）或一个具有下式的基团：

（R¹³和R¹⁴各自代表一个低级烷基）。在化合物（14）中，R⁴可以与A键联，并且在原料中，R⁴可以与化合物（12）的苯环键联，或连在化合物（13）的A上〕

化合物（12）与化合物（13）的反应，是在和反应式-1中化合物（2）与化合物（3）反应所用的反应条件相同的条件下进行的。

具有通式（14）的化合物的环化反应，是在一种合适的溶剂中或没有任何溶剂存在的条件下，在一种酸存在的条件下进行的。所用的酸没有具体限制，它可以是普通的无机酸或有机酸，酸的具体实例有无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸等;路易斯酸诸如氯化铝，三氟化硼，四氯化钛等;以及有机酸诸如甲酸，醋酸，乙烷磺酸，对甲苯磺酸等。在这些酸中，经优选的是盐酸，氢溴酸和硫酸。所需使用的酸的量一般至少等于通式（14）化合物的重量，最好是所说化合物（14）重量的5-50倍。所用溶剂可以是任何一种普通的惰性溶剂，具体实例有水，低级醇（例如甲醇，乙醇和丙醇）醚类（例如二恶烷和四氢呋喃），芳香烃类（例如苯，氯苯和甲苯）;卤代烃类（例如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳）;丙酮，二甲亚砜，二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺。反应一般是在大约0-200℃，最好是大约室温至150℃的温度下进行，并通常在大约5分钟至6小时内完成。

其中R¹¹是氨基甲酰基的具有通式（15）的化合物，可被转化为其中R¹¹是羧基的具有通式（15）的化合物，即通过在与反应式-7中化合物（2b）水解时所用的条件相同的条件下把前者水解来实施。

〔反应式-9〕

（其中R⁴的定义与前相同;R¹²代表一个低级烷氧羰基）。

化合物（16）转化为化合物（17）的反应，是在一种合适的溶剂中，在一种碱性化合物存在的条件下进行的。碱性化合物可以是范围宽广的化合物，诸如无机碱类（例如氢氧化钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢化钠，甲氧化钠和乙氧化钠），胺类（例如三乙胺，吡啶，α-甲基吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基吗啉，哌啶和吡咯烷等，所用的溶剂包括醚诸如二恶烷，四氢呋喃，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚等;芳香烃类诸如甲苯，二甲苯等;低级醇类诸如甲醇，乙醇，异丙醇等;以及非质子极性溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲亚砜等，反应是在室温至150℃，最好是在60-120℃进行大约1-24小时。

化合物（17）的水解反应是在与反应式-7中化合物（2b）水解所用条件相同的条件下进行的。

〔反应式-10〕

（其中R⁴和X的定义与前相同）。

在上面的反应式中，通过关环把化合物（18）转化为化合物（19）的反应是在一种合适的溶剂中，或在没有任何溶剂存在的条件下，在一种N，N-取代的甲酰胺和一种酸催化剂（这两种试剂结合在一起一般被称为Vilsmeier试剂）存在的条件下进行的。N，N-取代的甲酰胺的具体实例有N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N-甲基-N-乙基甲酰胺和N-甲基-N-苯基甲酰胺。酸催化剂的具体实例有三氯氧磷，亚硫酰氯和光气。所用溶剂的具体实例有卤代烃类诸如氯仿，1，2-二氯乙烷，1，2-二氯乙烯等;芳香烃类诸如氯苯，1，2-二氯苯等。所需使用的N，N-取代的甲酰胺和酸催化剂的用量一般各自都要大大超过具有通式（18）的化合物的量，最好是相对于每摩尔化合物（18）使用2-5摩尔N，N-取代的甲酰胺和5-10摩尔的酸催化剂。反应一般需要在0-150℃，最好是在大约50-100℃下进行，并在大约3-24小时内完成。

把化合物（19）转化为化合物（20）的反应，是在与反应式-1的方法中化合物（B）水解所用条件相同的条件下进行的。

具有通式（20）的化合物的氧化反应是一种溶剂中，在一种合适的氧化剂存在的条件下进行的。氧化剂的具体实例有金属盐类诸如二氧化铬，重铬酸钠，高锰酸钾，氧化银等;过酸类诸如过氧化氢，过醋酸，三氟代过醋酸，过苯甲酸，间-氯过苯甲酸等;以及无机酸类诸如硝酸等。所用溶剂的具体实例有水;醇类诸如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，频丁醇等;醚类诸如乙醚，四氢呋喃等;芳香烃类诸如苯，甲苯，二甲苯等;丙酮;吡啶;醋酸以及由上述两种或多种所组成的混合溶剂。当用金属盐作为氧化剂时，反应可通过使用一种催化剂比如一种碱诸如氢氧化钠，氢氧化钾等，或者一种酸诸如硫酸等，来使反应更顺利地进行。所需使用的氧化剂的量一般要大大超过通式（20）化合物的量。反应一般是在0-150℃，最好是在大约室温至100℃进行大约1-10小时。〔反应式-11〕

（其中R⁴的定义与前相同，R¹³和R¹⁴各自代表一个氢原子或低级烷基）。

化合物（21）与化合物（22）的反应可以在一种合适的溶剂中，在一种碱性化合物存在的条件下进行。碱性化合物和溶剂两者可以是反应式（9）中把化合物（16）转化为化合物（17）的反应中所用的任何碱性化合物和任何溶剂。反应是在室温至150℃，最好是在60-120℃下进行大约1-24小时。化合物（21）和化合物（22）的比例没有具体限制;但相应于每摩尔的前者，一般后者所用的量为等摩尔至大大过量，最好是1-5摩尔的前者。

（其中R⁴的定义与前相同，R¹⁵代表一个低级烷基）。

在上面的方法中，化合物（23）与R¹⁵COX或者（R¹⁵CO）₂O（R¹⁵和X的定义与前相同）进行反应，得到化合物（24），再把化合物（24）水解而制得化合物（2f）。

化合物（23）与R¹⁵COX或（R¹⁵CO）₂O的反应是在有或者没有一种碱性化合物存在的条件下进行的。这种碱性化合物的具体实例有碱金属诸如金属钠，金属钾等，所说的上述碱金属的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐;以及胺类化合物诸如吡啶，哌啶等。反应是在有或没有溶剂存在的条件下进行的。溶剂包括，例如，酮类诸如丙酮，甲乙酮等;醚类诸如乙醚，二恶烷等;芳香烃类诸如苯，甲苯，二甲苯等;水和吡啶。所需R¹⁵COX的用量至少是等摩尔的，一般是等摩尔至大大超过通式（23）化合物的量。反应在0-200℃进行，但一般最好是在0-150℃进行，反应时间为大约0.5-10小时。

具有通式（24）的化合物的水解反应一般是在50-150℃，最好是在70-100℃，在一种无机碱性化合物诸如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等存在的条件下，在水溶液中加热该化合物大约0.5-10小时来实施的。

（其中R⁴，R¹³，X²以及喹诺酮骨架中3位和4位间碳-碳键的定义都与前面相同）。

化合物（25）与化合物（8）的反应是在与反应式-4中化合物（1h）与化合物（8）反应时所用的条件相同的条件下进行的。

〔反应式-14〕

（其中R¹，R⁴和R¹³的定义与前相同）。

化合物（2h）的脱氢反应是在与反应式-5中化合物（1j）脱氢时所用的条件相同的条件下进行的。化合物（2i）的还原是在与反应式-5中化合物（1k）还原时所用的条件相同的条件下进行的。其中的R¹³是低级烷基的化合物（2h）或（2i）可以转化为其中的R¹³是氢原子的化合物（2h）或（2i），这可以用与反应式-7中化合物（2b）水解时所用的条件相同的条件下进行水解来实施。

通过酯化反应，也可以把其中的R¹³是氢原子的化合物（2h）或（2i）转化为其中的R¹³是低级烷基的化合物（2h）或（2i）。

这酯化反应可以通过，例如，一般在0-150℃，最好是50-100℃的温度下，把原料化合物与一种醇诸如甲醇，乙醇，异丙醇等，在一种酸（例如盐酸或硫酸）或一种卤化剂（例如亚硫酰氧，三氯氧磷，五氯化磷或三氯化磷）存在的条件下进行反应大约1-10小时来实施。

〔反应式-15〕

（其中R¹，R⁴，R¹³以及喹诺酮骨架中3位和4位间碳-碳键的定义与前面相同）。

化合物（2j）的硝化反应可以，例如，在有一种合适的惰性溶剂存在或没有任何溶剂存在的条件下，在一般用于芳香化合物硝化反应的相同条件下用一种硝化试剂来实施。惰性溶剂的具体实例有醋酸，醋酐和浓硫酸、硝化试剂的具体实例有发烟硝酸，浓硝酸，混合酸（硫酸，发烟硫酸，磷酸或醋酐与硝酸形成的混合物）以及碱金属硝酸盐（例如硝酸钾或硝酸钠）和浓硫酸的混合物。所使用的硝化试剂的用量至少是等摩尔的，一般在超过原料化合物的量。反应一般是在大约-30℃至室温进行5分钟至4小时。

在反应式-7中用作原料的化合物（4），可以，例如，按照下列反应式-16所示的方法来生产。

〔反应式-16〕

（其中R¹，R⁴，X，X²以及喹诺酮骨架中3位和4位间碳-碳键的定义均与前面相同）。

具有通式（25）的化合物与具有通式（26）或（27）的化合物的反应，一般称为“弗瑞德-克来福特反应”，它一般是在一种溶剂中，在一种路易斯酸存在的条件下进行的。作为溶剂，最好是用那些一般用于这类反应中的那些溶剂，溶剂的具体实例有二硫化碳，硝基苯，氯苯，二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷和四氯乙烷。作为路易斯酸，最好用那些通常使用的路易斯酸，例如可使用三氯化铝，氯化锌，氯化铁，氯化锡，三溴化硼，三氟化硼和浓硫酸，所用路易斯酸的用量可适当决定，但一般相对于每摩尔具有通式（25）的化合物应用2-6摩尔;具有通式（26）或（27）的化合物的用量相对于每摩尔通式（25）的化合物一般至少为大约1摩尔，最好是1-5摩尔。反应温度可以适当地选择，但一般在大约20-120℃，最好是大约40-70℃。反应时间依赖于所用的原料，催化剂，反应温度等而变化，但一般在0.5-24小时之间。

按照本发明的用通式（1）代表的喹诺酮衍生物可通过与药理上可接受的酸反应容易地形成与酸加成的盐，所用酸的具体实例有无机酸诸如盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等，以及有机酸诸如草酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸等。

在通式（1）所代表的本发明的喹诺酮衍生物中，那些带有酸性基团的或可通过与药理上可接受的碱性化合物反应而容易地形成盐。碱性化合物的具体实例有氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠和碳酸氢钾。

通过上述反应式所制得的每种目标化合物可以很容易地从反应体系中分离并用通常的方法提纯。分离方法的具体实例有溶剂提取，稀释，重结晶，柱层板和制备性的薄板层析。

不用说，本发明的具有通式（1）的喹诺酮衍生物包括旋光异构体。

每种具有通式（1）的化合物一般都是以普通药物制剂的形式被使用的，药物制剂是通过使用通常用的稀释剂或赋形剂来制备的，诸如填充剂，松散剂，粘结剂，致湿剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等。依赖于治疗的目的，药物制剂可以制成多种形式，典型的形式包括片剂，丸剂，粉剂，溶液，悬浮液，乳液，粒剂，油膏，栓剂，注射液（例如溶液或悬浮液）等。在制备片剂时，可使用多种载体，具体实例有赋形剂诸如乳糖，白糖，氧化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，晶状纤维素，硅酸等;粘结剂诸如水，乙醇，丙醇，简单糖浆，乳糖溶液，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，紫胶，甲基纤维素，磷酸钾，聚乙烯基吡咯烷酮等;崩解剂诸如干淀粉，藻酸钠，粉状琼脂，粉状昆布多糖，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯脱水山梨糖醇-脂肪酸酯，十二烷基硫酸钠，硬脂酸单酸甘油酯，淀粉，乳糖等;崩解抑制剂诸如白糖，硬脂精，可可脂，氢化油等;吸附促进剂诸如四级铵盐，十二烷基硫酸钠等;致湿剂诸如甘油，淀粉等;吸附剂诸如淀粉，乳糖，高岭土，膨润土，胶体硅酸等;以及润滑剂诸如精制滑石粉，硬脂酸盐，硼酸粉，聚乙二醇等。

如果需要，片剂可制成普通的包衣片剂的形式，诸如糖衣片剂，明胶包衣片剂，包有肠溶衣的片剂或包膜片剂;也可制成双层或多层片剂的形式。在制备丸剂时，可以使用多种载体，具体实例有赋形剂诸如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可脂，硬化植物油，高岭土，滑石等;粘结剂诸如粉状阿拉伯胶，粉状黄蓍胶，明胶，乙醇等;崩解剂诸如昆布多糖，琼脂等。在制备栓剂时，可使用的载体的具体实例有聚乙二醇，可可脂，高级醇，高级醇酯，明胶和半合成的甘油酸。胶囊剂一般可通过把本发明化合物与上面叙述的多种载体混合，并把混合物按照通常的方法填充到硬明胶胶囊或软胶囊中而制得。在制备注射液时（溶液，乳液或悬浮液），应进行消毒并且最好使之与血液等渗。在制备溶剂，乳液或悬浮液时，可用来作为稀释剂的有诸如水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，乙氧化的异硬脂醇，聚氧异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。在这种情况下，注射液可含有氯化钠，葡萄糖或甘油，其含量应使注射液等渗，也可进一步包含通常使用的增溶剂，缓冲液，缓解剂等。如果需要，药物制剂中还可进一步含有着色剂，保存剂，香料，调味剂，甜味剂以及别的药物。在把本发明的药物制剂制成糊剂，乳膏或胶冻时，可以使用的稀释剂有诸如白凡士林，石蜡，甘油，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酸，膨润土等。

包含在本发明药物制剂中的本发明化合物的量没有具体限制，可以在宽广的范围内适当地选择，但一般在药物制剂中所需的量为1-70%重量百分数，最好是1-30%重量百分数。

药物制剂的给药方法没有具体限制。它要依赖于制剂形式，患者的年龄，性别和其它条件，患者的病状等来决定。例如，片剂，丸剂，溶液，悬浮液，乳液，粒剂或胶囊等可以口服，注射液可单独作静脉注射，也可以与普通的葡萄糖，氨基酸等辅助溶液混合，或者，如果需要，可单独地作肌内注射，皮内注射，皮下注射或腹膜内注射。栓剂可经直肠用药。

药物制剂的剂量可根据给药方法和患者的年龄，性别，患者的其它条件和患者的症状等进行适当的选择，但所需剂量按活性组份，即具有通式（1）的本发明化合物来计算，应在大约每天每公斤体重0.01-10毫克范围内，每单位给药剂型中活性成份所需的含量为0.1-200毫克。

本发明可用以下的制剂实例，参考实例，实例以及药理试验来更具体地描述。

制剂实例-1

8-甲基-6-〔4-〔N-（2-苯乙基）-N-甲基氨基〕-1-哌啶基〕羰基喹诺酮 5毫克

淀粉 132毫克

硬脂酸镁 18毫克

乳糖 45毫克

总计200毫克

按照通常的方法可制备出每片包含上述量的组成片剂。

制备实例2

1-甲基-6-〔4-〔N-（2-苯乙基）-N-甲基氨基〕-1-哌啶基〕羰基喹诺酮 500毫克

聚乙二醇（分子量：4000） 0.3克

氯化钠 0.9克

聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯 0.4克

焦亚硫酸钠 0.1

对羟基苯甲酸甲酯 0.18克

对羟基苯甲酸丙酯 0.02克

注射用蒸馏水 100毫升

在搅拌下于80℃把上述对羟基苯甲酸酯、焦亚硫酸钠和氯化钠溶解在上述蒸馏水中，得到的溶液被冷却到40℃，往其中按次序溶入上述化合物（本发明化合物），聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。往得到的溶液中加入上述蒸馏水以得到最终的体积，接着通过适当的滤纸过滤以消毒，把消毒的滤液注入管形瓶中，每瓶中1毫升即制备出注射液。

参考实例1

把2.0克4-羧基喹诺酮在10毫升亚硫酰氯中所形成的悬浮液加热到80℃，往其中加入2克二甲基甲酰胺和20毫升氯仿。混合物加热回流2小时以引起反应，反应完成后将反应混合物减压浓缩，残余物与正己烷混合，将混合物过滤，收集到白色粉末状物。

把1.0克碳酸钾加到1.0克4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕哌啶在10毫升丙酮和10毫升水中所形成的悬浮液中。在冷却下往这混合物中加入上面得到的白色粉状物，得到的混合物在室温搅拌1小时以引起反应，反应混合物在减压下浓缩，残余物与二氯甲烷混合，混合物用水洗，接着减压浓缩，残余物经硅胶柱层析提纯（洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝20/1）即得到1.1克4-4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基-2-氯喹啉。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.20-1.80（3H，m），1.85-2.15（1H，m），2.37（3H，s），2.50-3.15（7H，m），3.25-3.50（1H，m），4.75-5.00（1H，m），7.10-7.43（6H，m），7.53-7.68（1H，m），7.68-7.86（2H，m），8.07（1H，d，J＝8.3Hz）

参考实例2

在冰冷却下把0.4克苄醇在2毫升二甲基甲酰胺中形成的溶液滴加到150毫克氢化钠在5毫升二甲基甲酰胺的悬浮液中，混合物在该温度下搅拌30分钟，往其中滴加1.0克4-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基-2-氯喹啉在2毫升二甲基甲酰胺中形成的溶液。混合物在室温搅拌1小时以引起反应。把反应混合物倾入冰水中，接着用二氯甲烷提取，提取液用水和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用硫酸镁干燥，减压浓缩，即得到1.1克4-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基-2-氯喹啉。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.20-1.80（3H，m），1.80-2.10（1H，m），2.35（3H，s），2.55-3.10（7H，m），3.35-3.57（1H，m），4.79-4.97（1H，m），5.55（2H，s），6.87（1H，d，J＝11.1Hz），7.10-7.80（13H，m），7.89（1H，d，J＝8.0Hz）

参考实例3

把8.2克碳酸钾加到3.0克4-氨基-3-甲基苯甲酸在60毫升丙酮和60毫升水中所形成的悬浮液中，在冰冷却下往其中滴加4.0克肉桂酰氯在30毫升丙酮中的溶液。混合物在同一温度下搅拌30分钟以引起反应，把反应混合物倾入冰水中，混合物用浓盐酸酸化使成酸性，过滤收集产生的沉淀，用水洗并由甲醇中重结晶即得到2.9克4-肉桂酰氨基-3-甲基苯甲酸，为白色粉状物。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：2.34（3H，s），7.08（1H，d，J＝15.8Hz），7.34-7.55（3H，m），7.55-7.88（5H，m），7.94（1H，d，J＝8.4Hz），9.53（1H，s），12.75（1H，s）

参考实例4

把7.1克氯化铝加到2.5克4-肉桂酰氨基-3-甲基苯甲酸在12.5毫升氯苯中形成的溶液中。混合物在90℃搅拌1小时以引起反应，把反应温度物倾入冰水中，过滤收集产生的沉淀并把它悬浮在70毫升乙醇和70毫升水中，用30%氢氧化钠水溶液使悬浮液呈碱性然后用活性炭处理。得到的物质用浓盐酸使呈酸性，过滤收集产生的沉淀并用热乙醇洗涤，即得到0.9克6-羧基-8-甲基喹诺酮，为一浅棕色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：2.46（3H，s），6.57（1H，d，J＝9.4Hz），7.87（1H，s），8.04（1H，d，J＝9.4Hz），8.15（1H，s），11.17（1H，brs），12.83（1H，brs）

参考实例5

在冷却下，往60毫升氧乙酰氯在600毫升二硫化碳中形成的溶液中依次加入173克氯化铝和44克8-乙基喹诺酮。混合物回流6小时，将反应混合物进行蒸馏以除去二硫化碳，残余物倾入冰水中，混合物在室温搅拌过夜，过滤收集不溶解的部份，用水洗，干燥，即得到55克6-氯乙酰基-8-乙基喹诺酮，为一棕色粉末状物。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.19（3H，t，J＝7.2Hz），2.92（2H，q，J＝7.2Hz），5.19（2H，s），6.60（1H，d，J＝9.4Hz），7.91（1H，d，J＝1.6Hz），8.00（1H，d，J＝9.4Hz），8.24（1H，d，J＝1.6Hz），11.31（1H，s）

参考实例6

把55克6-氯乙酰基-8-乙基喹诺酮加入400毫升吡啶中，混合物在80-90℃搅拌30分钟，接着冷却。过滤收集不溶解的部份，用冷乙醇洗涤并溶于200毫升水中，往溶液中加入200毫升5N氢氧化钠，混合物在80-90℃搅拌30分钟。用冰冷却后用浓盐酸使混合物成为酸性，过滤收集产生的沉淀，用水洗并由二甲基甲酰胺中重结晶，即得到19克6-羧基-8-乙基喹诺酮，为一浅棕色粉末状物，熔点300℃或更高。

¹H-NMR（250MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.12（3H，t，J＝7.5Hz），2.85（2H，q，J＝7.5Hz），6.51（1H，d，J＝9.5Hz），7.82（1H，d，J＝2.0Hz），7.99（1H，d，J＝9.5Hz），8.10（1H，d，J＝2.0Hz），11.17（1H，brs），12.84（1H，brs）

用与参考实例6相同的方法，同6-氧乙酰基-8-乙基-3，4二氢喹诺酮作原料，可制得6-羧基-8-乙基-3，4二氢喹诺酮，为一浅棕色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.13（3H，t，J＝7.4Hz），2.35-2.55（2H，m），2.69（2H，q，J＝7.4Hz），2.95-3.05（2H，m），7.64（2H，s），9.76（1H，s），12.65（1H，brs）

参考实例7

用与参考实例5相同的方法，用适当的起始原料可制得以下的化合物：

（1）用氯乙酰氯和8-乙基-3，4-二氢喹诺酮，可制得6-氯乙酰基-8-乙基-3，4-二氢喹诺酮，为一白色粉末。

¹H-NMR（250MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.12（3H，t，J＝7.7Hz），2.44-2.59（2H，m），2.70（2H，q，J＝7.7Hz），2.88-3.03（2H，m），5.10（2H，s），7.67（1H，s），7.70（1H，s），9.85（1H，s）

（2）用氯乙酰氯和8-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮，可制得5-氯乙酰基-8-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮，为一白色粉末，熔点187-188℃。

（3）用氯乙酰氯和8-丙基喹诺酮，可制得6-氯乙酰基-8-丙基喹诺酮，为一白色粉末，熔点244-247℃。

（4）用氯乙酰氯和8-异丙基喹诺酮，可制得6-氯乙酰基-8-异丙基喹诺酮，为一浅黄色粉末，熔点250℃或稍低（分解）。

（5）用氯乙酰氯和8-异丙基-3，4-二氢喹诺酮，可制得6-氯乙酰基-8-异丙基-3，4-二氢喹诺酮，为一白色粉末，熔点224-229℃。

参考实例8

用与参考实例6相同的方法，由合适的起始原料可制得以下化合物：

（1）用5-氯乙酰基-8-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮，可制得5-羧基-8-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮，为一浅黄色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：2.33-2.46（2H，m），3.22-3.38（2H，m），3.85（3H，s），6.96（1H，d，J＝8.7Hz），7.56（1H，d，J＝8.7Hz），9.09（1H，s）

（2）用6-氯乙酰基-8-丙基喹诺酮，可制得6-羧基-8-丙基喹诺酮，为一浅棕色粉末，熔点300℃或更高。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：0.93（3H，t，J＝7.2Hz），1.54（2H，sextet，J＝7.2Hz），2.88（2H，q，J＝7.2Hz），6.56（1H，d，J＝9.6Hz），7.85（1H，d，J＝1.8Hz），8.03（1H，d，J＝9.6Hz），8.15（1H，d，J＝1.8Hz），11.28（1H，brs），12.88（1H，brs）

（3）用6-氯乙酰基-8-异丙基喹诺酮，可制得6-羧基-8-异丙基喹诺酮，为一浅棕色粉末，熔点300℃或更高。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.22（3H，d，J＝6.6Hz），3.66（1H，septet，J＝6.6Hz），6.57（1H，d，J＝9.6Hz），7.95（1H，d，J＝1.6Hz），8.05（1H，d，J＝9.6Hz），8.16（1H，d，J＝1.6Hz），11.21（1H，brs），12.91（1H，brs）

（4）用6-氯乙酰基-8-异丙基-3，4-二氢喹诺酮，可制得6-羧基-8-异丙基-3，4-二氢喹诺酮，为一白色粉末，熔点280-282℃。

参考实例9

在室温把5.27克氢化钠加到400毫升无水乙醇中，把混合物搅拌5分钟，往其中依次加入23.4克4-乙酰氨基-3-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和100毫升乙醇。混合物加热回流1小时。蒸馏除去混合物中的溶剂，残余物用二氯甲烷提取，提取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物用乙醚洗，然后经硅胶柱层析提纯（洗脱液：二氯甲烷）并用乙醚洗涤，即得到5.75克8-甲氧基-6-乙氧羰基喹诺酮，为一白色粉末。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.43（3H，t，J＝7.1Hz），4.04（3H，s），4.42（2H，q，J＝7.1Hz），6.71（1H，d，J＝9.6Hz），7.61（1H，d，J＝1.5Hz），7.78（1H，d，J＝9.6Hz），7.92（1H，d，J＝1.5Hz），9.37（1H，brs）

参考实例10

把8.09毫升5N氢氧化钠水溶液加到2.00克8-甲氧基-6-乙氧羰基喹诺酮在乙醇中形成的溶液中，大约一分钟内混合物即变为均相，把混合物在室温搅拌4天，过滤收集产生的沉淀并把它溶于水中。溶液用乙酸乙酯洗涤，然后在冰冷却下用浓盐酸使变成酸性，过滤收集产生的沉淀即得到1.62克8-甲氧基-6-羧基喹诺酮，为一白色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：3.98（3H，s），6.61（1H，d，J＝9.6Hz），7.57（1H，d，J＝1.6Hz），7.96（1H，d，J＝1.6Hz），8.04（1H，d，J＝9.6Hz），11.22（1H，brs），12.97（1H，brs）

参考实例11

把0.12克10%钯-碳加到含有1.20克8-甲氧基-6-乙氧羰基喹诺酮的20毫升醋酸溶液中，在常压下于90℃进行氢化1小时。过滤除去反应温度物中的催化剂，把滤液进行蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析提纯（洗脱液：氯仿）并由氯仿-乙醚中重结晶即得到0.85克8-甲氧基-6-乙氧羰基-3，4-二氢喹诺酮，为一白色粉末。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.40（3H，t，J＝7.1Hz），2.59-2.76（2H，m），2.93-3.12（2H，m），3.93（3H，s），4.37（2H，q，J＝7.1Hz），7.45（1H，d，J＝1.4Hz），7.53（1H，d，J＝1.4Hz），7.91（1H，brs）

参考实例12

用与参考实例10相同的方法，由0.85克8-甲氧基-6-乙氧羰基-3，4-二氢喹诺酮可制得0.75克8-甲氧基-6-羧基-3，4-二氢喹诺酮，为无色似针状的结晶（由甲醇重结晶）

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：2.45-2.60（2H，m），2.94-3.05（2H，m），3.84（3H，s），7.37（1H，s），7.43（1H，s），9.41（1H，s），12.71（1H，s）

参考实例13

在冰冷却下把7毫升亚硫酰氯加到15克8-硝基-6-羧基-3，4-二氢喹诺酮在150毫升甲醇中所形成的溶液中，混合物加热回流3小时，反应混合物减压下浓缩，残余物由甲醇中重结晶即得到12.8克8-硝基-6-甲氧羰基-3，4-二氢喹诺酮，为一浅黄色粉末。

¹H-NMR（250MHz，CDCl₃）δ（ppm）：2.70-2.81（2H，m），3.13-3.24（2H，m），3.96（3H，s），8.15（1H，d，J＝1.8Hz），8.81（1H，d，J＝1.8Hz），11.40（1H，s）

参考实例14

在冰冷却下把10克8-乙基-6-羧基-3，4-二氢喹诺酮逐渐加到4.2克氢化钠在50毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。在冰冷却下往其中滴加9.0毫升碘甲烷在20毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液，混合物在室温搅拌过夜。把反应混合物倾入冰水中，得到的混合物用二氯甲烷提取，提取液依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。然后用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩除去溶剂。残余物经硅胶柱层析提纯（洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝100/0至100/5），即得到10.0克1-甲基-8-乙基-6-甲氧羰基-3，4-二氢喹诺酮，为一无色油状物。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.27（3H，t，J＝7.5Hz），2.52-2.66（2H，m），2.75（2H，q，J＝7.5Hz），2.83-2.96（2H，m），3.37（3H，s），3.91（3H，s），7.70（1H，s），7.84（1H，s）

参考实例15

用与参考实例13和14相同的方法，由适当的起始原料可制得以下的化合物：

（1）8-乙基-6-甲氧羰基-3，4-二氢喹诺酮，为一白色粉末。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.27（3H，t，J＝7.5Hz），2.50-2.75（4H，m），2.95-3.10（2H，m），3.90（3H，s），7.61（1H，brs），7.74（1H，s），7.77（1H，s）

（2）8-乙基-6-甲氧羰基喹诺酮，为一白色粉末。

¹H-NMR（250MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.37（3H，t，J＝7.5Hz），2.88（1H，q，J＝7.5Hz），3.95（3H，s），6.70（1H，d，J＝9.6Hz），7.82（1H，d，J＝9.6Hz），8.03（1H，s），8.15（1H，s），9.54（1H，brs）

参考实例16

把10.7克N-溴代丁二酰亚胺和催化量的过氧化苯甲酰加到12克8-硝基-6-甲氧羰基-3，4-二氢喹诺酮在200毫升氯仿中形成的溶液中。混合物加热回流4小时。往其中再加入另外（5.0克）一批-N-溴代丁二酰亚胺。得到的混合物再加热回流1小时。在减压下将反应混合物浓缩。残余物由乙醇中重结晶两次即得到7.1克8-硝基-6-甲氧羰基喹诺酮，为一浅黄色针状结晶。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：4.02（3H，s），6.82（1H，dd，J＝1.9Hz，9.7Hz），7.87（1H，d，J＝9.7Hz），8.50-8.60（1H，m），9.13（1H，d，J＝1.8Hz），11.39（1H，brs）

参考实例17

用与参考实例16相同的方法，由适当的起始原料可制得以下的化合物：

（1）4-甲基-6-羧基喹诺酮，浅棕色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：2.47（3H，s），6.48（1H，s），7.36（1H，d，J＝8.6Hz），8.03（1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz），8.25（1H，d，J＝1.6Hz），11.92（1H，brs），12.96（1H，brs）

（2）1-甲基-8-乙基-6-甲氧羰基喹诺酮，为一白色粉末。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.33（3H，t，J＝7.5Hz），3.10（2H，q，J＝7.5Hz），3.82（3H，s），3.95（3H，s），6.71（1H，d，J＝9.4Hz），7.68（1H，d，J＝9.4Hz），8.06（2H，s）

参考实例18

用与参考实例10相同的方法，从适当的起始原料可制得以下的化合物：

（1）8-硝基-6-羧基喹诺酮，浅黄色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：6.80（1H，d，J＝9.7Hz），8.27（1H，d，J＝9.7Hz），8.71（1H，d，J＝1.9Hz），8.75（1H，d，J＝1.9Hz），11.20（1H，brs），13.69（1H，brs）

（2）1-甲基-8-乙基-6-羧基-3，4-二氢喹诺酮，白色粉末。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.29（3H，t，J＝7.4Hz），2.53-2.70（2H，m），2.78（2H，q，J＝7.4Hz），2.85-3.00（2H，m），3.39（3H，s），7.77（1H，d，J＝2Hz），7.91（1H，d，J＝2Hz）

（3）1-甲基-8-乙基-6-羧基喹诺酮，白色粉末

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.23（3H，t，J＝7.4Hz），3.09（2H，q，J＝7.4Hz），3.71（3H，s），6.64（1H，d，J＝9.4Hz），7.97（1H，d，J＝2.0Hz），8.01（1H，d，J＝9.4Hz），8.15（1H，d，J＝2.0Hz），13.01（1H，brs）

参考实例19

把4.1克碳酸钾加到2.0克4-甲氨酰苯胺在40毫升丙酮和40毫升水所形成的溶液中，在冰冷却下往这混合物中逐渐加入3.2克2-甲基肉桂酰氯。把得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物与水混合，过滤收集产生的沉淀，用水洗并干燥，即得到3.2克N-（2-甲基肉桂酰基）-4-甲氨酰基苯胺，为一白色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：2.12（3H，s），7.18-7.55（7H，m），7.70-8.00（5H，m），10.14（1H，s）

参考实例20

把9.0克氯化铝加到3.0克N-（2-甲基肉桂酰基）-4-甲氨酰基苯胺在20毫升氯苯中所形成的悬浮液中，混合物在80-90℃搅拌4小时，并在110℃搅拌1小时，把反应混合物倾入冰水中，过滤收集产生的沉淀，用水洗，然后加到20毫升浓盐酸，10毫升水和10毫升乙醇所形成的混合溶液中，把混合物加热回流2小时以引起反应，反应混合物在减压下浓缩，残余物加到冰水中，用氢氧化钠水溶液使混合物呈碱性。然后用活性炭处理并过滤，滤液用盐酸使之成酸性，过滤收集产生的沉淀，用水洗并干燥即得到1.0克3-甲基-6-羧基喹诺酮，为一浅棕色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：2.09（3H，s），7.33（1H，d，J＝8.6Hz），7.89（1H，s），7.96（1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz），8.20（1H，d，J＝1.6Hz），12.03（1H，s），12.85（1H，brs）

实例1

在冰冷却下，依次把18毫升氰基磷酸二乙酯和14.6毫升三乙胺滴加到19克6-羧基-8-乙基喹诺酮和19克4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕哌啶在200毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液中。在冰冷下把反应混合物搅拌30分钟，把反应混合物倾入冰水中，混合物用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，残余物与盐酸混合并由乙酸乙酸-乙醇中重结晶，过滤收集得到的结晶并由乙醇中重结晶，即得20克6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基-喹诺酮盐酸盐，为无色似棱形结晶，熔点245-248℃。

用与实例1相同的方法，由适当的起始原料可制得以下实例2-42的化合物。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

1）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.45-1.85（2H，m），1.85-2.20（2H，m），2.38-2.58（2H，m），2.73（3H，d，J＝4.6Hz），2.80-3.08（4H，m），3.10-3.70（5H，m），3.70-4.70（2H，m），6.89（1H，d，J＝8.0Hz），7.15-7.50（7H，m），10.26（1H，s），10.90-11.20（1H，m）

2）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.50-1.80（2H，m），1.80-2.20（2H，m），2.40-2.58（2H，m），2.66（3H，d，J＝4.6Hz），2.75-3.40（8H，m），3.40-3.60（1H，m），3.60-4.90（2H，m），6.89（1H，d，J＝8.0Hz），7.13-7.45（7H，m），10.27（1H，s），10.55-10.80（1H，m）

3）¹H-NMR（250MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.50-1.80（2H，m），1.90-2.20（2H，m），2.23（3H，s），2.40-2.50（2H，m），2.78（3H，d，J＝4.4Hz），2.80-3.40（7H，m），3.40-4.90（3H，m），7.00-7.40（7H，m），9.60（1H，s），10.60-10.70（1H，m）

4）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.55-1.95（2H，m），1.95-2.30（2H，m），2.78（3H，d，J＝4.6Hz），2.85-3.50（7H，m），3.64（3H，s），3.50-5.00（3H，m），6.68（1H，d，J＝9.6Hz），7.20-7.45（5H，m），7.58（1H，d，J＝8.8Hz），7.68（1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz），7.83（1H，d，J＝1.8Hz），7.96（1H，d，J＝9.6Hz），10.75-10.95（1H，m）

5）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.19（3H，d，J＝7.0Hz），1.50-1.90（2H，m），1.90-2.20（2H，m），2.27（1H，dd，J＝7.2Hz，16.2Hz），2.62（1H，dd，J＝6.0Hz，16.2Hz），2.78（3H，d，J＝4.2Hz），2.80-3.45（7H，m），2.35-4.78（3H，m），6.90（1H，d，J＝8.0Hz），7.20-7.45（7H，m），10.29（1H，s），10.55-10.85（1H，m）

6）1.50-2.30（4H，m），2.70-3.50（13Hz，m），3.50-3.90（2H，m），4.40-4.80（1H，m），6.99（1H，t，J＝7.4Hz），7.15（1H，d，J＝7.4Hz），7.20-7.43（6H，m），9.37（1H，s），9.90-10.20（1H，m）

7）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.60-2.30（4H，m），2.60-3.90（11Hz，m），4.65-4.85（1H，m），6.54（1H，d，J＝9.8Hz），7.00-7.90（9H，m），10.50-10.80（1H，m），11.95（1H，s）

8）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.40-1.90（2H，m），1.90-2.30（2H，m），2.40-2.80（5H，m），2.90-3.70（7H，m），4.20-4.70（3H，m），6.80-7.40（9H，m），10.06（1H，s），10.50-10.80（1H，m）

9）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.60-1.90（2H，m），1.90-2.20（2H，m），2.44（3H，s），2.79（3H，d，J＝4.6Hz），2.90-3.50（6H，m），3.50-3.90（2H，m），4.30-4.80（1H，m），6.46（1H，s），7.20-7.45（6H，m），7.58（1H，d，J＝8.4Hz），7.70（1H，s），10.50-10.80（1H，m），11.32（1H，s）

10）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.22（3H，t，J＝7.4Hz），1.60-1.90（2H，m），1.90-2.30（2H，m），2.79（3H，d，J＝4.6Hz），2.80-3.50（8H，m），3.50-4.10（2H，m），3.70（3H，s），4.30-4.90（1H，m），6.64（1H，d，J＝9.4Hz），7.20-7.40（5H，m），7.29（1H，d，J＝1.9Hz），7.66（1H，d，J＝1.9Hz），7.91（1H，d，J＝9.4Hz）

11）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.40-1.85（2H，m），1.85-2.30（2H，m），2.35-2.50（2H，m），2.60-2.90（5H，m），2.90-3.70（8H，m），3.82（3H，s），4.55-4.76（1H，m），6.65-7.05（2H，m），7.20-7.40（6H，m），9.20（1H，s），10.60-10.85（1H，m）

12）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.30-2.35（4H，m），2.65-3.70（1H，m），3.94（3H，s），4.60-4.80（1H，m），6.57（1H，d，J＝10.0Hz），7.00-7.45（8H，m），7.50-7.90（1H，m），10.65-10.90（1H，m），11.03（1H，s）

13）¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.30-1.67（2H，m），1.67-2.00（2H，m），2.37（3H，s），2.53-3.20（10H，m），3.83-4.30（2H，m），4.45-4.90（1H，m），6.65（2H，brs），7.13-7.47（5H，m），9.75（1H，brs）

14）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.35-1.85（2H，m），1.85-2.33（2H，m），2.33-2.45（2H，m），2.57-2.88（6H，m），2.88-3.70（7H，m），3.72（3H，brs），4.50-4.80（1H，m），6.57（1H，s），6.90-7.13（1H，m），7.15-7.40（5H，m），10.14（1H，s），10.80-11.25（1H，m）

15）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.50-1.85（2H，m），1.90-2.25（2H，m），2.40-2.55（2H，m），2.70-3.15（7H，m），3.30-3.49（1H，m），3.49-3.80（2H，m），3.68（3H，s），3.74（3H，s），3.80-4.80（4H，m），6.50（1H，dd，J＝2.80Hz，9.0Hz），6.62（1H，d，J＝2.8Hz），6.82-6.95（2H，m），7.16-7.30（2H，m），10.26（1H，s），10.34-10.50（1H，m）

16）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.31（3H，t，J＝7.0Hz），1.56-1.90（2H，m），1.95-2.25（2H，m），2.80-3.15（4H，m），3.15-3.85（7H，m），3.85-4.70（4H，m），6.89（1H，d，J＝8.0Hz），6.94-7.10（3H，m），7.16-7.45（4H，m），9.75-10.00（1H，m），10.27（1H，s）

17）¹H-NMR（250MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.22（3H，d，J＝6.3Hz），1.29（3H，d，J＝6.3Hz），1.60-1.82（2H，m），1.82-2.20（4H，m），2.40-2.75（3H，m），2.75-3.45（7H，m），3.45-3.80（2H，m），3.80-4.70（2H，m），6.89（1H，d，J＝8.0Hz），7.12-7.40（7H，m），9.32-9.50（1H，m），10.28（1H，s）

18）¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.20-1.74（2H，m），1.74-2.30（2H，m），2.35-2.50（2H，m），2.68（3H，s），2.60-3.25（8H，m），3.25-3.60（2H，m），4.48-4.75（1H，m），5.70（2H，brs），6.70（1H，s），6.88-7.15（1H，m），7.16-7.40（5H，m），10.15（1H，s）.

实例43

把150毫克10%钯-碳加到11克4-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基-2-苄氧基喹啉（按参考实例2的方法制得）在20毫升乙醇中的溶液中。混合物在一个大气压力的氢气压下在室温搅拌1小时，过滤反应混合物以除去催化剂。滤液在减压下浓缩，残余物由乙醚中结晶，然后由石油醚-乙酸乙酯中重结晶，即得到0.3克4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基喹诺酮，为一白色粉末，熔点155-158℃。

用与实例43相同的方法，由合适的起始原料可制得实例1-15和实例17-42的化合物。

实例44

把0.5克5%钯-碳悬浮在50毫升乙醇中。往其中加入5克8-硝基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮，把混合物在水浴上在30-40℃和通常压力下进行催化还原。吸氢完全后，过滤反应混合物以除去催化剂，催化剂用乙醇洗涤，把滤液和洗涤液混合。混合物进行蒸馏以除去溶剂，即得到4.6克8-氨基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基-3，4二氢喹诺酮，为一白色无定性物。

¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）δ（ppm）：1.30-1.67（2H，m），1.67-2.00（2H，m），2.37（3H，s），2.53-3.20（10H，m），3.83-4.30（2H，m），4.45-4.90（1H，m），6.65（2H，brs），7.13-7.47（5H，m），9.75（1H，brs）

实例45

在10毫升乙醇中溶解1克8-氨基-6-4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮，往其中加入0.3克苯甲醛，把混合物在油浴中加热回流4小时，让反应混合物冷却，然后与0.15克硼氢化钠混合。混合物在室温搅拌4小时后在减压下蒸馏以除去溶剂。残余物与水混合，混合物用二氯甲烷提取，提取液用无水硫酸钠干燥并进行蒸馏以除去溶剂，残余物经硅胶柱层析提纯（洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝100/1-50/1-20/1）。将洗脱液进行蒸馏以除去溶剂。残余物由乙醇-正己烷重结晶即得到0.8克8-苄基氨基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮，为一浅黄色粉末，熔点为144.5-145.5℃。

实例46

在室温，把1.4克6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）-氨基〕-1-哌啶羰基〕喹诺酮逐渐加到170毫克氢化钠在20毫升二甲基甲酰胺中所形成的悬浮液中。混合物在50℃搅拌1小时，用冰冷却反应混合物，往其中滴加0.27毫升碘甲烷。移去冰浴，把反应混合物搅拌30分钟，将反应混合物倾入冰水中，混合物用二氯甲烷提取，提取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析提纯（洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50/1），得到的物质用盐酸处理以转化为盐酸盐，把这盐酸盐溶于乙醇，把溶液倾入过量乙醚中固化即得到1.1克1-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮盐酸盐，为一白色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.55-1.95（2H，m），1.95-2.30（2H，m），2.78（3H，d，J＝4.6Hz），2.85-3.50（7H，m），3.64（3H，s），3.50-5.00（3H，m），6.68（1H，d，J＝9.6Hz），7.20-7.45（5H，m），7.58（1H，d，J＝8.8Hz），7.68（1H，dd，J＝1.8Hz，8.8Hz），7.83（1H，d，J＝1.8Hz），7.96（1H，d，J＝9.6Hz），10.75-10.95（1H，m）

用与实例46相同的方法，由适当的起始原料可制得实例22和23的化合物。

实例47

把0.75克6-（4-甲基氨基）-1-哌啶基羰）-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐和1.28克碳酸钾在20毫升乙腈中所形成的悬浮液在室温搅拌30分钟，往其中加入1.0克2-苯基硫乙基溴化物，把混合物加热回流59小时。自然冷却后，过滤收集不溶解的部份并用乙醚洗涤，把滤液和洗涤液混合，混合物在减压下浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1至25/1），得到的物质用盐酸处理以转化为盐酸盐，把盐酸盐由乙醇-乙醚中结晶，即制得0.59克6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯基硫乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐，为一白色粉末。

¹H-NMR（200MHz，DMSO-d₆）δ（ppm）：1.45-1.85（2H，m），1.85-2.20（2H，m），2.38-2.58（2H，m），2.73（3H，d，J＝4.6Hz），2.80-3.08（4H，m），3.10-3.70（5H，m），3.70-4.70（2H，m），6.89（1H，d，J＝8.0Hz），7.15-7.50（7H，m），10.26（1H，s），10.90-11.20（1H，m）

用与实例47相同的方法，由合适的起始原料可制得实例1和实例3-42的化合物。

药理试验

用于本试验的材料和方法：

为在恒定压力下在股动脉中灌注血液的制剂可按下法制备。

每只体重为大约15-30公斤的成年雄性或雌性杂种狗用戊巴比妥纳（按每公斤体重30毫克进行静脉注射）麻醉。并给它们静脉内注射肝素钠（按每公斤体重700单位给药）。然后，用往复泵以90毫升/分的速率使每只狗的动脉血液由颈动脉灌注入右侧股静脉。与灌注回路平行提供斯塔林空气闸以维持灌注压力在100毫米汞柱。通过空气闸的血液由左侧股静脉返回试样中。

在试验过程中，连接气管插管，用一台人工呼吸器（Shinano Seisakusho公司的产品）实施人工呼吸，并连续地静脉注射肝素钠（每小时每公斤体重100单位）以维持麻醉和血液的抗凝血活性。

在灌注回路中流经股动脉血液的量可用一台电磁血液流量计（Ni-hon Koden公司制造的MFV-2100型）来测量，并记录在热笔型记录仪上（Nihon Denki Sanei公司制造的RECT1-HORIZ 8K型）。

下面列出的每种试验化合物溶解在一种溶剂中（纯化过的水，盐酸，N，N-二甲基甲酰胺），浓度为10μ/毫升。在需要时可将溶液稀释，往每只狗的股动脉中注射10-30微升体积的溶液。

在试验结果中，注射过试验化合物的一组狗的血流量减去对照组（仅注射溶剂）的血流量，以血流量变化的量值做报告。结果列在表15中。

试验化合物

1.6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯氧乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮

2.6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮

3.6-〔4-〔N-甲基-N-（3-苯丙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮

4.6-〔4-〔N-甲基-N-（2-氧苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐。

5.6-〔4-〔N-甲基-N-（2-氧苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-8-甲基-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐。

6.3-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮。

7.8-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮。

8.8-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮。

9.6-〔4-〔N-甲基-N-（2-（3-甲氧基苯氧基）乙基〕氨基-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮。

10.1-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮盐酸盐

11.8-〔4-〔N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮盐酸盐。

12.5-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮盐酸盐。

13.4-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕3，4-二氢喹诺酮盐酸盐。

14.8-乙基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮草酸盐。

15.8-乙基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮盐酸盐。

16.8-硝基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮盐酸盐。

17.4-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮盐酸盐。

18.1-甲基-8-乙基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮草酸盐。

19.8-甲氧基-5-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮二盐酸盐。

20.8-甲氧基-5-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮二盐酸盐。

21.8-氨基-6〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮二盐酸盐。

22.8-丙基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮二盐酸盐。

23.7-甲氧基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐。

24.7-甲基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮草酸盐。

25.7-甲氧基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕喹诺酮。

26.8-甲氧基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐。

27.8-甲氧基-6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基羰基〕-3，4-二氢喹诺酮盐酸盐。

[表15]

试验化合剂量血流量变化试验化合剂量血流量变化

物编号 (nm) 值(毫升/分) 物编号 (nm) 值(毫升/分)

1 30 10.0 15 100 13.3

2 30 13.7 16 100 16.0

3 30 14.0 17 100 13.0

4 100 12.5 18 100 7.0

5 100 10.3 19 100 19.3

6 100 8.3 20 100 13.5

7 100 11.5 21 100 7.3

8 100 11.5 22 100 13.8

9 100 7.0 23 100 12.0

10 100 11.0 24 100 10.0

11 100 10.3 25 100 14.0

12 100 10.5 26 100 19.0

13 100 10.5 27 100 15.5

14 100 10.3

Claims

1、一种可用下列通式(1A)代表的喹诺酮衍生物：

(其中R^1A是一个氢原子或低级烷基；R^2A和R^3A可彼此相同或不同，各自代表一个氢原子，低级烷基，苯硫基一低级烷基，在苯环上带有1至3个取代基的苯氧基-低级烷基(这些取代基可选自卤原子，低级烷氧基)或苯基一低级烷基；R^4A是一个氢原子，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氨基或或苯基一低级烷基氨基；并且喹诺酮骨架中3位和4位之间的碳-碳键是一个单键或双键；如果R^1A和R^4A同时是氢原子，并且在喹诺酮骨架的6位被具有下式的取代基所取代：

则R^2A和R^3A彼此可以相同或不同，并各自都不应是氢原子，低级烷基，也不应是苯基一低级烷基)；或它们的盐。

2、权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;并且R^4A是一个低级烷基，低级烷氧基或硝基。

3、权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;并且R^4A是一个氨基或苯基-低级烷基氨基。

4、权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个低级烷基。

5、权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子。

6、权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^2A是一个低级烷基。

7、权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^2A是一个苯基-低级烷基。

8、权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^2A是一个苯硫基-低级烷基或一个在苯环上带有1至3个取代基的苯氧基-低级烷基，这些取代基可选自卤原子和低级烷氧基。

9、权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^2A是一个低级烷基;R^3A是一个苯基-低级烷基;R^1A是一个氢原子;并且R^4A是一个低级烷基，低级烷氧基或一个硝基。

10、权利要求1的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^2A是一个氢原子或低级烷基;R^3A是一个苯硫基-低级烷基，在苯环上带有1至3个取代基的苯氧基-低级烷基（这些取代基可选自卤原子，低级烷氧基），或一个苯基-低级烷基。

11、权利要求6的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;R^4A是一个低级烷基，低级烷氧基或硝基。

12、权利要求6的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;R^4A是一个氨基或苯基-低级烷基氨基。

13、权利要求6的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个低级烷基。

14、权利要求7的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;R^4A是一个低级烷基，低级烷氧基或硝基。

15、权利要求7的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;R^4A是一个苯基-低级烷基氨基。

16、权利要求7的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个低级烷基。

17、权利要求8的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;R^4A是一个低级烷基，低级烷氧基或硝基。

18、权利要求8的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;R^4A是一个氨基或苯基-低级烷基氨基。

19、权利要求8的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个低级烷基。

20、权利要求8的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^4A是一个氢原子。

21、权利要求10的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;R^4A是一个低级烷基，低级烷氧基或硝基。

22、权利要求10的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个氢原子;R^4A是一个氨基或苯基-低级烷基氨基。

23、权利要求10的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^1A是一个低级烷基。

24、权利要求10的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中R^4A是一个氢原子。

25、权利要求9，21，22，23或24的喹诺酮衍生物或它们的盐，其中具有

式子的侧链是在喹诺酮骨架的5位或6位上取代的並且R^4A是在喹诺酮骨架的7位或8位上取代的。

26、6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基喹诺酮。

27、6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基喹诺酮。

28、5-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基喹诺酮。

29、6-〔4-〔N-甲基-N-（2-苯乙基）氨基〕-1-哌啶基〕羰基-8-乙基喹诺酮。

30、含有作为活性组份的，可用下列通式（1A）代表的喹诺酮衍生物或它们的盐的末梢血管舒张剂

（其中R^1A是一个氢原子或低级烷基;R^2A和R^3A可彼此相同或不同，各自代表一个氢原子，低级烷基，苯硫基-低级烷基，在苯环上带有1至3个取代基的苯氧基-低级烷基，（这些取代基可选自卤原子，低级烷氧基）或苯基-低级烷基;R^4A是一个氢原子，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氨基或苯基-低级烷基氨基;并且喹诺酮骨架中3位和4位之间的碳-碳键是一个单键或双键;如果R^1A和R^4A同时是氢原子，并且在喹诺酮骨架的6位被具有下式的取代基所取代：

则R^2A和R^A彼此可以相同或不同，并且各自都不应是氢原子，低级烷基，也不应是苯基-低级烷基）;或它们的盐。

31、使用含有作为活性组份的至少一种可用下列通式（1）代表的喹诺酮衍生物或它们的盐的末梢血管舒张剂来进行治疗的方法：

（其中R¹是一个氢原子或低级烷基;R²和R³可彼此相同或不同，各自代表一个氢原子，低级烷基，苯硫基-低级烷基，在苯环上带有1至3个取代基的苯氧基-低级烷基，（这些取代基可选自卤原子，低级烷氧基），或苯基-低级烷基;R^4A是一个氢原子，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氨基或苯基-低级烷基氨基;并且喹诺酮骨架中3位和4位之间的碳-碳键是一个单键或双键）

32、一种制备可用下列通式（1）代表的喹诺酮衍生物或它们的盐的工艺：