CN1012643B - 环氧丙烷酮类化合物的制备方法 - Google Patents

环氧丙烷酮类化合物的制备方法

Info

Publication number
CN1012643B
CN1012643B CN85108888A CN85108888A CN1012643B CN 1012643 B CN1012643 B CN 1012643B CN 85108888 A CN85108888 A CN 85108888A CN 85108888 A CN85108888 A CN 85108888A CN 1012643 B CN1012643 B CN 1012643B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
methyl
oxygen
tetrahydrochysene
pyrans
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
CN85108888A
Other languages
English (en)
Other versions
CN85108888A (zh
Inventor
彼尔·巴比尔
弗南德·施内德
尤里克·维德默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Setters
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
Setters
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Setters filed Critical Setters
Publication of CN85108888A publication Critical patent/CN85108888A/zh
Publication of CN1012643B publication Critical patent/CN1012643B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

本文叙述了新型的能抑制胰脂肪酶的环氧丙烷酮乙酯类化合物(通式I，其中R1至R5和n的定义同说明书)和该类化合物与弱酸形成的盐，它们可以由相应的环氧丙烷酮-醇制备。

Description

本发明涉及到新型的环氧丙烷酮类（oxetanones）化合物、其制备方法、用于该方法中的新型中间体以及用该环氧丙烷酮或其母体制备的药物。
这些环氧丙烷酮类以及与弱酸作用生成的盐是具体下式的化合物：
Ⅰ
其中：R1和R2是由多至8个双键或三键选择性隔开的C1-17烷基或者是由氧或硫原子选择性隔开的C1-17烷基，氧或硫原子不处于不饱和碳原子的α位上，或者，R1和R2是由0至3个C1-6烷基-（O或S）1或0。取代的苯基、苄基或-C6H4-X-C6H5环。
X是氧，硫或（CH2）0-3，
R3是氢或C1-3烷基或C1-3烷酰基。
R4是氢或C1-3烷基。
R5是氢，Ar基、Ar-C1-3烷基或由Y选择性隔开和由Z选择性取代的C1-7烷基，或者R4和R5形成一个4元或6元饱和环，
Y是氧，硫或N（R6）基、C（O）N（R6）基或N（R6）C（O）基，Z是-（O或S）-R7基、-N（R7，R8）基、-C（O）N（R7，R8）基或-N（R7）C（O）R8基，
n是数字1或零，但是当n是1时，R5必须是氢，Ar是由0至3个R9基或OR9基取代的苯基，R6或R9是氢或C1-3烷基。
但是，当R3是甲酰基、R5是异丁基或者R3是乙酰基、R5是氨基甲酰基甲基时，R4必须不是氢，与此同时R2是十一（烷）基或2，5-十一碳二烯，R1是正己基。
式Ⅰ的环氧丙烷酮与弱酸形成的盐也是本发明的目的。这些酸的例子有对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、抗坏血酸、富马酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸和磷酸。
式Ⅰ的环氧丙烷酮类化合物可以由下述方法制备：
（a）将式Ⅲ的醇将式Ⅱ的酸或其官能衍生物酯化。
Figure 85108888_IMG8
其中R1-R5和n的定义同上;
（b）去除式Ⅰ′环氧丙烷酮中的氨基保护基W：
其中R1，R2，R4，R5和n的定义同上;
（c）如果需要，将未饱和的残基R1和R2催 化加氢;
（d）如果需要，将得到的式Ⅰ环氧丙烷酮进行C1-3烷酰化，式中至少R3和R4之一是氢，并且R5中的氨基Y或Z是叔胺基。
（e）如果需要，可以与弱酸形成盐的形式分离出式Ⅰ的环氧丙烷酮类化合物。
式Ⅰ的环氧丙烷酮至少含有3个不对称碳原子，式Ⅲ的环氧丙烷酮可以含有一个或一个以上不对称碳原子。因此这些化合物能以旋光对映体，非对映体或混合物（例如外消旋混合物）的形式存在。
酯化a）可以在溶剂[例如醚，如四氢呋喃（THF）]中，在三苯基膦或偶氮二羧酸二乙酯存在下进行，反应温度最好约为室温，相应的酸酐也可用做式Ⅱ酸的官能衍生物。
在环氧丙烷酮原料Ⅰ′中，可以提出的氨基保护基W的例子有苄氧基羰基和对-硝基苄氧基羰基。分裂反应b）可以在溶剂（例如醚、如四氢呋喃）中，在加氢催化剂[例如钯-碳（pb/c）]存在下，最好于室温下通过氢化进行。
选择性氢化（c）可以按上述分裂反应（b）类似的条件下进行。
选择性C1-3烷酰化（d）可以在酸酐（例如混合酸酐，如甲酸和乙酸酐）存在下，于溶剂（例如醚，如THF）中，并最好在室温下进行。
式Ⅲ和醇可以通过除去式Ⅳ醚中的醚保护基团L而制备。
Figure 85108888_IMG10
Ⅳ
其中R1和R2的定义同上。
醚保护基L的例子有四氢-2H-吡喃-2-基，1-乙氧基乙基，苄基和叔-丁基二甲基甲硅烷基。
分裂醚保护基L可以在溶剂（例如醇、如乙醇）中，在4-甲苯磺酸吡啶鎓的存在下同时在加热（例如加热到50-65℃）情况下进行。
式Ⅳ的醚可通过环化式Ⅴ的酸制备。
Ⅴ.
该反应可在溶剂（例如吡啶）中，在冷却（例如冷却至0℃）的情况下，并在苯磺酰氯存在下进行。
式Ⅴ的酸可由下述方法制备：
（a）将式Ⅵ相应的酯皂化：
Figure 85108888_IMG12
Ⅵ
其中R是C1-4烷基，L，R1和R2的定义同上。或者
b）将式Ⅶ的酸和Ⅷ的醛缩合：
R1-CH2-COOH Ⅶ
Figure 85108888_IMG13
Ⅷ
烷基R的例子有甲基、乙基和叔-丁基，式Ⅵ酯的皂化a）可以用碱金属或碱土金属氢氧化物的醇溶液（例如氢氧化钾甲醇溶液，并通过加热将温度升至反应混合物的回流温度下进行。
式Ⅶ酸和式Ⅷ醛的缩合b）可以在溶剂（如四氢呋喃）中，在二异丙胺和丁基锂存在和冷却的条件下（例如冷却至-50℃）进行。
以（5R）′-或（5S）-形式存在的式Ⅴ酸可以按下述方法转变成（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-立体异构体：
将式Ⅴ的（5R）-或（5S）-酸环化，例如用甲苯-4-磺酸-水合物在乙醇中加热至5-60℃，得到相应式Ⅴ-A的（6R）-或（6S）-吡喃酮，
Figure 85108888_IMG14
Ⅴ-A
其中L′表示氢，R1和R2的定义同上。
然后将上述（6R）-或（6S）-吡喃酮氧化，例如在丙酮中，低于25℃的温度下，和琼斯（Jones）试剂将其氧化成相应的吡喃-2，4-二酮，后者在乙酸乙酯中并在氧化铂存在下进行立体有择氢化，得到式Ⅴ-A的（3S，4S，6R）-或（3R，4R，6S）-吡喃酮，式中L′是氢。在二甲基甲酰胺中应用叔-丁基二甲基氯硅烷可将得到的吡喃酮转变成L′表示醚保护基（例如叔-丁基二甲基甲硅烷基）的式Ⅴ-A化合物。将得到环状（3S，4S，6R）-或（3R，4R，6S）-醚分裂，例如通过在二烷中与氢氧化钾水溶液反应，然后将得到的化合物接着转化成具有下式的（2S，3S，5R-或（2R，3R，5S）-醚：
Figure 85108888_IMG15
Ⅴ-B
其中L″表示氢，L′与式Ⅴ-A醚中的醚保护基相同，R10是苄基或对-硝基苄基，R1和R2的定义同上。
然后将得到的式Ⅴ-B醚转变成相同一般式的二乙基化合物，其中L″表示醚保护基，例如四氢-2H-吡喃-2-基。在首先除去醚保护基L′（例如用在THF中的氟化四丁胺三水合物除去醚保护基L′）之后，再除去R10基团（例如通过在THF中用钯-碳为催化剂进行氢化的方法）则得到所需的（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-酸（式Ⅴ）。
制备式Ⅵ的酯可以通过：
（a）将式Ⅸ相应为酯烷化，
Ⅸ
或者
b）将式Ⅹ的β-酮酯化还原，
Ⅹ
烷基化作用a）可以通过将在溶剂（如THF）中的酯（式Ⅸ）与在溶剂（正如己烷）中的正-丁基锂于约50℃，在二异丙胺的存在下进行反应，然后再与烷基囟（R′-Hal）（例如烷基溴）在六甲基磷酰三胺中的溶液，于约0-10℃温度下反应。
β-酮酯（式Ⅹ）的还原b）可以在惰性气体（如氩）和溶剂（如THF）中，用络合金属氢化物[例如氢化硼钠（NaBH4）]，在低于0℃的温度下实现。
式Ⅸ的酯可以通过还原除去式Ⅺ亚砜中的亚砜基团制备，
Ⅺ
其中T是对甲苯基，L，R和R2的定义同上，该反应可以通过使用铝汞齐，在溶剂（例如THF）中进行。
β-酮酯（式Ⅹ）的制备可以通过将具有式R2-CHO的醛与Ⅻ的β-酮酯反应，
Figure 85108888_IMG19
Ⅻ
再在将生成的式ⅩⅢ的醇醚化实现。
ⅩⅢ
式ⅩⅢ醇的制备或其醚化在下面实施例H）和J）e）中，作为例子分别进行了叙述。
如果需要，可以将式Ⅰ′，Ⅲ-Ⅵ，Ⅴ-B，Ⅹ和ⅩⅢ中间体中未饱和的残基R1和R2氢化，氢化条件可以与上述W或R10基团进行氢解时的条件相同。
式Ⅺ的亚砜可以按实施例G所述，通过将上述式Ⅷ的醛和式ⅩⅣ的酯缩合制备，
ⅩⅣ
醛（式Ⅷ）的制备可以用二（C1-4烷基）-氢化铝，（如二异丁基氢化铝）在溶剂（如甲苯）中，于约-60℃至-80℃温度下，将式ⅩⅤ的酯还原而实现。
ⅩⅤ
式ⅩⅤ的酯可以用式R2-CHO的醛为初始原料，经过亚砜（式ⅩⅥ和酯（式ⅩⅦ）而得到。
Figure 85108888_IMG23
例如，可按照后面段落F），a），d），和f）;G，b），d），和f）及J）b），d）和f）中所述的方法制得式ⅩⅤ的酯。
另外，式ⅩⅤ中R2是3-链烯基的酯可以通过将式ⅩⅧ的酯进行臭氧分解，再将生成的式ⅩⅨ的醛进行威特（Wittig）反应，例如，按实施例K）和L）所述的方法制备。
Figure 85108888_IMG24
可以用（R）-α-（羧基二苯基甲基）苄基醋酸酯代替式ⅩⅣ的亚磺酰酯将式Ⅷ的醛或式R2-CHO的醛分别转变成相应的式Ⅸ或式ⅩⅧ的酯。在这种情况下，得以的中间体不是式Ⅺ或式ⅩⅣ的亚砜，而是相对于式Ⅸ或式ⅩⅧ烷基酯的（R）-2-羟基-1，2，2-三苯基乙酯。
式Ⅰ′的环氧丙烷酮可以按制备式Ⅰ环氧丙烷酮同样的方法制得，例如，按下面实施例2.15所示，用式Ⅲ的醇使式Ⅱ（其中W取代了R3）的酸酯化。在该酯化反应中，除了用上述酸之外，也可用由N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基-碳化二亚胺盐酸盐或最好由二环化己基碳化二亚胺与酸反应得到的酸酐，该反应可按实例10B.1）所述的方法进行。
在下面A）段至M）段中将较详细地介绍式Ⅳ至式ⅩⅨ中间体的制备。
A）式Ⅳ醚的制备
A）a）将主要由（2S，3S，5R，13Z，16Z）-2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸组成的0.57克非对映体混合物溶解在10毫升吡啶中，并冷却至0℃，滴加0.28毫升苯磺酰氯之后，在0℃长时间搅拌该混合物。反应混合物注入120毫升10%氯 化钠水溶液中，用30毫升乙醚萃取三次，萃取液合并、干燥并过滤和蒸发。在硅胶柱上进行色层分离后，得到3-己基-4-[（10Z，13Z）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮非对映体混合物，为无色油状物，IR：1815cm-1。按照类似方法，得到下列化合物：
A）b）3-乙基-4-[（10Z，13Z）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮，IR：1820cm-1，由（13Z，16Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸制备。
A）c）（3S，4S）-3-乙基-4-[（R，Z）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-10-碳烯基-2-环氧丙烷酮，由（2S，3S，5R，Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二碳二烯酸制备。
A）d）（3-苯基-4-[（10Z，13Z）-2-[四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮，IR：1818cm-1，由（13Z，16Z）-2-苄基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸制备。
A）e）（3S，4S）-3-乙基-4-[（S）-对-苯氧基-β-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]苯乙基]-2-环氧丙烷酮，由（2S，3S，5S）-2-乙基-3-羟基-5-（对-苯氧基-苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]戊酸制备。
A）f）（3S，4S）-3-己基-4-[（S）-对-苯氧基-β-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]苯乙基-2-环氧丙烷酮，IR：1815cm，由（2S，3S，5S）-2-己基-3-羟基-5-（对-苯氧基-苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]戊酸制备。
A）g）3-己基-4-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三基]-2-环氧丙烷酮，由2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸制备。
A）h）3-己基-4-[（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三基]-2-环氧丙烷酮，由2-己基-3-羟基-（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸制备。
A）i）3-乙基-4-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三基]-2-环氧丙烷酮，由2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸制备。
A）j）3-甲基-4-[（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三基]-2-环氧丙烷酮，由2甲基-3-羟基-（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸制备。
A）k）3-烯丙烯-4-[（2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三基]-2-环氧丙烷酮，由2-烯丙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸制备。
A）l）3-己基-4-[（（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-丙基]-2-环氧丙烷酮，由2-己基-3-羟基-（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]己酸制备。
A）m）3-十六烷基-4-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-丙基]-2-环氧丙烷酮，由2-十六烷基-3-羟基-（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]己酸制备。
A）n）3-己基-4-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-5-己烯基]-2-环氧丙烷酮，由2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]壬烯酸制备。
A）o）3-癸基-4-（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-5-己烯基]-2-环氧丙烷酮，由2-癸基-3-羟基-（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]壬烯酸制备。
A）p）3-己基-4-[（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-5-十三烯基-2-环氧丙烷酮，由2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六碳烯酸制备。
A）q）3-己基-4-[（R）-2-[（四氧-2H-吡喃-2-基）氧]-5-己烯基]-2-环氧丙烷酮，由-2-己基-3-羟基-（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]壬烯酸制备。
B）式Ⅴ醚的制备
B）a）将1.0克粗的叔-丁基（13Z，16Z）-2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸酯非对映体混合物在17毫升2N氢氧化钾甲醇溶液中加热至回流，直到初始物料消失为止。将反应混合物冷却并注入60毫升冰水中。滴加1M盐酸水溶液调节混合物pH值为1。然后用乙醚充分萃取该混合物。合并乙醚萃 取液，干燥.过滤并蒸发。油状残余物在硅胶柱上层析分离得到油状（13Z，16Z）-2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸的非对映体混合物，IR：3350，1709，1132，1078，1023cm-1。按照类似方法，可以制备下列化合物。
B）b）（13Z，16Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸，由叔-丁基（13Z，16Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸酯制备。
B）c）（2S，3S，5R，Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二碳二烯酸，由叔-丁基（2S，3S，5R，Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-8-基）氧]-13-廿二碳二烯酸酯制备。
B）d）（13Z，16Z）-2-苄基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸，MS：458（m+-二氢吡喃），IR：3008，1709，1160，1134，1115cm-1，由叔-丁基（13Z，16Z）-2-苄基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸酯制备。
B）e）（2S，3S，5R）-2-乙基-3-羟基-5-（对苯氧基苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]戊酸，由叔-丁基（2S，3S，5R）-2-乙基-3-羟基-5-（对苯氧基苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-8-基）氧]戊酸酯制备。
B）f）（2S，3S，5R）-2-己基-3-羟基-5-（对苯氧基苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]戊酸酯，由叔-丁基（2S，3S，5R）-2-己基-3-羟基-5-（对苯氧基苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]戊酸酯制备。
B）g）2-己基-3-羟基-（R）-5-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸，由叔-丁基2-己基-3-羟基-（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸酯制备。
B）h）2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-十六烷酸，由甲基2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸酯制备。
C）式Ⅴ醚衍生物的制备
C）a）将2毫升二异丙胺在30毫升THF中的溶液冷却到-20℃，并向其中滴加9.68毫升丁基锂（1.6M/己烷），滴加时温度不得超过-20℃。然后将混合物搅拌15分钟，再冷却至-50℃，滴加0.720毫升4-戊烯酸在10毫升THF中的溶液，于50℃再搅拌混合物10分钟。在室温下搅拌混合物1小时，然后冷却至-50℃，向混合物中滴加2克外消旋-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十四醛在10毫升THF中的溶液，于-50℃下再搅拌30分钟，然后室温下搅拌72小时。用2N盐酸水解之后，蒸发反应混合物，残余物用乙醚萃取。有机相用硫酸钠干燥，并过滤、蒸发，通过硅胶柱过滤之后，得到2-烯丙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸。按类似方法，得到下列化合物。
C）b）2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸，由外消旋（rac）-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十四醛和丁酸制备。
C）c）2-甲基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十六烷酸，由（R）-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十四醛和丙酸制备。
C）d）2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]己酸，由（R）-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]丁醛和辛酸制备。
C）e）2-十六烷基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]己酸，由-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]丁醛和十八烷酸制备。
C）f）2-己基-3-羟基（R）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-8-壬烯酸，由（R）-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-6-庚烯醛和辛酸制备。
C）g）2-癸基-3-羟基-（R）-5-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-8-壬烯酸，由（R）-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-6-庚烯醛和十二烷酸制备。
C）h）2-己基-3-羟基-（R）-5-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-8-十五碳烯酸，由（R）-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-6-十四烯醛和辛酸制备。
C）i）2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-8-癸烯酸，由-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-6-庚烯醛和辛酸制备。
D）式Ⅵ酯的制备
D）a）将3.1毫升二异丙胺在氩气下冷却到-5℃，并添加14ml约1.6M正丁基锂在正己烷中的溶液，随后搅拌混合物10分钟，冷却至-50℃后，移去冷却浴，滴加5.08克丁基（13Z，16Z）-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸酯的非对映体混合物在5毫升THF中的溶液。这时温度升到-20℃，放置混合物，温度升到0℃时搅拌10分钟，然后加入2.1ml1-溴己烷在2.5毫升六甲基磷酰三胺中的溶液，温度升到9℃，放置该混合物，直至其温度升至室温，搅拌2.5小时。将溶液注入200毫升冰水中并用氯化钠饱和之。用醚萃取混合物，合并萃取液，干燥、过滤并蒸发，残余油状物通过硅胶层析分离，得到叔-丁基（13Z，16Z）-2-己基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸酯的非对映体混合物，MS：519（M+-（CH3CO），IR：3503，1728，1709，1153，按类似方法可以制备下列化合物。
D）b）叔-丁基（13Z，16Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸酯，MS：396（M+-二氢吡喃-异丁烯）IR：3510，1728，1153，1137cm-1，由叔-丁基（13Z，16Z）-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸酯和碘乙烷制备。
D）c）叔-丁基（13Z，16Z）-2-苄基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸酯，MS：525（M+-（H3C）3CO）IR：3498，1725，1604，1585，1496，1150cm-1，由叔-丁基（13Z，16Z）-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13，16-廿二碳二烯酸酯和苄基溴制备。
D）d）叔-丁基（2S，3S，5R，Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]廿二烯酸酯，MS：465（M+-（H3C）3CO）;IR：3499，1729，1155，1137，1116cm-1，由叔-丁基（3S，5R，Z）-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二烯酸酯和碘乙烷制备。
D）e）叔-丁基（2S，3S，5R）-2-乙基-3-羟基-5-（对-苯氧基-苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]戊酸酯，由叔-丁基（3S，5R）-3-羟基-5-（对-苯氧基苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]戊酸酯和碘乙烷制备。
D）f）叔-丁基（2S，3S，5R）-2-己基-3-羟基-5-（对-苯氧基苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]戊酸酯，由叔-丁基（3S，5R）-3-羟基-5-（对-苯氧基苯基）-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]戊酸酯和1-溴己烷制备。
D）g）叔-丁基2-己基-3-羟基（R）-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六烷酸酯，D、C、硅胶-乙醚1∶1，Rf＝0.65，由叔-丁基3-羟基（R）-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六烷酸酯和1-溴己烷制备。
E）式Ⅵ酯衍生物的制备
将7.76克（0.017摩尔）甲基2-己基-3-氧代-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六烷酸酯在通入氩气条件下溶解在500毫升THF中，并用20毫升MeOH处理，冷却至-5℃。搅拌下分批加入5.3克（0.14摩尔）硼氢化钠，加入时要使温度不超过0℃，搅拌3小时后，过剩的硼氢化钠过滤除去，在冷却条件下用2N盐酸使反应混合物进行水解（至PH值等于6），然后蒸掉溶剂，残余物用乙醚萃取，干燥并蒸发醚相，得到7.71克甲基2-己基-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六烷酸酯。
F）式ⅩⅦ和式Ⅸ的制备
F）a）将147.6克叔-丁基（11Z，14Z）-3-羟基-2-〔（R）-0-甲苯基亚磺酰基〕-11，14-廿碳二烯酸酯溶解在5500毫升THF中，然后于6小时内用190克汞齐化的铝箔处理之。此时温度应保持在15～20℃。添加完毕后，搅拌混合物直至反应完成。抽吸下过滤除去不溶物，先用1升THF洗涤，再用2升THF洗涤。滤饼放入2升乙醚中，搅拌后在抽吸下再次过滤。将上述程序重复一次，有机相合并、蒸发，油状残余物用硅胶色层分离纯化，得到对映体混合物，它含有80%的叔-丁基（R，11Z，14Z）-3-羟基-11，14-廿碳二烯酸酯MS：324（M+-异丁烯）;IR：3452，1715，1154cm-1，按类似方法可制备下列化合物。
F）b）叔-丁基（13Z，16Z）-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-13，16-廿二碳二烯酸酯，IR：3481，1730，1153，1075，1014cm-1，由叔-丁基（13Z，16Z）-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-2-〔（S）-对甲 苯基亚磺酰基]-13，14-廿二碳二烯酸酯制备。
F）c）叔-丁基（3S，5R，Z）-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-13-廿二碳烯酸酯，MS：437（M+-CH3C）3CO）;IR：3484，1730，1655，1153，1075，1024cm-1，由叔-丁基（3S，5R，Z）-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-2-〔（S）-对-甲苯基亚磺酰基〕-13-廿二碳烯酸酯制备。
F）d）叔-丁基（R，Z）-3-羟基-11-廿碳烯酸酯，IR：3445，1716，1154cm-1，由叔-丁基（R，Z）-3-羟基-2-〔（R）-对-甲苯基亚磺酰基〕-11-廿碳烯酸酯制备。
F）e）叔-丁基（3S，5S）-3-羟基-5-（对-苯氧基苯基）-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕戊酸酯，MS：357（M+-四氢吡喃基）;IR：3446，1727，1590，1505，1489，1152，1133，1118，1074，1022cm-1，由叔-丁基（3S，5S）-3-羟基-5-（对-苯氧基苯基）-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-2-〔（S）-0-甲苯基亚磺酰基〕戊酸酯制备。
F）f）叔-丁基〔（S）-α-羟基-对-苯基苄基〕乙酸酯，熔点：64-65℃（以正己烷中重结晶），MS：314（M+）;IR：3440，1717，1590，1506，1491，1158，由叔-丁基（βs-羟基-对-苯氧基-α-〔（R）-对-甲苯基亚磺酰基-氢化肉桂酸酯制备。
F）g）叔-丁基3-羟基-（R）-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六烷酸酯，由叔-丁基3-羟基（R）-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-2-〔（S）-对-甲苯基亚磺酰基〕十六烷酸酯制备。
G）式Ⅺ和式ⅩⅥ亚砜的制备
G）a）将16.5克叔-丁基〔（S）-对-甲苯基亚磺酰〕醋酸酯溶解在600毫升乙醚和60毫升THF的混合液中，冷却到-78℃。然后滴加43毫升叔-丁基溴化镁，滴加时要使温度保持在-70℃以下。-78℃下搅拌1小时后，滴加13.4克（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十四醛在100毫升THF中的溶液，2小时后，在-78℃下用2N盐酸使反应混合物水解，并蒸掉溶剂。用乙醚萃取余下的反应混合物，干燥和蒸发醚相，通过硅胶色层分离后，得到14.9克叔-丁基3-羟基-（R）-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-2-〔（S）-对-甲苯基亚磺酰基〕十六酸酯（产率67%），熔点97-98℃。
按类似方法可以制备下列化合物：
G）b）叔-丁基（3R，11Z，14Z）-3-羟基-2-〔（R）-对-甲苯基亚磺酰基〕-11，14-廿碳二烯酸酯，IR：3400，1727，1653，1596，1494，1279，1258，1145，1085，1045cm-1，由9，12-辛二烯醛和叔-丁基（R）-对甲苯基亚磺酰基醋酸酯制备。
G）c）叔-丁基（13Z，16Z）-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-2-〔（S）-对-甲苯基亚磺酰基〕-13，16-廿二碳二烯酸酯，由叔-丁基（11Z，14Z）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-11，14-廿碳二烯醛和叔-丁基（S）-对-甲苯基亚磺酰基醋酸酯制备。
G）d）叔-丁基（R，Z）-3-羟基-2-〔（R）-对-甲苯基亚磺酰基〕-11-廿碳二烯酸酯，MS：464（M+-异丁烯），IR：3403，1727，1596，1494，1145，1043cm-1，由9-辛烯醛和叔-丁基（R）-对-甲苯基亚磺酰基醋酸酯制备。
G）e）叔-丁基（3S，5R，Z）-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-2-〔（S）-对-甲苯基亚磺酰基-13-廿二烯酸酯，由叔-丁基（R，Z）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-11-廿碳烯醛和（S）-对-甲苯基亚磺酰基醋酸酯制备。
G）f）叔-丁基（βS）-β-羟基-对-苯氧基-α-〔（R）-对-甲苯基亚磺酰基〕氢化肉桂酸酯，熔点：126-128℃（从正己烷中重结晶），由叔-丁基对-苯氧基-苯甲醛和（R）-对-甲苯基亚磺酰基醋酸酯制备。
G）g）叔-丁基（3S，5S）-3-羟基-5-（对-苯氧基苯基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-2-〔（S）-对-甲苯基亚磺酰基〕戊酸酯，熔点：140～145℃，由叔-丁基（βS）-对-苯氧基-β-〔（四氢-2H-吡喃）氧〕-氢化肉桂醛和叔-丁基（S）-对-甲苯基亚磺酰基醋酸酯制备。
H）式ⅩⅢ醇的制备
用己烷洗涤5克55%氢化钠分散体，并用600毫升THF处理之，在冷却条件下滴加18.9克甲基2-乙酰基辛酸酯在80毫升THF中的溶液，搅拌二小时后将混合物冷却至-10℃并在冷却下用 65毫升1.6摩尔丁基锂己烷溶液处理之。于-10℃下保持1小时后，滴加19.7克十二烷醛在80毫升THF中的溶液。放置混合物直至温度升到室温，再搅拌2小时，然后用100毫升2N盐酸水解反应混合物，并使其蒸发。残余物乙醚萃取，乙醚相被干燥和蒸发，用硅胶柱进行层析分离，得到甲基2-己基-5-羟基-3-氧代十六碳酸酯，熔点38-39℃。
Ⅰ）式Ⅷ醛的制备
Ⅰ）a）将9.2克叔-丁基（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十四碳酸酯在通氩气和无水分条件下溶解在115毫升甲苯中，并冷却到-75℃，随后滴加26.5毫升1.2M二异丁基氢化铝甲苯溶液，滴加时温度不超过-70℃，在-75℃搅拌1小时后，滴加7.4毫升饱和氯化铵水溶液，再于-70℃下滴加15.5毫升1N盐酸溶液。然后令混合物升至室温，搅拌1小时后，将有机相干燥，过滤并蒸发，得到的残余物在硅胶上层析分离，得到无色油状物（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十四醛。
按类似方法可以得到下列化合物：
I）b）外消旋（rac）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十四醛，由外消旋甲基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十四醛酯制备。
I）c）（11Z，14Z）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-11，14-廿碳二烯醛，MS：291（M+-2-四氢吡喃基氧基），290（M+-四氢-2-吡喃醇），IR：2729，1726，1132，1118，1077cm-1，由叔-丁基（11Z，14Z）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-11，14-廿碳二烯酸酯制备。
I）d）（R，Z）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-11-廿碳醛，MS：292（M+-四氢-2-吡喃醇）;IR：2722，1726，1132，1118，1077cm-1，由叔-丁基（R，Z）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-11-廿碳酸酯制备。
I）e）（βS）-对-苯氧基-β-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕氢化肉桂醛，由叔-丁基〔（S）-对-苯氧基-α-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕苄基〕醋酸酯制备。
I）f）（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-6Z-十四烯醛，由乙基（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-6H-十四烯酸酯制备。
J）式ⅩⅤ酯的制备
J）a）将66.5克叔-丁基（R，11Z，14Z）-3-羟基-11，14-廿碳二烯酸酯〔约含20%的（S）-异构体〕和32毫升新近蒸馏的3，4-二氢-2H-吡喃溶解在650毫升二氯甲烷中，并冷却至-3℃，随后加入640毫升对甲苯磺酸-水合物，由此温度升至8℃，搅拌混合物直至反应完成。用含有250毫升饱和氯化钠水溶液，250毫升饱和碳酸氢钠水溶液和500毫升水的混合物洗涤得到的溶液，干燥之后过滤混合物并除去溶剂。油状残余物用硅胶层析纯化，得到叔-丁基（11Z，14Z）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-11，14-廿碳二烯酸酯的非对映体混合物，MS：324（M+-二氢吡喃-异丁烯）;IR：1731，1158，1024cm-1。
按类似方法可以得到下列化合物：
J）b）叔-丁基（R，Z）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-11-廿碳烯酸酯，MS：326（M+-二氢吡喃-异丁烯）;IR：1731，1158，1134，1118cm-1，由叔-丁基（R，Z）-3-羟基-11-廿碳烯酸酯和二氢吡喃制备。
J）c）叔-丁基〔（S）-对-苯氧基-d-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕苄基〕醋酸酯，MS：313（M+-四氢吡喃基）;IR：1730，1590，1506，1489，1391，1367，1201，1149，1118cm-1，由叔-丁基〔（S）-d-羟基-对-苯氧基苄基〕醋酸酯和二氢吡喃制备。
J）d）外消旋甲基3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十四碳酸酯，D，C.硅胶，己烷/乙醚3∶1，Rf＝0.67，由外消旋甲基3-羟基十四碳酸酯和二氢吡喃制备。
J）e）甲基2-己基-3-氧代-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六碳酸酯，熔点：37-38℃，由甲基2-己基-5-羟基-3-氧代-十六碳酸酯和二氢呋喃制备。
K）式ⅩⅤ酯（衍生物）的制备
K）a）用3.13毫升1.6摩尔丁基锂的己烷溶液在0℃下处理0.51克二异丙铵在20毫升THF中的溶液。之后冷却混合物至-78℃，加入2.3克庚基三苯基溴化鏻，并在此温度将混合物放置5分钟。滴加乙基5-甲酰基-（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕戊羧酸酯在10毫升THF中的溶 液。混合物在室温下搅拌过夜，用水处理反应混合物，在用乙醚萃取，继之干燥，真空蒸馏，残余物在硅胶上用甲苯-乙酸乙酯（9∶1）为洗脱剂进行层析分离，得到0.5克乙基（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-6Z-十四烯羟酸酯。
K）b）按类似方法可以得到乙基（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-6Z-廿碳烯羧酸酯。
L）式ⅩⅨ醛的制备
用臭氧在-75℃下处理2.56克甲基（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-6-庚烯酸酯在40毫升醋酸乙酯中的溶液。反应完成后加入0.1克钯-碳为催化剂，室温下氢化混合物，氢吸收结束后滤掉催化剂并用醋酸乙酯洗涤之。滤液和洗液真空蒸馏，得到甲基5-甲酰基-（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕戊羧酸酯粗品。
M）以式Ⅴ酸分离出该酸的立体异构体
M）a）将15.4克2-己基-3-羟基-（R）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六碳酸非对映体混合物溶解在160毫升乙醇中并加入800毫克甲苯-4-磺酸-水合物。加热反应混合物至55～60℃，直到反应完成。真空下除去溶剂，残余物溶解在160毫升二氯甲烷中。室温下搅拌1小时，蒸发反应混合物，得到的残余物硅胶层析分离，得到四氢-3-己基-4-羟基-（R）-6-十一碳-2H-吡喃-2-酮，熔点：95～96℃。
M）b）将3克四氢-3-己基-4-羟基-（R）-6-十一碳-2H-吡喃-2-酮的非对映体混合物溶解在300毫升丙醇中。搅拌下滴加3毫升琼斯试剂，（Jone′s reagent）滴加时温度不得超过25℃，3小时后将反应混合物注入700毫升H2O中，内酯沉淀出来，将其过滤收集。在乙醚/正-己烷中重结晶后得到1.7克四氢-3-己基-4-氧代-（R）-6-十一碳-2H-吡喃-2-酮，熔点：112.5～113.5℃。
M）c）将8克四氢-3-己基-4-氧代-（R）-6-十一碳-2H-吡喃-2-酮异构体混合物溶解在2升醋酸乙酯中，并加入3克二氧化铂（PtO2）为催化剂。随后在50巴的压力下将混合物氢化12小时。滤掉催化剂，蒸发溶液，重结晶后，得到7克（3S，4S，6R）-四氢-3-己基-4-羟基-6-十一碳-2H-吡喃-2-酮，熔点：108～109℃。
M）d）将1.5克（3S，4S，6R）-四氢-3-己基-4-羟基-（R）-6-十一碳-2H-吡喃-2-酮溶解在8毫升DMF中，然后滴加0.85克叔-丁基二甲基氯硅烷在4毫升DMF中的溶液。搅拌混合物48小时。将其注入到100毫升乙醚中，用1N盐酸洗涤。有机相干燥、过滤和蒸发，得到的残余物用硅胶层析分离，得到1.26克（3S，4S，6R）-四氢-3-己基-4-〔（叔-丁基二甲基甲硅烷基）氧〕-6-十一碳-2H-吡喃-2-酮，MS：411（M+-叔丁基）。
M）e）将0.3克（3S，4S，6R）-四氢-3-己基-4-〔（叔-丁基二甲基甲硅烷基）氧〕-6-十一碳-2H-吡喃-2-酮溶解在12毫升二烷和0.64毫升1N氢氧化钾水溶液的混合物中。混合物搅拌过夜。之后蒸发反应混合物，残余物溶解在10毫升六甲基磷酰三胺中，加入0.35毫升苄基溴，混合物搅拌2天。将反应混合物注入水中并用乙醚萃取。醚相被干燥，过滤并蒸发。得到的油状物用硅胶层析分离。得到330毫克苄基（2S，3S，5R）-2-己基-3-〔（叔-丁基二甲基甲硅烷基）氧〕-5-羟基十六碳酸酯，MS：519（M+-叔丁基）。
M）f）将350毫克苄基（2S，3S，5R）-2-己基-3-〔（叔-丁基二甲基甲硅烷基）氧〕-5-羟基十六碳酸酯和0.5毫升新近蒸馏的3，4-二氢-2H-吡喃溶解在10毫升二氯甲烷中，冷却至-15℃，加入对甲苯磺酸-水合物晶体。搅拌混合物直至反应完成。蒸发溶液，残余物在硅胶上层析分离，得到330毫克苄基（2S，3S，5R）-2-己基-3-〔（叔-丁基二甲基甲硅烷基）氧〕-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六碳酸酯，MS：603（M+-叔丁基）。
M）g）将480毫克苄基（2S，3S，5R）-2-己基-3-〔（叔-丁基二甲基甲硅烷基）氧〕-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六碳酸酯和350毫克四丁基氟化铵三水合物溶解在8毫升THF中，搅拌12小时，蒸发后，残余物溶解在50毫升乙醚中，并用水洗涤，醚相干燥和蒸发。粗品在硅胶上层析分离。得到240毫克苄基（2S，3S，5R-2-己基-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六碳酸酯，MS：463〔CM+H〕+-二氢-2H-吡喃-2-基〕。
M）h）将430毫克苄基（2S，3S，5R）-2- 己基-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六碳酸酯和10毫升THF中的溶液用10%钯-碳处理，氢化3小时。滤掉催化剂，蒸发滤出液后，用硅胶层析分离粗品。得到（2S，3S，5R）-2-己基-3-羟基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕十六碳酸。
式Ⅲ的醇在下述情况下是新型的：R1和R2的定义同上，但是当R1是正-己基，R2是十一碳基或2Z，5Z-十一碳二烯基时，在环氧丙烷酮环上和该环的β位上，至少有一个不对称碳原子具有R构型。
较好的式Ⅰ和式Ⅲ环氧丙烷酮是下述化合物，其中R1是甲基、丙基、己基、癸基、十六碳基、烯丙基或苄基，特别是乙基，R2是甲基、十一基、3-丁烯基、3-十一碳烯基，8，11-十七碳二烯基或苯氧基苯基。特别是十七碳基;R3是乙酰基，特别是甲酰基，R4是甲基，特别是氢;R5是氢、甲基、2-丁基、苄基或甲基硫代乙基，特别是异丁基，或者R4和R5共同形成吡咯烷残基。这些化合物的例子有：
N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔（反式-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕十二烷基酯。
N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔（反式-3-烯丙基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕十二烷基酯。
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S，9Z，12Z）-1-〔〔（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕-9，12-十八碳二烯酯。
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S，Z）-1-〔〔（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕-9-十八碳烯酯。
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（R）-α-〔〔（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕-对甲苯氧基苄酯。
特别优选的是N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S）-1-〔〔（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕-十八碳酯。
式Ⅰ和式Ⅲ的环氧丙烷酮具有有价值的药理特性，特别是它们能够抑制胰脂肪酶，因此能用于控制和防止肥胖症，血脂过多，动脉粥样硬化、动脉硬化。
式Ⅰ和式Ⅲ的环氧丙烷酮类化合物对胰脂肪酶的控制作用，可通过实验演示，即用滴定分析的方法测量出猪胰脂肪酶分裂三油精时释放出的油酸。用含有1毫摩尔牛磺脱氧胆盐（taurodeoxycholate），9毫摩尔牛磺胆酸盐，0.1毫摩尔胆甾醇，1毫摩尔卵磷脂，15毫克/毫升BSA，2毫摩尔Tris盐酸，100毫摩尔氯化钠，1毫摩尔氯化钙和三油精的乳浊液作为底物，向其中加入溶解在乙醇或二甲基亚砜中的式Ⅰ化合物（乳浊液体积的10%），加入100微克（175酶单位）猪胰脂肪酶引发反应。反应时通过加入氢氧化钠溶液保持pH值为8。根据10分钟内消耗的氢氧化钠溶液计算IC50。IC50是指脂肪酶的活性被抑制到最大值的一半时的浓度。下表为测定的式Ⅰ化合物的IC50值和急性毒性的数据。（为小白鼠单次口服化合物之后的毒性。
式Ⅰ和式Ⅲ的环氧丙烷酮可以药物的各种制剂形式作为药品应用，药物制剂可以是口服形式的，如片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬明胶胶囊和软明胶胶囊，溶液剂，乳液或悬浮液。
制备药物制剂时，本发明的产品可以与药学可接受的无机或有机的惰性载体一起加工。这些载体可用于片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊，载体的例子有乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等。适用于软明胶胶囊的载体有：菜油、腊、腊肠、半固体和液体的多元醇等;对于软明胶胶囊，根据有效物质的性质，一般不用载体。溶液剂和糖浆剂的合适的载体有水、多元醇、蔗糖酶、软化糖、葡萄糖等。
另外，药物制剂中还可含有防腐剂，增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、上色剂、调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，涂膜剂或抗氧剂。也可以含有其它治疗上有用的物质。
如前所述，制备含有式Ⅰ和式Ⅲ环氧丙烷酮药品的方法也是本发明的目的，该方法包括将式Ⅰ和式Ⅲ的环氧丙烷酮和（如果需要）一种或多种其它治疗上有用的物质制成适用的剂型。如前所述，式Ⅰ化合物能用来控制防止疾病，特别是控制和防止肥胖症，血脂过多，动脉粥拌硬化和动脉硬化。用药量变化范围很大，当然用药量要适合每种特殊情况下各个人的需要。总之，每日口服的适宜剂量约为0.1毫克至100毫克/公斤体重。
式Ⅰ或式Ⅲ的环氧丙烷酮也可以加到工业化生产的食品中，特别要考虑的是脂肪、油、黄油、人 造黄油、巧克力及其它糖果，含有0.1至5%重量式Ⅰ或式Ⅲ环氧丙烷酮的这些工业化生产的食品及其制备也是本发明的目的。
下面实施例意在详细说明本发明，而没有以任何方式限制本发明内容的含意，全部温度均为摄氏温度。
实施例1
搅拌下向100毫克外消旋-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（2R，3S，4S∶2S，3R，4R），74毫克三苯基膦和45毫克N-甲酰基-D-亮氨酸在2毫升THF中的溶液，滴加44.3毫升偶氮二羧酸二乙酯。搅拌过夜后，真空蒸发有机相，残余物用硅胶进行层析纯化〔用甲苯-醋酸乙酯（9∶1）为洗脱剂〕。得到：
1.a）20mgN-甲酰基-D-亮氨酸（R）-1-〔〔（2R，3R）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯和〔α〕20 D。
1.b）20mgN-甲酰基-D-亮氨酸（S）-1-〔〔（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯和〔α〕20 D＝+2.2°（C＝0.9%于甲醇中）。
实施例2
按照类似实施例1的方法：
2.1）将外消旋-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（2R，3R，4R∶2S，3S，4S）和N-甲酰基-D-亮氨酸酯化得到：
2.1.a）N-甲酰基-D-亮氨酸（S）-1-〔〔（2R，3R）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯和〔α〕20 D＝+19.4°（C＝0.35%于甲醇中）。
2.1.b）N-甲酰基-D-亮氨酸（R）-1-〔〔（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯;〔α〕20 D＝+2.8°（C＝0.8%于甲醇中）。
2.2）将外消旋-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（2S，3R，4R∶2R，3S，4S）和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸（R）-1-〔〔（2R，3R）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，〔α〕25 D＝-2.2°（甲醇，C＝0.9%）。
2.3）将外消旋-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（2S，3S，4S∶2R，3R，4R）或（3R，4R）-3-己基-4-〔（R）-2-羟基三癸基〕-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到：
2.3）a）N-甲酰基-L-亮氨酸（R）-1-〔〔（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，〔α〕25 D＝-19.4°（甲醇，C＝0.35%）和
2.3）b）N-甲酰基-L-亮氨酸（S）-1-〔〔（2R，3R）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，〔α〕25 D＝-2.87°（甲醇，C＝0.8%）
2.4）将外消旋-顺式-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（对映体A对）和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到
2.4）a）N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔（顺式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.55和
2.4）b）N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔〔顺式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.47
2.5）将外消旋-顺式-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（对映体B对）和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到
2.5）a）N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔（顺式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.53和
2.5）b）N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔（顺式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.50
2.6）将（3S，4S）-3-己基-4-（〔（R）-2-羟基十三基〕-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化得到：
N-甲酰基甘氨酸（S）-1-（2S，3S）-〔（3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，〔α〕25 D＝-22°（CHCl5，C＝0.88）。
2.7）将反式-3-己基-4-（2-羟基）十三基-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基甘氨酸酯化，得到：
N-甲酰基甘氨酸1-〔（反式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，乙醚-己烷9∶1，Rf＝0.34。
2.8）将外消旋-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（2R，3S，4S∶2S，3R，4R）和 N-乙酰基-L-亮氨酸酯化，得到
N-乙酰基-L-亮氨酸1-〔（反式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，（CHCl∶己烷∶二烷1∶3∶0.25，Rf＝0.36。
2.9）将（3S，4S）-3-己基-4-（〔（R）-2-羟基十三基〕-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-β-丙氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-β-丙氨酸（S）-1-（2S，3S）-〔（3-己基-4-氧代-2-环氧丙基〕甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶;甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.39。
2.10）将反式-3-己基-〔（S）-2-羟基丙基〕-2-环氧丙烷酮（3S，4S∶3R，4R）和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸（S）-1-〔（3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕酯，D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.27。
2.11将3-甲基-4-〔（R）-2-羟基十三基〕-2-环氧丙烷酮（3R，4R∶3S，4S）和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸（S）-1-〔（3-甲基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.34。
2.12将外消旋-反式-3-十六碳基-4-（2-羟基丙基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔（反式-3-十六碳基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕乙酯，M.S.：496（M+;D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.44。
2.13将外消旋-反式-3-乙基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到：
2.13）a）N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔（反式-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.62和
2.13）b）N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔（反式-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.55。
2.14将外消旋-反式-3-烯丙基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸1-〔（反式-3-烯丙基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕十二碳酯，IR：1825，1739，1688;D，C.硅胶，甲苯-醋酸乙酯2∶1，Rf＝0.58。
2.15将外消旋-反式-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮和N-苄基氧羰基-亮氨酸酯化，得到：
N-苄基氧羰基-亮氨酸1-〔（反式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基〕十二碳酯，D，C.硅胶，己烷-乙醚1∶1，Rf＝0.64。
2.16将（3S，4S）-3-己基-4-〔（R，10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基）-2-环氧丙烷酮和甲酰基-（S）-亮氨酸酯化，得到
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S，9Z，12Z-1-〔〔（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9，12-十八碳二烯基酯，M·S·：575（M+）;IR：1824，1739，1675cm-1。
2.17将外消旋-反式-3-己基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基）-2-环氧丙烷酮（2R，3R，4R∶2S，3S，4S）和N-甲酰基-（S）-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（9Z，12Z）-1-（反式-3-己基）-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]-9，12-十八碳二烯基酯（2种非对映体），M·S·：575（M+）;IR：1824，1740，1687cm-1。
2.18将顺式-3-己基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-+九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮（非对映体混合物）与N-甲酰基-（S）-亮氨酸酯化，得到：
2.18）a）N-甲酰基-（S）-亮氨酸（9Z，12Z）-1-[（顺式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]-9，12-十八碳二烯基酯（非对映体混合物Ⅰ）M.S.：575（M+）;IR：1823，1739，1674cm-1和
2.18）b）N-甲酰基-（S）-亮氨酸（9Z，12Z）-1-[（顺式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]-9，12-十八碳二烯基酯（非对映体混合物Ⅱ），M.S.：372（M-N-甲酰基-亮氨酸-CO2）;IR1822，1739，1684cm-1。
2.19将（3S，4S）-3-苄基-4-[（R，10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基）]-2-环氧丙 烷酮和N-甲酰基-（S）-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S，9Z，12Z）-1-[[（2S，3S）-3-苄基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9，12-十八碳二烯基酯，M.S.：518（M+）;IR：1825，1739，1683cm-1。
2.20将外消旋-反式-3-苄基-4-[10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基）]-2-环氧丙烷酮（2R，3R，4R∶2S，3S，4S）和N-甲酰基-（S）-亮氨酸酯化，得到：
2.20）a）N-甲酰基-（S）-亮氨酸（9Z，12Z）-1-[（反式-3-苄基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]-9，12-十八碳二烯基酯（非对映体Ⅰ）M.S.：581（M+）;IR：1825，1739，1676cm-1和
2.20）b）N-甲酰基-（S）-亮氨酸（9Z，12Z）-1-[（反式-3-苄基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]-9，12-十八碳辛二烯基酯（非对映体混合物Ⅱ），M.S.：581（M+）：IR：1824，1740，1687cm-1。
2.21将反式-3-乙基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮（对映体混合物）与N-甲酰基-（S）-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S，9Z，12Z）-1-（[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9，12-十八碳二烯基酯，M·S·：519（M+）：IR：1825，1739，1684cm-1。
2.22将顺式-3-己基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-（S）-亮氨酸）对映体混合物B）酯化，得到：
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（9Z，12Z）-1-[[顺式-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9，12-十八碳二烯基酯（非对映体混合物），M·S·：316（M+-N-甲酰基-亮氨酸-CO）;IR：1825，1739，1677cm-1。
2.23将（3S，4S）-3-乙基-4-[（R，Z）-2-羟基-10-十九碳烯基]-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-S-亮氨酸酯化，得到：
2.23）a）N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S，Z）-1-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9十八碳烯基酯（非对映体Ⅰ），M·S·：521（M+;IR：1825，1739，1673cm-1和
2.23）b）N-甲酰基-（S）-亮氨酸（Z）-1-[（反式-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]-9-十八碳烯基酯IR：3325，1825，1740，1685，1190，1121cm-1。
2.24将（3S，4S）-3-己基-4-[（S）-β-羟基-对苯氧基苯乙基]-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-（S）-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-（S）-亮氨酸α-[[2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-对-苯氧基苄基酯
（非对映体化合物），M·S·：509（M+）;IR：1821，1742，1686cm-1。
2.25将（3S，4S）-3-乙基-4-[（S-β-羟基-对苯氧基乙基]-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-（S）-亮氨酸酯化，得到：
2.25）a）N-甲酰基-（S）-亮氨酸（R）-d-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-对-苯氧基苄基酯，M·S·：453（M+;IR：1824，1742，1686cm-1和
2.25）b）N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S）-d-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-对-苯氧基苄基酯M·S·：453（M+;IR：1823，1743，1686cm-1。
2.26将外消旋-反式-3-己基-4-（2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸1-[（反式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]-4-戊烯酯（2种非对映体的混合物）。
2.27将（S）-3-己基-（S）-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到
N-甲酰基-L-亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-戊烯酯，IR：1825，1740，1690;MS：396（M+H+）
2.28将（S）-3-己基-（S）-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-（S）-缬氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-（S）-缬氨酸1-[[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-戊烯酯，MS：382（M+H）+
2.29将（S）-3-己基-（S）-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-异亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-异亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3- 己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-戊烯酯，MS：396（M+H）+，395（M）
2.30将（S）-3-己基-（S）-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-苯基丙氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-苯基丙氨酸（S）-1-[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]-4-戊烯酯，MS：430（M+H）+，429（M）
2.31将（S）-3-己基-（S）-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-丙氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-丙氨酸（S）-1-[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]-4-戊烯酯，MS：354（M+H）+
2.32将（S）-3-己基-（S）-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-脯氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-脯氨酸（S）-1-[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基甲基）]-4-戊烯酯，MS：379（M）
2.33将（S）-3-己基-（S）-4-[（R，Z）-2-羟基-5-十三烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸（S，Z）-1-[[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-十二烯基酯，MS：494（M+H）+
2.34将（S）-3-癸酯-（S）-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸（S）-1-[（2S，3S）-3-癸基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-戊烯酯，MS：451（M）
2.35将（S）-3-己基-（S）-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-L-蛋氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-L-蛋氨酸（S）-1-[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-戊烯酯，MS：413（M）
2.36将3-己基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基）-2-环氧丙烷酮和N-甲酰基-N-甲基-L-亮氨酸酯化，得到：
N-甲酰基-N-甲基-L-亮氨酸（9Z，12Z）-1-[（3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9，12-辛二烯基酯，MS：533（M+6）316（8），174（50），128（100）。
实施例3
将27毫克N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S，9Z，12Z）-1-[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9，12-辛二烯基酯在1毫升THF中的溶液加到4.4毫克10%的Pd/c中。混合物于室温下氢化，直至反应完成。滤掉催化剂，真空蒸出溶剂，真空干燥后得到22.8mgN-甲酰基-（S）-亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-十八碳酯，为白色晶体，熔点：64～65℃。
实施例4：
按类似于实施例3的方法制备下列化合物。
4.1）由N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S，9Z，12Z）-1-[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9，12-十八碳二烯基酯得到：
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-十八碳酯，白色晶体，熔点：48～53℃。
4.2）由N-甲酰基-L-亮氨酸1-[（反式-3-烯丙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]十二碳酯得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸1-[（反式-3-丙基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]十二碳酯，MS：397（M（CH3）2CH2）
实施例5
10毫克N-甲酰基-L-亮氨酸-1-[（反式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基-4-戊烯酯在0.5毫升THF中的溶液用2.5毫克5%的Pd/c处理，氢吸收完成后，滤掉催化剂，滤液真空蒸发。残余物用硅胶进行层析分离[甲苯/醋酸乙酯（8∶2）为洗脱剂]，得到无定形的N-甲酰基-L-亮氨酸-1-[（反式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]戊酯（2种非对映体的混合物），DC：硅胶，甲苯/乙酸乙酯（8/2）Rq＝0.15。
实施例6：
按照实施例5的类似方法制备下列化合物。
6.1）由N-甲酰基-L-丙氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-戊烯酯得到N-甲酰基-L-丙氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲 基]-4-戊烯酯，DC：硅胶，乙醚/己烷（1/1）Rq＝0.06
6.2）由N-甲酰基-L-苯基丙氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-戊烯酯得到：
N-甲酰基-L-苯基丙氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-戊酯。MS：380（M）。
6.3）由N-甲酰基-L-亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-癸基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-4-戊烯酯得到：
N-甲酰基-L-亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-癸基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]戊酯。MS：397（M）
实施例7
将67毫克N-苄基氧羰基-亮氨酸-1-[（反式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]-十二酯在15毫升THF中的溶液在室温和10%Pd/c存在下，在氢气中（常压下）进行氢化，直至反应完成，过滤和蒸发后得到的产品在硅胶上层析分离，得到46mg纯的亮氨酸-1-[（反式-3-己基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]十二酯，熔点：27～30℃。
实施例8：
将265毫克3-己基-4-[10Z，13Z）-2-[四氢-2H-吡喃-2-基）氧基]-10，13十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮非对映体混合物溶解在25毫升乙醇中，并向其中加入4-甲苯磺酸吡啶。反应混合物加热至55～60℃，直至反应完成。真空除去溶剂，残余物放入乙醚中，过滤收集析出的晶体。然后真空蒸出溶剂，残余物在硅胶上进行层析分离，按一定的顺序洗提可得到下列的产物。这些产物在某种程度上是不纯的，通过重复层析分离能够纯化。由此方式得到下列化合物：
8.1）88mg无色油状的（3S，4S）-4-己基-4-[（R，10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮（2非对映体Ⅰ），MS：M+（434）;IR3420，1820，1120cm-1。
8.2）71mg外消旋-反式-3-己基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮（非对映体Ⅱ），无色油状物，MS：M+（434）;IR：3448，1820，1122cm-1和
8.3）86mg顺式-3-己基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮（非对映体Ⅲ），无色油状物，MS：M（434）;IR：3374，1822，1117cm。
实施例9
按照类似实施例8的方法制备下列化合物。
9.A.1）反式-3-乙基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮，MS：360（M+-H2O），334（M+-CO2），316（M+-H2O-W2），IR：3446，1823，1122cm-1。
9.A.2）顺式-3-乙基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮（对映体混合物A），MS：378/m+;IR：3445，1822，1116cm-1和
9.A.3）顺式-3-乙基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮（对映体混合物B），MS：（用NH进行化学诱导：396（M+NH+ 4，374（M+H+;IR：3415，1823，1115cm-1由3-乙基-4-[（R，10Z，13Z）-2[四氢-2H-吡喃-2-基）氧基]-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮的顺式，反式混合物制备。
9.B.3）3-己基-4-[（Z）-2-羟基-10-十九碳烯基]-2-环氧丙烷酮，MS：362（M+-H2O），318（M+-H2O-1O2）;IR：3435，1823，1119cm-1，由3-乙基-4-[（Z）-2[四氢-2H-吡喃-2-基）氧基]-10-十九碳烯基-2-环氧丙烷酮制备。
9.C.1）（3S，4S）-3-苄基-4-[（R，10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮，MS：440（M+）;IR：3430，1822，1120cm-1。
9.C.2）外消旋-反式-3-苄基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮，MS：440（M+）;IR：3512，1822，1123cm-1和
9.C.3）顺式-3-苄基-4-[（10Z，13Z）-2-羟基-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮（2种非对映体），MS：378（M2-CO2-HO2），287（M+-H2O-CO2-苄基）;IR：3420，1822，1134cm-1，由3-苄基-4-[（R，10Z，13Z）-2-[四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-10，13-十九碳二烯基]-2-环氧丙烷酮的非对映体混合物。
9.D.（3S，4S）-3-己基-4-[（S）-β-羟基-对-苯氧基乙基]-2-环氧丙烷酮，熔点：51-54℃，MS：368（M+）;IR：3486，1793，1245，1141，由（3S，4S）-3-己基-4-[（S）-对-苯氧基-β-[四氢-2H-吡喃-2-基）氧苯乙基]-2-环氧丙烷酮。
9.E.（3S，4S）-3-乙基-4-[（S）-β-羟基-对-苯氧基苯乙基]-2-环氧丙烷酮，熔点67-70℃，MS：312（M）;IR：3416，1835，1250，1108，由（3S，4S）-3-乙基-4-[（S）-对-苯氧基-β-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]苯乙基]-2-环氧丙烷酮制备。
9.F.1.外消旋-反式-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（2R，3S，4S∶2S，3R，4R），熔点44.5-46℃。
9.F.2.外消旋-反式-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（2S，3S，4S∶2R，3R，4R），熔点44.5-47℃。
9.F.3.外消旋-顺式-3-己基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（对映体A对），D，C.硅胶，己烷-醋酸乙酯9∶1，Rf＝0.49。
9.F.4.外消旋-顺式-3-乙烷-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（对映体B对）D，C.硅胶，己基-醋酸乙酯9∶1，Rf＝0.46，由3-己基-4-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三基]-2-环氧丙烷酮得到。
9.G.1.（3S，4S）-3-己基-4-[（R）-2-羟基十三基]-2-环氧丙烷酮，熔点：46～46.5℃。
9.G.2.（3R，4R）-3-己基-4-[（R）-2-羟基十三基]-2-环氧丙烷酮，熔点：46～47℃。[d]20 D＝+12℃（CHCl3，C＝1.5），由3-己基-4-[（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基氧]十三基]-2-环氧丙烷酮制备。
9.H.外消旋-反式-3-乙基-4-（2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮，熔点：35.5～36℃。由3-乙基-4-[-2（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三基]-2-环氧丙烷酮得到。
9.I.反式-3-甲基-4-[（R）-2-羟基十三基]-2-环氧丙烷酮，D，C.硅胶，己烷-乙醚1∶3，Rf＝0.49，由3-甲基-4-[（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三基]-2-环氧丙烷酮得到。
9.J.外消旋-反式-3-烯丙基-4-[2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮，D，C.硅胶，己烷-乙醚1∶1，Rf＝0.39，由3-烯丙基-4-[2-（四氢-2H-吡喃-2-基）氧基]十三基]-2-环氧丙烷酮得到。
9.K.反式-3-己基-4-[（R）-2-羟基丙基]-2-环氧丙烷酮，D，C.硅胶，己烷-乙醚1∶3，Rf＝0.36，由3-己基-4-[（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]丙基]-2-环氧丙烷酮得到。
9.L.外消旋-反式-3-十六碳基-4-[2-羟基丙基）-2-环氧丙烷酮，熔点：37-38℃，由3-十六碳基-4-[（2-（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]丙基]-2-环氧丙烷酮得到。
9.M.外消旋-反式-3-己基-4-[2-羟基-5-己烯基）-2-环氧丙烷酮，（2R，3S，4S，∶2S，3R，4R）-HNMR（CDCl3）：5.84（M，1H，-CH＝CH2）5.06（m，2H1-CH＝CH2）由反式-3-己基-4-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-5-己烯基]-2-环氧丙烷酮得到。
9.N.反式-3-癸基-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基-2-环氧丙烷酮，MS：292（M H2O）由反式-3-癸基-4-[（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]己烯基]-2-环氧丙烷酮得到。
9.O.反式-3-己基-4-[（R）-2-羟基-5-十三烯基）-2-环氧丙烷酮，MS：334（M H2O）由反式-3-己基-4-[（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三烯基-2-环氧丙烷酮得到。
9.P.（S）-3-己基-（S）-4-[（R）-2-羟基-5-己烯基]-2-环氧丙烷酮，NMR（CDCl3）：5.82（m，1H），5.05（m，2H），4.50（m，1H）由3-己基-4-[[（R）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]己烯基]-2-环氧丙烷酮得到。
9.Q.反式-3-己基-4-（-2-羟基十三基）-2-环氧丙烷酮（非对映体混合物），Smp44-45℃由3-己基-4-[2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十三基]-2-环氧丙烷酮得到。
实施例10
10.A.产品的制备
将565毫克N-[（苄氧基羰基]-L-亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]十八基酯溶于12毫升THF中，在室温及40毫克10%的Pd/c存在下氢化该化合物，反应结束后滤出催化剂，蒸发滤液，残余物放在9毫升 THF中，并滴加71微升甲酸/醋酸酐。用5毫升乙醚稀释该混合物，用2%碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后再用水洗，用硫酸钠干燥之后过滤和蒸发。经硅胶层析分离并从正戊烷中重结晶，得到225mgN-甲酰基-（S）-亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]十八酯，熔点：60～61℃。
10.B.原料的制备。
-1，2，2-三苯基乙基（S，Z）-3-羟基-11-廿碳烯酸酯的非对映体混合物，熔点：112-114℃，由油醛和（R）-d-（羟基二苯基甲基）苄基醋酸酯制备。
10.B.b）如下面10.B.f段所述，得到甲基（S，Z）-3-羟基-11-廿碳酸酯，无色油状物，由（R）-2-羟基-1，2，2-三苯基乙基（S，Z）-3-羟基-11-廿碳烯酸酯制备。
10.B.c）如前面J）a）段中式ⅩⅤ酯的制备所述，由甲基（S，Z）-3-羟基-11-廿碳烯酸酯制备含10～15%（R）-异构体的甲基（S，Z）-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-11-廿碳烯酸酯。
10.B.d）如前面I）a）段中式ⅤⅢ醛的制备所述，得到含10～15%相应（R）-异构体的（S，Z）-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-11-廿碳烯醛，由甲基（S，Z）-3-（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-11-廿碳烯酸酯制备。
10.B.e）将7.7克（R）-α（羟基二苯基甲基）苄基醋酸酯在氩气存在下悬浮在75毫升THF中，冷却到约-75℃，用两倍量的二异丙基酰胺锂溶液滴加处理该悬浮液。将混合物放置升温到0℃，并在此温度下搅拌10分钟。随后溶液冷却到-113至-117℃，在冷却下用230毫升乙醚处理。向该溶液中滴加（S，Z）-3-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-11-廿碳烯醛在20毫升乙醚中的溶液，再搅拌混合物30分钟。用20毫升饱和氯化铵溶液滴加处理该混合物。将其放置到温度升至室温。分离出水相，有机相用80毫升水洗涤三次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用100毫升饱和氯化铵溶液洗涤两次之后，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。从甲醇中重复进行重结晶后，得到主要由（R）-2-羟基-1，2，2-三苯基乙基（3S，5S，13Z）-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二碳烯酸酯组成的非对映体混合物，熔点：91～93℃。
10.B.f）将12.75克（R）-2-羟基-1，2，2-三苯基乙基（3S，5S，13Z）-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二碳烯酸酯悬浮在130毫升甲醇中，并用17.5毫升1N甲醇钠甲醇溶液处理之，反应完成后，将混合物注入650毫升饱和氯化铵溶液中并用乙醚萃取数次，有机相用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残余物放在70毫升正己烷中，用冰浴冷却搅拌1小时。抽吸滤掉白色晶体，并用正己烷洗涤，蒸发滤液，残余物用硅胶进行层析分离，得到非对映体化合物，主要含有甲基（3S，5S，13Z）-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二碳烯酸酯，IR：3473，1739，1076，1024cm-1。
10.B.g）如前面D）a）段中式Ⅵ酯的制备所述，得到无色油状非对映体混合物，主要含甲基（2S，3S，5S，13Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二碳烯酸酯，由甲基（3S，5S，13Z）-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二碳烯酸酯和碘乙烷制备。
10.B.h）按上述实施例3的方法，得到非对映体混合物，主要含甲基（2S，3S，5S）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-廿二酸酯，IR：1738，1199，1167，1132，1115，1176，1023cm-1，用主要由甲基（2S，3S，5S，13Z）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二碳烯酸酯组成的非对映体混合物制备。
10.B.i）将0.12克主要含甲基（2S，3S，5S）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-13-廿二酸酯的非对映体混合物在室温下于2，5毫升2N氢氧化钾甲醇溶液中搅拌直至反应完成。之后将混浊溶液注入10毫升水中并用2N盐酸调节之。用乙醚萃取后，用硫酸钠干燥萃取物，并过滤蒸发，经硅胶层析分离，得到无色油状非对映体混合物，主要含（2S，3S，5S）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]-廿二碳酸，IR：1709cm-1。
10.B）.j）如前面A.a）段中式Ⅳ醚的制备所述，得到无色油状非对映映体混合物，其主要成分是（3S，4S）-3-乙基-4-[（S）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十九基-2-环氧丙烷酮， IR：1826cm-1，由主要含（2S，3S，5S）-2-乙基-3-羟基-5-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]廿二碳酸的非对映异构体制备。
10.B.k）按实施例8的类似方法，得到（3S，4S）-3-乙基-4-[（S）-2-羟基十九碳基]-2-环氧丙烷酮，熔点：82-84℃（MeOH），由（3S，4S）-3-乙基-4-[（S）-2-[（四氢-2H-吡喃-2-基）氧]十九碳基]-2-环氧丙烷酮制备。
10.Bl）将796毫克N-[（苄氧基）羰基]-L-亮氨酸溶解在10毫升二氯甲烷中，冷却溶液至2-3℃，加入309毫克三环己基碳化二亚胺。15分钟后，抽吸滤出白色结晶并用二氯甲烷洗涤。滤液在室温下真空蒸发，残余物溶解在7毫升N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中。将该溶解物加到574毫克（3S，4S）-3-乙基-4-[（S）-2-羟基十九基]-2-环氧丙烷酮和22毫克4-二甲氨基-吡啶在6毫升DMF的溶液中，搅拌混合物30分钟。之后将化合物注入100毫升冰水中，用20毫升乙醚萃取3次。合并有机相，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经用硅胶进行层析分离，得到N-[（苄氧基）羰基]-L-亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]十八碳酯，熔点：44-47℃。
实施例A
制备具有下列配方的软明胶胶囊：
式Ⅰ或式Ⅲ的环氧丙烷酮    每粒胶囊中含量
NEOBEEM-5    50毫克
450微升
将在NEOBEE    M-5中的有效物质溶液装填到适当大小的软胶囊中。
表
试验化合物 IC50毒性
微克/毫升    毫克/公斤    口服
实施例1b）    19
实施例2，13）a）    0.007
实施例2，14）    0.015    5000
实施例2，21）    0.02
实施例2，23）a）    0.035    2000
实施例2，25）a）    0.01
实施例2，34）    0.13    4000
实施例4，1）    0.011
实施例5）    0.20
实施例6，2）    1.0
实施例7）    15
9F.2.    85

Claims (5)

1、制备式Ⅰ环氧丙烷酮及其与弱酸形成的盐的方法，
Figure 85108888_IMG2
其中
R1和R2是由二烯或烯隔开的C1-17烷基、0至3个C1-6烷基，取代的苯基、苄基或-C6H4-X-C6H5环，
X是氧，
R4是氢或C1-3烷基
R5是氢，Ar-C1-3-烷基或由Y选择性隔开的C1-7烷基，或者R4和R5形成4至6元饱和环，
Y是硫，
n是1或零，当n是1时，R5必须是氢。
当R3是甲酰基，R5是异丁基时，同时R2是十一烷基或，R1是正已基，这时R4不是氢，
该方法包括：
(a)将式Ⅱ的酸或其官能衍生物与式Ⅲ的醇酯化，
Figure 85108888_IMG3
其中R1-R5和n的定义同上，
(b)分裂式Ⅰ′环氧丙烷酮中的氨基保护基W
Figure 85108888_IMG4
Ⅰ′
其中R1，R2，R4，R5和n的定义同上，
(c)如果需要，催化氢化不饱和的残基R1和R2，
2、根据权利要求1的制备方法，其中所述式Ⅲ环氧丙烷酮的制备方法，
Ⅲ
其中R1和R2是由二烯或烯隔开的C1-17烷基、0至3个C1-6烷基，取代的苯基，苄基或-C6H4-X-C6H5环，
X是氧，但是当R1是正己基，R2是十一烷基时，在环氧丙烷酮环中的β位上至少有一个不对称碳原子具有R构型，
该方法包括分裂式Ⅳ醚中的醚保护基L，
Figure 85108888_IMG6
Ⅳ
其中L，R1和R2的定义同上。
3、根据权利要求1制备环氧丙烷酮的方法，其中R1是甲基，丙基，己基，癸基，十六基，烯丙基或苄基，特别是乙基;R2是甲基，十一基，3-丁烯基，3-十一烯基，8，11-十七碳二烯基或苯氧基苯基，特别是十七烷基;R3是乙酰基或特别是甲酰基;
R4是甲基或特别是氢;R5是氢，甲基2-丁基，苄基，甲硫乙基或特别是异丁基;或者R4和R5共同形成一个吡咯烷残基;该方法包括利用相应取代的式Ⅱ，式Ⅲ，式Ⅰ′和式Ⅳ化合物作为初始原料。
4、根据权利要求1或3的方法制备N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]十八碳酯，该方法用相应取代的式Ⅱ或Ⅲ进行反应，式Ⅰ′化合物为将其去除了氨基保护基的初始原料。
5、根据权利要求1或3的方法制备各环氧丙烷酮：
N-甲酰基-L-亮氨酸1-[（反式-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基甲基1十二酯，N-甲酰基-L-亮氨酸1-[（反式-3-烯丙基-4-氧代-2-环氧丙基）甲基]十二酯，
N-甲酰基-（S）亮氨酸（S，9Z，12Z）-1-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9，12-十八碳二烯酯，
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（S，Z）-1-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-9-十八烯酯和
N-甲酰基-（S）-亮氨酸（R）-α-[[（2S，3S）-3-乙基-4-氧代-2-环氧丙基]甲基]-对苯氧基苄基酯，该方法包括用相应取代的式Ⅱ或式Ⅲ进行反应，式Ⅰ′化合物为将其去除了氨基保护基的初始原料。
CN85108888A 1984-12-21 1985-12-19 环氧丙烷酮类化合物的制备方法 Expired CN1012643B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH6102/84 1984-12-21
CH610284 1984-12-21
CH3934/85 1985-09-12
CH393485 1985-09-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN85108888A CN85108888A (zh) 1986-07-09
CN1012643B true CN1012643B (zh) 1991-05-22

Family

ID=25694219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN85108888A Expired CN1012643B (zh) 1984-12-21 1985-12-19 环氧丙烷酮类化合物的制备方法

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4931463A (zh)
EP (1) EP0185359B1 (zh)
CN (1) CN1012643B (zh)
AT (1) ATE70061T1 (zh)
AU (1) AU583569B2 (zh)
CA (1) CA1270837A (zh)
CS (1) CS262425B2 (zh)
DE (1) DE3584829D1 (zh)
DK (1) DK166724B1 (zh)
DO (1) DOP1985004386A (zh)
FI (1) FI91403C (zh)
HU (1) HU200172B (zh)
IE (1) IE58926B1 (zh)
IL (1) IL77338A (zh)
MC (1) MC1728A1 (zh)
NO (1) NO171160C (zh)
NZ (1) NZ214565A (zh)
PH (1) PH26291A (zh)
PT (1) PT81748B (zh)
ZW (1) ZW20385A1 (zh)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246960A (en) * 1984-12-21 1993-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Oxetanones
CA1328881C (en) * 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
US4895973A (en) * 1986-08-14 1990-01-23 G. D. Searle & Company Substituted glutaric acid lactones in the treatment of hyperlipidemia
US4816477A (en) * 1987-05-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US4806564A (en) * 1987-05-26 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
CA2035972C (en) * 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5260310A (en) * 1990-02-26 1993-11-09 Hoffmann-La Roche Inc. Oxetanone compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
KR100479968B1 (ko) * 1997-02-05 2005-03-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 위장 리파아제 억제제의 용도
HUP0000838A3 (en) * 1997-04-15 2001-04-28 Csir Extract containing steroid-glucosid, process for its isolation and synthesis, pharmaceutical composition containing it having appetite suppressant activity
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
CA2358921A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 John Jason Gentry Mullins Oxetanone derivatives
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
ES2240516T3 (es) * 2000-07-28 2005-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo uso de los inhibidores de lipasa.
CA2417607C (en) 2000-08-09 2008-01-29 Christine Feinle Lipase inhibitors for the treatment of dyspepsia
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
CA2422698C (en) 2000-10-16 2009-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
US6392061B1 (en) * 2000-10-16 2002-05-21 Zpro Chemical, Inc. Process for making (2S, 3S, 5S) oxetanone derivatives
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CA2432085C (en) 2000-12-27 2009-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands
GB0106177D0 (en) 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
MXPA03010565A (es) 2001-05-21 2004-03-02 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina como ligandos para receptor del neuropeptido y.
US20030027786A1 (en) 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
US6730319B2 (en) 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
US6787558B2 (en) 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
GB0202015D0 (en) 2002-01-29 2002-03-13 Hoffmann La Roche Piperazine Derivatives
PL372295A1 (en) 2002-02-04 2005-07-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as npy antagonists
JP2005526732A (ja) 2002-02-28 2005-09-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｎｐｙ受容体拮抗剤としてのチアゾール誘導体
US7728153B2 (en) 2002-04-17 2010-06-01 The Burnham Institute For Medical Research Method for the asymmetric synthesis of beta-lactone compounds
AU2003226370A1 (en) 2002-04-17 2003-11-03 The Burnham Institute Inhibition of fatty acid synthase by beta-lactones and other compounds for inhibition of cellular proliferation
BR0312461A (pt) 2002-07-05 2005-04-26 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização e métodos para tratamento e profilaxia
EP1539722A1 (en) 2002-08-07 2005-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
MXPA05002704A (es) 2002-09-12 2005-05-05 Hoffmann La Roche Compuestos de acido n-sustituido-1h-indol-5-propionico como agonistas de los receptores activados proliferadores de peroxisomas (ppar) utiles para el tratamiento de diabetes.
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
ES2312819T3 (es) 2002-11-25 2009-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indolilo.
GB0314967D0 (en) 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
EP1651627A2 (en) * 2003-07-15 2006-05-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of oxetan-2-ones
ES2297437T3 (es) 2003-08-12 2008-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Npy-antagonistas de 2-amino-5-benzoiltiazol.
BRPI0413458A (pt) 2003-08-12 2006-10-17 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que compreende os mesmos, utilização de um composto, métodos para o tratamento e profilaxia de artrite, diabetes, distúrbios alimentares e obesidade
DE102004009076A1 (de) * 2004-02-23 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Alkylcarbamat-substituierte β-Lactone, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7074822B2 (en) * 2004-02-23 2006-07-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Alkyl carbamate-substituted β-lactones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7121355B2 (en) * 2004-09-21 2006-10-17 Cnh America Llc Bulldozer autograding system
WO2006035296A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat
ATE514698T1 (de) 2005-05-03 2011-07-15 Hoffmann La Roche Tetracyclische azapyrazinoindoline als 5-ht2- liganden
EP1945635B1 (en) 2005-08-18 2009-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators
US20090171104A1 (en) * 2005-10-05 2009-07-02 Killol Patel Process for the preparation of orlistat
DE602006020482D1 (de) 2005-11-30 2011-04-14 Hoffmann La Roche 1,5-substituierte indol-2-yl amidderivative
JP4879996B2 (ja) 2005-11-30 2012-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈ３調節剤として使用するための１，１−ジオキソ−チオモルホリニルインドリルメタノン誘導体
ES2342979T3 (es) 2005-11-30 2010-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indol-2-carboxamida sustituidos en 5.
ATE448230T1 (de) 2005-12-09 2009-11-15 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
AU2006326135A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives
CN101331131A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
JP2009523150A (ja) * 2006-01-13 2009-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体及びｈ３受容体調節剤としてのそれらの使用
WO2007082840A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl sulfonamide derivatives having h3 receptor activity
US7432255B2 (en) 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
EP2032554A1 (en) * 2006-05-30 2009-03-11 F. Hoffmann-Roche AG Piperidinyl pyrimidine derivatives
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US20080146559A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Li Chen 4,5,6,7-Tetrahydro-Thieno [2,3-C] Pyridine Derivatives
KR101504777B1 (ko) * 2007-06-06 2015-03-20 랜박시 래보러터리스 리미티드 오르리스타트의 제조 방법
EP2183237A1 (en) 2007-07-25 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG Benzofuran- and benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid amide derivatives and use thereof as histamine 3 receptor modulators
CA2704462A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Burnham Institute For Medical Research Beta-lactone compounds
EP2414830A2 (en) 2009-03-31 2012-02-08 Robert Zimmermann Modulation of adipose triglyceride lipase for prevention and treatment of cachexia, loss of weight and muscle atrophy and methods of screening therefor
WO2010112569A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Robert Zimmermann Modulation of adipose triglyceride lipase for prevention and treatment of cachexia, loss of weight and muscle atrophy and methods of screening therefor
US8450350B2 (en) 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
WO2011140190A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Infinity Pharmaceuticals Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
PL3651784T3 (pl) 2017-07-12 2023-06-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Związki do zmniejszania uszkodzeń lipotoksycznych
CN112079821A (zh) * 2020-09-14 2020-12-15 中山万汉制药有限公司 奥利司他与苯氨基嘧啶类化合物形成的缀合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2478388A (en) * 1945-09-28 1949-08-09 Eastman Kodak Co beta-lactones from unsaturated aldehydes and unsaturated ketones
JPS608117B2 (ja) * 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
GB2023604B (en) * 1978-05-25 1982-07-28 Microbial Chem Res Found Physiologically active derivatives of esterastin and production thereof
JPS5587720A (en) * 1978-12-27 1980-07-02 Meiji Seika Kaisha Ltd Anti-inflammatory agent
JPS56128774A (en) * 1980-03-14 1981-10-08 Microbial Chem Res Found New physiologically active substance ebelactone and its preparation
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DOP1985004386A (es) 1991-04-20
FI854797A (fi) 1986-06-22
MC1728A1 (fr) 1986-12-15
DE3584829D1 (de) 1992-01-16
CS262425B2 (en) 1989-03-14
PT81748A (en) 1986-01-02
HU200172B (en) 1990-04-28
NO171160C (no) 1993-02-03
PT81748B (pt) 1988-07-29
EP0185359A3 (en) 1987-08-26
DK166724B1 (da) 1993-07-05
ATE70061T1 (de) 1991-12-15
NO171160B (no) 1992-10-26
FI91403C (fi) 1994-06-27
DK600385A (da) 1986-06-22
PH26291A (en) 1992-04-10
AU583569B2 (en) 1989-05-04
HUT39440A (en) 1986-09-29
ZW20385A1 (en) 1986-03-05
DK600385D0 (da) 1985-12-20
IL77338A (en) 1991-04-15
IE853277L (en) 1986-06-21
FI91403B (fi) 1994-03-15
US4931463A (en) 1990-06-05
US5175186A (en) 1992-12-29
CN85108888A (zh) 1986-07-09
FI854797A0 (fi) 1985-12-04
NZ214565A (en) 1989-06-28
EP0185359B1 (de) 1991-12-04
NO855213L (no) 1986-06-23
CA1270837A (en) 1990-06-26
AU5125985A (en) 1986-06-26
IE58926B1 (en) 1993-12-01
EP0185359A2 (de) 1986-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1012643B (zh) 环氧丙烷酮类化合物的制备方法
CN1305839C (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1042532C (zh) 取代的苯基三氟乙氧基丙酸及其用途
CN1031992C (zh) 苯醌衍生物及其药用
CN1052231C (zh) 2－氧代－5－噁唑烷酮甲基化合物,它们的制备方法及含它们的药物组合物
CN1042026C (zh) 维生素d系列的25羧酸衍生物、其制法及中间产物、含该衍生物的药物及其药用
CN1016778B (zh) 螺-取代的戊二酸单酰胺
CN87107875A (zh) 四氢化萘衍生物
CN86105664A (zh) 7-氧杂二环庚烷取代的二酰胺及其同种类的前列腺素类似物
CN1092064A (zh) 三取代的苯基衍生物及其制备方法
CN1079898A (zh) 制备含氧杂螺[2,5]辛烷衍生物及其盐的药物组合物的方法
CN1043501A (zh) 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法
CN87107938A (zh) 3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸化合物及其制备方法
CN1016507B (zh) 新的福斯克林衍生物的制备方法
CN1097416A (zh) 新的β-内酰胺类、制备紫杉烷的方法及带侧链紫杉烷类
CN1097192A (zh) 逆转录酶病毒蛋白酶抑制剂
CN1108657A (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1098102A (zh) 7-氧杂二环庚烷羧酸前列腺素同系物中间体及其制法
CN1085896A (zh) 血管紧张素ii拮抗剂咪唑衍生物，它们的制备及其治疗用途
CN1054980A (zh) 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体
CN1113240A (zh) 噁唑烷酮衍生物的制备方法
CN1720246A (zh) (嘌呤－6－基)氨基酸及其制备方法
CN1192014C (zh) Hiv蛋白酶抑制剂的制备方法
CN1705639A (zh) 用于合成微管蛋白抑制剂的中间体的合成方法
CN1043938A (zh) 新的取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term