CS262425B2 - Process for preparing new derivatives of 4-/2-hydroxyethyl/-2-oxetanes - Google Patents
Process for preparing new derivatives of 4-/2-hydroxyethyl/-2-oxetanes Download PDFInfo
- Publication number
- CS262425B2 CS262425B2 CS859016A CS901685A CS262425B2 CS 262425 B2 CS262425 B2 CS 262425B2 CS 859016 A CS859016 A CS 859016A CS 901685 A CS901685 A CS 901685A CS 262425 B2 CS262425 B2 CS 262425B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hexyl
- pyran
- tetrahydro
- formula
- Prior art date
Links
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 15
- -1 carbamoylethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 166
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 69
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical group O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 101100134927 Gallus gallus COR8 gene Proteins 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N (2s)-2-formamido-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC=O HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 37
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HFBHOAHFRNLZGN-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-formamido-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC=O HFBHOAHFRNLZGN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-Leucine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 5
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRBATDDRZARFDZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-formamidopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=O SRBATDDRZARFDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-phenylalanine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- ATKQQTNXMNHRCW-KRWDZBQOSA-N tert-butyl 2-[(s)-(4-methylphenyl)sulfinyl]acetate Chemical compound CC1=CC=C([S@@](=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ATKQQTNXMNHRCW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- IONXXIKCTQHZNC-WDSKDSINSA-N (2s,3s)-2-formamido-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC=O IONXXIKCTQHZNC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- SMWRPBBMZSLPFD-MRTLOADZSA-N (3r)-3-(oxan-2-yloxy)tetradecanal Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC=O)OC1CCCCO1 SMWRPBBMZSLPFD-MRTLOADZSA-N 0.000 description 2
- LRXRIVSWHMVULO-NYLDSWQDSA-N (3r)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC1CC(O)[C@@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-NYLDSWQDSA-N 0.000 description 2
- LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N (3s,4s,6r)-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(=O)O1 LRXRIVSWHMVULO-HKBOAZHASA-N 0.000 description 2
- RFUMHDPVUAYHGC-JBBSUMMASA-N (z,2s,3s,5r)-2-ethyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)docos-13-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC)C(O)=O)OC1CCCCO1 RFUMHDPVUAYHGC-JBBSUMMASA-N 0.000 description 2
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWRPBBMZSLPFD-UHFFFAOYSA-N 3-(oxan-2-yloxy)tetradecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC=O)OC1CCCCO1 SMWRPBBMZSLPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBUJEHTZIEJAD-XLEWBJRTSA-N benzyl (2s,3s,5r)-2-hexyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)hexadecanoate Chemical compound O=C([C@@H](CCCCCC)[C@@H](O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC1OCCCC1)OCC1=CC=CC=C1 FWBUJEHTZIEJAD-XLEWBJRTSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N dodecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCC=O HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ATKQQTNXMNHRCW-QGZVFWFLSA-N tert-butyl 2-[(r)-(4-methylphenyl)sulfinyl]acetate Chemical compound CC1=CC=C([S@](=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ATKQQTNXMNHRCW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 2
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- LEAJNQBUKCXJJK-HZJYTTRNSA-N (13z,16z)-2-benzyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)docosa-13,16-dienoic acid Chemical compound C1CCCOC1OC(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)CC(O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LEAJNQBUKCXJJK-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- LPXUCBMFPYJSFL-UFUNBNSISA-N (2r)-2-[1-hydroxy-3-(oxan-2-yloxy)butyl]octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](C(O)=O)C(O)CC(C)OC1CCCCO1 LPXUCBMFPYJSFL-UFUNBNSISA-N 0.000 description 1
- IBNYAIKYXDLAGF-PYEOEOCKSA-N (2r)-2-[1-hydroxy-3-(oxan-2-yloxy)butyl]octanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](C(O)=O)C(O)CC(C)OC1CCCCO1 IBNYAIKYXDLAGF-PYEOEOCKSA-N 0.000 description 1
- CGZVOMDVSQKYRZ-YQEOXULRSA-N (2r)-2-[1-hydroxy-3-(oxan-2-yloxy)hept-6-enyl]dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC[C@@H](C(O)=O)C(O)CC(CCC=C)OC1CCCCO1 CGZVOMDVSQKYRZ-YQEOXULRSA-N 0.000 description 1
- REYXSTWBFWDURU-UFUNBNSISA-N (2r)-2-hexyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(O)[C@@H](CCCCCC)C(O)=O)OC1CCCCO1 REYXSTWBFWDURU-UFUNBNSISA-N 0.000 description 1
- XUYDFFRPYIVZQB-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[formyl(methyl)amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)N(C)C=O XUYDFFRPYIVZQB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- REYXSTWBFWDURU-VHNWMKGBSA-N (2s,3s,5r)-2-hexyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(O)=O)OC1CCCCO1 REYXSTWBFWDURU-VHNWMKGBSA-N 0.000 description 1
- YHIWWXWYSLDVQS-AKYHMYKESA-N (2s,3s,5s)-2-ethyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](C[C@H](O)[C@H](CC)C(O)=O)OC1CCCCO1 YHIWWXWYSLDVQS-AKYHMYKESA-N 0.000 description 1
- LTDOPTVIIUBRNB-VEDVMXKPSA-N (3r)-3-(oxan-2-yloxy)butanal Chemical compound O=CC[C@@H](C)OC1CCCCO1 LTDOPTVIIUBRNB-VEDVMXKPSA-N 0.000 description 1
- NBQZCFRUPXJXQR-JHJMLUEUSA-N (3r)-3-(oxan-2-yloxy)hept-6-enal Chemical compound C=CCC[C@H](CC=O)OC1CCCCO1 NBQZCFRUPXJXQR-JHJMLUEUSA-N 0.000 description 1
- TYBPYMSSRRRYRQ-GFOWMXPYSA-N (3r)-3-hexyl-6-undecyloxane-2,4-dione Chemical class CCCCCCCCCCCC1CC(=O)[C@@H](CCCCCC)C(=O)O1 TYBPYMSSRRRYRQ-GFOWMXPYSA-N 0.000 description 1
- FGRMZDNDNMUTII-RDBSUJKOSA-N (3s,4s)-3-hexyl-4-[(2r)-2-hydroxyhex-5-enyl]oxetan-2-one Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](O)CCC=C)OC1=O FGRMZDNDNMUTII-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- FYWXDCNWSQOUEW-JKKRJZFWSA-N (3s,4s)-3-hexyl-4-[(2r,10z,13z)-2-hydroxynonadeca-10,13-dienyl]oxetan-2-one Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OC1=O FYWXDCNWSQOUEW-JKKRJZFWSA-N 0.000 description 1
- VSJZYCXVQANSKF-XHSDSOJGSA-N (3s,4s)-4-[(2r)-2-hydroxytridecyl]-3-methyloxetan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1C VSJZYCXVQANSKF-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- SADDCMOSKFSCRX-ZNZIZOMTSA-N (3s,4s,6r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hexyl-6-undecyloxan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H]1C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](CCCCCC)C(=O)O1 SADDCMOSKFSCRX-ZNZIZOMTSA-N 0.000 description 1
- NKGZHGDRURDBMP-GEPVFLLWSA-N (5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)hexadec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=C(CCCCCC)C(O)=O)OC1CCCCO1 NKGZHGDRURDBMP-GEPVFLLWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLXTJMPCFOTOO-BQYQJAHWSA-N (E)-non-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C(O)=O ADLXTJMPCFOTOO-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HVGRZDASOHMCSK-UHFFFAOYSA-N (Z,Z)-13,16-docosadienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O HVGRZDASOHMCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ATNNLHXCRAAGJS-QZQOTICOSA-N (e)-docos-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O ATNNLHXCRAAGJS-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- DZQKTKXCRZFDLC-HPWOKYPUSA-N (z,3r)-3-(oxan-2-yloxy)icos-11-enal Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC[C@H](CC=O)OC1CCCCO1 DZQKTKXCRZFDLC-HPWOKYPUSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DHDRGOURKDLAOT-UHFFFAOYSA-N 1-formylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C=O DHDRGOURKDLAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFIIKIRSJKTSX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(O)C(CC)C(O)=O)OC1CCCCO1 SWFIIKIRSJKTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYXSTWBFWDURU-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(O)C(CCCCCC)C(O)=O)OC1CCCCO1 REYXSTWBFWDURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQVTRQMZUOWNF-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)non-8-enoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)C(O)CC(CCC=C)OC1CCCCO1 RPQVTRQMZUOWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDBJBXDOLANDIM-UHFFFAOYSA-N 3-(oxan-2-yloxy)tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCO)OC1CCCCO1 RDBJBXDOLANDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJADYKTJJGKDX-UHFFFAOYSA-N Butyl pentanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCC OKJADYKTJJGKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCWAAAEBXHFJW-WWFYNWEGSA-N C(CCCCC)[C@@H](C(=O)O)C(CC(CCC=CCCCCCC)OC1OCCCC1)O Chemical compound C(CCCCC)[C@@H](C(=O)O)C(CC(CCC=CCCCCCC)OC1OCCCC1)O JBCWAAAEBXHFJW-WWFYNWEGSA-N 0.000 description 1
- KPMIEHHDSIIQMQ-VTBWFHPJSA-N CCCCCCC(C(O)=O)=C(O)C[C@@H](CCCC)OC1CCCCO1 Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)=C(O)C[C@@H](CCCC)OC1CCCCO1 KPMIEHHDSIIQMQ-VTBWFHPJSA-N 0.000 description 1
- RVCPOFGMXITPGO-MRTLOADZSA-N CCCCCCCC=CCC[C@H](CC=O)OC1CCCCO1 Chemical compound CCCCCCCC=CCC[C@H](CC=O)OC1CCCCO1 RVCPOFGMXITPGO-MRTLOADZSA-N 0.000 description 1
- GBWCGRXZMIHQOP-PPUHSXQSSA-N CCCCCCCCCCC(C(O)=O)=C(O)C[C@@H](CCCC)OC1CCCCO1 Chemical compound CCCCCCCCCCC(C(O)=O)=C(O)C[C@@H](CCCC)OC1CCCCO1 GBWCGRXZMIHQOP-PPUHSXQSSA-N 0.000 description 1
- NCGOQGJVJMZYKO-HDXUUTQWSA-N CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(CC(O)C(CC)C(=O)OC(C)(C)C)OC1CCCCO1 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(CC(O)C(CC)C(=O)OC(C)(C)C)OC1CCCCO1 NCGOQGJVJMZYKO-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-M N-acetyl-L-leucinate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YZVDYHHJNQLXED-USTNKWEJSA-N O([C@@H](C[C@H](O)CC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C1CCCCO1 Chemical compound O([C@@H](C[C@H](O)CC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C1CCCCO1 YZVDYHHJNQLXED-USTNKWEJSA-N 0.000 description 1
- KMIRXILKFYIZGO-BQCAGXOESA-N O[C@@H](C(C(=O)OC(C)(C)C)[S@@](=O)C1=CC=C(C=C1)C)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC Chemical compound O[C@@H](C(C(=O)OC(C)(C)C)[S@@](=O)C1=CC=C(C=C1)C)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC KMIRXILKFYIZGO-BQCAGXOESA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- YPDPKOLRRHVBNL-LIMHNSPMSA-N benzyl (2s,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-hexyl-5-(oxan-2-yloxy)hexadecanoate Chemical compound O=C([C@@H](CCCCCC)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC1OCCCC1)OCC1=CC=CC=C1 YPDPKOLRRHVBNL-LIMHNSPMSA-N 0.000 description 1
- WLTYLNJVIIEJLA-CEUYOYMZSA-N benzyl (2s,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-hexyl-5-hydroxyhexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](CCCCCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WLTYLNJVIIEJLA-CEUYOYMZSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- QPQYEVGNYFEEFX-BJYSPHJKSA-N butyl (3R)-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)hexadecanoate Chemical compound O[C@@H](CC(=O)OCCCC)CC(CCCCCCCCCCC)OC1OCCCC1 QPQYEVGNYFEEFX-BJYSPHJKSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RNOJZAYWQCKGRK-UHFFFAOYSA-N diazene hydrochloride Chemical compound Cl.N=N RNOJZAYWQCKGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC=CC=CC(O)=O CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORDGRJBWPGCHAO-PUODRLBUSA-N ethyl (4r)-4-(oxan-2-yloxy)-7-oxoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@@H](CCC=O)OC1CCCCO1 ORDGRJBWPGCHAO-PUODRLBUSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-](C)C UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SCDGDIOOASKSME-QNKVVAGZSA-N methyl (2s,3s,5s)-2-ethyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](C[C@H](O)[C@H](CC)C(=O)OC)OC1CCCCO1 SCDGDIOOASKSME-QNKVVAGZSA-N 0.000 description 1
- AZGKXHRTSVLLTI-JTDNENJMSA-N methyl (3r)-3-(oxan-2-yloxy)hept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](CCC=C)OC1CCCCO1 AZGKXHRTSVLLTI-JTDNENJMSA-N 0.000 description 1
- NLOBFGOFYTWAIQ-JTDNENJMSA-N methyl (4r)-4-(oxan-2-yloxy)-7-oxoheptanoate Chemical compound COC(=O)CC[C@@H](CCC=O)OC1CCCCO1 NLOBFGOFYTWAIQ-JTDNENJMSA-N 0.000 description 1
- IBUNOEXEHUNASK-PISNEZEASA-N methyl (z,3s)-3-hydroxyicos-11-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)OC IBUNOEXEHUNASK-PISNEZEASA-N 0.000 description 1
- QLKIRIJPLOZMMY-DJUCYVQHSA-N methyl (z,3s,5s)-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC[C@@H](C[C@H](O)CC(=O)OC)OC1CCCCO1 QLKIRIJPLOZMMY-DJUCYVQHSA-N 0.000 description 1
- HBVHDPSYAJZFEF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetyloctanoate Chemical compound CCCCCCC(C(C)=O)C(=O)OC HBVHDPSYAJZFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVZNBBKHPHBRW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hexyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(O)C(CCCCCC)C(=O)OC)OC1CCCCO1 HVVZNBBKHPHBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYBPPYGMJPYBFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hexyl-5-(oxan-2-yloxy)-3-oxohexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(=O)C(CCCCCC)C(=O)OC)OC1CCCCO1 RYBPPYGMJPYBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCYXCWLJSOHFFX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hexyl-5-hydroxy-3-oxohexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)CC(=O)C(C(=O)OC)CCCCCC LCYXCWLJSOHFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANFENOVOAFTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(oxan-2-yloxy)tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(=O)OC)OC1CCCCO1 JMANFENOVOAFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZZAMWODZQSOA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)CC(=O)OC UOZZAMWODZQSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MERGMNQXULKBCH-UHFFFAOYSA-N pyran-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)C=CO1 MERGMNQXULKBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RGRAUZKPLRNLEB-UTJQPWESSA-N tert-butyl (11z,14z)-3-(oxan-2-yloxy)icosa-11,14-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(CC(=O)OC(C)(C)C)OC1CCCCO1 RGRAUZKPLRNLEB-UTJQPWESSA-N 0.000 description 1
- GYZMWQRWLVRBEL-UTJQPWESSA-N tert-butyl (13z,16z)-2-benzyl-3-hydroxy-5-(oxan-2-yloxy)docosa-13,16-dienoate Chemical compound C1CCCOC1OC(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)CC(O)C(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 GYZMWQRWLVRBEL-UTJQPWESSA-N 0.000 description 1
- XXWVSMYCVRDJOO-PSDZMVHGSA-N tert-butyl (3r)-3-(oxan-2-yloxy)tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)OC1CCCCO1 XXWVSMYCVRDJOO-PSDZMVHGSA-N 0.000 description 1
- YYZKKCVNAPQHEP-OTDUKCBNSA-N tert-butyl (z,3r)-3-hydroxyicos-11-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)OC(C)(C)C YYZKKCVNAPQHEP-OTDUKCBNSA-N 0.000 description 1
- SCSLUABEVMLYEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(C)(C)C SCSLUABEVMLYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/12—Beta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce Г, ve kterém Q znamená vodík nebo skupinu (Q‘), R1 a R2 znamenají Ci-Ci7-alkyl, který popřípadě obsahuje až 8 dvojných nebo trojných vazeb a který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo sírou, dále znamenají popřípadě substituovanou fenylovou, benzylovou nebo —СбН4—X—CeH5 skupinu, R3 znamená vodík, Ct-C3-alkyl nebo Ci-C3-alkanoyl, R4 znamená vodík nebo С1-Сз-а1ку1 a R5 znamená vodík, popřípadě substituovanou fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu, jakož i jejich solí obecného vzorce I‘, ve kterém Q znamená Q‘, s kyselinami, spočívající v tom, že se štěpí ether obecného vzorce IV, získaný alkohol obecného vzorce
I—В se popřípadě esterifikuje sloučeninou obecného vzorce ΙΓ a vzniklý oxetanon se štěpí, nenasycené zbytky R1 a R2 se popřípadě katalyticky hydrogenují nebo jinak obměňují v rámci svého významu a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na své soli. Vyráběné sloučeniny inhibují lipasu slinivky břišní a mohou se používat jako léčiva při léčbě nebo prevenci obezity, hypertemie, atherosklerózy a arteriosklerózy.
ď) (&,')
(IV)
OH d2. I R-CH-CH2
W‘ R5 \ I
N—CH— (CH2)n—COOR
Z
R4
282425
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 4-(2-hydroxyethyl)-2-oxetanonu. Vyráběné sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů 4-(2-hydroxyethyl)-2-oxetanonu obecného vzorce Г
ve kterém
Q znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce Q‘
R3 R5 O \ I II
N—CH—(СНг),,—C—
(Q‘)
R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje až 8 dvojných nebo trojných vazeb a která je popřípadě přerušena atomem kyslíku nebo atomem síry, který je přítomen v jiné než v α-poloze к nenasycenému atomu uhlíku, nebo znamenají popřípadě až třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v kruhu substituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu —СбН4,—X—CeHs, přičemž
X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu (CH2)P, kde p znamená číslo 0 až 3,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku á
R5 znamená atom vodíku, skupinu Ar nebo Ar-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo znamená popřípadě substituentem Y .přerušenou a popřípadě substituentem Z substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R4 spolu s R5 tvoří 4- až 6-členný nasycený kruh,
Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu:
N(R6),
C(O)N(R6) nebo N(R°)C(O),
Z znamená skupinu:
— (0 nebo S)—R7, -N(R7,R8), —C(O)N(R7,R8) nebo —N(R7JC(O)R8, n znamená číslo 0 nebo 1, přičemž v případě, že n znamená číslo 1, suibstituent Rs znamená atom vodíku,
Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až třemi skupinami R9 nebo OR9, a
R6 až R9 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž jestliže Q znamená atom vodíku, R1 znamená n-hexylovou skupinu a R2 znamená undecylovou skupinu nebo 2Z,5Z-undekadienylovou skupinu, pak alespoň jeden z asymetrických atomů uhlíku přítomných v oxetanonovém kruhu a v /З-poloze к oxetanonovému kruhu má R-konfiguraci a jestliže Q znamená Q‘, R3 znamená formylovou skupinu a R5 znamená isobutylovou skupinu nebo R3 znamená acetylovou skupinu a R5 znamená kanbamoyimethylovou skupinu, a současně R2 znamená undecylovou skupinu nebo 2,5-undekadienylovou skupinu a R1 znamená n-hexylovou skupinu, pak R4 má jiný význam než atom vodíku, jakož i solí sloučenin obecného vzorce I‘, ve kterém Q znamená skupinu Q‘, s kyselinami, vyznačující se tím, že se
a) štěpí ether obecného vzorce IV
0-L n I
ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam a seskupení, načež se
L znamená chránicí skupinu etherového
b) získaný alkohol obecného vzorce I—В
ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, popřípadě esterifikuje sloučeninou obecného vzorce II‘
W‘ R5 \ I
N—CH—(CH2)n—COOQ
Z
R4 (II‘)
ve kterém
R1, R2, R4, R5 a n mají shora uvedené významy a
W znamená chránící skupinu aminoskupiny, se štěpí, a
c) nenasycené skupiny R1 a R2 se popřípadě katalyticky hydrogenují,
d) získané sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém Q znamená Q‘ a alespoň jeden ve kterém
W* znamená chránící skupinu aminoskupiny W nebo zbytek R3, a
Q, R3, R4, R5 a n mají shora uvedený význam, a vzniklý oxetanon obecného vzorce XX ze substituentů R3 a R4 znamená vodík a jedna z aminoskupin Y nebo Z, která je případně obsažena v substituentu Rs, je terciární, se popřípadě alkanoylují za zvědění alkanoylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a
e) získané sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém Q znamená skupinu Q‘, se popřípadě převedou reakcí se slabými kyselinami na své soli a izolují se ve formě solí.
Oxetanony obecného vzorce I—A rí R$ 0 \ I .11
J4-CH- (CH^-C (í-AJ ve kterém
R1, R2, R3, R4, R5 a n mají shora uvedený význam, které spadají pod sloučeniny obecného vzorce Γ, tvoří se slabými kyselinami soli, jejichž příprava rovněž spadá do rozsahu tohoto vynálezu. Jako příklady takových kyselin je možno uvést:
p-toluensulfonovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu, šťavelovou kyselinu, fumarovou kyselinu, askorbovou kyselinu, maleinovou kyselinu, jablečnou kyselinu, citrónovou kyselinu a fosforečnou kyselinu.
Oxetanony obecného vzorce I—A obsahují alespoň 3 asymetrické atomy uhlíku a oxetanony obecného vzorce I|—В
mohou obsahovat jeden nebo několik asypřítomny ve formě opticky aktivních enanmetrických atomů uhlíku. Mohou být tudíž tiomerů, jako diastereomery nebo jako směsi, například jako racemické směsi.
Esterifikace podle stupně bj postupu podle vynálezu se může provádět v rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylesteru azodikarboxyilové kyseliny, výhodně při teplotě kolem teploty místnosti.
Jako funkční derivát kyseliny obecného vzorce II se může používat odpovídající anhydrid.
Jako příklady chránící skupiny aminoskupiny W ve sloučenině obecného vzorce ΙΓ lze uvést benzyloxykarbonylovou skupinu a p-nitrobenzyloxykarbo-nylovou skupinu. Odštěpení této chránicí skupiny aminoskupiny W se může provádět hydrogenací v rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládia na uhlí, výhodně při teplotě místnosti.
Případná hydrogenace podle stupně c) postupu podle vynálezu se může provádět za podobných podmínek, za jakých se pracuje při odštěpování chránicí skupiny aminoskupiny W.
Případná alkanoylace za zavádění alkanoylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku podle stupně d) postupu podle vynálezu se může provádět v přítomnosti anhydridu kyseliny, například smíšeného anhydridu kyseliny, jako anhydridu mravenčí a octové kyseliny, v rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu, výhodně při teplotě místnosti.
Jako příklady chránících skupin etheru L lze uvést:
tetrahydro-2H-pyran-2-ylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzylovou skupinu a terc.butytdimethylsilylovou skupinu.
Odštěpení chránicí skupiny etheru L se může provádět v rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu, v přítomnosti pyridinium-4-toluensulfonátu za zahřívání, například ina teploty 50 až 65 °C.
Ethery obecného vzorce IV lze vyrábět cyklizací kyselin obecného vzorce V
O—L OH COOH
I
R2— CH—CH2—CH—CH—R1 (V) v němž
L, R1 a R2 mají shora uvedený význam, přičemž se uvedená reakce může provádět v rozpouštědle, jako v pyridinu, za chlazení, například na teplotu 0 °C, v přítomnosti benzensulfochloridu.
Kyseliny obecného vzorce V lze připravovat buď
a) zmýdelněním odpovídajících esterů obeeného vzorce VI
O—L OH COOR
R2— ch—CH2—CH—CH—R1 v němž
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
L, R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo
b) kondenzací kyseliny obecného vzorce VII
R1—CH2—COOH (VII) v němž
R1 má shora uvedený význam, s aldehydem obecného vzorce VIII
O—L
R2—CH;— CH2—CHO (VIII) v němž
L a R2 mají shora uvedený význam.
Jako příklady alkylových skupin ve významu substituentu R lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu. Zmýdelnění esteru obecného vzorce VI podle varianty a) se může provádět působením alkoholického roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo alkoholického roztoku hydroxidu kovu alkalické zeminy, jako působením methanolického roztoku hydroxidu draselného, zahříváním na teploty až do teploty varu reakční směsí pod zpětným chladičem.
Kondenzace kyseliny obecného vzorce VII s aldehydem obecného vzorce VIII podle varianty b) se může provádět v rozpouštědle, Jako v tetrahydrofuranu, v přítomnosti idiisopropylaminu a butyllithla, za chlazení, například na teploty —50 °C.
Kyseliny obecného vzorce V, které se vyskytují v· (5RJ- nebo (5S)-formě, se mohou převádět na (2S,3S,5R)- popřípadě (2R,3R,5S)-stereoisomery následujícím způsobem:
(5R)- nebo (5S)-kyselina obecného vzorce V se cyklizuje, například za zahřívání na teploty 50 až 60 °C v· ethanolu působením monohydrátu toluen-4-sulfonové kyseliny, za vzniku odpovídajícího (6R)- popřípadě (6S)-pyranolonu obecného vzorce V—A
v němž
L‘ znamená atom vodíku a
R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Tento (6R)- nebo (6S)-pyranolon se potom oxiduje, například v acetonu působě(VI) ním jonesova činidla při teplotě pod 25 °C, na odpovídající pyran -2,4-dion a ten se stereospecificky hydrogenuje, například v ethylacetátu v přítomnosti oxidu platičitého na (3S,4S,6RJ- popřípadě (3R,4R,6S)-pyranolon obecného vzorce V—A, v němž L‘ znamená atom vodíku.
Tento pyranolon se převede na sloučeninu obecného vzorce V—A, v němž L‘ znamená chrániči skupinu etheru, jako terc.butyldimethylsilylovou skupinu, například v dimethylformamidu působením terc.butyldimethylchlorsilanu. Získaný cyklický (3S,4S,6RJ- nebo (3R,4R,6S)-ether se rozštěpí, například reakcí s vodným roztokem hydroxidu draselného v dioxanu a vzniklá sloučenina se in šitu převede na (2S,3S,5R)popřípadě (2R,3R,5S)-ether obecného vzorce V—В
O—L“ O—L* COOR10
R2—C'H—CH2—CH—CH—R1 (V—B] v němž
L“ znamená atom vodíku,
L‘ znamená stejnou chránící skupinu etherové skupiny jako v etheru obecného vzorce V—A,
R10 znamená benzylovou skupinu nebo p-initrobenzylovou skupinu, a
R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Získaný ether obecného vzorce V—В se potom převede na diether stejného vzorce, v němž L“ znamená chránící skupinu etherové skupiny, jako tetrahydro-2H-pyran-2-ylovou skupinu. Po odštěpení nejprve chránící skupiny etherové skupiny L‘, například trihydrátem tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, a potom skupiny R10, například hydrogenací v tetrahydrofuranu v přítomnosti paládia na uhlí, se získá žádaná (2S,3S,5R)- popřípadě (2R,3R,5S)-kyselina obecného vzorce V.
Estery obecného vzorce VI lze připravovat buď
a) alkylací odpovídajících esterů obecného vzorce IX
O—L OH
I I
R2—CH—СНг—CH-CH2—COOR (IX) v němž
R, R2 a L mají shora uvedené významy, nebo
b) redukcí /З-ketoesteru obecného vzorce X
O—L O COOR
R2—CH—CH2—С,—CH—R1 v němž
R, R1, R2 a L mají shora uvedené významy.
Alkylace podle varianty a) se může provádět reakcí esteru obecného vzorce IX v rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, působením roztoku n-butyllithia v rozpouštědle, jako n-hexanu, v přítomnosti diisopropylaminu, při teplotě asi —50 °C, a následující reakcí s roztokem alkylhalogenidu [R1—Hal), například bromidu, v hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny při teplotě asi 0 až 10 °C.
Redukce podle varianty b) ketoesteru obecného vzorce X se může provádět pod atmosférou inertního plynu, jako argonu, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, působením komplexního hydridu kovu, jako natriumborhydridu (NaBHí), při teplotě pod 0°C.
Estery obecného vzorce IX se mohou připravovat reduktivním odstraněním sulfoxidové skupiny v sulfoxidu obecného vzorce XI
OL OH COOR n o i i 1
R — CH - CH^·CH- CH -S (X I ) v němž
T znamená p-tolylovou skupinu, a
L, R a R2 mají shora uvedený význam.
Tato reakce se může provádět například v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, působením amalgamu hliníku.
/S-ketoesitery obecného vzorce X lze vyrábět reakcí aldehydu obecného vzorce
R2—CHO, v němž
R2 má shora uvedený význam, s β-ketoesterem obecného vzorce XII
COOR
O = C—CH—R1
СНз (ХП) v němž
R a R1 mají shora uvedený význam, a etherifikací získaného alkoholu obecného vzorce XIII
OH O COOR
I II I
R2—CH—CH2—С,—CH— R1 (XIII) (X) v němž
R, R1 a R2 mají shora uvedené významy.
Výroba alkoholu obecného vzorce XIII, popřípadě jeho etherifikace se může provádět například způsobem, který je dále popsán v· příkladech H, popřípadě J, odstavec e).
Nenasycené skupiny R1 a R2, které jsou obsaženy v. meziproduktech obecných vzorců XX, III až VI, V—В, X а XIII, se mohou popřípadě hydrogenovat, například za podmínek hydrogenolytického odštěpování skupiny W nebo R10, které již byly shora zmíněny.
Sulfoxidy obecného vzorce XI lze vyrábět kondenzací aldehydu shora uvedeného obecného vzorce VIII s esterem obecného vzorce XIV ’Ч
S - CM-COOR (Х1У) v němž
T a R mají shora uvedené významy «například tak, jak je popsáno dále v příkladu G.
Aldehydy obecného vzorce VIII lze připravovat redukcí esterů obecného vzorce XV
O—L : : I .
R2—CH—CH2—COOR (XV) v němž * ‘
R, R2 a L mají shora uvedený význam, například dialkylaluminiumhydridem obsahujícím v alkylových skupinách 1 až 4 atomy uhlíku, jako diisobutylaluminiumhydridem, v rozpouštědle, jako toluenu, při teplotě od asi —60 do —80 qC.
Estery obecného vzorce XV se mohou připravovat z aldehydů obecného vzorce
R2—CHO, v němž ’ R2 má shora uvedený význam, přes sulfoxidy obecného vzorce XVI
OH COOÍ?
л I í Л
PCH-CH-s' v němž
T a R2 mají shora uvedený význam, a estery obecného vzorce XVII
OH
R2-CH-CH2-COOR (XVII) v. němž
R a R2 mají shora uvedený význam, například tak, jak je popsáno v následujících odstavcích Fa), Fd) a Ff); Gb), Gd) a Gf) a Jb), Jd) a JI).
Dále je možno estery obecného vzorce XV, v němž R2 znamená 3-alkenylovou skupinu, připravovat ozonolýzou esteru obecného vzorce XVIII
CH2 O-L
II I
CH-CH2—CH-CH2-COOR (XVIII) v němž
R a L mají shora uvedené významy, a Wittigovou reakcí se získaným aldehydem obecného vzorce XIX
O O—L
II
CH— CH2—CH—CH2—COOR (XIX) v němž
L a R mají shora uvedené významy, například způsobem popsaným v příkladech K) a L).
К převedení aldehydů obecného vzorce VIII, popřípadě aldehydu obecného vzorce
R2—CHO, v němž
R2 má shora uvedený význam, na odpovídající estery obecného vzorce IX, popřípadě obecného vzorce XVII lze místo sulfinylesteru obecného vzorce XIV použít (R) -#- (hydroxydifenylmethyl jbenzylacetátu. V tomto případě se získají intermediárně místo sulfoxidů obecných vzorců XI, popřípadě XVI (R)-2-hydroxy-l,2,2-trifenylethylestery odpovídající alkylesterům obecných vzorců IX, popřípadě XVII.
Oxetanony obecného vzorce XX se mohou vyrábět stejným způsobem jako oxetanony obecného vzorce Г, například jak popsáno v následujícím příkladu 2.15, esterifikací sloučeniny obecného vzorce ΙΓ, v němž W‘ znamená chránící skupinu aminoskupiny, alkoholem obecného vzorce I—B. Při této esterifikací lze použít místo kyseliny vzorce ΙΓ anhydridu kyseliny, získaného reakcí s N-eithyl-N‘- (3-dimethylaminopropyl ] karbo(XV I) diimid-hydrochloridem nebo výhodně s dlcyklohexylkarbodiimidem, jak je popsáno například v příkladu 10 B.l).
Výroba meziproduktů obecných vzorců IV až XIX se blíže popisuje v následujících odstavcích A. až M.
A. Výroba etherů obecného vzorce IV:
Aa) 0,57 g směsi diastereomerů, která sestává kromě jiného z (2S,3S,5R,13Z,16Zj-2-hcxyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yljoxy]13,16-dokosadienové kyseliny, se rozpustí v 10 ml pyridinu a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Po přikapání 0,28 mililitru benzensulfochloridu se reakční směs míchá po· delší dobu při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom vylije na 120 ml 10i% vodného roztoku chloridu sodného a směs se třikrát extrahuje 30 ml diethyletheru. Spojené extrakty se vysuší, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Po chromatografování na silikagelu se získá směs diastereomerů 3-hexyl-4-( (10Z.13Z )-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-10,13-nonadekadienylj-2-oxetanonů ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum: 1 815 cm'1.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
Ab)
3-ethy 1-4-1 (10Z.13Z) -2- [ (tetrahy dr o-2H-pyran-2-yl) oxy ] -10,13-nonadekadienylj-2-oxetanon,
IČ spektrum: 1 820 cm1, z (13Z,16Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13,16-dokosadienové kyseliny jako výchozí látky;
Ac) (3S,4S ] -3-ethyl-4-| (R,Z) -2- [ (tetrahy dro-2H-pyran-2-yl)oxy ]-10-nonadecenyl-2-oxetanon z (2S,3S,5R,Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ]-13-dokosenové kyseliny jako výchozí látky;
Ad) (3-benzyl-4-{ (10Z,13Z) -2- [ tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-10,13-nonadekadienýl|-2-oxetanon,
IC spektrum: 1 818 cm1 z (13Z.16Z) -2-benzyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -13,16-dokosadienové kyseliny jako výchozí látky;
Ae] (3S,4S) -3-ethyl-4-| (S) -p-f enoxy-£-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fe!nethyl|-2-oxetanon z (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5-(p-fenoxye thyl) -5- [tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] valerové kyseliny jako výchozí látky;
Af) (3S,4S) -3-hexyl-4-( (S )-p-f enoxy-β- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy j f enethy l|-2-oxetanon,
IC spektrum: 1 815 cm1 z (2S,3S,5S)-2-hexyl-3-hydroxy-5-(p-fenoxyf enyl )-5-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy ] valerové kyseliny jako výchozí látky;
Ag)
3-hexyl-4-12-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecylj-2-oxetanon z 2-hexyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadekanové kyseliny jako výchozí látky;
Ah)
3-hexyl-4-( (R) -2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl|-2-oxetanon z 2-hexyl-3-hydroxy- {R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadekanové kyseliny jako výchozí látky;
Ai)
3-ethyl-4-[2-['(.tet'rahydro-2H-pyran-2-yl)oxy ] tridecyl|-2-oxetanon z 2-ethyl-3-hydroxy-5-[ (itetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadekanové kyseliny;
Aj)
3-methyl-4-( (R )-2-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy j tridecyl)-2-oxetanon z 2-methyl-3-hydroxy(R)-5-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] hexadekanové kyseliny jako výchozí látky;
Ak)
3-allyl-4-[2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl)-2-oxetanon z 2-allyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadekanové kyseliny jako výchozí látky;
AI)
3-hexyl-4-[( R) - ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] pr opyl|-2-oxetanon z 2-hexyl-3-hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexanové kyseliny Jako výchozí látky;
Am)
3-hexadecy 1-4-(2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy]propyl]-2-oxetanon z 2-hexadecyl-3-hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2H-pýran-2-yl)oxy]hexanové kyseliny jako výchozí'látky;
An)
3-hexyl-4-( (2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy]-5-hexenyl]-2-oxetanon z 2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yljoxy]nonenové kyseliny jako výchozí látky;
Ao)
3-decyl-4-((R)-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -5-hexenyl]-2-oxetanon z 2-decyl-3-hydroxy(R)-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]nonenové kyseliny jako výchozí látky;
Ap]
3-hexy 1-4-( (R)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -5-triidecenyl-2-oxetanon -yl joxy ] -5-tridecenyl]-2-oxetanon z 2-hexyl-3-hydroxy(R)-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy]hexadecenové kyseliny jako výchozí látky;
Aq)
3-hexyl-4-( (R j-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5-hexenylj-2-oxetanon z 2-hexyl-3-hydroxy-(R)-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]nonenové kyseliny jako výchozí látky.
B. Výroba kyselin obecného vzorce V:
Ba] 1,0 g surové směsi diastereomerů terc.butylesteru (12Z,16Z)-2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy]-13,16-dokosadienové kyseliny se zahřívá v 17 ml 2N methanolického roztoku hydroxidu draselného к varu pod zpětným chladičem až do zmizení výchozí látky. Reakční směs se ochladí a vylije se na 60 ml ledové vody. Prikapáním 1M vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny se hodnota pH upraví na 1 a potom se provede důkladná extrakce etherem.
Spojené etherické fáze se vysuší, zfiltrují se .a filtrát se odpaří. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu, přičemž se získá směs diastereomerů (13Z.16Z j-2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13,16-dokosadienové kyseliny ve formě oleje.
IČ spektrum:
350, 1 709, 1 132, 1 078 a 1 023 cm'1.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
Bb) (13Z,16Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy]-13,16-dokosadienová kyselina z terc.butylesteru (13Z,16Zj-2-ethyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy]-13,16-ιdokosadienové kyseliny jako výchozí látky;
Bq) (2S,3S,5R,Z) -2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -13-dokosenová kyselina z terc.buitylesteru (2S,3S,5R,ZJ-2-ethyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-8-yl) oxy]-13-dokosenové kyseliny jako výchozí látky;
Bd) (13Z,16Z )-2-ibenzyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-ipyran-2-yl joxy]-13,16-dokosadienová kyselina, hmotnostní spektrum: 458 (M+-dihydropyran);
IC spektrum: 3 008, 1 709, 1 160, 1 134, 1 115 cm-1 z terc.butylesteru (13Z,16Z)-2-benzyl-3-hydroxy-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy] 13,16-dokosadlenové kyseliny jako výchozí látky;
Bej (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5-(p-fenoxyfenyl )-5-(:( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] valerová kyselina z terc.butylesteru (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5- (p-f enoxyf enyl) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy] valerové kyseliny jako výchozí látky;
Bf) (2S,3S,5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5- (p-f enoxyf enyl) -5- [ (te trahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] valerová kyselina z terc.butylesteru (2S,3S,5R j-2-hexyl-3-hydroxy-5- (p-f enoxyf enyl) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy] valerové kyseliny jako výchozí látky;
Bhj
2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadekanová kyselina z methylesteru 2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yljoxy] hexadekanová kyseliny jako výchozí látky.
C. Výroba kyselin obecného vzorce V (další varianta)
Ca) 2 ml diisopropylaminu ve 30 ml .absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu —20 C'C a potom se к tomuto roztoku přikape 9,68 ml butyllithia (1,6M roztok v hexanu) tak, aby teplota nepřesáhla —20 4C. Potom se reakční směs míchá po dobu 15 minut a potom se ochladí na —50 °C. Potom se přikape 0,720 ml 4-pentenové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá dalších 10' minut při teplotě —50 stupňů Celsia. Potom se reakční směs míchá 1 hodinu pří teplotě místnosti a pak se ochladí znovu na teplotu —50 °C. Nyní se přikapou 2 g rac.-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradekanolu v 10 ml tetrahydrofuranu a potom se reakční směs míchá ještě 30 minut při teplotě ,—50 °C, potom 72 hodin při teplotě místnosti.
Po hydrolýze 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny se reakční směs odpaří. Zbytek se extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Získaný produkt se chromatografuje přes sloupec silikagelu. Získá se surová 2-allyl-3-hydroxy-5-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy]hexadekanová kyselina.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
Cb)
2-ethyl-3 -hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy]hexadekanová kyselina z rac.-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJtetradekanalu a butanové kyseliny jako výchozích látek; '
Cc)
2-methyl-3-hydroxy(R)-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yljoxy]hexadekanová kyselina z (R)-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)tetradekanalu a propionové kyseliny jako výchozích látek;
Cd)
2-hexyl-3-hydroxy (R) -5- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yljoxy]hexanová kyselina z (R)-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)butanalu a oktanové kyseliny jako výchozích látek;
Ce)
2-hexadecyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydr o-2H-pyran-2-yl Joxy j hexanová kyselina z 3-[ (tetrahydro-2H-pyrain-2-yl)oxy]butanalu a oktadekanové kyseliny jako výchozích látek;
Cf)
2-hexyl-3-hydroxy-(R )-5-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy]-8-nonenová kyselina z (R)-3- [.(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -6-heptenalu a oktanové kyseliny jako výchozích látek;
Cg)
2-decyl-3-hydroxy- (R )-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-y 1 Joxy]-8-nonenová kyselina z (R)-3-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yljoxy]-6-heptanalu a dodekanové kyseliny jako výchozích látek;
Ch)
2-hexyl-3-hydroxy-(R)-5-[ (tetrahydr o-2H-pyran-2-yl joxy ] -8-pentadecenová kyselina z (R)-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-tetradecenalu a oktanové kyseliny jako výchozích látek;
Cl)
2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -8-nonenová kyselina z 3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl Joxy) -6-heptenalu a oktanové kyseliny jako výchozích látek.
D. Výroba esterů obecného vzorce VI
Da) 3,1 ml diisopropylaminu se ochladí pod atmosférou argonu na teplotu —5 °C a přikape se к němu 14 ml asi 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Potom se reakční směs míchá po dobu 10 minut. Po ochlazení na teplotu —50 °C se chladicí lázeň odstraní a přikape se roztok 5,08 g směsi dlastereomerů butylesteru (13Z,16Z)-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ]-13,16docosadienové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu. Teplota reakční směsi přitom vystoupí na —20 °C. Reakční směs se nechá dále ohřát na teplotu 0 °C při této teplotě se míchá po dobu 10 minut
Potom se к reakční směsi přidá roztok 2,1 ml l-bromhexanu v 2,5 ml hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, přičemž reakční teplota vystoupí na 9 °C. Potom se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu
2,5 hodiny. Reakční roztok se vylije na 200 mililitrů ledové vody a nasytí se roztokem chloridu sodného. Potom se provede extrakce etherem. Spojené etherické extrakty se vysuší, zfiltrují se a odpaří se. Zbylý olej se chromatografuje na silikagelu. Získá se směs diastereomerů terc.butylesteru (13Z,16Z1 -2-hexyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy] -13,16-dokosadienové kyseliny.
Hmotnostní spektrum:
519 (M + — (СНз)зСО—).
IC spektrum:
503, 1 728, 1 700 -a 1153 cm-1.
Analogickým způsobem se rovněž získají následující sloučeniny:
Db) terc.butyleister (13Z,16Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-py.ran-2-yl) oxy ] -13,16-dokosadienové kyseliny,
Hmotnostní spektrum: 396 (M+-dihydropyran-isobutylen);
IC spektrum:
510, 1 728, 1 153, 1 137 cm1;
z terc.butylesteru (13Z,16Z)-3-hydroxy-5-
- [ (letrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy ] -13,16-dokosadienové kyseliny .a ethyljodidu jako výchozích látek;
Dc) terc.butylester (13Z,16Z)-2-benzyl-3-hydroxy -5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl ]oxy] -13,16 dokosadienové kyseliny,
Hmotnostní spektrum: 525 [M+ — (НзС)зСО—];
IČ spektrum:
498, 1 725, 1 604, 1 585, 1 496, 1 150 cm1, z terc.butyleisteru (13Z,16Z)-3-hydroxy-5-
- [ (tetrahydro-2H-pyrain-2-yl) oxy ] -13,16-dokosadienové kyseliny a benzylbromidu jako výchozích látek;
Dd) · terc.butylester (2S,3S,5R,Z)-2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydiro-2H-pyran-2-yí) oxy ] dokosenové kyseliny,
Hmotnostní spektrum: 465 [M+ — (НзС)зСО);
IC spektrum:
499, 1 729, 1 155, 1 137, 1 116 cm1, z terc.butylesteru (3S,5R,Z)-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy ]-13-dokosenové kyseliny a ethyljodidu jako výchozích látek;
De) terc.butylester (2S,3S,5R)-2-ethyl-3-hydroxy-5- (p-f enoxyf enyl) -5- [ (tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxy] valerové kyseliny z terc.butylesteru [3S,5R)-3-hydroxy-5-(p-f enoxyf enyl) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]valerové kyseliny a ethyljodidu jako výchozích látek;
Df] terc.butylester [ 2S,3S,5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5- (p-f enoxyf enyl )-5-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] valerové kyseliny z terc.butylesteru (3S,5R)-3-hydroxy-5-(p-fenoxyf enyl )-5-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]valerové kyseliny a 1-bromhexanu jako výchozích látek;
Dg) terc.butylester 2-hexyl-3-hydroxy(R)-5-
- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] hexadekanové kyseliny, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (za použití rozpouštědlo váho systému tvořeného směsí hexanu a diethyletheru v poměru 1 : 1): R = 0,65, z terc.butylesteru 3-hydroxy(R)-5-[(teLrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadekanové kyseliny a l-bromhexanu jako výchozích látek.
E. Výroba esterů obecného vzorce VI (další varianta)
Pod atmosférou argonu se rozpustí 7,76 g (0,017 molu) methylesteru 2-hexyl-3-oxo-5-
- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy ] hexadekanové kyseliny v 500 ml tetrahydrofuranu, к získanému roztoku se přidá 20 ml methylalkoholu a reakční směs se ochladí na teplotu —5 °C. Za míchání se potom po částech přidá 5,3 g (0,14 molu) natriumborhydridu tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 0 °C. Po 3 hodinách míchání ise nadbytečný natriumborhydrid odfiltruje, reakční směs se za studená hydrolyzuje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se extrahuje etherem a etherická fáze se vysuší a odpaří se. Získá se 7,71 g methylesteru 2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadekanové kyseliny.
F. Výroba esterů obecných vzorců XVII a IX
Fa) 147,6 g směsi diastereomerů terc.butylesteru (11Z,14Z J -3-hydroxy-2- [ (R) -o-tolylsulfinyl]-ll,14-eikosadienové kyseliny se rozpustí v 5 500 ml tetrahydrofuranu a po2S2 21 tom se během 6 hodin přidá 190 g amalgamované hliníkové fólie. Přitom se teplota reakční směsi udržuje mezi 15 a 20 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá tak dlouho, až je reakce ukončena. Nerozpustný podíl se odfiltruje a promyje se nejprve 1 litrem tetrahydrofuranu a potom 2 litry tetrahydrofuranu. Filtrační koláč se vyjme 2 litry diethyletheru, směs se důkladně rozmíchá a znovu se zfiltruje. Tento postup ,se opakuje ještě jednou. Spojené organické fáze se odpaří a olejovitý zbytek se čistí chromatografováním na silikagelu, přičemž se získá směs enatiomerů, která sestává z 80% terc.butylesteru (R,llZ,14Z)-3-hydroxy-ll,-14-eikosadienové kyseliny, hmotnostní spektrum: 324 (M+-isobutylen);
IC spektrum:
452, 1 715, 1 154 cín-1.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
Fb) terc.butylester (13Z,16Z )-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyraO-2-yl ] oxy ]-13,16-dokosadienové kyseliny,
1C spektrum:
481, 1 730, 1 153, 1 075, 1 014 cm1, z terc.butylesteru (13Z,16Z)-3-hydroxy-5[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[ (S)-p-tolylsulfinyl]-13.14-dokosadienové kyseliny jako výchozí látky;
Fc) terc.butylester (3S,5R,Z)-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-!pyran-2-yl joxy ] -13-dokoseno vé kyseliny, hmotnostní spektrum: 437 [M· — (НзС)зСО],
IC spektrum:
484, 1 730, 1 655, 1 153, 1 075,
024 cm’1, z terc.butylesteru (3S,5R,Zj-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy ]-2-(S)-p-tolylsulfinyl]-13-dokosenové kyseliny jako výchozí látky;
Fd) terc.butylester (R,Z)-3-hydroxy-ll-eikosenové kyseliny,
IC spektrum:
445, 1 716, 1 154 cm'1,
5 z terc.butylesteru (R,Z)-3-hydroxy-2-[(Rj-p-tolylsulflnylj-ll-eikosenové kyseliny jako výchozí látky;
Fe) terc.butylester (3S,5S) -3-hydroxy-5-(p-fenoxyf enyl) -5- [ (tetrahyd‘ro-2H-pyran-2-yl) oxyjvalerové kyseliny, hmotnostní spektrum: 357 (M+ — tetrahydropyranyl),
IC spektrum:
446, 1 727, 1 590, 1 505, 1 489, 1 152,
133, 1 118, 1 074, 1 022 cm’1, z terc.buitylesteru (3S,5S)-3-hydroxy-5-(p-f enoxyf enyl)-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ]-2-[ (S) -o-tolylsulf inyl ] valerové kyseliny;
Ff) terc.butylester [ (S]-«-hydroxy-p-fenoxybenzyl] octové kyseliny, teplota tání: 64 až 65 °C (z n-hexanu), hmotnostní spektrum: 314 (M+),
IC spektrum:
440, 1 713, 1 590, 1 506, 1 491, 1 158 cm'1 z terc.butylesteru (jSS)-/3-hydroxy-p-fenoxy-a-[ (Rj-p-tolylsulfinyljhydroskořicové kyseliny jako výchozí látky;
Fg) terc.butylester 3-hydroxy-(R)-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy ] hexadekanové kyseliny z terc.buityl 3-hydnoxy(R)-5-tetrahydro-2H-pyran-2-yl ] oxy ] -2- [ (S) -p-tolylsulf inyl] hexadekanové kyseliny jako výchozí látky.
G. Výroba sulfoxidů -obecných vzorců XI a XVI
Ga)
16,5 g terc.butylesteru [ (S)-p-tolylsulfinyljoctové kyseliny se rozpustí ve směsi 600 ml etheru a 60 ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu —78 °C. Potom se přikape 43 ml terc.butylma.gnesium.bromidu tak, aby teplota byla stále pod —70 °C. Po 1 hodině míchání při teplotě —78 °C se přkape 13,4 g [R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradekanalu ve 100 ml -tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách při teplotě —78 °C se reakční směs hydrolyzuje přidáním 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny a potom ise rozpouštědlo odpaří. Zbylá reakční směs se extrahuje etherem a etherická fáze se vysuší a odpaří se. Po chromatografování na silikagelu se získá 14,9 g terc.butylesteru 3-hydroxy-(R)-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-y 1) oxy ] -2- [ (S) -p-tolylsulf inyl ] hexadekanové kyseliny. Výtěžek 67 % teorie.
Teplota tání: 97 až 98 QC.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
Gb) terc.butylester (3R,llZ,14Z)-3-hydroxy-2- [ (R) -p-tolylsulf inyl ] -11,14-eikosadienové kyseliny,
IČ spektrum:
400, 1727, 1 653, 1 596, 1 494, 1 279,
258, 1 145, 1 085, 1 045 cm'1, z 9,12-oktadienalu a terc.butylesteru (R)-p-tolylsulfinyloctové kyseliny jako výchozích látek;
Gc) terc.butylester (13Z,16Z)-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy ] -2- [ (S ) -p-tolylsulfinyl] 13,16-dokosadienylové kyseliny z (11Z,14Z)-3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJ-ll,14-eíkosadienalu a terc.butylesteru (S)-p-tolylsulfonyloctové kyseliny jako výchozích látek;
Gd) terc.butylester (R,Z)-3-hydroxy-[ (R)-p-tolylsulfinyl]-ll-eikosenové kyseliny, hmotnostní spektrum: 464 (M+-isobutylen),
IČ spektrum:
403, 1 727, 1 596, 1 494, 1 145,
043 cm’1, z 9-oktenalu a terc.butylesteru (R)-p-tolylsulfonyloctové kyseliny jako výchozích látek;
Ge) terc.butyester (3S,5R.Z)-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ]-2-[ (S) -p-tolylsulf inyl-13-dokosenové kyseliny z (R,Z) -3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -11-eikosenalu a tercJbutylesteru (S)-p-tolylsulfinyloctové kyseliny jako výchozích látek;
Gf) terc.butylester (^S)-/Miydroxy-p-fenoxy-a-[ (R)-p-tolylsulf inyl]hydroskořicové kyseliny, teplota tání 126 až 128 °C (z n-hexanu) z p-fenoxybenzaldehydu a terc.butylesteru (R)-p-tolylsulfinyloctové kyseliny jako výchozích látek;
Gg) terc.butylester (3S, 5S)-3-hydroxy-5-(p-fenoxyfenyl)-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-2-[ (S)-p-tolylsulfinyl]valerové kyseliny, teplota tání 140' až 145 °C, z aldehydu (/3)-p-fenoxy-/?-[(tetrahydro-2H-pyranyljoxyjhydroskořicového a terc.butylesteru (S) -p-tolylsulfinyloctové kyseliny jako výchozích látek.
H. Výroba alkoholů obecného vzorce XIII g 55 % disperze hydridu sodného se promyje hexanem a potom se přidá 600 ml tetrahydrofuranu. Potom se za chlazení přikape roztok 18,9 g methylesteru 2-acetyloktanové kyseliny v 80 ml tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách míchání se reakční směs ochladí na teplotu —10 °C a za chlazení se к ní přidá 65 ml butyllithia (1,6 M roztok v hexanu). Po 1 hodině při teplotě — 10 °C se přikape roztok 19,7 g dodekanalu v 80 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a dále se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se hydrolyzuje 100 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny a odpaří se. Zbytek se extrahuje etherem a etherická fáze se vysuší a odpaří se. Po chromatografování na silikagelu se získá methylester 2-hexyl-5-hydroxy-3-oxohexadekanové kyseliny o teplotě tání 38 až 39 °C.
I. Výroba aldehydů obecného vzorce VIII
a)
Pod atmosférou argonu a za vyloučení vlhkosti se rozpustí 9,2 g terc.butylesteru(R)-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-y 1 )oxy ] tetradekanové kyseliny ve 115 ml toluenu a roztok se ochladí na teplotu —75 °C. Polom se к roztoku přikape 26,5 ml 1,2 M roztoku dilsobutylaluminiumhydridu v toluenu tak, aby teplota nepřestoupila —70 °C. Po 1 hodině míchání při teplotě —75 °C se přikape 7,4 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom 15,5 ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny při teplotě —70 °C. Reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině míchání se organická fáze vysuší, zfiltruje se
2β a filtrát se odpaří. Získaný odparek se chromatografuje na silikagelu. Získá se (Rj-3-[ (tetrahydro-2H-pyrain-2-yl)oxy] tetradekanolu ve formě bezbarvého oleje.
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
Ib) rac.-3- [ (tetrahydro 2H-pyran-2-yl) oxy ] tetradekanal z methylesteru rac.-3-[(tetrahyd'ro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradekanové kyseliny jako výchozí látky;
íc) (11Z.14Z )-3- [ (tetrahydro-2H-.pyran-2-yl) oxy]-ll,14-eikosadien.al, hmotnostní spektrum: 291 (M h-2-tetrahydropyranyloxyl),
290 (M+-tetrahydro-2-pyranol),
IČ spektrum:
729, 1 726, 1 132, 1 118, 1 077 cm'1;
z terc.butylesteru (llZ,14Z)-3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-ll,14-eikosadienové kyseliny jako výchozí látky;
ld) (R,Z) -3- [ (tetrahydro-2H-py ran-2-yl) oxy ] -11-eikosanal, hmotnostní spektrum:
292 (M+-tetrahydro-2-pyranol),
IC spektrum:
722, 1 726, 1 132, 1 118, 1.077 cm“1, z terc.butylesteru (R. Z)-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyj-ll-eikosanové kyseliny jako výchozí látky;
le) (/3S)-p-fenoxy-|S-[ [ tetrahydro-2H-pyran-2-yl Joxyjhydroskořicový aldehyd z terc.butylesteru [(S)-p-fenoxy-«-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ]benzyl ] octové kyseliny jako výchozí látky;
lf) (R) -3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy ] -6Z-tetradecenal z ethylesteru (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradece.nové kyseliny jako výchozí látky.
J. Výroba obecného vzorce XV
Ja)
66,5 g terc.butylesteru (R,llZ,14Z)-3-hydroxy-ll,14-eikosadienové kyseliny, který obsahuje asi 20 °/o (S)-isomeru, a 32 ml čerstvě destilovaného 3,4-dihydro-2H-pyranu se rozpustí v 650 ml methylenchloridu a methylenchloridový roztok se ochladí na teplotu 3 °C. Potom se přidá 640 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, přičemž teplota stoupne na 8 °C. Reakční směs se míchá až do ukončení reakce. Potom se roztok promyje směsí 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml vody. Po vysušení se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Olejovitý zbytek se čistí chromatografováním na silikagelu. Získá se směs diastereoisomerů terc.butylesteru (11Z,14Z)-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy )-11,14-eikosadienové kyseliny.
Hmotnostní spektrum:
324 (M+-dihydropyran-isobutylen),
IC spektrum:
731, 1 158, 1024 .cm'1.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
Jb) terc.butylester (R,Z )-3-( [ tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -11-eikosenové kyseliny, hmotnostní spektrum:
326 (M+-dihydropyran-iso'butylen),
IC spektrum:
731, 1 158, 1 134, 1118 cm'1, z terc.butylesteru (R,Z)-3-hydroxy-l-eikosenové kyseliny a dihydropyranu jako výchozích látek;
Je) terc.butylester {(Sj-p-fenoxy-a-f(tetrahydro-2H-pyran-2-y 1) oxy) benzyl joctové kyseliny, hmotnostní spektrum:
313 (.M+-tetr ahydr opyrany 1),
IC spektrum:
730, 1 590, 1 506, 1 489, 1 391, 1 367,
201, 114'9 a 1119 cm+1,
Id methylester rac.-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy ] tetr adekanové kyseliny, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs hexanu a etheru v poměru 3 : 1), Rř = 0,67, z methylesteru rac.-3-hydroxytetradekanové kyseliny a dihydropyranu jako výchozích látek;
Je) methylester 2-hexyl-3-oxo-5 [ (tetrahydro-2H-pyran-2-y 1) oxy ] hexadekanové kyseliny, teplota tání: 37 až 38 °C, z methylesteru 2-hexyl-5-hydroxy-3-oxohexadekanové kyseliny a dihydropyranu jako výchozích látek;
K. Výroba esteru obecného vzorce XV (další varianta)
Ka) ’ ‘ ’ ......
К roztoku 0,51 g diisopropylaminu ve 20 mililitrů tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C ipřidá 3,13 ml 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu. Potom se reakční směs ochladí na teplotu —78 qC a přidá se 2,3 g heptyltrifenylfosfoniumbromidu a směs se ponechá po dobu 5 minut při této teplotě. Potom se přikape roztok ethylesteru 5-formyl- (R) -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy ] pentankarboxylové kyseliny v 10 ml tetrahyidrofuranu. Reakční směs se ponechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Potom se к reakční směsi přidá voda, provede se extrakce etherem, etherický extrakt se vysuší a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromjtografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního Činidla. Získá se 0,5 g ethylesteru (R) 3- [ (tetrahydro-2H-pyra:n-2-yl)oxy ] -6Z-tetradecenkarboxylové kyseliny.
Analogickým způsobem se získá následující sloučenina:
Kb) .
ethylester (R) -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy ]-6Z-eikosenkarboxylové kyseliny.
L. Výroba aldehydu obecného vzorce XIX
Na roztok 2,56 g methylesteru (R)-3-[(tetra.hyidro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -6-hepteno vé kyseliny ve 40 ml ethylacetátu se při teplotě —75 °C působí ozónem. Po ukončení reakce se přidá 0,1 g paládia na uhlí a provádí se hydrogenace při teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, promyje se ethylacetátem a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se surový methylester 5-formyl- (R) -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-y 1 )oxy ] pentankarboxylové kyseliny.
M. Dělení kyselin obecného vzorce V na jejich stereoisomery
Ma)
15,4 g směsi diastereomerů 2-hexyl-3-hydroxy- (R)-5- [ (tetrahydro-2H)pyran-2-y 1) oxy]hexadekanové kyseliny se rozpustí ve 160 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá 800 mg monohydrátu toluen-4-sulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá na teplotu 55 až 60' °C až je reakce ukončena. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 160 ml dichl-ormethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří. Získaný produkt se -chroinatografuje na silikagelu. Získá se tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy-R-6-undecyl-2H-pyran-2-on, teplota tání 95 až 96 °C.
Mb) g směsi diastereomerů tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy-(R)-6-undecyl-2H-pyran-2-onu se rozpustí ve 300 ml acetonu. Potom se к získanému roztoku za míchání přikapou 3 ml Jonesova činidla tak, aby teplota nepřestoupila 25 °C. Po 3 hodinách se reakční směs vylije na 700 ml vody. Lakiton se vysráží a odfiltruje se. Po překrystalování ze směsi etheru a n-hexanu se získá 1,7 g tetraihydro-3-hexyl-4-oxo- (R) -6-undecyl-2H-pyran-2-onu o teplotě tání 112,5 až
113,5 °C.
Mc) g směsi isomerů tetrahydro-3-hexyl-4-oxo- (R) -6-undecyl-2H-pyran-2-onu se rozpustí ve 2 litrech ethylacetátu а к získanému roztoku se přidají 3 g oxidu platičltého. Potom se reakční směs hydrogenuje po dobu 12 hodin při tlaku vodíku 5,0 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří. Po překrystalování se získá 7 g (3S,4S,6R)-tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-onu o teplotě tání 108 až 109 °C.
Md) 1,5 g (3S,4S,6R)-tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-onu se rozpustí v 8 ml dimethylformamidu. Potom se přikape 0,85 g terc.butyldimethylchlorsilanu ve 4 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 48 hodin. Potom se reakční směs vylije do 100 ml etheru a směs se promyje IN roztokem chlorovodíkové kyseliny. Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a odpaří se. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu. Získá se 1,26 g (3S,4S,6R)-tetrahydro-3-hexyl-4-[ (terc.butyldimethylsilyl) oxy ] -6-undecyl-2H-pyran-2-onu, hmotnostní spektrum:
411 (M+-terc.butyl).
Me) 0,3 g (3S,4S,6R)-tetrahydro-3-ihexyl-4- [ (terc.butyldimethylsilyl) oxy ] -6-undecyl-2H-pyran-2-onu se rozpustí ve směsi 12 mililitrů dioxanu a 0,64 ml IN vodného· roz262423 toku hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá pres noc. Potom se reakční směs odpaří a odparek ise rozpustí v 10 ml hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny. К získanému roztoku .se přidá 0,35 ml benzylbromidu. Reakční směs se mícihá 2 dny. Po tom se reakční směs vylije do vody a provede se extrakce etherem. Etherická fáze se vysuší, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu. Získá se 330 g benzylesteru (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[(ter'C.butyldimethylsilyljoxy] -5-hydroxyhexadekanové kyseliny.
Hmotnostní spektrum:
519 (M+-terc.butyl).
Mf) 350 mg benzylesteru (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[ (terc.butyldimethylsilyl)oxy]-5-hydroxyhexadekanové kyseliny a 0,5 ml čerstvě destilovaného 3,4-dihydro-2H-)pyranu se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a methylenchloridový roztok se ochladí na teplotu —15 °C. Potom se přidá krystal monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá až do doby, kdy je reakce ukončena. Potom se roztok odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 330 mg benzylesteru (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[ (terč.bufyldimethylsilyl)oxy ] -5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy Jihexadekanové kyseliny.
Hmotnostní spektrum:
603 (M + -terc.butyl).
Mg) 480 mg benzylesteru (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[ (terc.buityldimethylsilyl )oxy ]-5- [ (íetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] hexadekanové kyseliny a 350 mg tetrabutylamoniumfluoridu se rozpustí v 8 ml tetrahydr-ofuranu a roztok se míchá 12 hodin. Po odpaření se zbytek rozpustí v 50 ml et/heru a etherický roztok se promyje vodou. Etherická fáze se vysuší a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu. Získá se 240 miligramů benzylesteru (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyJhexadekanové kyseliny.
Hmotnostní spektrum:
463 [ (M + H)+-dihydro-2H-pyran-2-yl].
Mh) К 430 mg benzylesteru (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy Jhexadekanové kyseliny v 10 mililitrech tetrahydrofuranu se přidá 10'% paládium na uhlí a směs se hydrogenuje po dobu 3 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje, filtrát ise odpaří a surový produkt se chromatografuje na silikagelu. Získá se (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-[ (teitrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyjhexadekanová kyselina.
Výhodnými oxetanony obecného vzorce Г jsou ty, ve kterých
R1 znamená:
methylovou skupinu, propylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu, heixadecylovou skupinu, allylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo zejména ethylovou skupinu,
R2 znamená:
methylovou skupinu, undecylovou skupinu,
3-butenylovou skupinu, 3-undecenylovou skupinu, 8,11-heptadekadienylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu nebo zejména heptadecylovou skupinu,
R3 znamená acetylovou skupinu nebo zejména formylovou skupinu,
R4 znamená methylovou skupinu nebo zejména atom vodíku, a
R5 znamená:
atom vodíku, methylovou skupinu, 2-butylovou skupinu, benzylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu nebo zejména isobutylovou skupinu, nebo
R4 spolu s R5 tvoří pyrrolidinylovou skupinu.
Jako příklady takových sloučenin lze uvést následující sloučeniny:
1- [ (trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl ] dodecylester N-formyl-L-leucinu,
1-[ (trans-3-allyl-4-oxo-2-oxetanyl Jmethyl] dodecylester N-formyl-L-leucinu, [ S,9Z,12Z) -1-| [ (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methyl!-9,12-oktadekadienyiester N-formyl-(S)-leucinu, (S,Z)-l-[[ (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methylj-9-oktadecenylester N-formyl-(S)-leucinu, (R) -oH [ (2S,3S) -3-etjhyl-4-oxo-2-oxetany 1 ] methyli-p-fenoxybenzylester N-formyl-(S)-leucinu.
Zvláště výhodnou sloučeninou je:
(S) -1-j[ (2S,3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl] methyljoktadecylester N-formyl-(S)-leucinu.
Oxetanony obecného vzorce Г mají cenné farmakologické vlastnosti. Tak brzdí zejména lipasu slinivky břišní a mohou se používat odpovídajícím způsobem při léčení nebo při prevenci obezity, hyperlipemie, atherosklerózy a arteriosklerózy.
Potlačení lipasy slinivky břišní oxetanony obecného vzorce Г lze prokázat experimentálně tím, že se titrometricky zjišťuje kyselina olejová uvolňovaná při štěpení trioleinu lipasou slinivky břišní vepřů. К emulzi, která obsahuje 1 mmol taurodeoxycholátu, 9 mmolu taurocholátu, 0,1 mmolu cholesterolu, 1 mmol vaječného lecitinu, 15 mg/ml BSA, 2 mmoly tris-HCl, 100 mmolů chloridu sodného, 1 mmol chloridu vápenatého a
Tabulka substrát s obsahem trioleinu, se přidá sloučenina vzorce Г rozpuštěná v ethanolu nebo dimethylsulfoxidu (10% objemu emulze) a reakce se zahájí přidáním 100 ^g lipasy slinivky břišní vepřů.
Hodnota pH se po dobu reakce udržuje na hodnotě 8 přidáváním hydroxidu sodného. Ze spotřeby hydroxidu sodného zjištěné během 10 minut se vypočítá hodnota IC50. Hodnota IC50 představuje tu koncentraci, při které se aktivita lipasy potlačí na jednupolovinu. Následující tabulky obsahuje hodnoty IC50 zjištěné pro sloučeniny vzorce Г a údaje akutní toxicity (toxicita po jednorázovém orálním podání myším).
Testovaná sloučenina z příkladu
IC50
Toxicita (mg/kg) p. o.
| lb) | 19 | |
| 2, 13a) | 0,007 | |
| 2, 14 | 0,015 | 5 000 |
| 2, 21 | 0,02 | |
| 2, 23a) | 0,035 | |
| 2, 25a) | 0,01 | 2 000 |
| 2, 34 | 0,13 | |
| 4, 1 | 0,11 | |
| 5 | 0,20 | 4 000 |
| 6, 2 | 1,0 | |
| 7 | 15 | |
| 9, F„ 2 | 85 |
Oxetanony obecného vzorce Г se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí.
Za účelem výroby farmaceutických přípravků se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu zpracovávat společně s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosnými látkami. Jako takové nosné látky je možno pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle používat například laktózy, kukuřičného škrobu nebo jejich derivátů, mastku, stearové kyseliny nebo solí této kyseliny a dalších. Pro měkké želatinové kapsle se jako nosné látky hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod.; vždy podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné nosné látky. К výrobě roztokfi a sirupů se hodí jako nosné látky, například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza apod.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, potahové prostředky nebo antioxidační prostředky. Dále mo hou tyto přípravky obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.
Jak již bylo zmíněno shora, týká se předložený vynález rovněž léčiv, která obsahují oxetanon vzorce Г. Předložený vynález se rovněž týká způsobu výroby takových léčiv, který spočívá v tom, že se smísí oxetanon vzorce Г a popřípadě jedna nebo několik terapeuticky cenných látek a tato směs se převede na galenickou formu.
Jak již bylo uvedeno shora, mohou se sloučeniny obecného vzorce Г používat při léčení nebo při prevenci nemocí, a to zejména při léčení nebo při prevenci obezity, hyperlipemie, atherosklerózy a arteriosklerózy. Dávka účinné látky se může měnit v širokých mezích a přizpůsobuje se přirozeně v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Obecně smí, zejména při perorálním podání, činit denní dávka od asi 0,1 mg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Oxetanony obecného vzorce Г se mohou rovněž přidávat také к průmyslově připravovaným potravinám, přičemž přicházejí v úvahu zejména tuky, oleje, máslo, margarín, čokoláda a další cukroví. Předložený vynález se tudíž rovněž týká takovýchto průmyslově vyráběných potravin, které obsahují asi 0,1 až 5 % hmot, oxetanonu obecného vzorce Г, jakož i jejich přípravy.
Následující příklady slouží к bližšímu objasnění předloženého vynálezu. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
6 2 4 2 5
Příklad 1
К roztoku 100 mg rac.-3-hexyl-4-(2-hydroxytriclecyl)-2-oxetanonu(2R,3S,4S:2S,3R,4R), 74 mg trifenylfosfinu a 45 mg N-formyl-D-leucinu ve 2 ml tetrahydrofuranu se za míchání ipřikape 44,3 ml diethylesteru azodikarboxyiové kyseliny. Po míchání přes noc se organická fáze odpaří ve vakuu a zbyté!; po odpaření se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se:
l.a) l-{[ (2R,3R )-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methylidodecylester N-formyl-D-leucinu(R);
[a] o20 ” +34,4° (c = 1, v chloroformu) -a
l.b)
1-J[ (2S,3S)-3hexyl-4-oxo-2-oxetanyl Jmethylidodecylester N-formyl-D-leucinu (S);
[α]π2ϋ — 4-2,2° (c = 0,9, v methanolu).
Příklad 2
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
2.1) esterifikací rac.-3-hexyl-4- (2-hydroxytridecyl)-2-oxetanonu(2R,3R,4R:2S,3S,4S) N-formyl-D-leucinem se získá:
2.1a)
1-|[ (2R,3R)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl;dodecylester N-formyl-D-leucinu (S);
fajn20 = 4-19,4° (c - 0,35, v methanolu) a
2.1b) l-;[ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methylíidodecylester N-formyl-D-leucinu (R);
[α)ι?ϋ = 4-2,8° (c = 0,8, v methanolu);
2.2) esterifikací rac.-3-hexyl-2- (2-hydroxytridecyl)-2-oxetanonu(2S,3R,4R:2R,3S,4S) N-formyl-L-leuicinem se získá:
1-- [ (2R,3R)-3-hexyl-4-oxo-2 oxetanyl ] methyl/dodecylester N-formyl-D-leucinu (R);
[óz]d25 = —2,2° (c = 0,9 °/o, v methanolu);
2.3) esterifikací rac.-3-hexyl-4- (2-hydroxytridecyl)-2-oxetanonu(2S,3S,4S:2R,3R,4R) nebo (3R,4R) -3-hexyl-4- [ (R) -24hydroxytridecyl) -2-oxetanonu] N-formyl-L-leucinem se získá:
2.3 a) l-;[ (23,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl ] dodecylester N-formyl-L-leucinu (R), [a]o25 = —19,4° (methanol, c = 0,35 %) a
2.3’b) !-·[ (2R,3R)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methylfidodecylester N-formyl-L-leucinu (S), [ar]=—2,87° (methanol, c = 0,8 %);
2.4) esterifikací rac.-3-hexyl-4- (2-hydroxytridecyl)-2-oxeta.nouu (pár enantiomerů A) N-formyl-L-leucinem se získá:
2.4a)
1-[ (cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecylester N-formyl-L-leucinu, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1), Rf = 0,55 a
2.4b)
1- [ (cis-3-hexyl-4-oxo-2-exetanyl) methyl ] dodecylester N-fonnyl-L-loucinu, chromá tografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1), Rf = 0,47;
2.5) osteriíikací rac.-3-hexyl-442-hydroxytridecyl-2-oxetanonu (pár enantiomerů B) N-formyl-L-leucmem se získá:
2.5 a) l-[ (cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxetariyl) methyl]dodecylester M-formyl-L-leucinu, chroniatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1), Rf = 0,53 .a
2.5 b)
1- [ (cis-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl ]dodecylester N-formyl-L-leucinu, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1), Rf = 0,50;
2.6) esterifikací (3S,4S)-3-.hexy 1-4-[ (R)-2-hydroxytridecyl ]-2-oxetanonu N-formylglycinem se získá:
1-(2S,3S)-[ (3-hexyl-4-cxo-2-oxetanyl)methyljdodecylester N-formyl-(SJ-glyclnu, [or]n25 = —22° (chloroform, c = 0,88);
2.7) esterifikací trans-3-hexy]-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanonu N-f ormylglycinem se získá:
1- [ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl ] dodecylester N-formylglycinu, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs diethyletheru a hexanu v poměru 9 : 1), Rř — 0,34;
2.8) esterifikací rac.-3-liexyl-4- (2-hydroxytridecyl)-2-oxetanonu[2R,3S,4S:2S,3R,4R) N-acetyl-L-leucinem se získá:
1-[ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methyl ]dodecylester N-acetyl-Ldeucinu, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs chloroformu, hexanu a dioxanu v poměru 1:3:0,25), Rf = 0,36;
2.9) esterifikací [ 3S,4S)-3-hexyl-4-[ (R) 2-hydroxytridecyl]-2-oxetanonu N-formyl-^-alaninem se získá:
1-(2S,3S ] -[ (3ťhexyl-4-oxo-2-oxetany 1)methyl ]dodecylester N-formyl-/3-alaninu( S), chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1), Rf — 0,39;
2.10) esterifikací trans-3-hexyl[ (S)-2-hydroxypropyl]-2-oxetanonu (3S,4S:3R.4R) N-formyl-L-leucinem se získá:
l-[ (3-he <yl-4-oxo-2-oxe'anyl) methyl] ester N-formyl-L-leucinu (S), chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1), Rf = 0,27;
2.11) esterifikací 3-methyl-4-[ (R)-2-hydroxytride- cyl]-2-oxetanonu(3R,4R:3S,4S) N-formyl-L-leucinem se získá:
1- [ (3-methyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl ]dodecylester N-formyl-L-leucinu(S), chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1), Rf = 0,34;
2.12) esterifikací rac.-trans-3-hexadecyl-4- (2-hydroxypropyl)-2-oxetanonu N-f ormyl-L-leucinem se získá:
1- [ (trans-3J.hexadecyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl ] ethylester N-formyl-L-leucinu, hmotnostní spektrum: 496 (M+ ); chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1), Rř = 0,44;
2.13) esterifikací rac.-trans-3-ethyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanonu N-formyl-L-leucinem se získá:
2.13a)
1- [ (trans-3-eithyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl ] dodecylester N-formyl-L-leucinu, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1), R( = 0,62;
2.13b)
1-[ (trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl]dodecylester N-formyl-L-leucinu, chromatografie na 'tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2:1), Rf = 0,55;
2.14) esterifikací rac.-trans-3-allyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2 oxetanonu N-formylleucinem se získá:
1- [ (trans-3-allyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl ]dodecylester N-formyl-L-leucinu,
IČ spektrum:
825, 1 739, 1 688 cm’1, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1), Rf = 0,58;
2.15) esterifikací rac»4rans-3-hexyl-4- (2-!hydroxy- tridecyl)-2-oxetanonu N-benzylkarbamoylleucinem se získá:
l-[ (traiis-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl)dodecylester N benzylkarbamoylleucinu, chromato;-rafie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs hexanu a idiethyletheru v poměru 1 : 1), Rf = 0,64;
2.16) esterifikací (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl ] -2 oxetanonii N-formyl-(S)-leucinem se získá:
1- [ (2S,3S )-3-.hexyl -4-oxo-2-oxetanyl] methyl-9,12-oktadienylester N-formyl-(S)-leucínu-(S,9Z,12Z), hmotnostní spektrum: 575 (M+),
IČ spektrum:
824, 1 739, 1 67'5 cm4;
2.17) esterifikací rac.-trans-3-hexyl-4-[ (10Z.13Z )-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl ] -2-oxetanonu (2R,3R,4R:2S,3S,4S) N-formyl- (S) -leucinem se získá:
1- [ trans-3-hexy 1) -4-oxo-2-oxetanyl) methyl ] oktadekadienylester N-formyl-(S )-leucinu[ 9Z,12Z) (2 .diastereomery), hmotnostní spektrum: 575 (M 1 ),
IČ spektrum:
824, 1740, 1 687 cm4;
2.18) esterifikací cis-3-hexyl-4-[ (10Z,13Z)-2-hydroxy-lí),13-nonadekadienyl]-2-oxetanonu (směs diastereomerů) N-formyl-(S)-leucinem se získá:
2.18 a)
1- [ (cis-3-'.hexyl-4-oxo-2-oxe tanyl) methyl ] -9,12-oktadienylester N-formyl- (S) -leucinu(9Z,12Z) (směs diastereomerů I), hmotnostní spektrum: 575 (M * ),
IČ spektrum:
1823, 1739, 1 674 cm4 a
2.18ib)
1- [ (cis-3-:hexyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl ] -9,12-oktadienylester N-formyl- (S) -leucinu(9Z,12Z) (směs diastereomerů II), hmotnostní spektrum:
372 (M +-N-formyl-leucin-C02),
IC spektrum:
822, 1 739, 1 684 СПГ1;
2.19) esterifikací (3S,4S)-3-benzyl-4-[ (R,10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl) ]-2-oxetanonu N-formyl-(S)-leucinem se získá:
l-{[ (2S,3S)-3-benzyl-4-oxo-2-oxot.anyl] methyl|-9,12-oktadienyles'ter N-formyl-(S)l,eucmu(S,9Z,12Z), hmotnostní spektrum: 581 (M1),
IC spektrum:
825, 1 739, 1 683 cm’1;
2.20) esterifikací rac.-trans-3-ibenzyl-4-[ (10Z,13Z )-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl ] -2-oxetanonu(2R,3R,4S:2S,3S,4S) N-formyl-(S)-leucinem se získá:
2.20a)
1- [ (trans-3-benzyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl ] -9,12-oktadekadienylester N-formyl-
- (S) -leucinu (9Z, 12Z) směs diastereomerů 1), hmotnostní spektrum: 581 (M+),
IC spektrum:
825, 1 739, 1 676 cm“1 a
2.20b)
1- [ (trans-3-benzyl-4-oxo-2-oxetany 1)methyl ] -9,12-oktadekadienylester N-formyl-
- (S) -leucinu (9Z,12Z) směs diastereomerů Π), hmotnostní spektrum: 581 (M+),
IC spektrum:
824, 1 740, 1 687 cm“1;
2.21) esterifikací trans-3-ethyl-4- [ (10Z,13Z) -2-hydroxy-10 Д 3-nonadek-adienyl ] -2-oxetanonu (směs diastereomerů) N-formyl-(S)-leucinem .se získá:
l-{ [ (2S,3S) -3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methyl!-9,12 oktadekadienylester N-formyl-(S)-leucinu( S,9Z,12Z), hmotnostní spektrum: 519 (M+),
IC spektrum:
1825, 1 739, 1 684 cm'1;
2.22) esterifikací cis-3-ethyl-4-[ (10,Z,13Z]-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl ] -2-oxetanonu N-formyl-(S)-leucinem (směs enantiomerů B) se získá:
1- [ (cis-3:e thyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl ] -9,12-oktadekadienylester N-f ormyl- (S) -leucinu(9Z,12Z) (směs diastereomerů), hmotnostní spektrum:
316 (M+-N-formyl-leucin-CO2);
IC spektrum:
825, 1 739, 1 677 cm*1;
2.23) esterifikací (3S,4S)-3-ethyl-4-[ (R,Z)-2-hyd- . roxy-10-nonadecenyl]-2-oxetanonu N-formyl-S-leucinem se získá:
1-|[ (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl|-9-oktadecenylester N-formyl-(S)-leucinu(S,Z) (diastereomer I), hmotnostní spektrum: 521 (M1)
IC spektrum:
1825, 1739, 1673 cm*1, a
2.23b)
1- [ (trans-3-ethyl-4-oxo-2-oxoetany 1) methyl ] -9-oktadecenylester N-formyl-(S)-leucinu(Z),
IC spektrum:
325, 1 825, 1 740, 1 685, 1190, 1 121 cm*1;
2.24) esterifikací (3S,4S)-3-hexyl-4-[ (S)-/3-hydroxy-p-fenoxyfenethyl]-2-oxetanonu N-formyl-(S)-leucinem se získá:
a-', ((2S,3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methylj-p-fenoxybenzylester N-formyl-(S)-leucinu (směs diastereomerů), hmotnostní spektrum: 509 (M+),
IC spektrum:
821, 1 742, 1 686 cm1;
2.25) esterifikací (3S,4S)-3-ethyl-4-( (S)-/S-'hydroxy-p-f enoxyf enethyl ] -2-oxetanonu N-formyl-(S)-leucinem se získá:
2.25a) (R) -a-| ((2S,3S) -3-ethyI-4-oxo-2-oxetanyl ] methylj-p-fenoxyibenzylester N-formyl-(S)-leucinu, hmotnostní spektrum: 453 (M+ ),
IC spektrum:
824, 1 742, 1 686 cm*1, a
2.25b) ’ (S) -a-| [ (2S,3S) -3-ethy l-4-oxo-2-oxetany 1 ] methyl'-p-fenoxybenzylester N-formyl- (S) -leucinu, hmotnostní spektrum: 453 (M+),
IC spektrum:
823, 1 743, 1 686 cm*1;
2.26) esterifikací rac.-trans-3-hexyl-4-(2-hydroxy-5-hexenyl) -2-oxetanonu N-formyl-L-leucinem se získá:
1- [ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl ] -4-pentenylester N-formyl-L-leucinu (směs
2- diastereomerů);
2.27) esterifikací (S)-3-hexyl-(S)-4-[ (R)-2-hyidroxy-5-hexenyl)-2-oxetanonu N-formyl-L-leuclnem se získá:
1-í [ (2S,3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methyl(-4-pentylester N-formyl-L-leucinu (S),
IC spektrum:
. 1 825, 1 740, 1 690 cm*1;
hmotnostní spektrum: 396 (M + H) + ;
2.28) esterifikací (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydro xy-5-hexenyl) ] -2-oxetanonu N-formyl- (S) -vallnem se získá:
1-| ((2S,3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methyl|-4-pentenylester N-formyl-(S)-valinu,
IC spektrum:
825, 1 740, 1 690 cm*1;
hmotnostní spektrum: 382 (M + H) + ;
2.29) esterifikací (S)-3-hexyl-(S)-4-( (R)-2-hyd262425 roxy-5-hexenyl)-2-oxetanonu N-formyl-L-ísoleucinem se získá:
(S)-!-.[ (2S,3S)-3-.hexyl-4-oxo-2-oxe'tanyl]methyl·-4-pentenylester N-formyl-L-isoleucinu,
IC spektrum:
823, 1 735 a 1 690 cm4; hmotnostní spektrum:
396 (M + H)+, 395 (M);
2.30) esterifikací (S) -3-hexyl-(S)-4-[ (R)-2-hydroxy-5-hexenyl)-2-oxetanonu N-formyl-L-fenylalaninem se získá:
(S)-1-j [ [ 2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl] methylj-4-|pentenylester N-formyl-L-fenylalaninu,
IC spektrum:
825, 1 740, 1 690 cnv1;
hmotnostní spektrum:
430 (M -|- H)4*, 429 (M);
2.31) esterifikací (S) -3-hexyl- (S) -4- [ (R) -2-hydroxy-5-hexenyl)-2-oxetanonu N-formyl-L-alaninem se získá:
(S )-l-[ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl ]-4-pentenylester N-formyl-L-alaninu,
IC spektrum:
823, 1 740, 1 690 cm4;
hmotnostní spektrum: 354 (Μ ψ H)4;
2.32) esterifikací (S)-3-hexyl-(S)-4-[(R)-2-hydroxy-5-hexenyl)-2-oxetanonu N-formy 1-L-prolmem se získá: .
(S)-l-[[ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2~oxe'tanyl ] methyl|-4-pentenylester N-formyl-L-prolinu,
IC spektrum:
825, 1 740, 1 690 cm4;
hmotnostní spektrum: 379 (M);
2.33) esterifikací (S)-3-hexyl- [ S) -4-[ (R,Z) -2-hydroxy-5-tridecenyl ] -2-oxetanonu N-formyl-L-leucinem se získá:
[ S,Z) -l-([ (2S,3S )-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methyl[-4-dodecenylester N-formyl-L-leucinu,
IC spektrum:
82:5, 1 735, 1 690 cm4;
hmotnostní spektrum: 494 (M H) + ;
2.34) esterifikací (S) -3-decyl-(S) -4-[ (R)-2-hydroxy-5-hexenyl]-2-oxetanonu N-formyl-L-leucinem se získá:
{S)-1-;[ (2S,3S)-3-decyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl;-4-pentenylester N-formyl-L-leucinu,
IC spektrum:
825, 1 740, 1 690 cm4;
hmotnostní spektrum: 451 (M);
2.35) esterifikací (S) -3-hexyl-(S)-4-[ (R)-2-hydroxy-5-hexenyl ] -2-oxetanonu N-f ormyl-L-methioninem se získá:
(S)-l-[[ (2S,3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetany ] methylj-4-ipentenylester N-formyl-L-methioninu,
IC spektrum:
820, 1 735, 1 685 cm4;
hmotnostní spektrum: 413 (M);
2.36) esterifikací 3-ethyl-4-[ (10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl-2-oxetanonu N-formyl-L-methyl-L-leucinem se získá:
(9Z ,12Z )-1-(( 3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl ] -9,12-oktadienylester N-formyl-N-methyl-L-leucinu,
1Č spektrum:
825, 1 735, 1 685, 1 450, 1 180· cm4;
hmotnostní spektrum:
533 (M + 6), 316 (8), 174 (50), 128 (100).
Příklad 3
К roztoku 27 mg (S,9Z,12Z)-1-|[ (2S,3S3-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl}-9,12-oktadienylesteru N-formyl-(S)-leucinu v 1 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,4 mg 10% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje až do ukončení reakce při teplotě místnosti. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Po vysušení ve vakuu se získá (S)-l-j[ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]meihyl|oktaidecyle.ster N-formyl-(S)-leucinu ve formě bílých krys talů o teplotě tání 64 až 65 CC.
Příklad 4
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se získají následující sloučeniny:
4.1) z (S,9Z,12Z )-l-[[ (2S,3S )-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl|-9,12-oktadekadienylesteru N-formyl-(S)-leucinu se získá:
(S)-l-[[ (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl'oktadecylester N-formyl-(S)-leucinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 48 až 53 °C;
4.2) z l-[ (trans-3-allyl-4-oxo-2-oxeťanyl)methyl Jdodecylesteru N-formyl-L-leucinu se získá:
1-[ (trans-3-propyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl jdodecylester N-formyl-L-leucinu,
IC spektrum:
825, 1 740, 1 690, 1 523 cm’1;
hmotnostní spektrum: 397 [М(СНз)2СН2];
Příklad 5
К roztoku 10 mg l-[ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylJ methyl ] -4-pentenylesteru N-f ormyl-L-leucinu v 0,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,5 mg 5% paládia na uhlí a roztok se hydrogenuje. Po ukončení 'spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na· silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Získá se amorfní l-[ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl) methyl ] pentylester N-formyl-L-leucinu ve formě směsi 2 diastereomerň. Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu: rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu v poměru 8 : 2, hodnota Rf = 0,15.
P ř í к lad 6
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 5 se získají následující sloučeniny:
6.1) z (S)-!-![ (2S,3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl Jmethyi;-4-ipentenylesteru N-formyl-L-alaninu se získá:
(S) -1-J [ (2S,3S) -3-hexyI -4-oxo-2-oxe’tanyl ]methyljpentenylester N-formyl-L-alaninu,
IC spektrum:
820, 1 735, 1 680 cm”1, chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, rozpouštědlový systém: směs etheru a hexanu v poměru 1:1), hodnota Rf = 0,06;
6.2) z (S)-l-{[ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanylJmethyl|-4-'Pentenylesteru N-formyl-L-fenylalaninu se získá:
(S) -1-J [ (2S,3S) -3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methyl-4-pentylester N-formyl-L-fenylalaninu,
IC spektrum:
820, 1 740, 1 690 cm’1, hmotnostní spektrum: 386 [MH2NCHO);
6.3) z (S)-1-J[ (2S,3S)-3-decyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl|-4-pentenylesteru N-formyl-L-leucinu se získá:
(S)-1-J [ (2S,3S)-3-decyl-4-oxo-2-oxetany 1 ]methylpentylester N-formyl-L-leucinu,
IC spektrum:
823, 1 739, 1 676 cm’1, hmotnostní spektrum: 397 (M).
Příklad 7
Roztok 67 mg l-[ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetany! ] methyldodecylesteru N-benzylkarbamoylleucinu v 15 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje v přítomnosti 10% paládia na uhlí při teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku (za atmosférického tlaku) až к úplné konverzi. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří a získaný produkt se chromatografuje na silikagelu. Získá se čistý l-[ (trans-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl jdodecylester leucinu o teplotě tání 27 •až 30 T.
Příklad 8
265 mg směsi diastereomerů 3-hexyl-4[ (10Z,13Z )-2-( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] -10,13-nonadekadienylj-2-oxetanonu se rozpustí ve 2,5 ml ethanolu а к tomuto roztoku se přidá 13 mg pyridinium-4-toluensulfonátu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 55 až 60 °C až do ukončení reakce. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme etherem, přičemž se vyloučí krystaly, které se odfiltrují. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek ipo odpaření se chromatografuje na silikagelu, přičemž se vymývají níže uvedené produkty v udaném pořadí. Částečně ještě znečištěné produkty lze čistit opakováním chromatografie. Tímto způsobem se získá:
8.1] (3S,4S) -4-hexyl-4-[ (R,10Z,13Z) -2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl J -2-oxetanon (dbastereomer I] ve formě bezbarvého oleje, hmotnostní spektrum: 434 (M+),
IC spektrum:
420, 1 820, 1 120 cnr1;
8.2) rac.-trans-3-hexyl-4-[ (10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl ] -2-oxetanon (diastereomer II) ve formě bezbarvého oleje, hmotnostní spektrum: 434 (M+),
IC spektrum:
448, 1 830, 1 122 cm-1;
8.3) cis-3-hexyl-4-[ (10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl]-2-oxetanon (diastereomer III) ve formě bezbarvého oleje, hmotnostní spektrum: 434 [M1 ),
IC spektrum:
374, 1 822, 1 117 cm-1.
Příklad 9
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8 se vyrobí následující sloučeniny:
9.A.1) trans-3-ethyl-4-[ (10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13- nonadekadienyl ] - 2-oxetanon, hmotnostní spektrum:
360 (M+—H2O),
334 (M+—CO2),
316 (M+—.H2O—W2),
IC spektrum:
446, 1 823, 1 122 ran’1;
9.A.2) cis-3-ethyl-4-[(10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl]-2-oxetanon (směs enantiomerů A), hmotnostní spektrum: 378/M1,
IC spektrum:
445, 1 822, 1 116 cm’1 a
9.A.3) cis-3-ethyl-4-[ (10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl]-2-oxetanon (směs enantiomerů B), hmotnostní spektrum:
(chemická indukce s NH3):
396 (M + NH41), 374 (M + H+),
IC spektrum:
415, 1 823, 1 115 cnr1;
ze směsi cis,trans 3-ethyl-4-[[ (R,10Z,13Z)-2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy J -10,13-nonadekadienylj-2-oxetanonu;
9.B.
3-ethyl-4- [ (Z J -2-hydro:<y-10-nonadecenyl ] -2-oxetanon, hmotnostní spektrum:
362 (M+—H2O),
318 (M+—H2O—102),
IC spektrum:
435, 1 823, 1 119 cm4, z 3-ethyl-4-|(Z)-2-[ (tetrahydro-2H-,pyran-2-yl ] oxy;-10-nonadecenyl-2-oxetanonu;
9.C.1) (3S,4S ]-3-benzyl-4-((R,10Z,13Z)-2-hydroxy-10,13-nonadekadienyl ] -2-oxetanon, hmotnostní spektrum: 440 (M + ),
IC spektrum:
430, 1 822, 1 120 cm4;
9.C.2) rac.-trans-3-benzyl-4- [ (10Z,13Z) -2-hydroxy-10.13-nonadekadieriyl ] -2-oxetanon, hmotnostní spektrum: 440 (M+),
IC spektrum:
512, 1 822, 1 123 cm4 a
9.C.3) cis-3-benzyl-4-[ (10Z,13Z )-2-hydroxy-10',13-nonadekadienyl]-2-oxetanon (2 diastereomery), hmotnostní spektrum:
378 (M +—CO2—H2O),
287 (M+,—H2O—CO2—benzyl),
IC spektrum:
420, 1 822, 1 134 cm1, ze směsi diastereomerů 3-benzyl-4-|[ (R,10Z, 13Z) -2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -10,13-nonadekadienylj-2-oxetanonu jako vý chozí látky;
9.D.
(35.45) -3-hexyl-4 [ (S)-^-hydroxy-p-fenoxyfenethyl ]-2-oxetanon, teplota tání 51 až 54 °C, hmotnostní spektrum: 368 (M +),
IČ spektrum:
486, I 793, 1 245, 1 141;
z (3S,4S)-3-hexyl-4-{(S)-p-fenoxy-/J-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]jfenethyl-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9.E.
(35.45) -3-ethyl-4- [ (S) -β-hydroxy-p-fenoxyf enethyl ] -2-oxetanon, teplota tání: 67 až 70 °C, hmotnostní spektrum: 312 [M+ ),
IC spektrum:
416, 1 835, 1 250, 1 108 ст’1;
z (3S,4S)-3-ethyl-4-|(S)-p-fenoxy-jíJ-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenethyll l-2-o:<etanonu jako výchozí látky;
9.F.1) rac.-trans-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon (2R,3S,4S:2S,3R,4R), teplota' tání: 44,5 až 40 °C;
9.F.2) rac.-trans-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon (2S,3S,4S:2R,3R,4R), teplota tání: 45,5 až 47 °C;
9.F.3) rac.-cis-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon (pár enantiomerů A), chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1): Rf = 0,49 a
9.F.4) rac.-cis-3-hexyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon (pár enantiomerů B), chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1): Rf = 0,46;
z 3-hexy 1-4-(2-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl|-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9.G.1) (3S,4S j -3-hexyl-4- [ (R) -2-hydroxy tridec yl ] -2-oxetanon, teplota tání: 46 až 46,5 + a
9.G.2) (3R,4R)-3-hexyl-4-[ (R)-2-hydroxytridecyl]-2 oxetanon, teplota tání: 46 až 47 °C, [«]d20 = +12° (chloroform, c = 1,5);
z 3-hexyl-4-|(R)-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl|-2-oxetanonu jako výchozí látky; v
9.H.
rac.-trans-3-ethyl-4-(2-hydroxytridecyl)-2-oxetanon, teplota tání: 35,5 až 36 °C, z 3-ethyl-4-|2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy ]tridecyl|-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9.1.
trans-3-methy 1-4- [ (R) -2-hydr oxy tridecyl ] -2 -oxetanon, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs hexanu a etheru v poměru 1 : 3): Rf = 0,49, z 3-methyl-4-'(R)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecylj-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9.J.
rac.-trans-3-allyl-4- [ 2-hydroxytridecyl ] -2-oxetanon, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs hexanu a etheru v ipoměru 1:1): Rf = 0,39, z 3-ally-4-(2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecyl|-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9.K.
trans-3-hexyl-4- [ (R )-2-hydroxypropyl ] -2-oxetanon, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs hexanu a etheru v poměru 1: 3): Rf = 0,36, z 3-hexyl-4-{(R)-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]prOipyl,!-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9.L.
гас.-trans-3 hexadecyl-4-(2-hydroxy.propyl ]-2-oxetanon, teplota tání: 37 až 38 °C, z 3-hexadecyl-4-{2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy],propyl|-2-oxetanonn jako výchozí látky;
9.M.
rac.-trans-3-hexyl-4-[2-'hydroxy-5-hexenylj-2-oxetanon (2R,3S,4S:2S,3R,4R), XH NMR spektrum [dcuterochloroform]:
5,84 (in, 1H, —CH=CII2),
5,06 (m, 2H, —CH = CIl2),
4,51 [dvojitý d, 1H, HC(4], J = 4,4 a 8 Hz],
3,87 [m, 1H, CH(OH)],
3,26 [dvojitý d, 1H, HC{3), J = 4,7 a
8,5 Hz],
2.21 (m, 2H, CH2-CH = CH2],
1,53 — 1,97 (m, 8H],
1.22 — 1,49 [široký m, 9H),
0,09 (t, 3H, —CH2—СНз);
z trans-3-hexyl-4-|2-[(tetrahydro-2H-ipyran-2-yl)oxy]-5-hexenylj-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9.N.
trans-3-decyl-4- [ [ R) -2-hydroxy-5-hexenyl [ -2-oxetanon,
IC spektrum: 3 553, 1 820 cm’1, hmotnostní spektrum: 292 (Μ H2O), z trans-3-decyl-4-j(R)-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy]hexenylj-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9.0.
trans-3-hexyl-4- [ (R) -2-hydroxy-5-tridecenyl]-2-oxetanon,
IČ spektrum: 3 550, 1 820, hmotnostní spektrum: 334 (Μ, H2O), z trans-3-hexyl-4-[(R)-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tridecenyl(-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9.P.
[ S) -3-hexyl- (S) -4- [(R) -2-hydroxy-5-hexenyl]-2-oxetanon, XH NMR spektrum (deuterochloroform):
5,82 (m, 1H],
5,05 (m, 2H),
4,50 (m, 1H),
3,85 (m, 1H),
3,25 (m, 1H),
2,20 [m, 2H), z 3-hexyl-4-l l(R]-2-[(tetrahydro-2H-ipyran-2-yl)oxy]hexenyl)-2-oxetanonu jako výchozí látky;
9. Q.
trans-3-hexyl-4- [ 2-hydroxy tridecyl ] -2-oxetanon [směs diastereomerů), teplota tání: 44 až 45 °C,
3-hexyl-4-; [ 2- [ tetrahydro-2H-pyran-2-yl ] oxy]tridecylj-2-oxetanonu jako výchozí látky.
Příklad 10
10. A. Výroba produktu
565 mg (S)-l-([(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl Imethyloktadecylesteru N-[ (benzyloxy)karbonyl]-L-leucinu se rozpustí ve 12 ml tetrahydrofuranu. Potom se provádí hydrogenace v přítomnosti 40 mg 10% paládla na uhlí při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odipaří. Zbytek se vyjme 9 ml tetrahydrofuranu а к roztoku se přikape 71 μΐ smíšeného anhydridu mravenčí a octové kyseliny. Reakční směs se zředí 5 ml diethyletheru a dvakrát se promyje 2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se promyje vodou. Po vysušení síranem sodným se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Chromatografií na sillkagelu a překrystalováním z n-pentanu se získá (S)-l-j[(2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methyljoktadecylester N-formyl-[S)-leucinu o teplotě tání 60 až 61 =C.
10.B. Výroba výchozí látky
10. Ba]
Způsobem popsaným v dále uvedeném odstavci 10.Be) se získá směs diastereomerů, která sestává z 85 až 90 % z (R)-2-hydroxy-l,2,2-trif enylethylesteru (S,Z) -3-hydroxy-ll-eikosenové kyseliny, teplota tání: 112 až 114 QC, z oleylaldehydu a (R)-a-(hydroxydifenylmethyljbenzylacetátu jako výchozích látek;
lO.Bb)
Způsolbem popsaným v dále uvedeném odstavci 10.Bf) se získá ve formě bezbarvého oleje methylester (S,Z)-3-hydroxy-ll-eikosenové kyseliny,
z.a použití [ R)-2-hydroxy-l,2,2-trifenylethylesteru (S,Z)-3-hydroxy-ll-eikosenové kyseliny jako výchozí látky;
10.Bc)
Způsobem popsaným ve shora uvedeném odstavci Ja) pro výrobu esterů obecného vzorce XV se získá:
methylester (S,Z)-3-[ [tetraliydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-ll-eikosenové kyseliny, který obsahuje 10 až 15 % (RJ-isomeru, za použití methylesteru (S,Z)-3-hydroxy-ll-eikosenové kyseliny jako výchozí látky;
lO.Bd)
Způsobem popsaným ve shora uvedeném odstavci la) pro výrobu aldehydů obecného vzorce VIII se získá (S,Z) -3- [ (tetrahydro-2>H-pyran-2-yl Joxy] -11-elkosenal, který obsahuje 10 až 15 % odpovídajícího (R)-isomeru, za použití methylesteru (S,Z)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-ll-eikosenové kyseliny jako výchozí látky;
10.Be)
7,7 g [ R)-a-(hydroxydifenylmethyl Jbenzylacetátu se suspenduje pod atmosférou argonu v 75 ml tetrahydrofuranu a získaná suspenze se ochladí na teplota asi —75 °C. К této suspenzi se prikape dvojnásobné množství roztoku lithiumdiisopropylamidu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu 0 °C a při této teplotě se míchá po dobu 10 minut. Potom se reakční roztok ochladí na teplotu —113 až —117 °C a během ochlazování se přidá 230 ml diethyletheru. К získanému roztoku se pak přidá roztok (S,ZJ-3- [ (tetrahydro-2H-pyr?n-2-yl)oxy ]-11-eikosenalu ve 20 ml diethyletheru a reakční směs se míchá ještě 30 minut. Potom se přiкаре 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti.
Vodná fáze se oddělí a organická fáze se třikrát promyje 80 ml vody a jednou se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po dvojnásobném promytí 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného se roztok vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Několikanásobným překrystalováním z methanolu se získá směs distereo32 merů, které sestává hlavně z (R)-2-hydroxy-l,2,2-trifenylethylesteru (3S,5S,13ZJ-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl Joxy ] -13-dokosenové kyseliny, teplota tání: 91 až 93 °C.
lO.Bf)
12,75 g (R)-2-hydroxy-l,2,2-trifenylethylesteru (3S,5S,13Z)-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl Joxy] -13-dokosenové kyseliny se suspenduje ve 130 ml methanolu a к získané suspenzi se přidá 17,5 ml IN methanolického roztoku methoxidu sodného. Když je reakce ukončena, vylije se reakční směs na 650 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a několikrát se extrahuje diethyletherem. Po vysušení síranem sodným se směs zfiltruje a filtrát se odpaří, zbytek se vyjme 70 ml n-hexanu a roztok se míchá 1 hodinu na ledové lázni. Bílé krystaly se odfiltrují a promyjí se n-hexanem. Filtrát se odpaří a chromatografuje se na silikagelu.
Získá se směs diastereomerů, která obsahuje hlavně methylester (3S,5S,13Z)-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJ-13-dokosenovou kyselinu.
IC spektrum:
'3 473, 1 739, 1076, 1 024 cm’1.
10.Bg]
Způsobem popsaným v odstavci Da) pro výrobu esterů obecného vzorce VI se získá směs diastereomerů, která obsahuje hlavně methylester (2S,3S,5S,13Z )-2-ethyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-13-do.kosenové kyseliny, ve formě bezbarvého oleje, za použití methylesteru (3S,5S,13Z)-3-hydroxy-5-[ [tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -13dokosenové kyseliny a ethyljodidu jako výchozích látek.
10.Bh)
Analogickým postupem jako v příkladu 3 se získá směs diastereomerů, která obsahuje hlavně methylester (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydr oxy-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl joxy ] dokosanové kyseliny,
IC spektrum:
738, 1 199, 1 167, 1 132, 1 115, 1 176, 1 023 cm’1.
za použití směsi diastereomerů, která sestává zejména z methylesteru (2S,3S,5S,ZJ-2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahydro-2H-,pyran-2-yl)oxy]-13-dokosenové kyseliny;
lO.Bi)
0,12 g směsi diastereomerů, která sestává hlavně z methylesteru (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5- [ (tetra'hydro-2H-pyra n-2-yl) oxy ] dokosanové kyseliny, se míchá v 2,5 ml methanolického roztoku hydroxidu draselného až do proběhnutí úplné konverze. Kalný roztok se potom vylije na 10 ml vody a pomocí 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny se hodnota pH upraví na 2. Po extrakci diethyletherem se směs vysuší síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Chromatografií na silikagelu se získá směs diastereomerů, která sestává zejména z (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-hydroxy-5-[ (tetrahyidro-2H-pyran-2-yl Joxy ] dokosanové kyseliny, ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum: 1 709 cm4.
lO.Bj)
Způsobem popsaným v odstavci Aa) pro výrobu etherů obecného vzorce IV se získá (3S,4S)-3-ethyl-4-((S)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy]nonadecyl|-2-oxetanon jak-o hlavní složka směsi diastereomerů ve formě bezbarvého oleje,
IC spektrum: 1 826 cm-1, za použití směsi diastereomerů, obsahující hlavně (2S,3S,5S)-2-ethyl-3-'hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]dokosanovou kyselinu, jako výchozí látky.
10.Bk)
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8 se získá:
(3S,4S) -3-ethyl-4- [ (S) -2-hydroxynonadecyl ] -2-oxetanon, teplota tání: 82 až 84 °C (z methanolu) z (3S,4S)-3-ethyl-4-{(S)-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-ylJoxy]nonadecyl}-2-oxetanonu jako výchozí látky.
10.B1)
796 mg N-[ (benzyloxy )karbonyl]-L-leucinu se rozpustí v 10 ml methylenchloridu, získaný roztok se ochladí na teplotu 2 až 3 °C a přidá se к němu 309 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Po 15 minutách se bílé krystaly odfiltrují a promyjí se methylenchloridem. Filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti a zbytek se rozpustí v 7 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu. Tento roztok se potom přidá к 574 mg (3S,4S)-3-ethyl-4-[ (S) -2-hydroxynonadecy 1 ] -2-oxetanonu a 22 mg 4-dimethylaminopyridinu v 6 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Získaný roztok se potom vylije na 100 ml ledové vody a třikrát se extrahuje 20 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se.
Po chromatografování na siliikagelu se získá (S)-l-‘[ (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl].methyl}oktadecylester N-[ (benzyloxy )karbonyl]-L-leucinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 44 až 47 °C.
Příklad A
Výroba měkkých želatinových kapslí následujícího složení:
množství na 1 kapsli oxetanon vzorce Г 50 mg nosný základ (NEOBEE M-5) 450 μΐ
Účinná látka vzorce I nebo III se rozpustí v NEOBEE M-5 a získaný roztok se potom plní do měkkých želatinových kapslí vhodné velikosti.
Claims (4)
1. Způsob výroby nových derivátů 4-(2-hydroxyethyl)-2-oxetanonu obecného vzorce Г ve kterém
Q znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vizorce Q‘
R3 R5 O \ I II
N—CH— (CH2)n--C— / (Q‘)
R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje až 8 dvojných nebo trojných vazeb a která je popřípadě přerušena atomem kyslíku nebo atomem síry, který je přítomen v jiné než v a-poloze к nenasycenému atomu uhlíku, nebo znamenají popřípadě až třemi alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, ad262425 koxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v kruhu substituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu —СбН4—X.—CeH5, přičemž
X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu (GH2)p, kde ρ znamená číslo 0 až 3,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R5 znamená atom vodíku, skupinu Ar nebo· Ar-alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v· alkylové části nebo znamená popřípadě substituentem Y přerušenou a popřípadě substituentem Z substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R4 spolu s R5 tvoří 4- až 6-členný nasycený -kruh,
Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu
N(Rb), (C(O)N(Rtí), nebo
N(R6]C(O),
Z znamená skupinu — (0 nebo SJ —R7, —N(R7,R8), —C(CT)N{R7,R81 nebo —N(R7)C[O)R8, n znamená číslo 0 nebo 1, přičemž v případě, že n znamená číslo 1, substituent R5 znamená atom vodíku,
Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až třemi skupinami R9 nebo OR9, a
R6 až R9 znamenají atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž jestliže Q znamená atom vodíku, R1 znamená n-hexylovou skupinu a R2 znamená undecylovou skupinu nebo 2Z,5Z-undekadienylovou skupinu, pak alespoň jeden z asymetrických atomů uhlíku přítomných v oxetanonovém kruhu a v β-ipoloze к oxetanonovému kruhu má R-konfiguraci a jestliže Q znamená Q‘, R3 znamená formylovou skupinu a R5 znamená isobutylovou skupinu nebo R3 znamená acetylovou skupinu a R5 znamená karibamoylmethylovou skupinu, a současně R2 znamená undecylovou skupinu nebo 2,5-undekadienylovou skupinu a R1 znamená n-hexylovou skupinu, pak R4 má jiný význam než atom vodíku, jakož i solí sloučenin obecného vzorce Г, ve kterém Q znamená skupinu Q‘, s kyselinami, vyznačující se tím, že se
a) štěpí ether obecného vzorce IV
r. 0 í iV) ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam a
L znamená chránící skupinu etherového seskupení, načež se
b) získaný alkohol obecného vzorce I—В ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, popřípadě esterifikuje sloučeninou obecného vzorce ΙΓ
W‘ R5 \ I
N—CH-(CH2)n-C00Q (II‘) ve kterém
W! znamená chránící skupinu aminoskupiny W nebo zbytek R3, a
Q, R3, R4, R5 a n mají shora uvedený význam, a vzniklý oxetanon obecného vzorce XX ve kterém
R1, R2, R4, R5 a n mají shora uvedené významy a
W znamená chránící skupinu aminoskupiny, se štěpí, a
c) nenasycené skupiny R1 a R2 se popřípadě katalyticky hydrogenují,
d) získané sloučeniny obecného vzorce Г, ve kterém Q znamená Q‘ a alespoň jeden ze substltuentů R3 a R4 znamená vodík a jedna z aminoskupin Y nebo Z, která je případně obsažena v substituentu Rs, je terciární, se popřípadě alkanoylují za zvědění alkanoylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a
e) získané sloučeniny obecného vzorce Г, ve kterém Q znamená skupinu Q‘, se popřípadě převedou reakcí se slabými kyselinami na své soli a izolují se ve formě solí.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se provedou stupně a), b), cj nebo
e) a při provádění stupně b) se použije volné kyseliny obecného vzorce ΙΓ.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV а II* za vzniku sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterém
R1 znamená:
methylovou skupinu, propylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, allylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo zejména ethylovou skupinu,
R2 znamená:
methylovou skupinu, undecylovou skupinu, 3-butenylovou skupinu, 3-undecenylovou skupinu, 8,11-heptadekadienylovou skupinu, fenoxyfenylovou skupinu nebo zejména heptadecylovou skupinu,
R3 znamená acetylovou skupinu nebo zejména formylovou skupinu,
R4 znamená methylovou skupinu nebo zejména atom vodíku, a
R5 znamená:
atom vodíku, methylovou skupinu, 2-butylovou skupinu, benzylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu nebo zejména isobutylovou skupinu, nebo
R4 společně s R5 tvoří pyrrolidinylový zbytek a n má význam uvedený v bodě 1.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV a ΙΓ za vzniku (S)-l-j[ (2S,3S)-3-ethyl-4-oxo-2-oxetanyl ] methyljoktadecylesteru N-formyl-(S)-leucinu. .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH610284 | 1984-12-21 | ||
| CH393485 | 1985-09-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS262425B2 true CS262425B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=25694219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS859016A CS262425B2 (en) | 1984-12-21 | 1985-12-09 | Process for preparing new derivatives of 4-/2-hydroxyethyl/-2-oxetanes |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4931463A (cs) |
| EP (1) | EP0185359B1 (cs) |
| CN (1) | CN1012643B (cs) |
| AT (1) | ATE70061T1 (cs) |
| AU (1) | AU583569B2 (cs) |
| CA (1) | CA1270837A (cs) |
| CS (1) | CS262425B2 (cs) |
| DE (1) | DE3584829D1 (cs) |
| DK (1) | DK166724B1 (cs) |
| DO (1) | DOP1985004386A (cs) |
| FI (1) | FI91403C (cs) |
| HU (1) | HU200172B (cs) |
| IE (1) | IE58926B1 (cs) |
| IL (1) | IL77338A (cs) |
| MC (1) | MC1728A1 (cs) |
| NO (1) | NO171160C (cs) |
| NZ (1) | NZ214565A (cs) |
| PH (1) | PH26291A (cs) |
| PT (1) | PT81748B (cs) |
| ZW (1) | ZW20385A1 (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5246960A (en) * | 1984-12-21 | 1993-09-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxetanones |
| CA1328881C (en) * | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
| US4895973A (en) * | 1986-08-14 | 1990-01-23 | G. D. Searle & Company | Substituted glutaric acid lactones in the treatment of hyperlipidemia |
| US4816477A (en) * | 1987-05-26 | 1989-03-28 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic β-lactones |
| US4806564A (en) * | 1987-05-26 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic beta-lactones |
| CA2035972C (en) * | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
| US5260310A (en) * | 1990-02-26 | 1993-11-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxetanone compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| KR100479968B1 (ko) * | 1997-02-05 | 2005-03-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 위장 리파아제 억제제의 용도 |
| HUP0000838A3 (en) * | 1997-04-15 | 2001-04-28 | Csir | Extract containing steroid-glucosid, process for its isolation and synthesis, pharmaceutical composition containing it having appetite suppressant activity |
| GB2355657B (en) * | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| CA2358921A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | John Jason Gentry Mullins | Oxetanone derivatives |
| EP1132389A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Vernalis Research Limited | New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity |
| GB2363985B (en) * | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
| ES2240516T3 (es) * | 2000-07-28 | 2005-10-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevo uso de los inhibidores de lipasa. |
| CA2417607C (en) | 2000-08-09 | 2008-01-29 | Christine Feinle | Lipase inhibitors for the treatment of dyspepsia |
| US6900226B2 (en) | 2000-09-06 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
| CA2422698C (en) | 2000-10-16 | 2009-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands |
| US6392061B1 (en) * | 2000-10-16 | 2002-05-21 | Zpro Chemical, Inc. | Process for making (2S, 3S, 5S) oxetanone derivatives |
| GB0030710D0 (en) | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| CA2432085C (en) | 2000-12-27 | 2009-02-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands |
| GB0106177D0 (en) | 2001-03-13 | 2001-05-02 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| MXPA03010565A (es) | 2001-05-21 | 2004-03-02 | Hoffmann La Roche | Derivados de quinolina como ligandos para receptor del neuropeptido y. |
| US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6730319B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| US6787558B2 (en) | 2001-09-28 | 2004-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Quinoline derivatives |
| GB0202015D0 (en) | 2002-01-29 | 2002-03-13 | Hoffmann La Roche | Piperazine Derivatives |
| PL372295A1 (en) | 2002-02-04 | 2005-07-11 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Quinoline derivatives as npy antagonists |
| JP2005526732A (ja) | 2002-02-28 | 2005-09-08 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｎｐｙ受容体拮抗剤としてのチアゾール誘導体 |
| US7728153B2 (en) | 2002-04-17 | 2010-06-01 | The Burnham Institute For Medical Research | Method for the asymmetric synthesis of beta-lactone compounds |
| AU2003226370A1 (en) | 2002-04-17 | 2003-11-03 | The Burnham Institute | Inhibition of fatty acid synthase by beta-lactones and other compounds for inhibition of cellular proliferation |
| BR0312461A (pt) | 2002-07-05 | 2005-04-26 | Hoffmann La Roche | Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização e métodos para tratamento e profilaxia |
| EP1539722A1 (en) | 2002-08-07 | 2005-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
| MXPA05002704A (es) | 2002-09-12 | 2005-05-05 | Hoffmann La Roche | Compuestos de acido n-sustituido-1h-indol-5-propionico como agonistas de los receptores activados proliferadores de peroxisomas (ppar) utiles para el tratamiento de diabetes. |
| US6727277B1 (en) | 2002-11-12 | 2004-04-27 | Kansas State University Research Foundation | Compounds affecting cholesterol absorption |
| ES2312819T3 (es) | 2002-11-25 | 2009-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de indolilo. |
| GB0314967D0 (en) | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| EP1651627A2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-05-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of oxetan-2-ones |
| ES2297437T3 (es) | 2003-08-12 | 2008-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Npy-antagonistas de 2-amino-5-benzoiltiazol. |
| BRPI0413458A (pt) | 2003-08-12 | 2006-10-17 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que compreende os mesmos, utilização de um composto, métodos para o tratamento e profilaxia de artrite, diabetes, distúrbios alimentares e obesidade |
| DE102004009076A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-10-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Alkylcarbamat-substituierte β-Lactone, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US7074822B2 (en) * | 2004-02-23 | 2006-07-11 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Alkyl carbamate-substituted β-lactones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| US7121355B2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-10-17 | Cnh America Llc | Bulldozer autograding system |
| WO2006035296A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat |
| ATE514698T1 (de) | 2005-05-03 | 2011-07-15 | Hoffmann La Roche | Tetracyclische azapyrazinoindoline als 5-ht2- liganden |
| EP1945635B1 (en) | 2005-08-18 | 2009-05-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators |
| US20090171104A1 (en) * | 2005-10-05 | 2009-07-02 | Killol Patel | Process for the preparation of orlistat |
| DE602006020482D1 (de) | 2005-11-30 | 2011-04-14 | Hoffmann La Roche | 1,5-substituierte indol-2-yl amidderivative |
| JP4879996B2 (ja) | 2005-11-30 | 2012-02-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｈ３調節剤として使用するための１，１−ジオキソ−チオモルホリニルインドリルメタノン誘導体 |
| ES2342979T3 (es) | 2005-11-30 | 2010-07-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de indol-2-carboxamida sustituidos en 5. |
| ATE448230T1 (de) | 2005-12-09 | 2009-11-15 | Hoffmann La Roche | Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate |
| AU2006326135A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives |
| CN101331131A (zh) | 2005-12-16 | 2008-12-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 |
| JP2009523150A (ja) * | 2006-01-13 | 2009-06-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体及びｈ３受容体調節剤としてのそれらの使用 |
| WO2007082840A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclohexyl sulfonamide derivatives having h3 receptor activity |
| US7432255B2 (en) | 2006-05-16 | 2008-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| EP2032554A1 (en) * | 2006-05-30 | 2009-03-11 | F. Hoffmann-Roche AG | Piperidinyl pyrimidine derivatives |
| US7514433B2 (en) | 2006-08-03 | 2009-04-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| US20080146559A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Li Chen | 4,5,6,7-Tetrahydro-Thieno [2,3-C] Pyridine Derivatives |
| KR101504777B1 (ko) * | 2007-06-06 | 2015-03-20 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 오르리스타트의 제조 방법 |
| EP2183237A1 (en) | 2007-07-25 | 2010-05-12 | F. Hoffmann-Roche AG | Benzofuran- and benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid amide derivatives and use thereof as histamine 3 receptor modulators |
| CA2704462A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Burnham Institute For Medical Research | Beta-lactone compounds |
| EP2414830A2 (en) | 2009-03-31 | 2012-02-08 | Robert Zimmermann | Modulation of adipose triglyceride lipase for prevention and treatment of cachexia, loss of weight and muscle atrophy and methods of screening therefor |
| WO2010112569A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Robert Zimmermann | Modulation of adipose triglyceride lipase for prevention and treatment of cachexia, loss of weight and muscle atrophy and methods of screening therefor |
| US8450350B2 (en) | 2010-05-05 | 2013-05-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase |
| WO2011140190A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Infinity Pharmaceuticals | Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase |
| PL3651784T3 (pl) | 2017-07-12 | 2023-06-19 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Związki do zmniejszania uszkodzeń lipotoksycznych |
| CN112079821A (zh) * | 2020-09-14 | 2020-12-15 | 中山万汉制药有限公司 | 奥利司他与苯氨基嘧啶类化合物形成的缀合物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2478388A (en) * | 1945-09-28 | 1949-08-09 | Eastman Kodak Co | beta-lactones from unsaturated aldehydes and unsaturated ketones |
| JPS608117B2 (ja) * | 1977-02-08 | 1985-02-28 | 財団法人微生物化学研究会 | 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法 |
| GB2023604B (en) * | 1978-05-25 | 1982-07-28 | Microbial Chem Res Found | Physiologically active derivatives of esterastin and production thereof |
| JPS5587720A (en) * | 1978-12-27 | 1980-07-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Anti-inflammatory agent |
| JPS56128774A (en) * | 1980-03-14 | 1981-10-08 | Microbial Chem Res Found | New physiologically active substance ebelactone and its preparation |
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
-
1985
- 1985-11-12 CA CA000495058A patent/CA1270837A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-15 ZW ZW203/85A patent/ZW20385A1/xx unknown
- 1985-12-04 FI FI854797A patent/FI91403C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-09 CS CS859016A patent/CS262425B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 AU AU51259/85A patent/AU583569B2/en not_active Expired
- 1985-12-16 NZ NZ214565A patent/NZ214565A/xx unknown
- 1985-12-16 IL IL77338A patent/IL77338A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 AT AT85116096T patent/ATE70061T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 EP EP85116096A patent/EP0185359B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-17 DE DE8585116096T patent/DE3584829D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-18 PH PH33205A patent/PH26291A/en unknown
- 1985-12-18 MC MC851814A patent/MC1728A1/xx unknown
- 1985-12-18 HU HU854832A patent/HU200172B/hu unknown
- 1985-12-19 CN CN85108888A patent/CN1012643B/zh not_active Expired
- 1985-12-20 NO NO855213A patent/NO171160C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 DK DK600385A patent/DK166724B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 IE IE327785A patent/IE58926B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 PT PT81748A patent/PT81748B/pt unknown
- 1985-12-30 DO DO1985004386A patent/DOP1985004386A/es unknown
-
1987
- 1987-12-17 US US07/134,322 patent/US4931463A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-19 US US07/495,809 patent/US5175186A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DOP1985004386A (es) | 1991-04-20 |
| FI854797A (fi) | 1986-06-22 |
| MC1728A1 (fr) | 1986-12-15 |
| DE3584829D1 (de) | 1992-01-16 |
| PT81748A (en) | 1986-01-02 |
| HU200172B (en) | 1990-04-28 |
| NO171160C (no) | 1993-02-03 |
| PT81748B (pt) | 1988-07-29 |
| EP0185359A3 (en) | 1987-08-26 |
| DK166724B1 (da) | 1993-07-05 |
| ATE70061T1 (de) | 1991-12-15 |
| NO171160B (no) | 1992-10-26 |
| FI91403C (fi) | 1994-06-27 |
| DK600385A (da) | 1986-06-22 |
| PH26291A (en) | 1992-04-10 |
| AU583569B2 (en) | 1989-05-04 |
| HUT39440A (en) | 1986-09-29 |
| ZW20385A1 (en) | 1986-03-05 |
| DK600385D0 (da) | 1985-12-20 |
| IL77338A (en) | 1991-04-15 |
| IE853277L (en) | 1986-06-21 |
| FI91403B (fi) | 1994-03-15 |
| CN1012643B (zh) | 1991-05-22 |
| US4931463A (en) | 1990-06-05 |
| US5175186A (en) | 1992-12-29 |
| CN85108888A (zh) | 1986-07-09 |
| FI854797A0 (fi) | 1985-12-04 |
| NZ214565A (en) | 1989-06-28 |
| EP0185359B1 (de) | 1991-12-04 |
| NO855213L (no) | 1986-06-23 |
| CA1270837A (en) | 1990-06-26 |
| AU5125985A (en) | 1986-06-26 |
| IE58926B1 (en) | 1993-12-01 |
| EP0185359A2 (de) | 1986-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS262425B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 4-/2-hydroxyethyl/-2-oxetanes | |
| US5246960A (en) | Oxetanones | |
| US4983746A (en) | Oxetanones and process for their production | |
| Clive et al. | Total synthesis of both (+)-compactin and (+)-mevinolin. A general strategy based on the use of a special titanium reagent for dicarbonyl coupling | |
| EP2460801B1 (en) | Bicyclic compound and use thereof for medical purposes | |
| HU208686B (en) | Process for producing oxetanones | |
| US4503072A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
| US4677103A (en) | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| CS235329B2 (en) | Method of 3-oxa-6a-carbaprostaglandine i 2 derivatives production | |
| KR950008310B1 (ko) | 옥세타논의 제조방법 | |
| JP2786768B2 (ja) | 光学活性な含フッ素化合物 | |
| US4324730A (en) | Certain fluorine substituted PGI2 compounds | |
| DK159313B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater | |
| EP0164698A2 (en) | Process for epimerization at C6 of 3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-one | |
| Pettersson et al. | Synthesis of optically active A-ring fragments of taxol via electrophilic ring closure of an epoxy-allylsilane | |
| JPH0735365B2 (ja) | カルシフエロ−ル誘導体 | |
| JPH0419223B2 (cs) | ||
| CS271479B2 (en) | Method of alpha-hydroxy-bicyclo/3,3,0/octane's derivatives production | |
| Kazmaier et al. | A short synthesis of polyhydroxylated piperidines by aldol reaction of chelated amino acid ester enolates | |
| US4963537A (en) | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| US5849749A (en) | 6-(hydroxymethyl-ethyl)pyridines | |
| US4526991A (en) | 2,6-Dioxa-bicyclo-[2,2,2]-octane-7-yl-acetaldehydes | |
| GB2270914A (en) | HIV protease inhibitor compounds | |
| Ikegami et al. | Stereoselective Synthesis of (.+-.)-Ireland Alcohol Using Titanium-Mediated (2, 3) Wittig Rearrangement Product as a Starting Material. | |
| EP0391796A1 (en) | New imidazole derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20001209 |