KR950008310B1 - 옥세타논의 제조방법 - Google Patents

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KR950008310B1
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에프. 호프만-라 롯슈 에이지
페터 유레흐, 프리돌린 클라우스너
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Abstract

내용 없음.

Description

옥세타논의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 옥세타논 또는 약산과의 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 8개 이하의 이중 또는 삼중 결합에 의해 임의로 차단되고 불포화 탄소원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에 존재하는 산소 또는 황원자로 임의 차단된 C1-17-알킬이거나, 페닐, 벤질 또는, 0 내지 3개의 C1-6-알킬-(O 또는 S) 1 또는 O로 환치환된 -C6H4-X-C6H5이고 ; X는 산소, 황 또는 (CH2)0-3이며 R3은 수소, C1-3-알킬 또는 C1-3-알카노일이고, R4는 수소 또는 C1-3-알킬이며, R5는 수소, Ar 또는 Ar-C1-3-알킬 또는, Y로 임의 차단되고 Z로 임의 치환된 C1-7알킬 그룹이거나, R4가 R5와 함께 4원 내지 6원의 포화 환을 형성하고, Y는 산소 또는 황이거나, N(R6), C(O)N(R6) 또는 N(R6)C(O) 그룹이며 ; Z는 -(O 또는 S)-R7, -N(R7, R8), -C(O)N(R7, R8) 또는 -N(R7)C(O)R8그룹이고 ; n은 1 또는 0이지만, 단, n이 1인 경우, R5는 수소이고 ; Ar은 0 내지 3개의 R9또는 OR9그룹으로 치환된 페닐이며 ; R6내지 R9은 수소 또는 C1-3-알킬이지만 ; 단, R3가 포르밀이고 R5가 이소부틸이거나, R3가 아세틸이고 R5가 카바모일메틸이며, 동시에 R2가 운데실 또는 2, 5-운데카디에닐이고, R1이 n-헥실인 경우, R4는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 신규 옥세타논, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 신규한 중간체 및 신규 옥세타논 또는 이의 전구체에 기초한 약제에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 옥세타논은 약산과 반응하여 염을 형성하는데, 이도 또한 본 발명의 목적에 포함된다. 이들산의 예로는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 아스코르브산, 푸마르산, 말레산, 말산, 시트르산 및 인산이 있다.
일반식(Ⅰ)의 옥세타논은 a) 일반식(Ⅱ)의 산 또는 이의 관능성 유도체를 일반식(Ⅲ)의 알콜로 에스테르화 하거나 ; b) 일반식(Ⅰ')의 옥세타논중의 아미노 보호그룹 W를 제거하고 ; c) 경우에 따라, 불포화 잔기 R1및 R2를 촉매적으로 수소화하고 ; d) 경우에 따라, R3및 R4중 적어도 하나가 수소이고 R5에 존재할 수 있는 아미노그룹 Y 또는 Z가 3급인, 수득된 일반식(Ⅰ)의 옥세타논을 C1-3알카노일화하고 ; e) 경우에 따라, 약산과의 염 형태로 수득된 일반식(Ⅰ)의 옥세타논을 분리시켜 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure kpo00002
[화학식 3]
Figure kpo00003
[화학식 4]
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅰ)의 옥세타논은 적어도 3개의 비대칭 탄소원자를 함유하고, 일반식(Ⅲ)의 옥세타논은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들 화합물을 광학 활성 거울상 이성체로서, 부분 입체 이성체로서, 또는 혼합물(예 : 라세미 혼합물)로서 존재할 수 있다.
에스테르화 단계 a)는 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 용매[예 : 테트라하이드로푸란(THF)등의 에테르]중에서 수행할 수 있으며, 대략 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 상응하는 무수물은 일반식(Ⅱ)의 산의 관능성 유도체로서 사용할 수 있다.
벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐은 옥세타논 출발물질(Ⅰ')에 존재하는 아미노 보호그룹 W의 예로서 언급할 수 있다. 제거 반응 b)는 수소화 촉매(예 : 탄소상 팔라듐(Pd/C)의 존재하에 용매(예 : THF등의 에테르)중에서 바람직하게는 실온에서 수소화시킴으로써 수행할 수 있다.
임의로 수소화단계 c)는 전술한 제거반응 b)와 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
임의의 C1-3-알카노일화 단계 d)는 산 무수물[예 : 혼합된 산 무수물(예 : 포름산/아세트산 무수물)]의 존재하에 용매(예 : THF와 같은 에테르)중에서, 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다.
알콜(Ⅲ)은 하기 일반식(Ⅳ)의 에테르에서 에테르 보호그룹 L을 제거하여 제조할 수 있다 :
[화학식 5]
Figure kpo00005
상기식에서, R1및 R2은 상기에서 정의한 바와 같다.
테트라하이드로-2H-피란-2-일, 1-에톡시에틸, 벤질 및 3급-부틸디메틸실릴은 에테르 보호그룹 L의 예이다.
에테르 보호그룹 L은 피리디늄-4-톨루엔설포네이트의 존재하에 용매(예 : 에탄올과 같은 알콜) 중에서, 예를 들어 50 내지 65℃로 가열하면서 제거할 수 있다.
에테르(Ⅳ)는 하기 일반식(Ⅴ)의 산을 폐환 반응시켜 제조할 수 있다 :
[화학식 6]
Figure kpo00006
이 반응은 벤젠설포닐 클로라이드의 존재하에 용매(예 : 피리딘)중에서, 예를 들어 0℃로 냉각시키면서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 반은 a) 일반식(Ⅵ)의 상응하는 에스테르를 비누화하거나, b) 일반식 (Ⅶ)의 산을 일반식(Ⅷ)의 알데하이드와 축합시켜 제조할 수 있다 :
[화학식 7]
Figure kpo00007
[화학식 8]
Figure kpo00008
[화학식 9]
Figure kpo00009
상기식에서, R은 C1-4-알킬이고, L, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
알킬잔기 R의 예로는 메틸, 에틸 및 3급-부틸이 있다. 에스테르(Ⅵ)의 비누화단계 a)는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물의 알콜성 용액(예 : 메탄올성 수산화칼륨 용액)을 사용하여 반응 혼합물의 환류 온도 이하의 온도에서 가열하여 수행할 수 있다.
산(Ⅶ)과 알데하이드(Ⅷ)와의 축합단계 b)는 디이소프로필아민과 부틸리튬의 존재하에 용매(예 : THF)중에서, 예를 들어 -50℃로 냉가시키면서 수행할 수 있다.
(5R)- 또는 (5S)-형태로 존재하는 산(Ⅴ)은 하기의 방법으로(2S, 3S, 5R)- 또는 (2R, 3R, 5S)-입체이성체로 전환시킬 수 있다 :
일반식(Ⅴ)의 (5R)- 또는 (5S)-산은 에탄올중에서 50 내지 60℃로 가열하면서, 예를 들어 톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트를 사용하여 일반식(V-A)의 상응하는 (6R)- 또는 (6S)- 피라놀론으로 폐환반응시킨다.
[화학식 10]
Figure kpo00010
상기식에서, L'는 수소이고, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
수득한 (6R)- 또는 (6S)-피라논론을 예를 들어, 25℃ 이하의 온도에서 아세톤중에서 존슨 시약(Jones' reagent)으로 산화시켜 상응하는 피란-2, 4-디온을 수득한 다음, 이를 예를 들어, 산화 백금의 존재하에 에틸 아세테이트 중에서 입체 특이적으로 수소화하여 L'가 수소인 일반식(V-A)의 (3S, 4S, 6R)- 또는 (3R, 4R, 6S)-피라놀론을 수득한다. 수득한 피라놀론은 예를 들어, 디메틸포름아미드중의 3급-부틸디메틸클로로실란을 사용하여 L'가 에테르 보호그룹(예 : 3급-부틸디메틸실린)인 일반식(V-A)의 화합물로 전환시킨다. 수득한 사이클릭(3S, 4S, 6R)- 또는 (3R, 4R, 6S)-에테르를, 예를 들어 디옥산중에서 수산화칼륨 수용액과 반응시켜 제거한 다음, 생성된 화합물을 동일 반응계내에서 하기 일반식(V-B)의 (2S, 3S, 5R)-또는 (2R, 3R, 5S)-에테르로 전환시킨다.
[화학식 11]
Figure kpo00011
상기식에서, L"는 수소이고, L'는 에테르(V-A)에서와 동일한 에테르 보호그룹이며, R10은 벤질 또는 p-니트로벤질이고, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
이어서, 수득한 에테르(V-B)를 L"가 에테르 보호그룹(예 : 테트라하이드로-2H-피란-2-일)인 동일한 일반식의 디에틸로 전환시킨다. 예를들어, THF중의 테트라부틸틸암모늄 플루오라리드 트리하이드레이트를 사용하여 에테르 보호그룹 L'를 먼저 제거한 다음, 예를 들어, Pd/C 존재하에 THF중에서 수소화하여 그룹 R10을 제거하면, 목적한 일반식(Ⅴ)의 (2S, 3S, 5R)- 또는 (2R, 3R, 5S)-산이 수득된다.
일반식(Ⅵ)의 에스테르는 a)일반식(Ⅸ)의 상응하는 에스테르를 알킬화하거나, b) 일반식(Ⅹ)의 β-케토에스테르를 환원시켜 제조할 수 있다 :
[화학식 12]
Figure kpo00012
[화학식 13]
Figure kpo00013
알킬화 단계 a)는 약 50℃의 온도하에 디이소프로필아민의 존재하에서 용매(예 : THF) 중의 에스테르(Ⅸ)를 용매(예 : n-헥산)중의 n-부틸 리튬용액과 반응시킨 다음, 약 0 내지 10℃의 온도하에 헥사메틸인산 트리아미드중의 알킬 할라이드(R1- Hal) (dP : 브로마이드) 용액과 반응시켜 수행할 수 있다.
β-케토에스테르(Ⅹ)의 환원단계 b)는 0℃이하의 온도에서 용매(예 : THF)의 존재하에 불활성 기체(예 : 아르곤) 중에서 금속 수소화물 착물(예 : 수소화붕소나트륨, NaBH4)을 사용하여 수행할 수 있다.
에스테르(Ⅸ)는 일반식(ⅩⅠ)의 설폭사이드중에서 설폭사이드그룹을 환원적으로 제거하여 제조할 수 있다 :
[화학식 14]
Figure kpo00014
상기식에서, T는 p-톨릴이고, L, R 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다. 이 반응은 예를 들어, 용매(예 : THF)중에서 알루미늄아말감을 사용하여 수행할 수 있다.
β-케토에스테르(Ⅹ)는 일반식 R2-CHO의 알데하이드를 일반식(ⅩⅡ의 β-케토에스테르와 반응시킨 다음, 생성된 일반식(ⅩⅢ)의 알콜을 에테르화하여 제조할 수 있다 :
[화학식 15]
Figure kpo00015
[화학식 16]
Figure kpo00016
알콜(ⅩⅢ)의 제조 및 이의 에테르화는 예를 들어, 하기의 실시예 H) 및 J) e)에 각각 기술되어 있는 바와 같이 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ'), (Ⅲ-Ⅵ), (Ⅴ-B), (Ⅹ) 및 (ⅩⅢ)의 중간체중의 존재하는 불포화 잔기 R1및 R2는 경우에 따라, 예를 들어, 그룹 W 또는 R10의 가수소분해적 제거와 관련하여 상기한 조건하에 수소화할 수 있다.
설폭사이드(ⅩⅠ)는 상기 일반식(ⅤⅢ)의 알데하이드를, 예를들어 실시예 G)에 기술된 바와 같이 일반식(ⅩⅣ)의 에스테르와 축합시켜 제조할 수 있다 :
[화학식 17]
Figure kpo00017
알데하이드(ⅤⅢ)는 일반식(ⅩⅤ)의 에스테르를, 예를 들어 약 -60 내지 -80℃의 온도하에 용매(예 : 톨루엔)증에서 디-(C1-4-알킬)-알루미늄 하이드라이드(예 : 디이소부틸알루미늄 하이드라이드)로 환원시켜 제조할 수 있다.
[화학식 18]
Figure kpo00018
일반식(ⅩⅤ)의 에스테르는, 예를 들어 하기의 F) a), d) 및 f) ; G) b), d) 및 f) ; 및 J) b), d) 및 f)에서 기술되는 바와 같이 일반식 R2-CHO의 알데하이드를 출발물질로 하여 일반식(ⅩⅥ)의 설폭사이드 및 일반식(ⅩⅦ)의 에스테르를 거쳐 제조할 수 있다 :
[화학식 19]
Figure kpo00019
[화학식 20]
Figure kpo00020
또한, R2가 3-알케닐인 일반식(ⅩⅤ)의 에스테르는, 예를 들어 실시예 K) 및 L)에 기술된 바와 같이 일반식(ⅩⅧ)의 에스테르를 가오존분해한 다음, 생성된 일반식(ⅩⅨ)의 알데하이드를 윗티히반응(Witting reaction) 시켜 제조할 수 있다 :
[화학식 21]
Figure kpo00021
[화학식 22]
Figure kpo00022
일반식(Ⅷ)의 알데하이드 또는 일반식 R2-CHO의 알데하이드를 각각 일반식(Ⅸ) 또는 (ⅩⅦ)의 상응하는 에스테르로 전환시키기 위해, 설피닐 에스테르(ⅩⅣ) 대신에 (R)-α-(하이드록시디페닐메틸) 벤질 아세테이트를 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 일반식(ⅩⅠ) 또는 (ⅩⅥ)의 설폭사이드 대신에 중간체로서, 일반식(Ⅸ) 또는 (ⅩⅦ)의 알킬 에스테르에 상응하는 (R)-2-하이드록시-1, 2, 2-트리페닐에틸 에스테르가 수득된다.
일반식(Ⅰ')의 옥세타논은 R3대신에 W가 존재하는 일반식(Ⅱ)의 산을 일반식(Ⅲ)의 알콜로 에스테르화함으로써 예를 들어 하기의 실시예 2.15)에 기술된 바와같이 일반식(Ⅰ)의 옥세타논을 제조하는 방법과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 이 에스테르화반응에 있어서, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로 클로라이드와 반응시키거나, 바람직하게는 디사이클로헥실 카보디이미드와 반응시켜 수득한 산 무수물을 언급한 산 대신에 사용할 수 있으며, 이 반응은 실시예 10 B.1)에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
일반식(Ⅳ) 내지 (ⅩⅨ)의 중간체를 제조하는 방법은 하기의 A) 내지 M)에서 보다 상세히 설명한다.
A) 일반식(Ⅳ)의 에테르의 제조
A) a) 특히(2S, 3S, 5R, 13Z, 16Z)-2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디엔산으로 이루어진 부분입체이성체 혼합물 0.57g을 10ml의 피리딘에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 0.28ml의 벤젠설포닐 클로라이드를 적가한 후, 혼합물을 0℃에서 장시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염화나트륨 수용액 120ml에 부은 다음, 30ml의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 혼합 추출물을 건조시킨 다음, 여과하고, 이어서 증발시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하면, 3-헥실-4-[(10Z, 13Z)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논의 부분입체 이성체 혼합물이 무색 오일로서 수득된다.
IR : 1815cm-1
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :
A) b) (13Z, 16Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디엔산으로부터 3-에틸-4-[(10Z, 13Z)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(IR : 1820cm-1)을 수득한다 ;
A) c) (2S, 3S, 5R, Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코센산으로부터 (3S, 4S)-3-에틸-4-[(R, Z)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-10-노나데세닐-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) d) (13Z, 16Z)-2-벤질-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디엔산으로부터 (3-벤질-4-[(10Z, 13Z)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(IR : 1818cm-1)을 수득한다 ;
A) e) (2S, 3S, SS)-2-에틸-3-하이드록시-S-(p-페녹시페닐)-S-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시]발레르산으로부터 (3S, 4S)-3-에틸-4-[(S)-p-페녹시-β-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-펜에틸]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) f) (2S, 3S, 5S)-2-헥실-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레르산으로부터 (3S, 4S)-3-헥실-4-[(S)-p-페녹시-β-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-펜에틴-2-옥세타논(IR : 1815cm-1)을 수득한다 ;
A) g) 2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산으로부터 3-헥실-3-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) h) 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산으로부터 3-헥실-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) i) 2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산으로부터 3-에틸-4-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) j) 2-메틸-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산으로부터 3-메틸-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시]트리데실]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) k) 2-알릴-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산으로부터 3-알릴-4-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) l) 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산으로부터 3-헥실-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]프로필]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) m) 2-헥사데실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥산산으로부터 3-헥사데실-4-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]프로필]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) n) 2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]노넨산으로부터 3-헥실-4-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-5-헥세닐]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) o) 2-데실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]노넨산으로부터 3-데실-4-(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-5-헥세닐]-2-옥세타논을 수득한다 ;
A) p) 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데센산으로부터 3-헥실-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-5-트리데세닐-2-옥세타논을 수득한다;
A) q) 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]노넨산으로부터 3-헥실-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-5-헥세닐]-2-옥세타논을 수득한다.
B) 일반식(Ⅴ)의 산의 제조
B) a) 3급-부틸(13, 16Z)-2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사노에이트의 존 부분입체이성체 혼합물 1.0g을 출발물질이 소멸될 때까지 17ml의 2N 메탄올성 수산화 칼륨용액중에서 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 60ml의 빙수에 붓는다. 1M 수성 염산을 적가하여 혼합물의 pH를 1로 조절한 다음, 에테르로 완전히 추출한다. 혼합된 에테르 상을 건조, 여과 및 증발시킨다. 오일을 실리카겔상에서 크로마토그라피하면, (13z, 16z)-2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디엔산의 부분입체이성체 혼합물이 오일로서 수득된다 ;
IR : 3350, 1709, 1132, 1078, 1022cm-1
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :
B) b) 3급-부틸(13Z, 16Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디에노에이트로부터 (13Z, 16Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디엔산을 수득한다 ;
B) c) 3급-부틸(2S, 3S, 5R, Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코에이트로부터 (2S, 3S, 5R, Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코센산을 수득한다 ;
B) d) 3급-부틸(13Z, 16Z)-2-벤질-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디에노에이트로부터 (13Z, 16Z)-2-벤질-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디엔산을 수득한다 ;
MS : 458(M--디하이드로피란) ;
IR : 3008, 1709, 1160, 1134, 1115cm-1;
B) e) 3급-부틸(2S, 3S, 5S)-2-에틸-3-하이드록시-5-(p- 페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레레이트로부터 (2S, 3S, 5S)-2-에틸-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레르산을 수득한다 ;
B) f) 3급-부틸(2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레레이트로부터 (2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레레이트를 수득한다 ;
B) g) 3급-부틸 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-헥사데카노에이트로부터 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산을 수득한다 ;
B) h) 메틸 2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데카노에이트로부터 2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산을 수득한다.
C) 산(Ⅴ)의 제조(변형)
C) a) 무수 THF 300ml에 디이소프로필아민 2ml가 용해되어 있는 용액을 -20℃로 냉각시킨 다음, 온도를 -20℃ 이하로 유지하면서 9.68ml의 부틸 리튬(1.6M/헥산)을 적가한다. 이어서, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, -50℃로 냉각시킨다. 이어서, THF 10ml에 4-펜텐산 0.720ml가 용해되어 있는 용액을 적가한 다음, 혼합물을 50℃에서 120분 동안 더 교반한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 -50℃로 다시 냉각시킨다. THF 10ml에 rac-3[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]테트라데카날 2g이 용해되어 있는 용액을 적가하고, 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 더 교반한 다음, 실온에서 72시간 동안 더 교반한다. 2N 염산으로 가수분해한 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시킨다. 수득된 무릴을 실리카겔 칼럼을 통하여 여과한다. 조 생성물인 2-알릴-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산이 수득된다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :
C) b) rac-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]테트라데카날 및 부탄산으로부터 2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-헥사데칸산을 수득한다 ;
C) c) (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]테트라데카날 및 프로피온산으로부터 2-메틸-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산을 수득한다 ;
C) d) (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]부타날 및 옥탄산으로부터 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산을 수득한다 ;
C) e) (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]부타날 및 옥타데칸산으로부터 2-헥사데실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥산산을 수득한다 ;
C) f) (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-6-헵테날 및 옥타산으로부터 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-8-노넨산을 수득한다 ;
C) g) (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-6-헵테날 및 도데칸산으로부터 2-데실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-8-노넨산을 수득한다 ;
C) h) (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]테트라데카날 및 옥탄산으로부터 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-8-펜타데센산을 수득한다 ;
C) i) (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-6-헵테날 및 옥탄산으로부터 2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-8-노넨산을 수득한다.
D) 일반식(Ⅵ)의 에스테르의 제조
D) a) 3.1ml의 디이소프로필아민을 아르곤하에서 -5℃로 냉각시킨 다음, n-헥산중의 n-부틸 리튬의 1.6M 용액 14ml로 적가 처리한다. 이어서, 혼합물을 10분 동안 교반한다. -50℃로 냉각시킨 후, 냉각욕을 제거하고, THF 5ml중의 부틸(13Z, 16Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디에노에이트의 부분입체이성체 혼합물 5.08g의 용액을 적가한다. 이와같이 하면, 온도가 -20℃로 상승한다. 혼합물을 0℃로 가온한 다음, 10분 동안 교반한다. 헥사메틸인산트리아미드 2.5ml 중의 1-브로모헥산 2.1ml의 용액을 가하면, 온도가 9℃로 상승한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 가온한 다음, 2.5시간 동안 교반한다.
용액을 200ml의 빙수에 붓고, 염화나트륨으로 포화시킨다. 혼합물을 에테르로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조, 여과 및 증발시킨다. 잔류 오일을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 3급-부틸(13Z, 16Z)-2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디에노에이트의 부분입체이성체 혼합물이 수득된다.
MS : 519(M+-(CH3)3CO)
IR : 3503, 1728, 1709, 1153cm-1
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :
D) b) 3급-부틸(13Z, 16Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디에노에이트 및 에틸 아이오다이드로부터 3급-부틸(13Z, 16Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디에노에이트를 수득한다.
MS : 396(M+-디하이드로피란-이소부틸렌)
IR : 3510, 1728, 1153, 1137cm-1;
D) c) 3급-부틸(13Z, 16Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디에이트 및 벤질 브로마이드로부터 3급-부틸(13Z, 16Z)-2-벤질-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디에노에이트를 수득한다.
MS : 52S(M+-(H3C)3CO)
IR : 3498, 172S, 1604, 1585, 1496, 1150cm-1;
D) d) 3급-부틸(3S, 5R, Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코사노에이트 및 에틸 아이오다이드로부터 3급-부틸(2S, 3S, 5R, Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H -피란-2-일)옥시]도코세노에이트를 수득한다.
MS : 465(M+-(H3C)3CO)
IR : 3499, 1729, 1155, 1137, 1116cm-1;
D) e) 3급-부틸(3S, 5R)-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레레이트 및 에틸 아이오다이드로부터 3급-부틸(2S, 3S, 5R)-2-에틸-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레레이트를 수득한다 ;
D) f) 3급-부틸(3S, 5R)-3-하이드록시-5-(P-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레레이트 및 1-브로모헥산으로부터 3급-부틸(2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레레이트를 수득한다 ;
D) g) 3급-부틸 3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데카노에이트 및 1-브로모헥산으로부터 3급-부틸 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-헥사데카노에이트를 수득한다[D.C. 실리카겔, 헥산-디에틸에테르(1 : 1), Rf=0.65]
E) 일반식(Ⅵ)의 에스테르의 제조(변형)
7.76g의 메틸 2-헥실-3-옥소-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데카노에이트(0.017몰)를 아르곤으로 기체 처리하면서 500ml의 THF에 용해시킨 다음, 20ml에 MeOH로 처리하고, 이어서 -5℃로 냉각시킨다. 5.3g의 수소화붕소나트륨(0.14몰)을 교반하면서 조금씩 가하는데, 이때 온도가 0℃이하로 유지되도록 한다. 3시간 동안 교반한 후, 과량의 수소화붕소나트륨을 여과하고, 반응 혼합물을 차가운 상태에서 2N염산으로 가수분해(pH 6까지)한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 추출한 다음, 에테르성 상을 건조시키고 증발시킨다. 7.71g의 메틸 2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데카노에이트가 수득된다.
F) 일반식(ⅩⅦ) 및 (Ⅸ)의 에스테르의 제조
F) a) 3급-부틸(11Z, 14Z)-3-하이드록시-2-[(R)-o-톨릴설피닐]-11, 14-에이코사디에노에이트의 부분입체이성체 혼합물 147.6g을 5500ml의 THF에 용해시킨 다음, 190g의 아말감화한 알루미늄 포일(foil)로 6시간 내에 처리한다. 이와같이 하면, 온도가 15 내지 20℃로 유지된다. 첨가가 완전히 끝난 후, 반응이 종결될 때까지 혼합물을 교반한다. 불용성 물질을 흡인여과한 다음, 1ι의 THF로 세척하고, 이어서 2ι의 THF로 세척한다. 필터 케이크를 2ι의 디에틸 에테르에 용해시킨 다음, 교반하고, 이어서 다시 흡인 여과한다. 이 과정을 1회 반복한다. 혼합된 유기상을 증발시킨 다음, 오일성 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제하면, 80%가 3급-부틸(R, 11Z, 14Z)-3-하이드록시-11, 14-에이코사디에노에이트[MS : 324(M--이소부틸렌) ;
IR : 3452, 1715, 1154cm-1;
로 이루어진 거울상 이성체 혼하물이 수득된다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다 ;
F) b) 3급-부틸(13Z, 16Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[(S)-p-톨릴설피닐]-13, 14-도코사디에노에이트로부터 3급-부틸(13Z, 16Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13, 16-도코사디에노에이트를 수득한다.
IR : 3481, 1730, 1153, 1075, 1014cm-1
F) c) 3급-부틸(3S, 5R, Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[(S)-p-톨릴설피닐]-13-도코세노에이트로부터 3급-부틸(3S, 5R, Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코세노네이트를 수득한다.
MS : 437(M+-(H3C)3CO)
IR : 3484, 1730, 165S, 1153, 1075, 1024cm-1
F) d) 3급-부틸(R, Z)-3-하이드록시-2-[(R)-p-톨릴설피닐]-11-에이코세노에이트로부터 3급-부틸(R, Z)-3-하이드록시-11-에이코세노에이트를 수득한다.
IR : 345, 1716, 1154cm-1
F) e) 3급-부틸(3S, 5S)-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[(5)-o-톨릴설피닐]발레레이트로부터 3급-부틸(3S, 5S)-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]발레레이트를 수득한다.
ms : 357(M+-테트라하이드로피라닐)
IR : 3446, 1727, 1590, 1505, 1489, 1152, 1133, 1118, 1074, 1022cm-1
F) f) 3급-부틸(βS)-β-하이드록시-p-페녹시-α-[(R)-p-톨릴설피닐-하이드로신나메이트로부터 3급-부틸[(5)-α-하이드록시-p-페녹시벤질]아세테이트를 수득한다.
융점 : 64 내지 65℃(n-헥산으로부터)
MS : 314(M+)
IR : 3440, 1713, 1590, 1506, 1491, 1158cm-1
F) g) 3급-부틸 3-하이드록시-(R)-5-테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[(S)-p-톨릴설피닐]헥사데카노에이트로부터 3급-부틸 3-하이드록시-(R)-5-1(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-헥사데카노에이트를 수득한다.
G : 일반식(ⅩⅠ) 및 (ⅩⅥ)의 설폭사이드의 제조
G) a) 에테르 600ml와 THF 60ml와 혼합물에 16.5g의 3급-부틸[(S)-p-톨릴설피닐]아세테이트를 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시킨다. 온도가 -70℃ 이하로 유지되도록 하면서 43ml의 3급-부틸마그네슘 브로마이드를 적가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF 100ml중의 (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-테트라데카날 13.4g의 용액을 적가한다. -78℃에서 2시간 동안 유지시킨 후, 반응 혼합물을 2N염산으로 가수분해한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔류하는 반응 혼합물을 에테르로 추출한 다음, 에테르성 상을 건조 및 증발시킨다. 실리카겔 상에서 크로마코그라피하며, 14.9G의 3급-부틸 3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[(S)-p-톨릴설피닐]-헥사데카노에이트가 수득된다(67%수율).
융점 : 97 내지 98℃
유사한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다 :
G) b) 9.12-옥타디에날 및 3급-부틸 (R)-p-톨릴설피닐-아세테이트로부터 3급-부틸(3R, 11Z, 14Z)-3-하이드록시-2-[(R)-p-톨릴설피닐]-11, 14-에이코사디에노에이트를 수득한다.
IR : 3400, 1727, 1653, 1596, 1494, 1279, 1258, 1145, 1085, 1045cm-1;
G) c) 3급-부틸(11Z, 14Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11, 14-에이코사디에날 및 3급-부틸(S)-p-톨릴설피닐-아세테이트로부터 3급-부틸(13Z, 16Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2[(S)-p-톨릴설피닐]-13, 16-도코사디에노에이트를 수득한다 ;
G) d) 9-옥테날 및 3급-부틸 (R)-p-톨릴설피닐-아세테이트로부터 3급-부틸(R, Z)-3-하이드록시-2-[(R)-p-톨릴설피닐]-11-에이코세노에이트를 수득한다.
MS : 464(M+-이소부틸렌)
IR : 3403, 1727, 1596, 1494, 1145, 1043cm-1
G) e) 3급-부틸((R, Z)-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11-에이코세날 및 (S)-p-톨릴설피닐-아세테이트로부터 3급-부틸(3S, 5R, Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[(S)-p-톨릴설피닐-13-도코세노에이트를 수득한다 ;
G) f) 3급-부틸 P-페녹시-벤즈알데하이드 및 (R)-p-톨릴설피닐-아세테이트로부터 3급-부틸(βS)-β-하이드록시-p-페녹시-α-[(R)-p-톨릴설피닐]-하이드로신나메이트를 수득한다.
융점 : 126 내지 128℃(n-헥산으로부터) ;
G) g) 3급-부틸(βS)-p-페녹시-β-[(테트라하이드로-2H-피라닐)옥시]-하이드로신남알데하이드 및 3급-부틸(S)-p-톨릴설피닐-아세테이트로부터 3급-부틸(3S, 5S)-3-하이드록시-5-(p-페녹시페닐)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-((S)-p-톨릴설피닐]발레레이트를 수득한다.
융점 : 140 내지 145℃
H) 일반식(ⅩⅢ)의 알콜의 제조
55% 수소화나트륨 분산액 5g을 헥산으로 세척한 다음, 600ml의 THF로 처리한다. 80ml의 THF중에 용해된 18.9g의 메틸 2-아세틸옥타노에이트를 냉각시키면서 적가한다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 이어서 냉각시키면서 65ml의 부틸리튬(1.6M헥산)으로 처리한다. -10℃의 1시간 후, THF 80ml중의 도데카날 19.7g의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온까지 가온한 다음, 2시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산 100ml로 가수분해한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 추출한 다음, 에테르성 상을 건조 및 증발시킨다. 실리카겔 상에서 크로마토그라피하면, 에틸 2-헥실-5-하이드록시-3-옥소헥사데카노에이트가 수득된다.
융점 : 38 내지 39℃.
Ⅰ) 일반식(Ⅷ)의 알데하이드로의 제조
Ⅰ) a) 수분을 제거하면서, 동시에 아르곤으로 기체 처리하면서 9.2g의 3급-부틸(F)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]테트라데카노에이트를 115ml의 톨루엔에 용해시킨 다음, -75℃로 냉각시킨다.
온도를 -70℃이하로 유지하면서, 톨루엔중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1.2M용액 26.5ml을 적가한다. -75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 7.4ml의 염화암모늄 포화 수용액을 적가하고, 이어서 -70℃에서 15.5ml의 1N염산을 적가한다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온한다. 1시간 동안 교반한후, 유기상을 건조, 여과 및 증발시킨다. 수득한 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]테트라데카날이 무색 오일로서 수득된다.
유사한 방법으론 하기의 화합물을 수득한다.
Ⅰ) b) 메틸 rac-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-테트라데카노에이트로부터 rac-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]테트라데카날을 수득한다 ;
Ⅰ) c) 3급-부틸(11Z, 14Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11, 14-에이코사디에노에이트로부터 (11Z, 14Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11, 14-에이코사디에날을 수득한다.
MS : 291(M+-2-테트라하이드로피라닐옥시), 290(M+-테트라하이드로-2-피라놀)
IR : 2729, 1726, 1132, 1118, 1077cm-1;
Ⅰ) d) 3급-부틸(R, Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11-에이코사노에이트로부터(R, Z) -3-Ⅹ-11-에이코사날을 수득한다.
MS : 292(M+-테트라하이드로-2-피라놀).
IR : 2722, 1726, 1132, 1118, 1077cm-1;
Ⅰ) e) 3급-부틸[(S)-p-페녹시-α-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤질]아세테이트로부터(βS)-p-페녹시-β-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]하이드로신남알데하이드를 수득한다 ;
Ⅰ) f) 에틸(R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-6H-테트라데세노에이트로부터 (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-6Z-테트라데세날을 수득한다.
J) 일반식(ⅩⅤ)의 에스테르의 제조
J) a) (S)-이성체를 약 20% 함유하는 3급-부틸(R, 11Z, 14Z)-3-하이드록시-11-14-에이코사디에노에이트 66.5g 및 갓 증류한 3, 4-디하이드로-2H-피란 32ml를 650ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 3℃로 냉각시킨다. 이어서, 640mg의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 가하면, 온도가 8℃로 상승한다. 반응이 종결될 때까지 혼합물을 교반한다. 이어서, 염화나트륨 포화 수용액 250ml, 탄산수소나트륨 포화 수용액 250ml 및 물 500ml의 혼합물로 용액을 세척한다. 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 제거한다. 오일성 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그리피하여 정제한다. 3급-부틸(11Z, 14Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11, 14-에이코사디에노에이트의 부분입체이성체 혼합물이 수득된다.
MS : 324(M+-디하이드로피란-이소부틸렌)
IR : 1731, 1158, 1024cm-1
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :
J) b) 3급-부틸(R, Z)-3-하이드록시-11-에이코세노에이트 및 디하이드로피란으로부터 3급-부틸(R, Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11-에이코세노에이트를 수득한다.
MS : 326(M+-디하이드로피란-이소부틸렌)
IR : 1731, 1158, 1134, 1118cm-1;
J) c) 3급-부틸[(5)-α-하이드록시-p-페녹시벤질]아세테이트 및 디하이드로피란으로부터 3급-부틸[(S)-p-페녹시-α-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤질]아세테이트를 수득한다.
MS : 313(M+-테트라하이드로피라닐)
IR : 1730, 1590, 1506, 1489, 1391, 1367, 1201, 1149, 1118cm-1;
J) d) 메틸 rac-3-하이드록시테트라데카노에이트 및 디하이드로피란으로부터 메틸 rac-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]테트라데카노에이트를 수득한다[D.C. 실리카겔, 헥산 : 에테르(3 : 1) Rf=0.67] ;
J) e) 메틸 2-헥실-5-하이드록시-3-옥소-헥사데카노에이트 및 디하이드로피란으로부터 메틸 2-헥실-3-옥소-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-헥사데카노에이트(융점 : 37 내지 38℃)를 수득한다.
K) 일반식(ⅩⅤ)의 에스테르의 제조(변형)
K) a) THF 20ml중의 디이소프로필아민 0.51g의 용액을 0℃에서 헥산중의 부틸리튬의 1.6M 용액 3.13ml으로 처리한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 2.3g의 헵틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 가한다.
혼합물을 당해 온도에서 5분 동안 방치한다. THF 10ml중의 에틸 5-포르밀-(R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-펜탄카복실레이트의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 처리한 다음, 에테르로 추출하고, 이어서 건조 및 진공증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔-에틸 아세테이트(9 : 1)로 크로마토그라피하면, 0.5g의 에틸(R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-6Z-테트라데센카복실레이트가 수득된다.
K) b) 유사한 방법으로 에틸 (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-6Z-에이코세네카복실레이트를 수득한다.
L) 일반식(ⅩⅨ)의 알데하이드의 제조
에틸 아세테이트 40ml중의 메틸 (R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-6-헵테노에이트 2.56g의 용액을 -75℃에서 오존으로 처리한다. 반응이 종결된 후, 0.1g의 Pd/C를 가하고, 혼합물을 실온에서 수소화한다. 수소흡수가 끝난 후, 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여과액 및 세척액을 진공증발시킨다. 조 생성물인 메틸 5-포르밀-(R)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]펜탄카복실레이트가 수득된다.
M) 일반식(Ⅴ)의 산을 이의 입체이성체로 분리시키는 방법
M) a) 2-헥실-3-하이드록시-(R)-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산의 부분입체이성체 혼합물 15.4g을 160ml의 에탄올에 용해시킨 다음, 800mg의 톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트를 가한다. 반응이 종결될 때까지 반응 혼합물을 55 내지 60℃로 가열한다. 용매를 진공중에서 제거한 다음, 잔류물을 160ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 수득한 물질을 실리카겔상에서 크로마토그라피 한다. 테트라하이드로-3-헥실-4-하이드록시-(R)-6-운데실-2H-피란-2-온(융점 : 95 내지 96℃)이 수득된다.
M) b) 테트라하이드로-3-헥실-4-하이드록시-(R-6-운데실-2H-피란-2-온의 부분입체이성체 혼합물을 3g을 300ml의 아세톤에 용해시킨다. 온도를 25℃이하로 유지하면서 교반과 동시에 9ml의 존스 시약을 적가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 700ml의 물에 붓는다. 락톤이 침전되면, 이를 여과한다. 에테르/n-헥산중에서 재결정화하면, 1.7g의 테트라하이드로-3-헥실-4-옥소-(R)-6-운데실-2H-피란-2-온(융점 : 112.5 내지 113.5℃)이 수득된다.
M) c) 테트라하이드로-3-헥실-4-옥소(R)-6-운리실-2H-피란-2-은의 이성체 혼합물 8g을 2ι의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 3g의 FtO2**를 가한다. 혼합물을 12시간 동안 수소화(50bar)한다. 촉매를 여과한 다음, 용액을 증발시킨다. 재결정화하면, 7g의 (3S, 4S, 6R)-테트라하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온(융점 : 108 내지 109℃)이 수득된다.
M) d) 1.5g의 (3S, 4S, 6R)-테트라하이드로-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-2H-피란-2-온을 8ml의 DNF에 용해시킨다. DMF 4ml중의 3급-부틸디메틸클로로실란 0.85g의 용액을 적가한다. 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 100ml의 에테르에 부은 다음, 1N 염산으로 세척한다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시킨다. 수득한 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 1.26g의 (3S, 4S, 6R)-테트하하이드로-3-헥실-4-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-운데실-2H-피란-2-온이 수득된다.
MS : 411(M+-3급-부틸)
M) e) 12ml의 디옥산과 0.64ml의 1N 수성 수산화칼륨과의 혼합물에 0.3g의 (3S, 4S, 6R)-테트라하이드로-3-헥실-4-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-6-운데실-2H-피란-2-온을 용해시킨다. 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 잔류물을 10ml의 헥사메틸 포스포르트리아미드에 용해시킨다. 0.35ml의 벤질 브로마이드를 가한다. 혼합물을 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출한다. 에테르상을 건조, 여과 및 증발시킨다. 오일을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 330mg의 벤질(2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-5-하이드록시 헥사데카노에이트가 수득된다.
MS : 519(M+-3급-부틸)
M) f) 벤질(2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-5-하이드록시헥사데카노에이트 350mg 및 갓 증류시킨 3, 4-디하이드로-2H-피란 0.5ml을 10ml의 메틸렌 콜로라이드에 용해시킨 다음, -15℃로 냉각시킨다. p-톨투엔설폰산 모노하이드레이트의 결정을 가한다. 반응이 종결될 때까지 혼합물을 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다 330mg의 벤질(2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데카노에이트가 수득된다.
MS : 603(M+-3급-부틸)
M) g) 480mg의 벤질(2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데카노에이트 및 350mg의 테트라 부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트를 8ml THF에 용해시킨 다음, 12시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔류물을 50ml의 에테르에 용해시키고, 이어서 물로 세척한다. 에테르성 상을 건조 및 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다.
240mg의 벤질(2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데카노에이트가 수득된다.
MS : 463[(M+H)+-디하이드로-2H-피란-2-일].
M) h) THF 10ml중의 벤질(2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데카노이에트 430mg의 용액을 10% Pd/C로 처리한 다음, 3시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피 한다. (2S, 3S, 5R)-2-헥실-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥사데칸산의 수득된다.
R1및 R2가 상기에서 정의된 의미를 지지지만, 단, R1이 n-헥실이고 R2가 운데실 또는 2Z, 5Z-운데카디에닐인 경우에는 옥세타논환 및 이에 대하여 β-위치에 존재하는 하나 이상의 비대칭 탄소원자가 R-배위를 갖는 일반식(Ⅲ)의 알콜은 신규한 화합물이다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)의 바람직한 옥세타논은 R1이 메틸, 프로필, 헥실, 데실, 헥사데실, 알릴, 벤질이거나, 특히 에틸이고 R2가 메틸, 운데실, 3-부테닐. 3-운데세닐, 8, 11-헵타데카디에닐, 페녹시페닐이거나, 특히 헵타데실이며, R3가 아세틸이거나, 특히 포르밀이고, R4가 메틸이거나, 특히 수소이며, R5가 수소, 메틸, 2-부틸, 벤질, 메틸티오에틸이거나, 특히 i-부틸이거나, R4 및 R5가 함께 피롤리디닐 잔기를 형성하는 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실]에스테르, N -포르밀-L-류우신 1- [(트란스-3-알릴-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실]에스테르, N-포르밀-(S)-류우신(S, 9Z, 12Z)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥소타닐]메틸]-9, 12-옥타데카디에닐 에스테르, N-포르밀-(S)-류우신(S, Z)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9-옥타데세닐 에스테르 및 N-포르밀-(S)-류우신(R)-α-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-P-페녹시벤질 에스테르이다. N-포르밀-(S)-류우신(S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르가 특히 바람직하다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)의 옥세타논은 유용한 약물학적 특성을 지닌다. 특히, 이들 화합물은 췌장 리파아제를 억제하므로, 비만증, 과지방혈증, 아테롬성 동맥경화증 또는 동맥경화증을 치료하거나 예방하는 데에 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)의 옥세타논에 의한 췌장 리파아제의 억제는 돼지의 췌장 리파이제에 의한 트리올레인의 제거로 유리된 올레산을 적정법으로 기록하여 실험적으로 증명할 수 있다. 1mM의 타우로데옥시 콜레이트, 9mM의 타우로콜레리에이트, 0.1mM의 콜레스테롤, 1mM의 게란 레시틴, 15mg/ml의 BSA, 2mM와 트리스 HCl, 100mM의 염화나트륨, 1mM의 염화칼슘 및 트리올레인을 가질로서 함유하는 유제에 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(유제 용적의 10%)에 용해된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가한 다음, 돼지의 췌장 리파아제 100㎍(175U)를 첨가하여 반응을 시작한다. 반응이 진행되는 동안, 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 9로 유지시킨다. 10분 동안 측정한 소비된 수산화 나트륨 용액의 양을 측정하여 IC50을 계산한다. IC50은 리파아제 활성을 최대치의 절반으로 억제시키는 농도이다. 하기의 표는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 측정한 IC59치 및 급성 독성(마우스에게 1회 경구투여한 후의 특성)에 관한 데이타를 나타내고 있다.
[표 1]
Figure kpo00023
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)의 옥세타논은, 예를들어 약제학적 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 약제학적 제제는 예를 들어 정제, 제피정제, 당의정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구투여할 수 있다.
본 발명에 따른 생성물을 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 처리하여 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 정제, 제피정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조학 위하여 사용할 수 있는 담체로는 예를들어 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 있다. 연질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 데에 적합한 담체는 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐제의 경우에는 일반적으로 담체가 필요없다. 용액제 및 시럽제를 제조하기 위하여 절적한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로오즈, 전화당, 글루코오즈 등이다. 또한, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수도 있다.
이미 언급한 바와 같이, 일반기(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 옥세타논을 함유하는 약제는 이러한 약제의 제조방법과 마찬가지로 본 발명의 목적이며, 이들 약제의 제조방법은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 옥세타논 및, 경우에 따라서는 하나 이상의 비료적으로 유용한 기타의 물질을 갈레누스 투여형태(galenical acmintstration form)로 제조함을 특징으로 한다. 언급한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 질병의 치료 또는 예방, 특히 비만증, 과지방혈증, 아테롬섬 동맥경화층 및 동맥경화층의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 용량은 광범위하게 변화시킬 수 있으나, 각각의 특정한 경우에서 개인별 요구에 적합하게 변화시킨다. 경구투여의 경우에는 일반적으로 체중 1kg당 0.1 내지 100㎎의 1일 용량이 적합하다.
또한, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 옥세타논을 공업적으로 제조된 식품(예 :지방, 오일, 버터, 마아가린, 초콜렛 및 기타 과자류)에 첨가할 수도 있다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 옥세타논을 약 0.1 내지 5중량% 함유할 수 있는 공업적으로 제조된 이들 식품 및, 이들의 제조방법도 본 발의 목적에 속한다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예로 제한되지는 않는다. 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다.
[실시예 1]
THF 2ml에서 rac-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(2R, 3S, 4S : 2S, 3R, 4R) 100㎎, 트리페닐 포스핀 74mg 및 N-포르밀-D-류우신 45mg이 용해되어 있는 용액에 44.3ml의 디에틴 아조디카복실에이트를 교반하면서 적가한다. 밤새 교반한 후, 융기상을 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔-에틸 아세테이트(9 : 1)로 크로마토그라피하여 정제한다. 1.a) N-포르밀-D-류우신 (R)-1-[[(2R, 3R)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르 및 1.b) N-포르밀-D-류우신 (S)-1-[[(2R, 3R)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르가 수득된다.
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법으로,
2.1) rac-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(2R, 3R, 4R : 2S, 3S, 4S)을 N-포르밀-D-류우신으로 에스테르화하여 a) N-포르밀-D-류우신 (S)-1-[[(2R, 3R)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르 및 b) N-포르밀-D-류우신 (R)-1-[[(2R, 3R)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르를 수득한다 ;
2.2) rac-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(2R, 3R, 4R : 2S, 3S, 4S)을 N-포르밀-D-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-류우신 (R) -1[[(2R, 3R)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르{[α]***=-2.2。(메탄올, C=0.9%)를 수득한다 ;
2.3) rac-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(2R, 3R, 4R : 2S, 3S, 4S) 또는 (3R, 4R)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논을 N-포르밀-D-류우신으로 에스테르화하여 a)N-포르밀-L-류우신 (R)-1[[(2R, 3R)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르{[α]***=-19.4。(메탄올, C=0.35%) 및 b) N-포르밀-L-류우신 (S)-1[[(2R, 3R)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르{[α]***=-2.27。(메탄올, C= 0.8%)를 수득한다 ;
2.4) rac-시스-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(거울상 이성체 쌍의 A)을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 a) N-포르밀-L-류우신 1-[(시스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르(D.C. 실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.55) 및 b) N-포르밀-L-류우신 1-[(시스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르(D.C. 실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.47)를 수득하였다.
2.5) rac-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(거울상 이성체 쌍의 B)을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 a) N-포르밀-L-류우신 1-[(시스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르(D.C. 실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.53) 및 b) N-포르밀-L-류우신 1-[(시스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르(D.C. 실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.50)를 수득하였다.
2.6) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논을 N-포르밀글리신으로 에스테르화하여 N-포르밀글리신 (S)-1-(2S, 3S)-[(3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르{[α]***=22。(CHCl3, C=88)}를 수득한다 ;
2.7) 트란스-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논을 N-포르밀글리신으로 에스테르화하여 N-포르밀글리산 12-[(트란스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)-메틸]도데실 에스테르(D.C. 실리카겔, 디에틸 에테르 : 헥산 9 : 1, Rf=0.34)를 수득한다 ;
2.8) rac-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(2R, 3R, 4R, 2S, 3S, 4S)을 N-아세틸-L-류우신으로 에스테르화하여 N-아세틴-L-류우신 1-[(트란스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르(D.C.실리카겔, CHCl3: 헥산 : 디옥산 1 : 3 : 0.25, Rf=0.36)를 수득한다 ;
2.9) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논을 N-포르밀-β-알라닌으로 에스테르화하여 N-포르밀-β-알라닌 (S)-1-(2S, 3S)-[(헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르(D.C. 실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.39)를 수득한다 ;
2.10) 트란스-3-헥실-4-((S)-2-하이드록시프로필]-2-옥세타논(3S, 4S, 3R, 4R)을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-류우신 (S)-1-[(3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]에스테르{D.C 실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.27)를 수득한다 ;
2.11) 3-메틸-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논(3R, 4R, 3S, 4S)을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-류우신 (S)-1-[(3-메틸-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르{D.C. 실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.34)를 수득한다 ;
2.12) rac-트란스-3-헥사데실-4-(2-하이드록시 프로필)-2-옥세타논을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-헥사데실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]에틸 에스테르{M.S. 496(m+; D.C.실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테으트 2 : 1, Rf=0.44)를 수득한다.
2.13) rac-트란스-3-에틸-4-(2-하이드록시 트리데실)-2-옥세타논을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 a) N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르(D.C. 실리카겔, 톨루엔 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.62}및 b) N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-에틸-4-옥소=2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르{D.C. 실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.55}를 수득한다.
2.14) rac-트란스-3-알릴-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]에틸 에스테르{I.R. : 1825, 1739, 1688 , D.C. 실리카겔, 톨루엔 : 에틸 아세테이트 2 : 1, Rf=0.58)를 수득한다 ;
2.15) rac-트란스-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논을 N-벤질카바모일-류우신으로 에스테르화하여 N-벤질카바모일-류우신 1-[(트란스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르{D.C.실리카겔, 헥산 : 디에틸 에 1 : 1, Rf=0.64)를 수득한다.
2.16) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R, 10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐)-2-옥세타논을 포르밀-(S)-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-(S)-류우신(S, 9Z, 12Z)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틴]-9, 12-옥타디에닐 에스테르(M.S. 57{M+; I.P : 1824, 1739, 1675cm-1}를 수득한다.
2.17) rac-트란스-3-헥실-4-[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(2R, 3R, 4R : 2S, 3S, 4S)을 N-포르밀-(S)-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-(S)-류우신(9Z, 12Z)-1-(트란스-3-헥실)-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]옥타데카디에닐 에스테르(2개의 부분입체이성체){MS. : 575(m+; I.R. : 1824, 1740, 1687cm-1)를 수득한다.
2.18) 시스-3-헥실-4-[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(부분입체이성체혼합물)을 N-포르밀-(S)-류우신으로 에스테르화하여 a) N-포르밀-(S)-류우신(9Z, 12Z)-1-[(시스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸] 9, 12-옥타디에틸 에스테르(부분입체이성체 혼합물 Ⅰ){M.S. : 575(m+; I.R. : 1823, 1739, 1674cm-1)및 b) N-포르밀-(S)-류우신(9Z, 12Z)-1-[(시스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]9, 12-옥타데카디에틸 에스테르(부분입체이성체 혼합물 Ⅱ){M.S. : 372(m+-N-포르밀-류우신-CO2) ; I.R. : 1822, 1739, 1674cm-1}를 수득한다.
2.19) (3S, 4S)-3-벤질-4-[(R, 10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐)-2-옥세타논을 N-포르밀-(5)-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-(S)-류우신(S, 9Z, 12Z)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]-9, 12-옥타디에닐 에스테르{M.S. 581{M+***' ; I.P : 1825, 1739, 1683 cm-1)를 수득한다.
2.20) rac-트란스-3-벤질-4-[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(2R, 3R, 4R : 2S, 3S, 4S)을 N-포르밀-(S)-류우신으로 에스테르화하여 a) N-포르밀-(S)-류우신(9Z, 12Z)-1-[(트란스-3-벤질-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]-9.12-옥타데카디에닐 에스테르(부분입체이성체Ⅰ){M.S. : 581(M+; I.R. : 1825, 1739, 1676cm-1) 및 a) N-포르밀-(S)-류우신(9Z, 12Z)-1-[(트란스-3-벤질-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]-9, 12-옥타데카디에닐 에스테르(부분입체이성체 Ⅱ){M.S : 581(M+) ; I.R. : 1824, 1740, 1687cm-1)를 수득한다.
2.21) 트리스-3-에틸-4-[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(부분입체이성체 혼합물)을 N-포르밀-(S)-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-(5)-류우신으로 에스테르화
하여 N-포르밀-(S)-류우신(S, 9Z, 12Z)-1-[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9, 12-옥타데카디에닐 에스테르(M.S. : 519(M+) ; I.R. : 1825, 1739, 1684cm-1)를 수득한다.
2.22) 시스-3-에틸-4-[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-(5)-류우신(거울상이성체 혼합물 B)으로 에스테르화하여-N-포르밀-(S)-류우신(9Z, 13Z)-1-[(시스-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]-9, 12-옥타데카디에닐 에스테르(부분입체이성체){M.S. : 316(M+-N-포르밀-류우신-CO2) ; I.R. : 1825, 1739, 1677cm-1)를 수득한다 ;
2.23) (3S, 4S)-3-에틸-4-[(R, Z)-2-하이드록시-10-노나데세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-(S)-류우신으로 에스테르화하여 (a) N-포르밀-(S)-류우신(S, Z)-1-[[(2S, 3S))-3-메틸-4-옥소2-옥세타닐)메틸]-9-옥타데세닐 에스테르(부분입체이성체 Ⅰ){M.S. : 521(M+) ; I.R : 1825, 1739, 1673cm-1) 및 (a) N-포르밀-(S)-류우신(Z)-1-[(트란스)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]-9-옥타데세닐 에스테르를 수득한다.
2.24) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(S)-β-하이드록시-p-페녹시펜에틸]-2-옥세타논을 N-포르밀-(S)-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-(S)-류우신 α-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-p-페녹시벤질 에스테르(부분입체이성체 혼합물){M.S. : 509(M+) ; I.R. : 1821, 1742, 1686 cm-1}를 수득한다 ;
2.25) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(S)-β-하이드록시-p-페녹시펜에틸]-2-옥세타논을 N-포르밀-(S)-류우신으로 에스테르화하여 a) N-포르밀-(S)-류우신 (R)-α-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-p-페녹시벤질 에스테르{M.S. : 453(M+) ; I.R. : 1824, 1742, 1686cm-1) b) N-포르밀-(S)-류우신 (S)-α-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-p-페녹시벤질 에스테르
{M.S. : 453(M+) ; I.R. : 1823, 1743. 1686cm-1) 및 를 수득한다 ;
2.26) rac-트란스-3-헥실-4-(2-하이드록시-5-헥세닐)-2-옥세타논을 N-프로밀-L-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]-4-펜테닐 에스테르(2개의 부분입체이성체의 혼합물)를 수득한다.
2.27) (S)-3-헥실-(S)-4-[(R)-2-하이드록시-5-헥세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-류우신(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-4-펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
2.28) (S)-3-헥실-(S)-4-[(R)-2-하이드록시-5-헥세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-(S)-발린으로 에스테르화하여 N-포르밀-(S)-발린 1-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-4-펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
2.29) (S)-3-헥실-(S)-4-[(R)-2-하이드록시-5-헥세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-L-이소류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-이소류우신 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-4-펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
2.30) (S)-3-헥실-(S)-4-[(R)-2-하이드록시-5-헥세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-L-페닐알라닌으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-페닐알라닌 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-4-펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
2.31) (S)-3-헥실-(S)-4-[(R)-2-하이드록시-5-헥세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-L-알라닌으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-알라닌 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)-4-펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
2.32) (S)-3-헥실-(S)-4-[(R)-2-하이드록시-5-헥세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-L-포롤린으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-프롤린 (S)-1-1[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세파닐]메틸]-4-펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
2.33) (S)-3-헥실-(S)-4-[(R, Z)-2-하이드록시-5-트리데세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-류우신 (S, Z)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-4-도데세닐 에스테르를 수득한다 ;
2.34) (S)-3-데실-(S)-4-[(R)-2-하이드록시-5-헥세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-L-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-류우신 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-데실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-4-펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
2.35) (S)-3-헥실-(S)-4-[(R)-2-하이드록시-5-헥세닐]-2-옥세타논을 N-포르밀-L-메티오닌으로 에스테르화하여 N-포르밀-L-메티오닌 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-4-펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
3.36) 3-에틸-4-[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논을 N-프로밀-N-메틸-L-류우신으로 에스테르화하여 N-포르밀-N-메틸-L-류우신(9Z, 12Z)-1[(3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]-9, 12-옥타디에닐 에스테르를 수득한다.
[실시예 3]
THF 1ml중의 N-포르밀-(S)-류우신(S, 9Z, 12Z)-1-[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9, 12-옥타디에닐 에스테르 27mg의 용액을 4.4mg의 10% Pd/c에 가한다. 반응이 종결될 때까지 혼합물을 실온에서 수소화한다. 촉매를 여과한 다음, 용매를 진공중에서 제거한다. 진공중에서 건조시키면, N-포르밀-(S)-류우신 (S)-1-[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르가 백색 결정으로서 수득된다(융점 : 64 내지 65℃).
[실시예 4]
실시예 3 과 유사한 방법으로,
4.1) N-포르밀-(S)-류우신(S, 9Z, 12Z)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9, 12-옥타데카디에닐 에스테르로부터, N-포르밀-(S)-류우신 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르(융점 : 48 내지 53℃)가 백색 결정으로서 수득된다 ;
4.2) N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-알릴-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르로부터, N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-프로필-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르가 수득된다.
[실시예 5]
THF 0.5ml중의 N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]-4-펜테닐 에스테르 10mg의 용액을 2.6mg의 5% Pd/C로 처리한 다음, 수소화한다. 수소흡수가 끝나면, 촉매를 여과하고, 여액을 진공증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 톨루엔/에틸 아세테이트(8 : : 2)로 크로마토그라피하면, 무정형의 N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸)펜틸 에스테르가 두개의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득된다.
[실시예 6]
실시예 5와 유사한 방법으로,
6.1) N-포르밀-L-알라닌 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸)-4-펜테닐 에스테르로부터 N-포르밀-L-알라닌 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
6.2) N-포르밀-L-페닐알라닌 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸)-4-펜테닐 에스테르로부터 N-포르밀-L-알라닌 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-4-펜테닐 에스테르를 수득한다 ;
6.3) N-포르밀-L-류우신 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-데실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸)-4-펜테닐 에스테르로부터 N-포르밀-L-류우신 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]펜틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 7]
THF 15ml중의 N-벤질카바모일-류우신 1-[(트란스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르 67mg의 용액을 실온에서 수소대기(상압)하에 10% Pd/C 존재하에서 반응이 종결될 때까지 수소화한다. 여과 및 증발시킨 후에 수득한 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 순수한 류우신 1-[(트란스-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸)도데실 에스테르(융점 : 27 내지 30℃)가 수득된다.
[실시예 8]
3-헥실-4-[(10Z, 13Z)-12-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논의 부분입체이성체 혼합물 265mg을 2.5ml의 에탄올에 용해시킨 다음, 13g의 피리디늄-4-톨루엔 설포네이트를 가한다. 반응이 종결될 때까지 반응 혼합물을 55 내지 60℃로 가령한다. 용매 진공중에서 제거한 다음, 잔류물을 에테르에 용해시키면, 결정이 분리되는데, 이를 여과로 제거한다. 용매를 진공증발시킨 다음, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하면, 하기의 생성물이 기재된 순서대로 용출된다. 다소 불순한 생성물은 크로마토그라피를 반복하여 정제할 수 있다. 이와같은 방법으로 하기의 화합물을 수득한다 ;
8.1) (3S, 4S)-4-헥실-4-[(R, 10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(부분입체이성체 Ⅰ)(M.S. : 434(M+) ; I.R. : 3420, 1820, 1120cm-1)이 무색오일로서 수득된다 ;
8 2) rac-트란스-3-헥실-4-[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(부분입체이성체 Ⅱ)(M.S. : 434(M+) ; I.R. : 3448, 1820, 1122cm-1)이 무색오일로서 수득된다 ;
8.3) 시스-3-헥실-4-[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(부분입체이성체 Ⅲ)(M.S. : 434(M+) ; I.R. : 3374, 1822, 1117cm-1)이 무색오일로서 수득된다 ;
[실시예 9]
실시예 8 과 유사한 방법으로,
9.A) 3-에틸-4-[(R, 10Z, 13Z)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논의 시스, 트란스 혼합물로부터 1) 트란스-3-에틸-4-[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논{MS : 360(M+)-H2O), 334(M+-CO2**), 316(M+-H2O-W2) ; IR ; 3446, 1823, 1122cm-1} ; 2) 시스-3-에틸-4[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(거울상이성체 혼합물 A){MS : 378(M+) ; IR : 3445, 1822, 1116cm-1} ; 및 3) 시스-3-에틸-4[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(거울상이성체 혼합물 B){MS : (NH3를 사용한 화학적 유도) : 396(M++NH4 +), 374(M+H+) ; IR : 3415, 1823, 1115cm-1)을 수득한다.
9.B) 3-에틸-4-[(Z)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-10-노나데세닐-2-옥세타논으로부터 3-에틸-4-[(Z)-2-하이드록시-10-노나데세닐]-2-옥세타논{MS : 362(M+- H2O), 318(M+-H2O-CO2) ; IR : 3435, 1823, 1119cm-1)을 수득한다 ;
9.C) 3-벤질-4-[(R, 10Z, 13Z)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논의 부분입체이성체 혼합물로부터 1) (3S, 4S)-3-벤질-4-[(R, 10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논{MS : 440(M+) ; IR : 3430, 1822, 1120cm-1) ; 2) rac-트란스-3-벤질-4[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논{MS : 440(M+) ; IR : 3512, 1822, 1123cm-1), 및 3) 시스-3-벤질-4[(10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에닐]-2-옥세타논(2개의 부분입체이성체) {MS : 378(M+-CO2-H2O), 287(M+-H2O-CO2-밴질) ; IR : 3420, 1822, 1134cm-1)을 수득한다.
9.D) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(S)-p-페녹시-β-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]펜에틸]-3-옥세타논을 사용하여 (3S, 4S)-3-헥실-4-[(S)-β-하이드록시-p-페녹시펜에틸]-2-옥세타논(융점 : 51 내지 54℃ ; MS : 368(M+) ; IR : 3486, 1793, 1245, 1141cm-1)을 수득한다 ;
9.E) (3S, 4S)-3-에틸-4-[(S)-p-페녹시-β-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]펜에틸]-2-옥세타논을 사용하여 (3S, 4S)-3-에틸-4-[(S)-β-하이드록시-p-페녹시펜에틸]-2-옥세타논(융점 : 67 내지 70℃ ; MS : 312(M+) ; IR : 3416, 1835, 1250, 1108cm-1)을 수득한다 ;
9.F) 3-헥실-4-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논으로부터 1) rac-트란스-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(2R, 3S, 4S, 2S, 3R, 4R){융점 : 45.5 내지 46℃} ; 2) rac-트란스-3-헥실-4-[2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논(2R, 3S, 4S : 2S, 3R, 4R){융점 : 45.5 내지 47℃} ; 3) rac-시스-3-헥실-4-[2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논(거울상이성체쌍A){D.C. 실리카겔 ; 헥산 : 에틸 아세테이트 9 : 1, Rf=0.49} ; 및 4) rac-트란스-3-헥실-4-[2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논(거울상이성체쌍 B){D.C. 실리카겔, 헥산 : 에틴 아세테이트 9 : 1, Rf=0. 46)을 수득한다 ;
9.G) 3-헥실-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논으로부터 1) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 {융점 : 46 내지 47℃) ; 및 2) (3R, 4R)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논(융점 : 46 내지 47￦} ; [α]***=+12。(CHCl3, C=1.5)}을 수득한다 ;
9.H) 3-에틸-4-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논으로부터 rac-트란스-3-에틸-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(융점 : 35.5 내지 36℃)을 수득한다 ;
9.I) 3-메틸-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논으로부터 트란스-3-메틸-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논[D.C. 실리카겔, 헥산 : 에테르 1 : 3, Rf=0.49)을 수득한다 ;
9.J) 3-알릴-4-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논으로부터 rac-트란스-3-알릴-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(D.C.실리카겔, 헥산 : 에틸 1 : 1, Rf= 0.39}을 수득한다 ;
9.K) 3-헥실-4[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]프로필]-2-옥세타논으로부터 트란스-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시프로필]-2-옥세타논(D.C.실리카겔, 헥산 : 에테르 1 : 3, Rf=0.36}을 수득한다 ;
9.L) 3-헥사데실-4-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]프로필]-2-옥세타논으로부터 rac-트란스-3-헥사데실-4-[2-하이드록시프로필]-2-옥세타논{융점 : 37 내지 38℃}을 수득한다 ;
9.M) 트란스-3-헥실-4-[-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-5-헥세닐]-2-옥세타논으로부터 rac-트란스-3-헥실-4-[2-하이드록시-5-헥세실]-2-옥세타논(2R, 3S, 4S : 2S, 3R, 4R)을 수득한다 ;
9.N) 트란스-3-데실-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥세실]-2-옥세타논으로부터 트란스-3-메틸-4-[(R)-2-하이드록시-2-헥세실]-2-옥세타논을 수득한다 ;
9.O) 트란스3-헥실-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데세닐]-2-옥세타논으로부터 트란스-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시-5-트리데세실]-2-옥세타논을 수득한다 ;
9.P) 3-헥실-4-[(R)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]헥세닐]-2-옥세타논으로부터 (S)-3-헥실-(S)-4-[(R)-2-하이드록시-5-헥세실]-2-옥세타논을 수득한다 ;
9.Q) 3-헥실-4-[2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]트리데실]-2-옥세타논으로부터 트란스-3-헥실-4-(2-하이드록시트리데실)-2-옥세타논(부분입체이성체 혼합물)을 수득한다 ;
[실시예 10]
10.A) 생성물의 제조
565mg의 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-류우신 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]
옥타데실 에스테르를 12ml의 THF에 용해시킨다. 실온에서 40mg의 10% Pd/C 존재하에 혼합물을 수소화한다. 반응이 종결된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 9ml의 THF에 용해시킨 다음, 71μl의 포름산/아세트산 무수물을 적가한다. 혼합물을 5ml의 디에틸 에테르로 희석한 다음, 2% 탄산수소 나트륨용액으로 2회 세척하고, 이어서 물로 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그라피한 다음, n-펜탄으로부터 재결정화하면, N-포르밀-(S)-류우신 (S)-1[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르(융점 : 60 내지 61℃)가 수득된다.
10.B) 출발물질의 제조
10.B.a) 올레일 알데하이드 및 (R)-α-(하이드록시 디페닐메틸)벤질 아세테이트로부터 후술하는 실시예 10.B.e)와 같은 방법으로 8S 내지 90%가 (R)-2-하이드록시-1, 2, 2-트리페닐에틸(S, Z)-3-하이드록시-11-에이코세노에이트로 이루어진 부분입체이성체 혼합물을 수득한다(융점 : 112 내지 114℃) ;
10.B.b) (R)-2-하이드록시-1, 2, 2-트리페닐에틸(S, Z)-3-하이드록시-11-에이코세노에이트로부터 후술하는 실시예 10.B.f)와 같은 방법으로, 메틸(S, Z)-3-하이드록시-11-에이코세노에이트를 무색 오일로서 수득한다 ;
10 B.c) 메틸(S, Z)-3-하이드록시-11-에이코세노에이트로부터, 일반식(ⅩⅤ)의 에스테르를 제조하기 위한 상기의 J) a)와 같은 방법으로, (R)-이성체를 10 내지 15% 함유하는 메틸(S, Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11-에이코세노에이트를 수득한다 ;
10.B.d) 메틸(S, Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11-에이코세노에이트로부터, 일반식(Ⅷ)의 알데하이드를 제조하기 위한 상기의 Ⅰ) a)와 같은 방법으로, (R)-이성체를 10 내지 15% 함유하는 (S, Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11-에이코세닐을 수득한다 ;
10.B.e) 7.7g의 (R)-α-(하이드록시디페닐메틸)벤질 아세테이트를 아르곤하에서 75ml의 THF의 현탁시킨 다음, 약 -75℃로 냉각시킨다. 이 현탁액을 2배량의 리튬 디이소프로필아미드 용액으로 적가처리한다. 혼합물을 0℃로 가온한 다음, 이 온도에서 10분 동안 교반한다. 이어서 용액을 -113 내지 -117℃로 냉각시키는데, 냉각시키는 동안 230ml의 디에틸 에테르로 처리한다. 이 용액에 디에틸 에테르 20ml중의 (S, Z)-3-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-11-에이코세날의 용액을 적가한 다음, 혼합물을 30분 동안 더 교반한다. 혼합물을 20ml의 염화암모늠 포화용액으로 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 가온한다. 수성상을 분리시킨 다음, 유기상을 80ml의 물로 3회, 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척한다. 100ml의 염화암모늄 포화용액으로 2회 세척한 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 메탄올로부터 재결정화를 반복하면, 주로 (R)-2-하이드록시-1, 2, 2-트리페닐에틸(3S, 5S, 13Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코세노에이트로 이루어진 부분입체이성체 혼합물이 수득된다(융점 : 91 내지 93℃) ;
10.B.f) 12.75g의 (R)-2-하이드록시-1, 2, 2-트리페닐에틸(3S, 5S, 13Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코세노에이트를 130ml의 메탄올에 현탁시킨 다음, 17.5ml의 1N 메탄올성 나트륨 메틸레이트 용액으로 처리한다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 650ml의 염암모늄 포화용액에 붓고, 이를 디에틸 에테르로 수회 추출한다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 유기상을 여과 및 증발시키고 잔류물을 70ml의 n-헥산에 용해시킨 다음, 빙욕중에서 냉각시키면서 1시간 동안 교반한다. 백색 결정을 흡인여과한 다음, n-헥산으로 세척한다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 메틸(3S, 5S, 13Z)-3-하이드록시-S-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코세노에이트를 주성분으로 하는 부분입체이성체 혼합물이 수득된다(IR : 3473, 1739, 1076, 1024cm-1) ;
10.B.g) 메틸(3S, 5S, 13Z)-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코세노에이트 및 에틸 아이오다이드로부터, 일반식(Ⅵ)의 에스테르를 제조하기 위한 상기의 D) a)와 같은 방법으로, 메틸(2S, 3S, 5S, 13Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코세노에이트를 주성분으로 하는 부분입체이성체 혼합물을 무색 오일로서 수득한다 ;
10.B.h) 메틸(2S, 3S, 5S, 13Z)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코세노에이트를 주성분으로 하는 부분입체이성체 혼합물로부터, 상기의 실시예 3과 유사한 방법으로 메틸(2S, 3S, 5S)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-13-도코사노에이트를 주성분으로하는 부분입체이성체 혼합물을 수득한다{IR : 1738, 1199, 1167, 1132, 1115, 1176, 1023cm-1} ;
10.B.i) 메틸(2S, 3S, 5S)-2-에틸-3-하이드록시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]도코사노에이트를 주성분으로 하는 부분입체이성체 혼합물 0.12g을 실온하에 2.5ml의 2N 메탄올성 수산화칼륨 용액중에서 반응이 종결될 때까지 교반한다. 혼탁한 용액을 10ml의 물속에 붓고, 2N 염산으로 pH2로 조절한다. 디에틸에테르로 추출한 후, 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어서 여과 및 증발시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하면, (2S, 3S, 5S)-2-에틸-3-하이드로시-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]도코산산을 주성분으로 하는 부분입체이성체 혼합물이 무색 오일로서 수득된다(IR : 1709cm-1) ';
10.B.j) (2S, 3S, 5S)-2-에틸-3-하이드록시-5[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)도코산산을 주성분으로 하는 부분입체이성체 혼합물로부터, 일반식(Ⅳ)의 에테르를 제조하기 위한 상기의 A) a)와 같은 방법으로, (3S, 4S)-3-에틸-4-[(S)-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-노나데실]-2-옥세타논을 주성분으로 하는 부분입체이성체 혼합물을 무색 오일로서 수득한다{IR : 1826cm-1} ;
10.B.k) (3S, 4S)-3-에틸-4-[(S)-2-테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]노나데실]-2-옥세타논으로부터, 실시예 8과 유사한 방법으로, (3S, 4S)-3-에틸-4-[(S)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논을 수득한다{융점 : 82 내지 84℃ (MeOH)} ;
10.B.l) 796mg의 N-[(벤질옥시)카보닐]-L-류우신을 10ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 용액을 2 내지 3℃로 냉각시키고, 309mg의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 15분후, 백색 결정을 흡인 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 실온에서 진공 증발시키고, 잔류물을 7ml의 N, N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨다. 이 용액을 DMF 6ml중의 (3S, 4S)-3-에틸-4-[(S)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논 574mg 및 4-디메틸아미노-피리딘 22mg의 용액에 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한다. 혼합물을 100ml의 빙수에 붓고, 이를 20ml의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 혼합된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하면, N-[(벤질옥시)카보닐]-L-류우신 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르가 백색 결정으로 수득된다{융점 : 44 내지 47℃}
실시예 A
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐제를 제조한다 :
캡슐당 함량
일반식(Ⅰ) 또는 옥세타논 50mg
NEOBEE M-5 450μl
NEOBEE M-5에 용해시킨 활성 성분의 용액을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅱ)의 산 또는 이의 관능성 유도체를 일반식(Ⅲ)의 알콜로 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 옥세타논 또는 약산과의 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1및 R2는 8개 이하의 이중 또는 삼중 결합에 의해 임의로 차단되고 불포화 탄소원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에 존재하는 산소 또는 황원자로 임의 차단된 C1-17-알킬이거나, 페닐, 벤질 또는, 0 내지 3개의 C1-6-알킬-(O 또는 S) 1 또는 O로 환치환된 -C6H4-X-C6H5이고 ; X는 산소, 황 또는 (CH2)0-3이고 ; R3은 수소, C1-3-알킬 또는 C1-3-알카노일이고, R4는 수소 또는 C1-3-알킬이며, R5는 수소, Ar 또는 Ar-C1-3-알킬 또는, Y로 임의 차단되고 Z로 임의 치환된 C1-7**알킬 그룹이거나, R4가 R5와 함께 4원 내지 6원의 폰화환을 형성하고 ; Y는 산소 또는 황이거나, N(R6), C(O)N(R6) 또는 N(R6)C(O) 그룹이며 ; Z는 -(O 또는 S)-R7, -N(R7, R8), -C(O)N(R7, R8) 또는 -N(R7)C(O)R8그룹이고, n은 1 또는 0이지만, 단, n이 1인 경우, R5는 수소이고 ; Ar은 0 내지 3개의 R9또는 OR9그룹으로 치환된 페닐이며 ; R6내지 R9은 수소 또는 C1-3-알킬이지만, 단, R3가 포르밀이고, R5가 이소부틸이거나, R3가 아세틸이고 R5가 카바모일메틸이며, 동시에 R2가 운데실 또는 2, 5-운데카디에닐이고, R1이 n-헥실인 경우, R4는 수소가 아니다.
  2. 일반식(Ⅴ)의 산을 폐환 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 에테르를 수득한 다음, 피리디늄-4-톨루엔설포네이트의 존재하에 알콜성 용매중에서 가열함으로써 생성된 일반식(Ⅳ)의 에테르로부터 에테르 보호그룹 L을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲ)의 옥세타논을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1및 R2는 8개 이하의 이중 또는 삼중 결합에 의해 임의로 차단되고 불포화 탄소원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에 존재하는 산소 또는 황원자로 임의 차단된 C1-17-알킬이거나, 페닐, 벤질 또는, 0 내지 3개의 C1-6-알킬-(O 또는 S) 1 또는 O로 환치환된 -C6H4-X-C6H5이고 ; X는 산소, 황 또는 (CH2)0-3이지만 ; 단, R1이 n-헥실이고 R2가 운데실 또는 2Z, 5Z-운데카디에닐인 경우에는 옥세타논 환중에 존재하며 이에 대하여 β-위치에 있는 하나 이상의 비대칭 탄소원자가 R-배위를 갖는다.
  3. 제1항에 있어서, 상응하고 치환된 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물을 출발물질로서 사용하여, R1이 메틸, 프로필, 헥실, 데실, 헥사데실, 알릴, 벤질 또는, 특히 에틸이고 ; R2가 메틸, 운데실, 3-부테닐, 3-운데세닐, 8, 11-헵타데카디에닐, 페녹시페닐 또는, 특히 헵타데실이고, R3이 아세틸 또는, 특히 포르밀 이고 ; R4가 메틸 또는, 특히 수소이고 ; R5가 수소, 메틸, 2-부틸, 벤질, 메틸티오에틸 또는, 특히 i-부틸이거나 ; R4및 R5가 함께 피롤리디닐 잔기를 형성하는 옥세타논을 제조하는 방법.
  4. 제1항 또는 3항에 있어서, 상응하게 치환된 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물을 출발물질로서 사용하여 N-포르밀(S)-류우신(S)-1-[[(2S, 3S)-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥테데실 에스테르를 제조하는 방법.
  5. 제1항 또는 3항에 있어서, 상응하게 치환된 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물을 출발물질로서 사용하여, N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르, N-포르밀-L-류우신 1-[(트란스-3-알릴-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르, N-포르밀-(S)-류우신(5, 9Z, 12Z)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9, 12-옥타데카디에닐 에스테르, N-포르밀-(S)-류우신 (S, Z)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9-옥타데세닐 에스테르 및 N-포르밀-(S)-류우신 (R)-α-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-p-페녹시벤질 에스테르중에서 선택된 옥세타논을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 불포화 잔기 R1및 R2를 촉매적으로 수소화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R3및 R4중의 하나 이상의 수소이고, R5***에 존재할 수 있는 아미노 그룹 Y 또는 Z가 3급인 수득된 일반식(Ⅰ)의 옥세타논을 C1-3-알카노일화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 약산과의 염 형태로 수득된 일반식(Ⅰ)의 옥세타논을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 일반식(Ⅱ')의 산 일반식(Ⅲ)의 알콜로 에스테르화시켜 일반식(Ⅰ')의 옥세타논을 수득한 다음, 에테르 용매중에서 촉매적 수소화시킴으로써 생성된 일반식(Ⅰ')의 옥세타논중의 아미노 보호그룹 W를 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 옥세타논 또는 약산과의 이의 염을 제조하는 방법. 또는 약산과의 이의염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1및 R2는 8개 이하의 이중 또는 삼중 결합에 의해 임의로 차단되고 불포화 탄소원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에 존재하는 산소 또는 황원자로 임의 차단된 C1-17-알킬이거나, 페닐, 벤질 또는, 0 내지 3개의 C1-6-알킬-(O 또는 S) 1 또는 O로 환치환된 -C6H4-X-C6H5이며 ; X는 산소, 황 또는 (CH2)0-3이고 ; R3은 수소, C1-3-알킬 또는 C1-3-알카노일이고 ; R4는 수소 또는 C1-3-알킬이며, R5는 수소, Ar 또는 Ar-C1-3-알킬 또는, Y로 임의 차단되고 Z로 임의 치환된 C1-7알킬 그룹이거나 R4가 R5와 함께 4원 내지 6원의 포화 환을 형성하고 ; Y는 산소 또는 황이거나, N(R6), C(O)N(R6) 또는 N(R6)C(O) 그룹이며 ; Z는 -(O 또는 S)-R7, -N(R7, R8), -C(O)N(R7, R8) 또는 -N(R7)C(O)R8그룹이고 , n은 1 또는 0이지만, 단, n이 1인 경우, R5는 수소이고, Ar은 0 내지 3개의 R9또는 OR9그룹으로 치환된 페닐이며 ; R6내지 R9은 수소 또는 C1-3-알킬이고 ; W는 아미노보호그룹이지만 ; 단, R3가 포르밀이고, R5가 이소부틸이거나, R3가 아세틸이고 R5가 카바모일메틸이며, 동시에 R2가 운데실 또는 2, 5-운데카디에닐이고, R1이 n-헥실인 경우, R4는 수소가 아니다.
  10. 제2항에 있어서, 상응하게 치환된 일반식(Ⅳ)의 화합물을 출발물질로서 사용하여, R1이 메틸, 프로필, 헥실, 데실, 헥사데실, 알릴, 벤질 또는, 특히 에틸이고 ; R2가 메틸, 운데실, 3-부테닐, 2-운데세닐, 8, 11-헵타데카디에닐, 페녹시페닐 또는, 특히 헵타데실은 옥세타논을 제조하는 방법.
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