HU215928B - Eljárás pirrolo-pirimidin-származékok előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (IV) általánős képletű pirrőlő- éspirrőlinő-pirimidin-származékők és sóik előállítására – a képletben A-gyűrű jelentése pirről- vagy pirrőlingyűrű; X jelentése aminő- vagyhidrőxilcsőpőrt; Y jelentése hidrőgénatőm vagy hidrőxilcsőpőrt; Rjelentése hidrőgénatőm vagy 1–3 szénatőmős alkilcsőpőrt; –COOR3jelentése adőtt esetben észterezett karbőxilcsőpőrt; n értéke 2–4közötti egész szám, és az R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző lehet –, azzal a megkötéssel, hőgy ha A-gyűrű jelentése pirrőlingyűrű és Yjelentése hidrőxilcsőpőrt, akkőr X jelentése aminőcsőpőrttól eltérő. Avegyületek daganatellenes hatású hatóanyagők intermedierjei. ŕ

Description

A találmány daganatos megbetegedések ellen alkalmazható, új pirrolo- és pirrolino-pirimidin-származékok előállítási eljárásában alkalmazható új intermedierek előállítási eljárására vonatkozik.

Az élő szervezetek Cl-hordozója a formaldehidből vagy hangyasavból származó folsav, amely a különböző enzimreakciókban, mint például a nukleinsavak bioszintézisében, aminosavak és peptidek metabolizmusában, valamint a metánfejlesztésben koenzimként viselkedik. A folsav különösen a nukleinsavak szintézisében játszik fontos szerepet, elsősorban a purin- és a timidinszintézisben. A folsav általában úgy válik biológiailag aktív anyaggá, hogy kétlépcsős redukcióval aktivált koenzimvegyületté alakítják.

Ismeretes, hogy az ametopterin (metotrexát: MTX) és az ehhez hasonló vegyületek úgy gátolják meg a dihidro-folsav tetrahidro-folsavvá való redukcióját, hogy a második műveletben a domináns enzimet erősen hozzákapcsolják (dihidro-folsav reduktáz). Ezeket a vegyületeket daganatos megbetegedések elleni gyógyszerekként fejlesztették ki DNA-szintézis gátló és következésképpen sejtpusztító hatásuk miatt, és napjainkban ezek a hatóanyagok a legnagyobb klinikai jelentőségűek. Azonban kifejlesztettek olyan új, daganatos megbetegedések elleni tetrahidro-aminopterin-hatóanyagokat is (5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-aminopterin: DDATHF), amelyek - a fentiekben ismertetett hatóanyagokkal elleniében - nem gátolják a dihidro-folsav reduktázt, és amelyek fő hatásmechanizmusa a purinbioszintézis első fázisában szükséges glicinamid-ribonukleotid transzformiláz gátlása [Journal of Medicinái Chemistry, 28, 914 (1985)].

A WO 86/05181 számon közzétett nemzetközi bejelentésben daganatok elleni szerként alkalmazható, A általános képletű pirido[2,3-d]pirimidin-származékokat és B általános képletű 5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-származékokat ismertetnek, ahol a képletben

R¹ jelentése amino- vagy hidroxilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és a csillaggal jelzett szénatom konfigurációja L. Napjainkban is erőteljesen kutatják a rosszindulatú daganatos megbetegedések leküzdésének lehetőségeit, azzal a célkitűzéssel, hogy az eddig ismert gyógyszereknél hatásosabb, és a káros sejtekre specifikusabban mérgező hatású, új hatásmechanizmussal működő gyógyszereket fejlesszenek ki.

A daganatos megbetegedések kezelésére klinikailag széles körűen alkalmazott MTX, amelynek hatásmechanizmusa a folsawal való összeférhetetlenségen alapul, hátránya, hogy viszonylag erősen mérgező, tömör daganatos megbetegedések ellen nem túlságosan hatásos, ezért gyógyhatása nem kielégítő.

A fenti hátrányok kiküszöbölésére végzett munkánk során azt tapasztaltuk, hogy bizonyos, új pirrolo- és pirrolino-pirimidin-származékok daganatos sejtekre specifikus mérgező hatást fejtenek ki, és daganatos megbetegedések ellen kiválóan alkalmazhatók.

Ezek a vegyületek vagy sóik I általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben A-gyűrű jelentése pírról- vagy pirrolingyűrű;

X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport;

Y jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy hidroxilcsoport;

R jelentése hidrogén- vagy fluoratom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport; a

-COOR¹ és -COOR² jelentése egymástól függetlenül adott esetben észterezett karboxilcsoport;

n értéke 2-4 közötti egész szám, és az R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző lehet.

Jelen találmányunk tárgya eljárás a fentiekben definiált új pirrolo- és pirrolino-pirimidin-származékok előállítási eljárásában alkalmazható egyik fontos intermedier előállítására.

A találmányunk szerinti eljárással olyan IV általános képletű vegyületeket és sóikat állítjuk elő, amelyek képletében

A-gyűrű jelentése pírról- vagy pirrolingyűrű;

X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport;

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport;

-COOR³ jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport;

n értéke 2-4 közötti egész szám, és az R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha A-gyűrű jelentése pirrolingyűrű és Y jelentése hidroxilcsoport, akkor X jelentése aminocsoporttól eltérő.

AIV általános képletű vegyületeket és sóikat a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy

a) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A-gyűrű jelentése pirrolgyűrű, Y jelentése hidroxilcsoport és R, X, -COOR³ és n jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy IX általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R^a, R^b és R^c jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, -COOR³ jelentése a tárgyi körben megadott, R⁴ jelentése cianocsoport vagy észterezett karboxilcsoport, és m értéke 0,1 vagy 2 - guanidinnel reagáltatunk, vagy

b) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A-gyűrű jelentése pirrolingyűrű, X jelentése hidroxilcsoport, és R, Y, -COOR³ és n jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, egy ΧΠ általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol a képletben R, -COOR³ és Y jelentése, valamint n értéke a fentiekben megadott - savas körülmények között hidrolizálunk; vagy

c) olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom, -COOR³, A-gyűrű, R, X és n jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy XIV általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol a képletben R^a, R^b, R^c és -COOR³ jelentése, valamint m értéke a fentiekben megadott, és X jelentése a fentiekben megadott - redukálunk,

HU 215 928 Β és kívánt esetben a kapott olyan vegyületet, ahol a -COOR³ csoport jelentése észterezett karboxilcsoport, dezészterezzük, és kívánt esetben a kapott vegyületet megfelelő sóvá alakítjuk.

Az I általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében

A-gyűrű jelentése pírról- vagy pirrolingyűrű;

X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport;

Y jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy hidroxilcsoport;

R jelentése hidrogén- vagy fluoratom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport;

n értéke 2-4 közötti egész szám, és az

R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző lehet;

vagy valamilyen, a karboxilcsoport reakciójával kapott származékát vagy ezek sóit olyan, III általános képletű vegyülettel vagy valamilyen sójával reagáltatjuk, amelynek képletében -COOR¹ és -COOR² jelentése egymástól függetlenül, adott esetben észterezett karboxilcsoport.

Ha a fentiekben ismertetett vegyületekben X vagy Y jelentése hidroxilcsoport, az I és IV általános képletű vegyületek mindegyike a megfelelő tautomereket tartalmazó izomerelegy formájú lehet.

Az 1 és 2 reakcióvázlatokban a vegyületek szerkezetének tautomer izomerizációra hajlamos részét és a tautomer egyensúlyi állapotot mutatjuk be.

Leírásunkban az egyszerűség kedvéért csak a hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket és elnevezésüket ismertetjük, de ide tartoznak az oxo formájú vegyületek is.

A találmányunk szerinti eljárással előállított, IV általános képletű vegyületek abszolút konfigurációja az összes szénatomra S, R vagy S-R keverék formájú lehet.

AIV általános képletű vegyületek a fentieknek megfelelően két vagy több diasztereoizomer formában fordulhatnak elő, amelyek szükség esetén valamilyen szokásos elválasztási és tisztítási eljárással választhatók el egymástól. Találmányunk az összes diasztereomer előállítási eljárására vonatkozik.

AIV általános képletben lévő R szubsztituens jelentését képező 1 -3 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport.

A -COOR³ adott esetben észterezett karboxilcsoportban a karboxilcsoport észterezőcsoportja, valamely, a szakirodalomból ismert védőcsoport lehet, például: Theodora W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis”, 154-178. oldal, Wiley-Interscience, New York (1981). így észterezve lehet 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, adott esetben előnyösen nitro- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoporttal, vagy adott esetben előnyösen nitro- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoporttal. Az alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, Zerc-butil-, η-pentil-, izopentil-, szek-pentil-, neopentil- vagy íerc-pentil-csoport. Az adott esetben helyettesített benzilcsoport lehet benzil-, nitro-benzil- vagy metoxi-benzil-csoport. Az adott esetben helyettesített fenilcsoport lehet fenil-, nitro-fenilvagy metoxi-fenil-csoport.

A következőkben az I általános képletű hatóanyag vegyületek előállítási eljárását ismertetjük.

Az I általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamilyen III általános képletű vegyületet vagy sóját II általános képletű vegyülettel (mely olyan, a jelen találmányunk szerinti eljárással előállított IV általános képletű vegyületeknek felel meg, amelynek képletében -COOR³ jelentése karboxilcsoport) vagy valamilyen reakcióképes származékával vagy sójával acilezünk. Az acilezést végezhetjük például úgy, hogy III általános képletű vegyületet karbodiimid, difenil-foszforil-azid vagy dietil-foszforo-cianidát jelenlétében acilezzük a II általános képletű vegyülettel. A III általános képletű vegyület mennyisége az alkalmazott II általános képletű vegyületre számolva általában 1-20 mólekvivalens, előnyösen 1-5 mólekvivalens. A karbodiimid mennyisége az alkalmazott II általános képletű vegyületre számolva 1-25 mólekvivalens, előnyösen 1-5 mólekvivalens.

Karbodiimidként gyakorlati megfontolásokból előnyösen diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk, azonban egyéb karbodiimidek is, mint például difenil-karbodiimid, di-o-tolil-karbodiimid, di-p-tolil-karbodiimid, di-íerc-butil-karbodiimid,

-ciklohexil-3 -(2-morfolino-etil)-karbodiimid, l-ciklohexil-3-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, 1 -etil-3-(2-dietil-amino-propil)-karbodiimid és 1 -etil-3-(3-dietil-amino-propil)-karbodiimid alkalmazhatók.

Az acilezést előnyösen valamilyen oldószerben, mint például vízben; alkoholokban, például metanolban, etanolban; éterekben, például dimetil-éterben, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, monoglimben, diglimben; nihilekben, például acetonitrilben; észterekben, például etil-acetátban; halogénezett szénhidrogénekben, például diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban; aromás szénhidrogénekben, például benzolban, toluolban, xilolban; acetonban; nitro-metánban; piridinben; dimetil-szulfoxidban; dimetil-formamidban; hexametil-foszfolamidban; szulfolánban, vagy ezek két vagy több komponensből álló elegyeiben végezzük. A reakció kivitelezése általában 2-14 pH-tartományban, előnyösen 6-9 pH-tartományban, -10 °C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig (legfeljebb 100 °C-íg), előnyösen 0 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban történik. A reakcióidő 1-100 óra. A reakcióelegy pH-ját szükség esetén valamilyen sav, például sósav, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy ecetsav; vagy valamilyen lúg, például nátrium-alkoholát, mint például nátrium-metilát vagy nátrium-etilát; vagy alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxid, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid, bárium-hidroxid; vagy alkálifém-, vagy alkáliföldfém-karbonát, vagy hidrogén-karbonát, mint például nátrium-karbonát, bárium-karbonát, kalcium-karbonát, vagy nátrium-hidro3

HU 215 928 Β gén-karbonát, vagy valamilyen amin, mint például trimetil-amin, trietil-amin, trietanol-amin vagy piridin; vagy valamilyen puffer, például foszfát-, borát- vagy acetátpuffer-adagolással állítjuk be. A reakció kivitelezése még előnyösebben valamilyen, az acilezést elősegítő katalizátor jelenlétében történik. Katalizátorként savas vagy lúgos katalizátorokat alkalmazhatunk.

Lúgos katalizátorként alkalmazhatunk valamilyen tercier amint, például alifás tercier amint, mint például trietil-amint; aromás tercier amint, mint például piridint, α-, β- vagy γ-pikolint, 2,6-lutidint, 4-dimetil-amino-piridint, 4-(l-pirrolidinil)-piridint, dimetil-anilint vagy dietil-anilint. Savas katalizátorként alkalmazhatunk Lewissavakat, mint például vízmentes cink-kloridot, vízmentes alumínium-kloridot (A1C1₃), vízmentes vas(III)-kloridot, titán-tetrakloridot, ón-tetrakloridot, antimon-pentakloridot, kobalt-kloridot, réz(II)-kloridot vagy bór-trifluorid-etil-éter-komplexet.

A fentiekben ismertetett katalizátorok közül a legtöbb esetben a 4-dimetil-amino-piridin vagy a 4-( 1 -pirrolidinilj-piridin alkalmazása előnyös. Az acilezés elősegítésére elegendő katalizátormennyiség általában a II általános képletű vegyület mennyiségére számolva 0,01-10 mólekvivalens, előnyösen 0,1-1 mólekvivalens.

Az acilezésre alkalmazott, II általános képletű karbonsavak reakcióképes savszármazékai lehetnek halogenidek, például fluoridok, kloridok, bromidok vagy jodidok; savanhidridek, például jód-ecetsavanhidrid, izobutánsavanhidrid; monoalkil-karbonsav-észterekkel, mint például monometil-karbonsav-észterrel, monoetilkarbonsav-észterrel, monopropil-karbonsav-észterrel, monoizopropil-karbonsav-észterrel, monobutil-karbonsav-észterrel, monoizobutil-karbonsav-észterrel, mono.vze/c-butil-karbonsav-észterrci vagy mono-íerc-butilkarbonsav-észterrel alkotott, vegyes savanhidridek; aktív észterek, mint például ciano-metil-észter, karboetoximetil-észter, metoxi-metil-észter, fenil-észter, o-nitro-fenil-észter, p-nitro-fenil-észter, p-karbometoxi-fenil-észter, p-ciano-fenil-észter vagy tiofenil-észter; savazidok; foszforsav-diészterekkel, például dimetil-foszfáttal, dietil-foszfáttal, dibenzil-foszfáttal vagy difenil-foszfáttal alkotott vegyes savanhidridek, foszforossav-diészterekkel, mint például dimetil-foszfíttal, dietil-foszfittal, dibenzil-foszfittal vagy difenil-foszfittal alkotott vegyes savanhidridek. Az ilyen reakcióképes származékok acilezőszerként való alkalmazásakor az oldószer, a katalizátor és a reakció-hőmérséklet azonos a fentiekben ismertetett, karbodiimidszármazék jelenlétében megvalósított acilezésnél alkalmazottakkal.

Az olyan, I általános képletű vegyületeket, amelyekben a -COOR¹ és -COOR² csoportok karboxilcsoportok, úgy állítjuk elő, hogy olyan III általános képletű vegyületeket, amelyekben a -COOR¹ és -COOR² csoportok észterezett karbonsavcsoportok, II általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet valamilyen ismert bontóeljárással vagy katalitikus redukcióval dezészterezzük. A bontást végezhetjük lúgos közegben megvalósított hidrolízissel (A eljárás), savas közegben megvalósított hidrolízissel (B-l eljárás), vagy nemvizes közegben megvalósított savas hidrolízissel (B-2 eljárás). Az A eljárásban alkalmazható bázisok a következők lehetnek: alkoxidok, mint például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-butoxid vagy kálium-butoxid; fém-hidroxidok, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítiumhidroxid vagy bárium-hidroxid; valamint aminok, mint például ammónia, trietil-amin vagy piridin. A Β-1 eljárásban alkalmazható savak a következők lehetnek: ásványi savak, mint például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav; vagy szerves savak, mint például trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszuifonsav vagy kámforszulfonsav. A B-2 eljárásban alkalmazható katalizátorok a következők lehetnek: ásványi savak, mint például sósav, hidrogén-bromid, perklórsav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav; szerves savak, mint például trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy kámforszulfonsav; valamint Lewis-savak, mint például vízmentes cink-klorid, vízmentes alumínium-klorid (A1C1₃), vízmentes vas(III)-klorid, titán-tetraklorid, ón-tetraklorid, antimon-pentaklorid, kobalt-klorid, réz(II)-klorid vagy bór-trifluorid-etil-éter-komplex.

A bontás kivitelezését megfelelő oldószerben, 0 °Ctól az oldószer forráspontjáig teijedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10-80 °C-on, 30 perctől 2 napig terjedő ideig végezzük. Az A és B-l eljárásban oldószerként alkalmazhatunk vizet, metanolt, etanolt, propánok, butanolt, etilénglikolt, metoxi-etanolt, etoxi-etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet, piridint, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; vagy ezek két vagy több komponensből álló elegyét. A B-2 eljárásban oldószerként alkalmazhatunk etil-acetátot, dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet, diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, acetonitrilt, benzolt, touolt, xilolt, nitro-metánt vagy piridint; vagy ezek két vagy több komponensből álló elegyét.

A C eljárással megvalósított katalitikus redukálást megfelelő oldószerben, -40 °C-től az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0-50 °C-on végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk vizet; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butil-alkoholt, szek-butil-alkoholt, terc-butil-alkoholt, etilénglikolt, metoxi-etanolt, etoxi-etanolt; ecetsav-észtereket, mint például metil-acetátot, etil-acetátot; étereket, mint például dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt, xilolt; piridint; dimetil-formamidot; vagy ezek két vagy több komponensből álló elegyét. A katalitikus reakció katalizátoraként alkalmazhatunk palládiumot, platinát, ródiumot és Raney-nikkelt. A reakció előnyös lejátszódásához nyomnyi mennyiségű ecetsavat, trifluor-ecetsavat, sósavat vagy kénsavat is adunk a reakcióelegyhez.

Az I általános képletű vegyület előállítási eljárását a -COOR¹ és -COOR² csoportok jellege szerint választjuk ki; ha a -COOR¹ és -COOR² csoportok metil-, etil-, propil-, butil-, szek-butil-, fenil- vagy helyettesített

HU 215 928 Β fenilcsoportokkal észterezett karbonsavcsoportok, előnyösen az A vagy B-l eljárást alkalmazzuk; ha a -COOR¹ és -COOR² csoportok izopropil- vagy tercbutil-csoportokkal észterezett karbonsavcsoportok, előnyösen a B-2 eljárást alkalmazzuk; és ha a -COOR¹ és -COOR² csoportok benzil- vagy helyettesített benzilcsoportokkal észterezett karbonsavcsoportok, előnyösen a B-l vagy C eljárást alkalmazzuk. Ha a -COOR¹ és -COOR² csoportok egymástól különböznek, az A, B-l, B-2 és C eljárások megfelelő kombinációit alkalmazzuk.

A következőkben a II általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek olyan IV általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében a -COOR³ jelentése karboxilcsoport, előállítási eljárását ismertetjük.

Az olyan, II általános képletű vegyület, amelyben az A-gyűrű valamilyen pirrolgyűrű, például a következő, 3 reakcióvázlattal bemutatott eljárással állítható elő.

A 3 reakcióvázlatban ismertetett vegyületekben az X, Y és R³ jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; R^a, R^b és R^c jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom vagy alkilcsoport (az alkilcsoportok azonosak az R szubsztituens jelentésénél a fentiekben meghatározottakkal); R⁴ jelentése cianocsoport vagy egy -COOR⁵ általános képletű karboxilcsoport; A jelentése hidrogén- vagy halogénatom, mint például fluor-, klór-, jód- vagy brómatom; B jelentése halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy valamilyen, hidroxilcsoportból könnyen származtatható lehasadó csoport, mint például metán-szulfoxicsoport, benzol-szulfoxi-csoport, p-toluol-szulfoxi-csoport, trifluor-metán-szulfoxi-csoport; és m értéke 0, 1 vagy 2.

A -COOR⁵ észterezett karboxilcsoportban az R⁵ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izobutil-, butil-, .szek-butil- vagy íerc-butilcsoport, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, mint például p-nitro-fenil- vagy p-metoxi-fenil-csoport; és benzil- vagy helyettesített benzilcsoport, mint például p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport.

Az V általános képletű vegyület a két szomszédos szénatom között kialakített telítetlen kötés létrehozására adott esetben dehidrogénezhető.

A következőkben részletesen ismertetjük a 3 reakcióvázlattal bemutatott reakciófolyamatot.

1. művelet

Ebben a műveletben a V és a VI általános képletű vegyületeket kondenzáltatjuk, majd az így kapott terméket redukáljuk, hogy így VII általános képletű vegyületet kapjunk.

A kondenzálást valamilyen ismert eljárással, mint például aldolreakcióval, Reformatsky-reakcióval vagy Wittig-reakcióval végezzük. A redukálást, előnyösen általában katalitikus redukálást hidrogénatmoszférában és valamilyen katalizátor, mint például nikkel, palládium, platina vagy vanádium jelenlétében végezzük.

Aldolreakcióval végzett kondenzáltatás esetén bázikus katalizátorként fém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot; fém-alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-íercbutoxidot; fém-amidokat, mint például nátrium-amidot vagy lítium-diizopropil-amidot; fém-hídrideket, mint például nátrium- és kálium-hidridet; szerves fémvegyületeket, mint például fenil-lítiumot és butil-lítiumot; és aminokat, mint például trietil-amint, piridint, α-, β- vagy γ-pikolint, 2,6-lutidint, 4-dimetil-amino-piridint, 4-(lpirrolidinil)-piridint, dimetil-anilint és dietil-anilint; savas katalizátorként ásványi savakat, mint például sósavat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat és bórsavat; valamint szerves savakat, mint például oxálsavat, borkősavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat és kámforszulfonsavat alkalmazhatunk. A kondenzáltatást az ismert eljárással [Ei-Ichi Negishi, Organometalics, New York, Chichester, Brisbane, Toronto (1980)] végezhetjük. Az eljárás során a megfelelő ketont szililenol-éterré alakítjuk át, majd aldehiddel vagy valamilyen, ezzel ekvivalens vegyülettel kondenzáltatjuk Lewis-sav, mint például vízmentes vas(III)-klorid, titán-tetraklorid, ón-tetraklorid, antimon-pentaklorid, kobalt-klorid, réz(II)-klorid, bór-trifluor-etil-éter-komplex jelenlétében; vagy a ketonformájú vegyületet enoláttá alakítjuk át úgy, hogy a ketont fém-trifláttal, mint például dialkil-bór- vagy ón(II)-trifláttal kezeljük aminok, mint például trietilamin, piridin, α-, β- vagy γ-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-(l-pirrolidinil)-piridin, dimetil-anilin vagy dietil-anilin jelenlétében, majd az enolátot valamilyen aldehiddel, vagy ezzel ekvivalens vegyülettel kondenzáltatjuk. A kondenzáltatást megfelelő oldószerben, -100 °C-tól az oldószer forráspontjáig teijedő hőmérsékleten, előnyösen -78-100 °C-on, 1 perctől 3 napig teijedő ideig végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk vizet; folyékony ammóniát; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butil-alkoholt, .sze£-butil-alkoholt, íerc-butil-alkoholt, etílénglikolt, metoxi-etanolt és etoxi-etanolt; étereket, mint például dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet és diglimet, halogénezett szénhidrogéneket, mind például diklór-metánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; alifás szénhidrogéneket, mint például pentánt, hexánt és heptánt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt és xilolt; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; hexametil-foszfol-amidot, szulfolánt, és ezek megfelelő elegyeit.

Wittig-reakcióval végzett kondenzáltatás esetén reagensként alkalmazhatunk fém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot és bárium-hidroxidot; fém-alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot és káliumíerc-butoxidot; fém-amidokat, mint például nátriumamidot és lítium-diizopropil-amidot; fém-hidrideket, mint például nátrium-hidridet és kálium-hidridet; szerves fémvegyületeket, mint például fenil-lítiumot és butil-lítiumot; és aminokat, mint például trietil-amint, piridint, α-, β- vagy γ-pikolint, 2,6-lutidint, 4-dimetil-amino-piridint, 4-( 1 -pirrolidinil)-piridint, dimetil-anilint és dietil-anilint. A reakció kivitelezését megfelelő oldó5

HU 215 928 Β szerben, -20 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0-150 °C-on, 1 perctől 10 napig terjedő ideig végezzük. Oldószerként folyékony ammóniát, alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butil-alkoholt, sze^-butilalkoholt, íerc-butil-alkoholt, etilénglikolt, metoxi-etanolt és etoxi-etanolt; étereket, mint például dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet; alifás szénhidrogéneket, mint például pentánt, hexánt és heptánt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt és xilolt; dimetil-formamidot; dimetilszulfoxidot; hexametil-foszfor-amint; szulfolánt; és ezek megfelelő elegyeit alkalmazhatjuk.

A kondenzáltatást Refomatsky-reakcióval is végezhetjük. A reakcióban reagensként cinket, magnéziumot, alumíniumot és ónt alkalmazhatunk. A reakció kivitelezését megfelelő oldószerben, -20 °C-tól az oldószer forráspontjáig teijedő hőmérsékleten, előnyösen 0-150 °Con, 30 perctől 3 napig terjedő ideig végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például dimetil-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet és diglimet; alifás szénhidrogéneket, mint például pentánt, hexánt és heptánt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt és xilolt; és ezek megfelelő elegyeit.

A katalitikus redukció körülményei azonosak a III általános képletű vegyület -COOR¹ és -COOR² csoportjainak dezészterezésével alkalmazott körülményekkel.

Az V és VI általános képletű vegyületek a szakirodalomban ismertetett, jól ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók [B. Neises et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 77, 522 (1978)].

2. művelet

Ebben a műveletben valamilyen eltávolítható B funkcionális csoportot viszünk be a VII általános képletű vegyület aktív metiléncsoportjába (a karbonsav-észter α-helyzetébe); az eljárás kivitelezését valamilyen ismert eljárással és ismert reagensek alkalmazásával egyszerűen elvégezhetjük.

3. művelet

Ebben a műveletben 2. eljárással előállított VIII általános képletű vegyületet malonitrillel vagy NC-CH₂COOR^{4 5} általános képletű ciano-ecetsav-észterrel - a képletben R⁵ jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal - kondenzáltatjuk lúgos közegben, és így IX általános képletű vegyületet kapunk. A műveletben alkalmazott bázisok, oldószerek és a reakciókörülmények azonosak az ilyen típusú, ismert eljárásokban alkalmazottakkal.

4. művelet

Ebben a műveletben az előző műveletben ismertetett eljárással előállított, IX általános képletű vegyületet guanidinnel kezeljük, amelynek során a IX általános képletű vegyület a cianocsoportnál vagy az észtermaradéknál reagál, majd új pirrolo-pirimidin-gyűrű képződéssel gyűrűzáródás következik be. A gyűrűzárás megvalósítását előnyösen lúgos közegben végezzük. Bázisként alkalmazhatunk fém-alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot és kálium-fércbutoxidot. Oldószerként alkalmazhatunk metanolt, etanolt, propanolt, ferc-butil-alkoholt, dimetil-szulfoxidot és heptametil-foszfol-amidot. A reakció hőmérséklettartománya 0-150 °C, előnyösen 20-100 °C. A reakcióidő 1 -48 óra.

5. művelet

Ebben a műveletben a 4. műveletben ismertetett eljárással előállított IV-1 általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport - II-1 általános képletű vegyületté - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport - alakíthatjuk át úgy, hogy a -COOR³ általános képletű észtermaradékot az olyan I általános képletű vegyület előállításánál ismertetett dezészterezésnek vetjük alá, melyekben -COOR¹ és -COOR² jelentése karboxilcsoport.

6. művelet

Ebben a műveletben az 5. műveletben ismertetett eljárással előállított, olyan II-1 általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport - redukáljuk, hogy II—2 általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése hidrogénatom - kapjunk. A redukálást a szakterületen ismert eljárással végezzük, előnyösen fém-hidrides, mint például bománfbór-hidridek)-, alán(alumínium-hidrid) vagy ezek szervesfém-vegyületekkel alkotott komplexei alkalmazásával.

Az 5. és 6. művelet fordított sorrendben is elvégezhető. Azaz a 7. műveletben vetjük alá a IV-1 általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport - a 6. műveletben ismertetett redukciónak, hogy olyan, IV-1 általános képletű vegyületet kapjunk, amelyben az Y jelentése hidrogénatom; majd az így kapott vegyületet a 8. műveletben az 5. műveletben ismertetett dezészterező eljárásnak vetjük alá, hogy olyan, II-1 általános képletű vegyületet kapjunk, amelyben Y jelentése hidrogénatom. A IV-1 általános képletű vegyület - a képletben Y jelentése hidrogénatom - helyettesítő csoportjainak jellege szerint vagy a dezészterezést, vagy a redukálást végezzük előbb.

A fentiekben ismertetett 6. és 8. műveletekben a II—2 és II—2’ vagy IV-2 és IV-2’ általános képletű vegyületből álló elegyeket elválasztjuk, vagy ezek mindegyikét szelektív redukálásnak vethetjük alá.

Az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek, amelyek II-3 általános képlettel jellemezhetők, ahol R jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal, és a 4 reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatók elő.

A 4 reakcióvázlatban szereplő általános képletekben Y és -COOR³ jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal; és

Z jelentése RCH₂CO- általános képletű csoport, amelyben

R jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal;

vagy a általános képletű csoport, amelyben

L jelentése fenil-, butil- vagy ciklohexilcsoport,

HU 215 928 Β

R jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben

M jelentése etil- vagy fenilcsoport,

R jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal.

Az Y szubsztituens jelentése előnyösen hidrogénatom.

A következőkben részletesen ismertetjük a 4 reakcióvázlat műveleteit.

9. művelet

Ebben a műveletben a X általános képletű vegyületet [T. Kondo et al., Chemistry Letters, 419 (1983)] és egy paraszubsztituált benzoesav-észtert kondenzáltatunk (aldolreakció, Wittig-reakció), majd az így kapott vegyületet hidrogénatmoszférában katalitikusán redukáljuk, hogy XII általános képletű vegyületet kapjunk. A kondenzáltatást az 1. műveletben ismertetett reakciókörülmények között, oldószerekben, reakció-hőmérsékleten és reagensekkel végezzük. A hidrogénatmoszférában végzett katalitikus redukciót a III általános képletű vegyület -COOR¹ és -COOR² általános képletű csoportjainak dezészterezésénél alkalmazott körülmények között játszatjuk le.

10. művelet

Ebben a műveletben a XII általános képletű vegyület savas kezelésével eltávolítjuk a 3-helyzetben lévő izopropil-oxi-metil-védőcsoportot, hogy XIII általános képletű vegyületet kapjunk, amely olyan IV általános képletű vegyületeknek felel meg, amelynek képletében A-gyűrű jelentése pirrolingyűrű, X jelentése hidroxilcsoport, és R, Y, -COOR³ és n jelentése a IV általános képletnél megadottakkal azonos.

A reakciókörülmények, oldószerek és a hőmérséklet azonosak a III általános képletű vegyület -COOR¹ és -COOR² általános képletű csoportjainak dezészterezésénél alkalmazottakkal (B-1 és B-2 eljárás).

11. művelet

Ebben a műveletben a 10. műveletben ismertetett eljárással előállított XIII általános képletű vegyület dehidrogénezésével olyan, IV-3 általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Y jelentése hidrogénatom.

12. művelet

Ebben a műveletben a 11. műveletben ismertetett eljárással előállított IV-3 általános képletű vegyület - a képletben Y jelentése hidrogénatom - dezészterezésével II—3 általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciókörülmények, oldószerek és a hőmérséklet azonosak a III általános képletű vegyület -COOR¹ és -COOR² általános képletű csoportjainak dezészterezésénél alkalmazottakkal (A, B-1, B-2 és C eljárások). A megfelelő termékek figyelembevételével a 10-12. műveleteket bármilyen sorrendben végezhetjük a II-3 általános képletű vegyületek előállítására. A műveletek sorrendjét a XII, XIII és IV-3 általános képletű vegyületek helyettesítő csoportjainak jellege szerint választjuk meg. Az így kapott II-3 általános képletű vegyületet szükség esetén II-2 általános képletű vegyületté konvertáljuk. A pirimidingyűrű helyettesítő csoportjának konvertálását a szakterületen ismert eljárással végezzük [Protein Nucleic acid Enzyme Extra Issue, Chemical synthesis of nucleic acids, Kyoritsu Shuppan (1968)].

Az olyan, II-3 általános képletű vegyületektől eltérő vegyületeket, amelyekben X jelentése hidroxilcsoport, ugyancsak a fentiekben ismertetett helyettesítőcsoport-konvertáló reakcióval alakíthatjuk át olyan vegyületekké, amelyekben X jelentése aminocsoport.

Az 1-12. műveletekben, valamint az V és XIII általános képletű kiindulási vegyületek előállítási eljárásában alkalmazott reakciók, reagensek és reakciókörülmények ismertek, és részletes leírásukat megtaláljuk a következő szakirodalmi kiadványokban.

J. F. W. Mcomine, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973); Pine, Hendrikson, Hammond, Organic Chemistry (4th edition) [I]—[II], Hirokawa Shoten (1982); és M. Fieser and L. Fieser, Reagents fór Organic Synthesis, vol. 1-10, Wiley-Interscience, New York, London, Sydney and Toronto (1969-1982).

A találmányunk szerinti eljárással előállított IV általános képletű vegyületek reakcióelegytől való elválasztása valamilyen hagyományos elválasztó- és tisztítóeljárással történhet. Ilyen eljárások például a koncentrálás, oldószeres extrahálás, kromatografálás és átkristályosítás.

A találmányunk szerinti eljárással előállított IV általános képletű vegyületek só formájúak is lehetnek. Ezeket az adott esetben bázikus, savas vagy kvaterner sókat az ismert eljárások valamelyikével állíthatjuk elő. Bázikus sókként előállíthatunk alkálifém-, alkálifoldfém-, nem mérgező fém-, ammónium- és előnyösen 1 -3 szénatomos alkil- vagy etanolcsoporttal helyettesített ammóniumsókat, mint például nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-, cink-, ammónium-, trimetil-ammónium-, trietil-ammónium-, trietanol-ammónium-, piridinium- és előnyösen 1-3 szénatomos alkilvagy etanolcsoporttal helyettesített piridiniumsókat. Savas sókként előállíthatunk ásványi savas sókat, mint például sósavas, kénsavas, salétromsavas, foszforsavas és bórsavas sókat, valamint szerves savas sókat, mint például oxálsavas, borkősavas, ecetsavas, trifluor-ecetsavas, metánszulfonsavas és kámforszulfonsavas sókat. Kvaterner sókként előállíthatunk metil-bromid-, metiljodid-, metil-metánszulfonát, metil-benzolszulfonát- és metil-p-toluolszulfonát-sókat.

AIV általános képletű vegyületek pozitív és negatív töltéshordozókat egyaránt tartalmazó (zwitterionos) komplex vegyületek is lehetnek.

A találmányunk szerinti eljárással előállított, IV általános képletű vegyületek alkalmazásával előállított I általános képletű vegyületek nagyon jó hatással alkalmazhatók egerekben lévő daganatos sejttörzsek ellen (D3 8 8, L1210, L5178Y, Β16 melanoma, MethA, Lewis Lung Carcinoma, SÍ80 szarkóma, Ehrlich Carcinoma, Colon 38) és emberi daganatos sejttörzsek ellen (HL60, KB, Lu65), visszaszorítják a meleg vérű élőlények da7

HU 215 928 Β ganatos sejt (például melanoma, szarkóma, mastocytoma, carcinoma, neoplasia) szaporodását, és meghosszabbítják a daganatos megbetegedésekben szenvedő, meleg vérű élőlények életét.

A következőkben az I általános képletű vegyületek gyógyászati hatását ismertetjük.

A későbbiekben ismertetésre kerülő referenciapéldákban ismertetett eljárással előállított, I általános képletű vegyületek sejtszaporodás-gátló hatását (IC₅₀) KB sejtekkel vizsgáltuk. A vizsgálatot a következő eljárással végeztük.

Hagyományos eljárással nyert emberi nasopharyngeal daganatos KB sejteket (1 χ 10⁴ sejt/ml) oltottunk be egy 96 mikromélyedést tartalmazó lemez mindegyik mélyedésébe (mélyedésenként 0,1 ml), és ezt a tenyésztet 5 térfogat%-os szén-dioxid-atmoszférában, 37 °C hőmérsékleten tartottuk 24 órán át. Ehhez ezután hozzáadtuk az eljáráspéldákban ismertetett eljárással előállított, valamelyik vegyület 10% MÉM tápközegben lévő oldatát (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), majd ismét 5 térfogat%-os szén-dioxid-atmoszférában tartottuk 37 °C hőmérsékleten, 72 órán át. Ezután a tenyészetet kipipettáztuk, és 0,1 ml MTT-t (Dojindo Laboratories) adtunk 10% MEM-ben (1,0 mg/ml) a tenyészethez, és 37 °C hőmérsékleten, 4 órán át inkubáltuk. Ezt követően 0,1 ml 10%-os SDS oldatot (Wako Pure Chemicals) adtunk hozzá, és inkubáltuk 37 °C-on, 24 órán át. Ezután mértük az abszorpciót 590 nm-nél, és meghatároztuk a hatóanyag IC₅₀-értékét. Az IC₅₀-érték az a hatóanyagkoncentráció, amelynél a kifejlődött sejtek száma kezeletlen kontrollcsoportnál kialakult sejtek számához viszonyítva 50%.

A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Vizsgált hatóanyag	IC50 [Mg/ml]
2. hivatkozási példával előállított hatóanyag	0.0003
4. hivatkozási példával előállított hatóanyag	0,08
12. hivatkozási példával előállított hatóanyag	0,0006

A fentiek mellett még a következő kísérleteket végeztük az I általános képletű vegyületek gyógyászati hatásának vizsgálatára.

A 10. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított hatóanyag sejtszaporodás-gátló hatását (IC₅₀) a következő eljárással vizsgáltuk HL-60 és HEL sejtekben.

1. HL-60 emberi leukémiasejteket (2xl0⁵ sejt/ml) szuszpendáltunk a találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó GIT tápközegben (Wako Pure Chemicals), és ebből 0,2-0,2 ml-t oltottunk be egy 96 mikromélyedést tartalmazó lemez mindegyik mélyedésében, és ezt a tenyészetet 5 térfogat%-os szén-dioxidatmoszférában, 37 °C hőmérsékleten tartottuk 68 órán át. Ezt követően az elegyhez 1 pCi [ ³H]-timidint (5 Ci/mmol) adtunk, és 4 órán át tovább inkubáltuk. A timidin sejthez való kapcsolódását úgy határoztuk meg, hogy üvegszűrőn eltávolítottuk a savban oldhatatlan frakciót, majd folyékony beütésszámlálóval mértük a frakció radioaktivitását. A hatóanyag IC₅₀-értéke az a koncentráció, amelynél a kifejlődött sejtek radioaktivitása a kezeletlen kontrollcsoportnál kialakult sejtek radioaktivitásához viszonyítva 50%.

2. MÉM tápközegben (Nippon Flow Laboratories) szuszpendált HEL, emberi, főtális, normál, tüdő fibroblast sejteket (1 χ 10⁴ sejt/ml) tartalmazó szuszpenzió 0,1-0,1 ml-ét oltottuk be egy 96 mikromélyedést tartalmazó lemez mindegyik mélyedésébe. A tenyészetet ezután 37 °C hőmérsékleten, 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában, 24 órán át inkubáltuk, majd hozzáadtuk a találmányunk szerinti hatóanyagot tartalmazó MÉM tápközeget, és az így kapott elegyet 72 órán át inkubáltuk. Ezután a tápközeget 1 pg/ml MTT-t (Dojindo Laboratories) tartalmazó közeggel cseréltük ki, és ehhez 10%-os SDS oldatot (Wako Pure Chemicals) adtunk hozzá. Ezután 590 nm hullámhosszon megmértük az elegy abszorpcióját (Titertec Co.). Az IC₅₀-értéket úgy határoztuk meg, hogy az elegy abszorpcióját a kezeletlen kontrollcsoport abszorpciójához hasonlítottuk.

A kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.

2. táblázat

Vizsgálandó hatóanyag	HL-60 (Mg/ml)	HEL (Mg/ml)
10. hivatkozási példa szerinti eljárással előállított hatóanyag	0,04	20,0

A fentiekben ismertetett eredményekből látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított, IV általános képletű vegyületekből előállított, I általános képletű hatóanyagok kiváló gátló hatást fejtenek ki a KB és HL-60 sejtek szaporodására, de nem fejtenek ki toxikus hatást a HEL sejtekre. Az I általános képletű hatóanyagok és sóik kevéssé mérgezőek, és jelentős daganatos sejtek elleni hatásuk van. Ennek következtében az I általános képletű hatóanyagokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények meleg vérű élőlények, elsősorban emlősök, például egér, patkány, macska, kutya és nyúl daganatos megbetegedéseinek kezelésére alkalmazhatók.

Az I általános képletű hatóanyagokat és sóikat a daganatos megbetegedések kezelésére alkalmazhatjuk szájon át vagy parenterálisan. Az alkalmazás a vegyületek eredeti formájában, vagy por, granulátum, tabletta, kapszula, végbélkúp vagy injekció formában történhet. A készítményeket a hagyományos eljárással állíthatjuk elő gyógyászatilag elfogadható kötőanyagok, hordozó- és hígítóanyagok alkalmazásával. Az alkalmazott mennyiség a kezelendő élőlény, betegség, tünet, hatóanyag és adagolási mód függvénye. Meleg vérű élőlények kezelésére a napi mennyiség 1 kg testtömegre számolva szájon át való alkalmazáskor 2,0-100 mg, parenterális alkalmazáskor 1,0-50 mg. Injekciós kezelést alkalmazhatunk intramuszkulárisan,

HU 215 928 Β intraperitoneálisan, szubkután injektálással és intravénásán.

A készítményeket ismert eljárásokkal állítjuk elő. A szájon át alkalmazható készítményeket, például tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelően összekeverjük valamilyen kötőanyaggal, például hidroxi-propil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal vagy makrogollal, szétosztás-elősegítő anyaggal, például keményítővel vagy kalcium-karboxi-metil-cellulózzal és csúsztatóanyaggal, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal.

A parenterálisan alkalmazható készítményeket, például injekciókat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelően összekeveijük valamilyen izotonikus jelleget elősegítő anyaggal, például glükózzal, D-szorbittal, D-mannitollal vagy nátrium-kloriddal, antiszeptikus anyaggal, például benzil-alkohollal, klór-butanollal, p-hidroxi-metil-benzoáttal vagy p-hidroxi-propil-benzoáttal, és valamilyen puffénál, például foszfát- vagy nátrium-acetát-pufferral.

Egy tablettakészítmény tartalmazhat például: hatóanyag 1,0-25 mg laktóz- 100-500 mg kukoricakeményítő 50-100 mg hidroxi-propil-cellulóz- 5-20 mg komponenseket.

A tabletták előállítása hagyományos eljárásokkal történik úgy, hogy az alkotóelemeket összekeveijük, granuláljuk, kukoricakeményítővel és magnézium-sztearáttal keverjük, és tablettázzuk. Az így előállított tabletták mindegyike 100-500 mg tömegű és 3-10 mm átmérőjű. A tablettákat bevonhatjuk egy olyan, 5-10% koncentrációjú aceton- és etanoleleggyel, amely tablettánként 10-20 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot és 0,5-2 mg kasztorolajat tartalmaz. így bélben felszívódó, bevonatos tablettákat nyerünk.

Injektálható készítmény előállítása történhet például úgy, hogy ampullánként 2 ml fiziológiás sóoldatban feloldunk 2,0-50 mg, találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyag nátriumsót, az így kapott oldatot ampullába töltjük, az ampullát lezárjuk; és 110 °C hőmérsékleten, 30 percig sterilizáljuk, vagy az ampullába 2 ml 10-40 mg mannitolt vagy szorbitot tartalmazó, steril desztillált vizet adunk, az ampulla tartalmát fagyasztva megszárítjuk, majd az ampullát lezárjuk. A fagyasztva szárított hatóanyag bőr alá, intravénásán vagy intramuszkulárisan való alkalmazásakor az ampullát kinyitjuk, tartalmát például fiziológiai sóoldatban oldjuk úgy, hogy az oldat koncentrációja 1,0-25 mg/ml legyen.

A következő hivatkozási és eljárási példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására ismertetjük.

1. eljárási példa

5-[4-(7erc-butoxi-karbonil)-fenil]-metil-pentanoát előállítása

820 ml ferc-butil-alkoholhoz argonatmoszférában hozzáadtunk 25 mg káliumot, és az elegyet a kálium feloldódásáig visszafolyatás mellett melegítettük. Az oldatot lehűtöttük 20 °C-ra, és 300 ml étert adtunk hozzá, majd 300 ml 2:1 térfogatarányú ferc-butil-éter és alkohol elegyben oldva 63,93 g metil-krotonátot és 71,0 g 4-formil-ferc-butil-benzoátot adagoltunk lassan az oldathoz, miközben belső hőmérsékletét 10 °C-on tartottuk. Az elegyet ezt követően 2 órán át kevertük, majd hűtés mellett 750 ml kálium-hidrogén-szulfát vizes oldatot adagoltunk hozzá, hogy pH-ját 4 értékre állítsuk be. Ezt követően az oldatot éterrel extraháltuk, majd vízzel és ezt követően telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az oldatból ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A kapott maradékot feloldottuk 100 ml etil-acetátban, majd hozzáadtunk 15 g, 5% Pd-C katalizátort (Engelhard Co. Ltd.), majd az oldatot 5 bar nyomású hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át. Ezután a katalizátort leszűrtük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, a maradékhoz hozzáadtunk 200 ml vízmentes metanolt, 30 mg 4-(A/A-dimetil-amino)-piridint és 250 ml diklór-metánt, majd 250 ml diklór-metánban oldva 132 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidet csepegtettünk lassan az oldathoz 0 °C hőmérsékleten. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékleten kevertük 18 órán át, majd 0 °C-ra hűtöttük, 30 ml ecetsavat adtunk hozzá, és 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. A kapott csapadékot leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, és a maradékhoz 100 ml etil-acetátot adtunk, és az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten tartottuk. A kapott csapadékot leszűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráltuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk [hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: (1:15)—>(1:5) térfogatarányú éter és hexán elegy). így 59,7 g, cím szerinti terméket kaptunk, amelynek forráspontja 25-40 Pa nyomáson 145-155 °C.

A tennék elemzési eredményei :

IR (tiszta): 2980, 2950, 1740, 1712, 1605 cm L H-NMR (CDClj) δ: 1,40-1,75 (4//, m), 1,55 (9//, s),

2,15-2,45 (2//, m), 2,50-2,75 (2/7, m), 3,62 (3//, s),

7,16 (277, d, J=8 Hz), 7,85 (H, d, J=8 Hz).

2. eljárási példa

5-[4-(7erc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-jód-(metil-pentanoát) előállítása

100 ml tetrahidrofuránban oldott, 2,48 g diizopropil-aminhoz argongáz-atmoszférában hozzáadtunk 15,3 ml hexánban oldva 24,5 mmol butil-lítiumot, és 0 °C hőmérsékleten kevertük 10 percig. Ehhez az oldathoz -78 °C-on, 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 50 ml tetrahidrofuránban oldva 6,53 g, 1. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet. Ehhez az elegyhez 30 perces keverés után 30 ml tetrahidrofuránban oldva 5,66 g jódot adtunk, és további 20 percig kevertük. Ezután az oldat hőmérsékletét 30 perc alatt 0 °C-ra emeltük, majd 30 ml, 1 N kálium-hidrogénszulfát vizes oldatot csepegtettünk hozzá. Az oldat pHját 4-re állítottuk, majd éténél extraháltuk. A szerves réteget 1 N kálium-karbonát vizes oldattal, majd telített nátrium-klorid vizes oldattal mostuk, és vízmentes

HU 215 928 Β magnézium-szulfáton szárítottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer:

1:9 térfogatarányú éter és hexán elegy). így 4,736 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (tiszta): 2990,2905, 1744, 1718, 1612 cnvk Ή-NMR (CDClj) δ: 1,45-1,80 (277, tn), 1,58 (9H, s),

1.80- 2,16(2/7, m), 2,69 (277, t, J = 7 Hz), 3,72 (277, s), 4,30 (177, t, J=7 Hz), 7,20 (277, d, J=8 Hz),

7,90 (277, d, J=8 Hz).

3. eljárási példa

5-[4-(7erc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-(diciano-metil)

-(metil-pentanoát) előállítása ml dimetil-szulfoxidban szuszpendált 1,356 g nátrium-hidridhez vízhűtés mellett hozzáadtunk 8 ml dimetil-szulfoxidban oldva 3,37 g malonitrilt, és 15 percig kevertük. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtettünk 12 ml dimetil-szulfoxidban oldva 4,736 g, 2. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet, és szobahőmérsékleten kevertük 1 órán át.

Ehhez az elegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 45 ml, 1 N kálium-hidrogén-szulfát vizes oldatot, majd éterrel extraháltuk. Az éteres oldatot vízzel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozó: 200 g szilikagél, eluálószer: 1:5 térfogatarányú etil-acetát és hexán elegy). így 3,33 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (tiszta): 2970, 2930, 2252, 1740,1713, 1608 cmk Ή-NMR (CDClj) δ: 1,60-2,05 (477, m), 1,48 (977, s),

2,70(277, széles t, J=7 Hz), 2,90-3,15 (177, m),

3,82 (377, s), 4,04 (177, d, J=7 Hz), 7,20 (277, d,

J=8 Hz), 7,92 (277, d, J=8 Hz).

4. eljárási példa

4-[3-(2-Amino-7-benzil-3-izopropil-oxi-metil4(377)-oxo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1 -oxo-2propenilj-metil-benzoát előállítása ml 10:1 térfogatarányú metanol és tetrahidrofurán elegyben 1,7 g 2-amino-7-benzil-3-izopropilmetil-4(377)-oxo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbaldehidet szuszpendáltunk, és ehhez 3,75 ml 6,25 mmólekvivalens nátrium-metilátot tartalmazó metanolos oldatot adtunk. Az elegyhez ezt követően 2,23 g 4metoxi-karbonil-acetofenont adtunk, és szobahőmérsékleten kevertük 15 órán át. A kapott csapadékot leszűrtük, kis mennyiségű metanollal és éterrel mostuk, így 2,02 g, sárga, tű formájú, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3480, 3350, 1710, 1680, 1620, 1550, 1375,

1280, 1210, 1110, 1060, 775 cm k Ή-NMR (CDClj) δ: 1,23 (677, d, J=6 Hz), 3,93 (377, s),

3.80- 4,07(177, m), 5,15 (277, s), 5,63 (277, s),

6,92(177, s), 7,10-7,40 (577, m), 7,73 (177, d,

J= 15 Hz), 8,13 (477, s), 8,60 (177, d, J=15 Hz).

5. eljárási példa

4- [3 -(2-Amino-3- [izopropil-oxi-metil]-4(377)-oxo7/7-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-metil-benzoát előállítása

2,01 g, 4. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 350 ml, 3:4 térfogatarányú metanol és tetrahidrofurán elegyben. Ehhez az elegyhez hozzáadtunk 8 ml, 1 N sósavat és 4 g, 10% Pd-C katalizátort (Engelhard Co. Ltd. gyártmány), és hidrogénatmoszférában 48 órán át katalitikus redukciónak vetettük alá. Ezután a katalizátort leszűrtük, az oldatot semlegesítettük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan izoláltuk, és tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer:

2- 4% etanolt tartalmazó kloroform). így 0,68 g, színtelen, por formájú, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

IR(KBr): 3210, 2980, 1725, 1625, 1580, 1510, 1435,

1275, 1175, 1100, 1060 cm k Ή-NMR (CDClj) δ: 1,17 (377, d, J=6 Hz), 1,19 (377, d, J = 6 Hz), 1,50-2,13 (477, m), 2,70 (277, t,

J=7,5 Hz), 3,07-3,77 (377, m), 3,80-4,60 (177, m),

3,87 (377, s), 5,03 és 5,57 (277, ABq), 7,21 (277, d,

J=7,5 Hz), 7,91 (277, d, J=7,5 Hz).

6. eljárási példa

4- [3 -(2-Amino-4-hidroxi-7H-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-5-il)-propil]-metil-benzoát előállítása

0,66 g, 5. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 31,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Ehhez hozzáadtunk 78,3 ml, 0,21 N hidrogén-bromid - diklór-metános oldatot, és szobahőmérsékleten kevertük 20 órán át. Ezután az elegyhez

3- szoros térfogatú hexánt adtunk, és a kapott csapadékot leszűrtük. így 0,59 g, színtelen, por formájú, cím szerinti terméket kaptunk dihidro-bromid-só formában.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3290, 3030, 2950, 1720, 1690, 1680, 1620,

1480, 1350, 1275, 1100, 1035, 760 cm k Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,40-1,83 (477, széles),

2,65(277, t, J = 7,5 Hz), 3,07 - 3,37 (277, m),

3,50-3,77 (177, m), 3,82 ( 377, s), 7,33 (277, d,

J=7,5 Hz), 7,86 (277, d, J=7,5 Hz).

7. eljárási példa

4-[2-(2-Amino-7-benzil-3-izopropil-oxi-metil4(377)-oxo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etenil]metil-benzoát előállítása ml vízmentes metanolban 2,04 g 2-amino-7-benzil-3-izopropoxi-metil-4(377)-oxo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbaldehidet szuszpendáltunk, és ehhez hozzáadtunk 3,24 g p-metoxi-karbonil-benzil-trifenil-foszfónium-bromidot, és kevertük. Ehhez az elegyhez a nátriumra számolva 6,6 mólekvivalens nátrium-metilátot tartalmazó metanolt adtunk, és szobahőmérsékleten kevertük 1,5 órán át. így sárga, tű formájú terméket kaptunk. A tű formájú terméket leszűrtük, metanollal, majd éterrel mostuk, majd megszárítottuk. így 1,49 g cisz formájú cím szerinti terméket kaptunk. Az anyalúgot

HU 215 928 Β oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: (1:4)—>(1:3) térfogatarányú etil-acetát és hexán elegy). így 0,9 g, sárga, por formájú, cisz-transz elegyből álló, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei :

IR (KBr): 3340, 3220, 2980, 1715, 1690, 1625, 1600,

1530, 1430, 1280, 1175, 1105, 1060, 995 cm'. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,20 (6A, d, J = 6 Hz),

3,87 (3A, s), 3,80-4,07 (1A, m), 5,14 (2A, s),

5,32 (2A, s), 5,60 (2A, s), 6,77 (1A, s),

7,10-7,37 (5A, m), 7,43 (2A, s), 7,50 (2A, d,

J=9 Hz), 7,95 (2A, d, J=9 Hz).

8. eljárási példa

4-(2-(2-Amino-3-izopropil-oxi-metil-4(3A)-oxo7A-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etil]metil-benzoát előállítása

1,6 g, 7. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet az 5. eljárási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettük alá. így 0,62 g, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei: iH-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3A, d, J=6 Hz), 1,20 (3A, d, J=6 Hz), 1,47-2,0 (1A, m), 2,10-2,43 (1A, m),

2,65 (2A, t, J = 9 Hz), 2,97-3,60 (3A, m),

3,73-4,07 (1A, m), 3,90 (3A, s), 4,47 (2A, s),

5,30 (1A, d, J=12 Hz), 5,60 (1A, d, J= 12 Hz),

7,13-7,50 (7A, m), 7,92 (1A, d, J=9 Hz).

9. eljárási példa

4- (2-(2-Amino-4-hidroxi-7A-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etil]-metil-benzoát előállítása

1,25 g, 8. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 6. eljárási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettük alá. így 0,51 g, cím szerinti terméket kaptunk hidro-bromid-só formában.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3400, 3300, 2920, 1740, 1710, 1680, 1640,

1600, 1570, 1435, 1310, 1280,1110, 1020 m'. Ή-NMR (DMSO-d₆/D₂O) δ: 1,53-2,27 (2A, m),

2,70 (2A, t, J=9Az), 3,00-3,26 (2A, m),

3,47-3,63 (1A, m), 3,83 (3A, s), 7,35 (2A, d,

J=9 Hz), 7,85 (2A, d, J=9 Hz).

10. eljárási példa

5- [4-(7erc-butoxi-karbonil)-fenil]-etil-hexanoát előállítása

200 ml 3:3:2 térfogatarányú benzol, éter és tetrahidrofurán elegyben feloldottunk 19,90 g 4-acetil-(íercbutil-benzoátot), és ebben az elegyben 11,81 g cinket szuszpendáltunk. Az így kapott elegyhez ezután melegítés és keverés mellett lassan hozzáadtunk 20 mg jódot. Az elegyet olajfurdőben, 60-70 °C hőmérsékleten való visszafolyatás mellett melegítettük 1 órán át, majd 3,0 g 4-bróm-krotonátot adtunk hozzá. Az elegyet ezután visszafolyatás mellett 15 percig tovább melegítettük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 500 ml vizet adtunk hozzá, pH-ját ecetsavval 4,9-re állítottuk be, majd éterrel extraháltuk. Az extraktumot 5%-os ammóniás vizes oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, majd a maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 300 g szilikagél, eluálószer: 1:5 térfogatarányú etil-acetát és hexán elegy). így a cím szerinti terméket kaptuk.

A termék elemzési eredményei:

IR (tiszta): 3480, 2975, 1720, 1700, 1650,1605 cm'. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,20 (3A, t, J = 7 Hz),

I, 53 (12A, s), 2,64 (2A, d, J=7 Hz), 2,67 (1A, széles s), 3,63 (3A, s), 4,08 (2A, q, J=7 Hz), 5,80 (1A, d, J=15 Hz), 6,80 (1A, dt, J= 15 Hz, 7 Hz), 7,45 (2A, d, J=8 Hz), 7,90 (2A, d, J=8 Hz).

A 22,3 g tömegű etil-hexenoát-származékot feloldottuk 200 ml, 20:1 térfogatarányú etanol és ecetsav elegyben, és ehhez 5,0 g 5% Pd-C katalizátort adtunk, majd erőteljesen kevertük 115 órán át. A katalizátort celiten leszűrtük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. így 15,66 g, színtelen, olaj formájú, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei :

Olvadáspont: 162-165 °C/40 Pa.

IR (tiszta): 2980, 2940, 1735, 1710, 1607, 848 cm'. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,20 (3A, t, J=7 Hz), 1,23 (3A, d, J=6 Hz), 1,30-1,80 (4A, m), 1,58 (9A, s),

2,24 (2A, széles t, J=6 Hz), 2,77 (1A, dq, J=6 Hz,

Hz), 4,08 (2A, q, J=7 Hz), 7,20 (2A, d, J=8 Hz),

7,90 (2A, d, H = 8 Hz).

II. eljárási példa

5-[4-(7erc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-jód-(etil-hexanoát) előállítása

6,41 g, 10. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 2. eljárási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így

3,90 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.

IR (tiszta): 2980, 2940, 1738, 1715, 1610, 850 cm '. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,23 (3A, t, J=7 Hz), 1,23 (2A, d, J=7 Hz), 1,40-1,95 (4A, m), 1,60 (9A, s),

2,75 (1A, dq, J=6 Hz, 6 Hz), 4,15 (2A, q, J=7 Hz),

4,18 (1A, t, J=7 Hz), 7,20 (2A, d, J=8 Hz),

7.90 (2A, d, J=8 Hz).

12. eljárási példa

5- [4-( 7erc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-(diciano-metil)

-etil-hexanoát előállítása

3.90 g, 11. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 3. eljárási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így

3,19 g, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR(tiszta): 2980,2930,2250,1735,1710,1605,847 cm '. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,26 (1,5A, t, J=7 Hz),

1,26 (3A, d, J=7 Hz), 1,27 (1,5A, t, J = 7 Hz),

1,35-1,80 (4A, m), 1,58 (9A, s), 2,50-3,08 (2A,m),

4,00 (1A, dd, J=8 Hz, 4 Hz), 4,22 (1A, q, J=7 Hz),

4,23 (1A, q, J=7 Hz), 7,18 (2A, d, J=8 Hz), 7,92 (2A, d, J=8Hz).

HU 215 928 Β

13. eljárási példa

4-(3-(2,4-Diamino-6-hidroxi-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-íerc-butil-benzoát előállítása 10 ml íerc-butil-alkoholban oldott 2,35 g káliumferc-butoxid és 1,07 g guanidin-hidroklorid elegyhez argomatmoszférában hozzáadtunk 3,33 g, 3. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet 30 ml íerc-butil-alkoholban oldva, és visszafolyatás mellett melegítettük 20 órán át. A reakcióelegyhez ezután további 434 mg kálium-íerc-butoxidot, majd 370 mg guanidinhidrokloridot adtunk, és az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük további 8 órán át. A reakcióelegyet lehűtöttük, majd körülbelül 10 ml, 1 N kálium-hidrogén-szulfát vizes oldatot adtunk hozzá a pH 9-re való beállítására. Az elegyet ezután tetrahidrofurán és kloroform eleggyel extraháltuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: először 15:1 térfogatarányú diklór-metán és etanol elegy, majd 15:1 térfogatarányú elválasztótölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kirázott diklór-metán és etanol elegy). így 1,90 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR(KBr): 3430, 3360,1710, 1627,1583, 1432 cm '. Ή-NMR (CDCl₃-Me₂SO-d₆) δ: 1,15-1,73 (2/7, m),

1,55 (977, s), 1,73-2,10 (2H, m), 2,61 (277, t,

J=7 Hz), 3,35 (17/, t, J=6 Hz), 5,40 (2/7, széles s),

5,51 (277, széles s), 6,30 (1/7, széles s), 7,12 (2/7, d,

J=8 Hz), 7,29 (2//, d, J=8 Hz).

14. eljárási példa

4-(3-(2,4-Diamino-7//-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)

-propil]-íerc-butil-benzoát előállítása ml tetrahidrofuránban oldott, 575 mg, 13. eljárás példában ismertetett eljárással előállított vegyülethez 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 7,5 ml tetrahidrofuránban oldva 7,5 mmol borán-tetrahidrofuránkomplexet, és 4,5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez 6 ml, 1:1 térfogatarányú ecetsav és metanol elegyet adtunk, majd szobahőmérsékleten kevertük 15 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 30 g szilikagél, eluálószer: (100:6)—>(100:7)->(100:8)-+( 100:1)-+(8:1) térfogatarányú diklór-metán és etanol elegy). így 263 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3335, 3180, 2975, 2935, 1710, 1607, 1287,

1163, lllOcm-i.

Ή-NMR (MejSo-dö) δ: 1,54 (9/7, s), 1,77-1,90 (277, m),

2,68 (277, t, J=8 Hz), 2,72 (277, t, J=8 Hz), 5,54 (2H, széles s), 6,11 (2/7, széles s), 6,45 (1//, s), 7,33 (2/7, d, J=8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8 Hz), 10,51 (1/7, s).

15. eljárási példa

4-(3-(2,4-Diamino-777-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-íerc-butil-benzoát előállítása 430 mg, 13. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 10 ml tetrahidrofuránban, és ehhez hozzáadtunk 10 ml tetrahidrofuránban oldva 16,8 mmol borán-tetrahidrofúrán-komplexet, és az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 4 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtöttük, majd jeges vízbe öntöttük, pH=2 érték mellett (amelyet 1,0 N sósavoldattal állítottunk be) 3 percig, majd pH =10,5 érték mellett (amelyet 2 N kálium-hidroxid vizes oldattal állítottunk be) 5 percig kevertük. A reakcióelegyet tetrahidrofurán és kloroform elegyben extraháltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 20 g szilikagél, eluálószer: (30:1)—>(15:1) térfogatarányú diklór-metán és etanol, majd 20:1 térfogatarányú elválasztótölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kirázott diklór-metán és etanol elegy). így 114 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR(KBr): 3375,3325,3190,2970,2930,1712,1603 cm'. Ή-NMR (CDCL/MejSo-dé) δ: 1,45-2,15 (477, m),

1,57 (977, s), 2,65 (2/7, t, J=7 Hz), 3,00-3,28 (2/7, m),

3,44-3,70(177, m), 4,85 (2/7, széles s), 4,90 (277, széles s), 5,30 (177, széles s), 7,19 (2/7, d, J=8 Hz), 7,80 (2/7, d, J=8Hz).

16. eljárási példa

4-(3-(2,4-Diamino-6-hidroxi-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-1 -metil-propil]-íerc-butil-benzoát előállítása

3,18 g, 12. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 13. eljáráspéldában alkalmazott reakciónak vetettünk alá, és így 2,61 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3360, 3235, 2975, 2700, 1715, 1625, 1584,

1438, 1290, 1163, 1118, 848 cm '.

Ή-NMR (Me₂So-d₆) δ: 1,14 (3/7, d, J=7 Hz),

1,20-1,50 (27/, m), 1,54 (97/, s), 1,55-1,80 (1/7, m),

1,80-2,05 (177, m), 2,60-2,78 (1//, m), 3,20-3,30 (1//, m), 5,86 (277, széles s), 5,96 (277, széles s), 7,25 (277, d, J=8 Hz), 7,81 (277, d, J=8 Hz), 10,42 (177, s).

/ 7. eljárási példa

4-(3-(2,4-Diamino-6,7-dihidro-577-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-l-metil-propil]-íerc-butil-benzoát (1) és 4-(3-(2,4-diamino-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)l-metil-propil]-íerc-butil-benzoát (2) előállítása 2,00 g, 16. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és ehhez 40,3 ml tetrahidrofuránban oldva hozzáadtunk 40,3 mmol borán-tetrahidrofurán-komplexet. Az elegyet 10 percig kevertük, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre, és további 5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez 40 ml, 1:1 térfogatarányú ecetsav és metanol elegyet adtunk, és 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: először (20:1)-+(25:1) térfogatarányú diklór-metán és etanol, majd diklór-metán és 6 térfogat% ammóniatartalmú etanol elegy). így 579 mg, cím szerinti vegyületet és 1,214 g, cím szerinti vegyületet kapunk.

HU 215 928 Β

A termékek elemzési eredményei:

(1) IR (KBr): 3350, 3200, 2980, 1940, 1714, 1650, 1608, 1290, 1163, 1115, 848 cm >.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,31 (377, d, J=7 Hz), 1,60 (9/7, s), 1,94 (277, dt, J=8 Hz, 8 Hz), 2,40-2,60 (277, m), 2,85 (177, tq, J=7 Hz, 7 Hz), 4,50- 5,50 (477, széles) 6,46(177, s), 7,27 (277, d, J=8 Hz), 7,96 (277, d, J=8 Hz), 9,20 (177, széles s).

(2) IR (KBr): 3340, 3195, 2980, 2935, 1715, 1607, 1430, 1295, 1163, 1115, 847 cm¹.

Ή-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,18 (2,2577, d, J=7 Hz), 1,19(0,7577, d, J = 7 Hz), 1,23-1,42 (277, m), 1,45-1,65 (277, m), 1,54 (977, s), 2,64-2,70 (177, m), 2,90-3,08 (277, m), 3,30-3,50 (177, m), 5,43 (477, s), 5,59(0,2577, s), 6,00 (0,7577, s), 7,32 (277, d, J=8 Hz), 7,82 (277, d, J=8 Hz).

7. hivatkozási példa

A-{4-[3-(2,4-Diamino-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása 381 mg, 17. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyülethez hozzáadtunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson, 70 °C hőmérsékleten elpárologtattuk. így 4-[3-(2,4-diamino-777pirrolo [2,3 -d]pirimidin-5 -i l)-propil]-benzoesavat kaptunk, amihez 748 mg dietil-L-glutamát-hidrokloridot adtunk 4 ml dimetil-formamidban oldva. Ehhez az elegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtettünk 4 ml dimetil-formamidban oldva 858 mg difenil-foszforoilazidot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 4 ml dimetilformamidban oldva 631 g trietil-amint. Ezt követően az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 63 órán át kevertük, és a kapott csapadékot leszűrtük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 20 g szilikagél, eluálószer: először elválasztótölcsérben koncentrált vizes ammóniumhidroxiddal kirázott diklór-etán, majd (40:1)—>(30:1) térfogatarányú, elválasztótölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxiddal kirázott diklór-metán és etanol elegy). így 260 mg, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei :

IR (KBr): 3330, 3160, 1735, 1632, 1575, 1540, 1500, 1200 cm->.

Ή-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,17 (377, t, J=7 Hz),

1,20 (377, t, J=7 Hz), 1,80-2,20 (477, m), 2,44 (277, t, J=7 Hz), 2,68 (277, t, J=7 Hz), 2,72 (277, t, J=7 Hz), 4,05 (277, q, J = 7 Hz), 4,11 (277, q, J = 7 Hz), 4,35-4,50 (177, m), 5,34 (277, s), 5,91 (277, s), 6,42(177, s), 7,31 (277, d, J=8 Hz), 7,80 (277, d, J=8 Hz), 8,66 (177, d, J=8 Hz), 10,51 (177, s).

2. hivatkozási példa

A-{4-[3-(2,4-Diamino-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása 250 mg, 1. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 7 ml, 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán és víz elegyben. Ehhez hozzáadtunk 2,52 ml, 1 N nátrium-hidroxid vizes oldatot, és szobahőmérsékleten kevertük 1,5 órán át. Az oldatot csökkentett nyomáson 3 ml-re koncentráltuk, és a kapott oldhatatlan anyagot millipórusú szűrőn leszűrtük. A szűrletet lehűtöttük 0 °C-ra, 0,5 ml ecetsavat adtunk hozzá, és a kapott kristályos anyagot leszűrtük, és a szűredéket alaposan átmostuk jeges vízzel. A kristályokat 70 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítottuk, és így 201 mg fehér, kristályos anyagot kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3340, 3200, 2940, 1660-1630, 1540, 1500,

1397 cm b

Ή-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,75 - 2,20 (477, m),

2,35(277, t, J=7 Hz), 2,68 (277, t, J = 7 Hz),

2,71 (277, t, J=7 Hz), 4,30-4,47 (177, m), 5,53 (277, széles s), 6,15 (277, s), 6,46 (177, s), 7,31 (277, d, J=8 Hz), 7,81 (277, d, J=8 Hz), 8,48 (177, d, J=8Hz), 10,51 (177, s).

3. hivatkozási példa

A-{4-[3-(2,4-Diamino-6-hidroxi-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása

200 mg, 16. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet az 1. hivatkozási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá, és így 164 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3355, 3230, 2995, 2990, 1740, 1638, 1595,

1590 cm >.

Ή-NMR (CDCl₃/Me₂SO-d₆) δ: 1,20 (377, t, J=7 Hz),

1,25 (377, t, J=7 Hz), 1,25-2,70 (1177, m),

3,25-3,45 (177, m), 4,05 (277, q, J=7 Hz), 4,15 (277, q, J=7 Hz), 4,38-4,68 (177, m), 5,63 (277, széles s),

5,66 (277, széles s), 7,16 (277, d, J=8 Hz), 7,76 (277, d, J=8 Hz), 8,39 (177, d, J=8 Hz), 10,50 (177, s).

4. hivatkozási példa

A-{4-[3-(2,4-Diamino-6-hidroxi-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

112 mg, 3. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 2. hivatkozási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 60 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR(KBr): 3350, 3210, 2950, 1730, 1660, 1630 cm¹. Ή-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,20-1,56 (277, m),

1,65-2,20 (477, m), 2,35 (277, t, J=7 Hz), 2,50-2,65 (277, m), 3,25 -3,35 (177, m), 4,32-4,46 (177, m),

5,90 (277, széles s), 6,00 (277, széles s), 7,22 (277, d,

J=8 Hz), 7,78 (277, d, J = 8 Hz), 8,52 (177, d,

J=8Hz), 10,45 (177, s).

5. hivatkozási példa

A-{4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil} -dietil-L-glutamát előállítása 150 mg, 7. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 22,5 ml etanolban, és ehhez hozzáadtunk 450, mg 10% Pd-C katalizátort (Engelhard G. Ltd. gyártmány) és 2 csepp ecetsavat, és

HU 215 928 Β erőteljesen kevertük szobahőmérsékleten 62,5 órán át. A katalizátort ezután leszűrtük, a szűrletet szárazra pároltuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 10 g szilikagél, eluálószer: 5 térfogat% etanoltartalmú kloroform). így 33 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3340, 2940, 1740, 1680, 1670, 1630, 1540,

1440, 1380, 1340, 1210, 1100, 1020, 860 cm-». Ή-NMR (CDC1₃/CD₃OD) δ: 1,20 (377, t, J=6 Hz),

1,28(3/7, t, J = 6 Hz), 1,87-2,36 (4//, m),

2,40-2,57 (277, m), 2,60-2,87 (47/, m), 3,96-4,37 (477, qx2, J = 6 Hz), 4,56-4,90 (177, m),

6,37 (177, s), 7,23 (277, d, J=7,5 Hz), 7,71 (277, d,

J=7,5 Hz).

6. hivatkozási példa

N-{4-(3-(2-Amino-4-hidroxi-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása mg, 5. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 2,16 ml, 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán és víz elegyben. Ehhez hozzáadtunk 0,189 ml 1 N nátrium-hidroxid vizes oldatot, és kevertük szobahőmérsékleten 2,5 órán át. A tetrahidrofurán nagy részét elpárologtattuk, és a maradékhoz jéghűtés mellett 0,189 ml ecetsavat adtunk, és kevertük. A kapott csapadékot leszűrtük, és megszárítottuk. így 19 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3400, 3300, 2950, 1700, 1650, 1540, 1510,

1400, 1340, 1240, 1080, 1020 cm¹.

Ή-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,80-2,17 (477, m),

2,23-2,40 (277, m), 2,53-2,83 (477 m), 4,27-4,56 (177, m), 6,33 (177, s), 7,27 (277, d, J=7,5 Hz), 7,78 (277, d, J=7,5 Hz).

7. hivatkozási példa

N-{4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-777-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-djpirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása

1,47 g, 6. eljáráspéldában ismertetett eljárással előállított vegyületet szuszpendáltunk 60 ml tetrahidrofuránban, és ehhez hozzáadtunk 120 ml, 0,1 N nátrium-hidroxid vizes oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 21 órán át. Ezután az oldatot 60 ml, 0,1 N sósavoldattal semlegesítettük, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. így 4-[3-(2-amino-4hidroxi-777-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propilj-benzoesavat kaptunk, amit 112,5 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltuk, és ehhez 2,88 g dietil-L-glutamát-hidrokloridot, 1,295 ml difenil-foszforil-azídot és 2,52 ml trietil-amint adtunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, és kevertük 63 órán át. A kapott csapadékot leszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan izoláltuk, és tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, (1:20)—»(1:10) térfogatarányú 6,9 térfogat% ammóniatartalmú etanol és 6,9 térfogat% ammóniatartalmú kloroform elegy). így 1,12 g, színtelen, por formájú, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei :

IR (KBr): 3330, 2930, 1740, 1670, 1570, 1540, 1440,

1375, 1300, 1200, 1095, 1020 cm¹.

Ή-NMR (CDC1₃/CD₃OD) δ: 1,20 (377, t, J=7,5 Hz),

1,27 (377, t, J = 7,5 Hz), 1,47-1,83 (477, m),

2,00-2,36 (277, m), 2,37-2,50 (277, m), 2,67 (277, t,

J=7,5 Hz), 3,10-3,37 (277, m), 3,53 -3,80 (177, m),

3,96-4,33 (477, qx2, J-7,5 Hz), 4,60-4,87 (177, m),

7,25 (277, d, J=9 Hz), 7,75 (277, d, J=9 Hz).

8. hivatkozási példa

N- {4- [2-(2-Amino-4-hidroxi-777-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása

0,315 g, 9. eljáráspéldában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 7. hivatkozási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettük alá. így 0,247 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3310, 2990, 1740, 1730, 1690, 1640, 1570,

1530, 1440, 1375, 1330, 1300, 1240, 1200, 1090,

1010, 850 cm-'.

Ή-NMR (CDC1₃/CD₃OD) δ: 1,22 (377, t, J=7,5 Hz),

1,30 (377, t, J = 7,5 Hz), 1,53-2,87 (877, m),

3,13-3,90 (377, m), 4,00-4,43 (477, qx2, J=7,5 Hz),

4,57-4,90 (177, m), 7,25 (277, d, J=9 Hz), 7,72 (277, d, J=9 Hz).

9. hivatkozási példa

N- (4-(3-(2,4-Diamino-777-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-djpirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása mg, 19. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 1 ml trifluor-ecetsavban, és szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, majd a maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk 70 °C hőmérsékleten, majd 2 ml dimetil-formamidban oldva 304 mg dietil-L-glutamátot adtunk hozzá. Az így kapott elegyhez 0 °C hőmérsékleten, 1,5 ml dimetil-formamidban oldva 350 mg difenil-foszforil-azidot adtunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 ml dimetil-formamidban oldva 180 mg trietil-amint csepegtettünk hozzá. Ezt követően az elegyet 0 °C hőmérsékleten, 30 percig, majd szobahőmérsékleten 78 órán át kevertük, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 20 g szilikagél, eluálószer: először elválasztótölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kirázott diklór-metán, majd (40:1)—>(30:1) térfogatarányú elválasztótölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kirázott diklór-metán és etanol elegye). így 88 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3350, 2990, 2945, 1740, 1610, 1540, 1508,

1438 cm-¹.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,23 (H, q, J=7 Hz), 1,43-1,80 (377, m), 1,85-2,77 (777, m), 2,95-3,30 (277, m),

HU 215 928 Β

3,58 (177, t, J= 11 Hz), 4,07 (277, q, J=7 Hz), 4,20 (277, q, J=7 Hz), 4,25 (177, széles s), 4,63-4,83 (177, m), 4,68 (177, széles s), 7,00-7,23 (177, m), 7,13 (277, d, J=8 Hz), 7,67 (277, d, J=8 Hz).

10. hivatkozási példa

N- {4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-777-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

1,05 g, 7. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 63 ml, 2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán és víz elegyben, és ehhez 7,35 ml 1 N nátrium-hidroxid vizes oldatot adtunk, és szobahőmérsékleten kevertük 2,5 órán át. A tetrahidrofuránt elpárologtattuk, majd a reakcióelegyben lévő kis mennyiségű, szilárd anyagot leszűrtük, és a szűrlethez 7,35 ml ecetsavat adtunk, és a kapott csapadékot leszűrtük. A csapadékot vízzel mostuk, és megszárítottuk. így 0,85 g, színtelen, por formájú, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei :

IR (KBr): 3340, 2930, 1690, 1630, 1540, 1440, 1300,

1080, 850 cm ·.

•H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,20-1,80 (477, m),

1,87-2,17 (277, m), 2,23 -2,40 (277, m), 2,50-2,77 (277, m), 2,83-3,20 (277, m), 3,30-3,63 (177, m),

4,23 -4,53 (177, m), 7,26 (277, d, J=9 Hz), 7,77 (277, d, J=9 Hz).

77. hivatkozási példa

A-{4-[2-(2-Amino-4-hidroxi-777-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

0,195 g, 8. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 10. hivatkozási példában alkalmazott reakciónak vetettünk alá, és így 0,153 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR(KBr): 3250,2900,1650,1580,1440,1300,1090cm ·. •H-NMR (DMSO-dú δ: 1,43-1,76 (177, m), 1,98 (277, t, J=7,5 Hz), 1,80-2,10 (177, m), 2,13-2,40 (277, m),

2,67 (277, t, J=9 Hz), 2,90-3,23 (277, m), 3,33-3,60 (177, m), 4,10-4,43 (177, m), 7,28 (277, d, J=9 Hz),

7,75 (277, d, J=9 Hz).

72. hivatkozási példa

A-{4-[3-(2,4-Diamino-777-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása mg, 9. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 10. hivatkozási példában ismertetett reakciónak vetettünk alá, így 32 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR(KBr): 3700-2350,3215, 1690-1620, 1540 cm ·. •H-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,02-1,85 (477, m),

1,85-2,83 (677, m), 2,90-3,30 (277, m), 3,55 (177, t,

J= 11 Hz), 4,16-4,45 (177, m), 6,38 (277, széles s),

6,77 (277, széles s), 6,90 (177, széles s), 7,22 (277, d,

J=8 Hz), 7,74 (277, d, J=8 Hz).

73. hivatkozási példa

7V-{4-[3-(2,4-Diamino-6,7-dihidro-577)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-l-metil-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása

581 mg, 17. eljárási példában ismertetett eljárással előállított 1 vegyületet az 1. hivatkozási példában alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 640 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3375, 3200, 2975, 2930, 1738, 1608, 1430,

1200, 1008, 853 cm¹.

•H-NMR (Me₂SO-df,) δ: 1,17 (377, t, J=7 Hz), 1,18 (377, d, J=7 Hz), 1,19 (377, t, J=7 Hz), 1,26-1,44 (277, m), 1,44-1,63(277, m), 1,90-2,20 (277, m), 2,44 (277, t, J=7 Hz), 2,63-2,80 (177, m), 2,90-3,08 (277, m), 3,30-3,50 (177, m), 4,05 (277, q, J=7 Hz), 4,11 (277, q, J=7 Hz), 4,37-4,50 (177, m), 5,36 (277, s), 5,37 (277, s), 5,87 (1,2577, s), 5,90 (0,7577, s), 7,30 (277, d, J=8 Hz), 7,80 (277, d, J=8 Hz), 8,66 (177, d, J=8 Hz).

14. hivatkozási példa

A-{4-[3-(2,4-Diamino-6,7-dihidro-577-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-l-metil-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

600 mg, 13. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 2. hivatkozási példában alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 508 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR(KBr): 3350, 3200, 1690, 1680-1610, 1635, 1530,

1400, 1300, 853 cm¹.

•H-NMR (MezSO-dJ δ: 1,20 (377, d, J = 7 Hz),

1,25-1,65 (477, m), 1,87-2,20 (277, m), 2,30 (277, t,

J=7 Hz), 2,60-2,80 (177, m), 3,00-3,20 (277, m),

3,42-3,60 (177, m), 4,22-4,40 (177, m),

6,20-5,08 (577, m), 7,28 (277, d, J=8 Hz), 7,78 (277, d, J=8 Hz), 8,28- 8,36 (177, m).

15. hivatkozási példa

A-{4-[3-(2,4-Diamino-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il)-1 metil-propilj-benzoil} -dietil-L-glutamát előállítása

540 mg, 21. eljárási példában ismertetett eljárással előállított 2 vegyületet az 1. hivatkozási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 556 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR (KBr): 3340, 3180, 2935, 1735, 1640, 1610, 1580,

1200, 1095, 1018, 850 cm¹.

•H-NMR (CDClj) δ: 1,23 (377, t, J=7 Hz), 1,30 (377, d,

J=7 Hz), 1,31 (377, t, J=7 Hz), 1,80-2,05 (477, m),

2,15-2,57(477, m), 2,83 (177, tq, J=7 Hz, 7 Hz),

4,12 (277, q, J=7 Hz), 4,25 (277, q, J=7 Hz), 4,68 (277, széles s), 4,75-4,87 (177, m), 4,92 (277, széles s), 6,43 (177, s), 7,26 (277, d, J=8 Hz), 7,37 (177, dd, J=7 Hz, 3 Hz), 7,77 (277, d, J=8 Hz), 8,81 (177, széles s).

16. hivatkozási példa

A-{4-[3-(2,4-Diamino-777-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]-1 -metil-propil} -L-glutaminsav előállítása

HU 215 928 Β

533 mg, 15. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 4. eljárási példában alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 436 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

IR(KBr): 3350,3205,1650,1640,1540,1400, 850 cm'. Ή-NMR (Me₂SO-d₆) δ: 1,25 (377, d, J=7 Hz),

1,73-2,20(477, m), 2,35 (377, t, J=8 Hz),

2,40-2,68(277, m), 2,85 (177, tq, J=7 Hz, 7 Hz),

4,32-4,45 (177, m), 5,54 (277, széles s), 6,06 (277, széles s), 6,38 (177, s), 7,33 (277, d, J=8 Hz), 7,83 (277, d, J=8 Hz), 8,49 (177, d, J=8 Hz), 10,45 (177, s).

19. hivatkozási példa

Tablettakészítmény előállítása

Tablettát állítottunk elő a következő összetevőkből:

tablettánként

10. hivatkozási példa szerinti hatóanyag 50 mg laktóz 250 mg kukoricakeményítő 51 mg hidroxi-propil-cellulóz 9 mg

Az anyagokat a hagyományos eljárással összekevertük, és granuláltuk.

A granulátumot összekevertük tablettánként 8 mg kukoricakeményítővel és 2 mg magnézium-sztearáttal, és a hagyományos eljárással tablettáztuk. így 370 mg tömegű tablettákat kaptunk.

20. hivatkozási példa

Injektálható készítmény előállítása g, 10. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyület nátriumsót feloldottunk 1 liter fiziológiai sóoldatban. Az oldatot mikroszűrőn leszűrtük, majd 2,2 ml-es adagokban ampullákba töltöttünk. Az ampullákat 110 °C hőmérsékleten sterilizáltuk 30 percig. Az így kapott készítmény bőr alá, intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazható.

27. hivatkozási példa

Injektálható készítmény előállítása g, 10. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyület hidrokloridsót és 10 g mannitolt feloldottunk 1 liter desztillált vízben, majd az oldatot baktériummentesítő szűrőn leszűrtük, és 2 ml-es adagokban ampullákba töltöttük. Az ampullákat fagyasztószárítóval megszárítottuk, és lezártuk. így használat előtt feloldandó, készítménytartalmú ampullákat kaptunk.

Injektálás előtt az ampullákat fel kell nyitni, és tartalmukat például 2 ml fiziológiás sóoldatban fel kell oldani.

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (IV) általános képletű pirrolo- és pirrolino-pirimidin-származékok és sóik előállítására - a képletben

A-gyűrű jelentése pírról- vagy pirrolingyűrű;

X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport;

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport;

-COOR³ jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport;

n értéke 2-4 közötti egész szám, és az R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző lehet -, azzal a megkötéssel, hogy ha A-gyűrű jelentése pirrolingyűrű és Y jelentése hidroxilcsoport, akkor X jelentése aminocsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A-gyűrű jelentése pirrolgyűrű, Y jelentése hidroxilcsoport, és R, X, -COOR³ és n jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R^a, R^b és R^c jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, -COOR³ jelentése a tárgyi körben megadott, R⁴ jelentése cianocsoport vagy észterezett karboxilcsoport, és m értéke 0, 1 vagy 2 - guanidinnel reagáltatunk; vagy

b) olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A-gyűrű jelentése pirrolingyűrű, X jelentése hidroxilcsoport, és R, Y, -COOR³ és n jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy (XII) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol a képletben R, -COOR³ és Y jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben megadott - savas körülmények között hidrolizálunk; vagy

c) olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom, -COOR³, A-gyűrű, R, X és n jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóját ahol a képletben R^a, R^b, R^c és -COOR³ jelentése, valamint m értéke a fentiekben megadott, és X jelentése a tárgyi körben megadott - redukálunk, és kívánt esetben a kapott olyan vegyületet, ahol a -COOR³ csoport jelentése észterezett karboxilcsoport, dezészterezzük, és kívánt esetben a kapott vegyületet megfelelő sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1989.03.24.)

2. Eljárás (IV) általános képletű pirrolo- és pirrolino-pirimidin-származékok és sóik előállítására - a képletben

A-gyűrű jelentése pírról- vagy pirrolingyűrű;

X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport;

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport;

-COOR³ jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport;

n értéke 2-4 közötti egész szám, és az R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző lehet -,

HU 215 928 Β azzal a megkötéssel, hogy ha A-gyűrű jelentése pirrolingyűrű és Y jelentése hidroxilcsoport, akkor X jelentése aminocsoporttól eltérő, és ha A-gyűrű jelentése pirrolgyűrű, akkor Y jelentése hidroxilcsoport és X jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A-gyűrű jelentése pírrolgyűrű, Y jelentése hidroxilcsoport, X jelentése aminocsoport, -COOR³ és n jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol R^a, R^b és R^c jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, -COOR³ jelentése a tárgyi körben megadott, R⁴ jelentése cianocsoport vagy észterezett karboxilcsoport, és m értéke 0, 1 vagy 2 - guanidinnel reagáltatunk; vagy

b) olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A-gyűrű jelentése pirrolingyűrű, X jelentése hidroxilcsoport és R, Y, -COOR³ és n jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy (XII) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol a képletben R, -COOR³ és Y jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben megadott - savas körülmények között hidrolizálunk; vagy

c) olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom, A-gyűrű jelentése pirrolingyűrű, -COOR³, R, X és n jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, egy (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóját ahol a képletben R^a, R^b, R^c jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, és -COOR³ és X jelentése a fenti - redukálunk, és kívánt esetben a kapott olyan vegyületet, ahol a -COOR³ csoport jelentése észterezett karboxilcsoport, dezészterezzük, és kívánt esetben a kapott vegyületet megfelelő sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1988.03.24.)

3. Eljárás (IV) általános képletű pirrolo-pirimidinszármazékok és sóik előállítására - a képletben A-gyűrű jelentése pirrolgyűrű;

X jelentése aminocsoport;

Y jelentése hidrogénatom;

R jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport;

-COOR³ jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport;

n értéke 2-4 közötti egész szám, és az R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző lehet, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol a képletben R^a, R^b és R^c jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2 és -COOR³ és X jelentése a tárgyi körben megadott redukálunk, és kívánt esetben a kapott olyan vegyületet, ahol a -COOR³ csoport jelentése észterezett karboxilcsoport, dezészterezzük, és kívánt esetben a kapott vegyületet megfelelő sóvá alakítjuk.