KR20120103604A

KR20120103604A - 효소 저해성 화합물

Info

Publication number: KR20120103604A
Application number: KR1020127013993A
Authority: KR
Inventors: 마이클 제이 로버츠
Original assignee: 첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2009-11-06
Filing date: 2010-11-04
Publication date: 2012-09-19
Also published as: AU2010315152A1; US8530653B2; JP2013510163A; WO2011056957A2; WO2011056957A3; CA2779642A1; EP2496237A2; US20110112126A1

Abstract

본 발명은 효소 저해를 제공하도록 특이적으로 구조화된 화합물에 관한 것이다. 구체적인 예로, 효소 저해성 화합물은 항폴레이트 활성을 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 TS, DHFR, GARFT 및 AICAR Tfase 중 하나 이상을 저해하는 활성을 나타내는 항엽산 잔기로 형성된다. 효소 저해성 화합물은 비정상적인 세포 증식의 치료 및 염증 치료를 비롯하여, 다양한 치료 방법에 사용가능하다.

Description

효소 저해성 화합물 {ENZYME INHIBITING COMPOUNDS}

본 발명은 효소 저해 활성을 가진 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 폴레이트(folate) 대사와 관련있는 하나 이상의 효소를 저해하여 항엽산 활성을 나타내는 화합물에 관한 것이다.

효소는 화학 반응을 촉매하는 생분자(전형적으로 단백질)이다. 실제, 효소는 사실상 수천가지의 생화학 반응에 어떤 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 효소는 일반적으로 특정 기질에 작용하여 특정 생성물을 만들어내도록 기능하며, 기저 반응들은 필수 효소가 결여되거나 저해된 경우 크게 방해받거나 또는 완전히 불가능해진다.

효소 저해제는 효소의 정상적인 활성을 저해하도록 어느 정도 효소와 상호작용하는 화합물 또는 분자이다. 예컨대, 저해제가 결합되면, 기질이 효소의 활성부위에 도입되는 것이 저지되거나 및/또는 효소가 이러한 특정 반응을 촉매화하지 않도록 방해할 수 있다. 저해 수준은 효소 효능의 경미한 수준의 감소에서부터 효소 기능의 완전한 중단까지 다양할 수 있다. 생물체에서의 다양한 효소들의 광범위한 활성을 감안하면, 약제학적 용도로 다수의 효소 저해제들이 개발되고 있다는 것은 놀라운 일이 아니다. 약용 효소 저해제는 대게 특이성(즉, 다른 단백질에 대한 결합성 결핍)과 효능(즉, 특정 효소를 저해하는데 필요한 농도를 나타내는 해리 상수)을 기초로 판단된다. 약물의 부작용을 제한하고 저독성을 보장하기 위해서는, 높은 특이성과 높은 효능이 바람직하다.

상당한 유용성이 입증된 효소 저해제들 중 일군으로 이른바 "항엽산제(antifolates)"가 있다. 엽산(folic acid)은 하기 식 (1)로 표시되는 구조를 가지며, 계통명 N-[4(2-아미노-4-하이드록시-프테리딘-6-일메틸아미노)-벤조일]-L(+)-글루탐산으로 알려져 있는 수용성 비타민 B이다.

식 (1)에서 알 수 있는 바와 같이, 엽산의 구조는 일반적으로 프테리딘 고리, 파라-아미노벤조산 모이어티와 글루타메이트 모이어티로 이루어진 것으로 설명할 수 있다. 엽산과 그 유도체들은 대사와 생장에 필수적이며, 특히 티미딜레이트, 아미노산 및 퓨린계 화합물의 체내 합성에 관여한다. 천연 폴레이트(folate) 등의 엽산 유도체들은 엽산과 비슷한 생화학적 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 엽산은 자체적으로 1,4-디아진 고리 등에서의 수소화를 통해 유도체화되거나, 또는 일반적으로 N⁵ 또는 N¹⁰ 위치에서 치환되어, 메틸화, 포름알데하이드화 또는 브릿지화(bridged)된다. 폴레이트는 선천성 결손증, 심장병, 뇌졸증, 기억상실 및 노인성 치매의 중증도나 발병을 낮추는 등의 다양한 용도에서의 효능이 연구되고 있다.

항엽산제 화합물들은 구조적으로 엽산과 비슷하며, 엽산의 대사를 교란시키는 작용을 한다. 항엽산제에 대한 리뷰로 Takamoto (1996) The Oncologist, 1:68-81을 참조하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 항엽산제의 일 특정 그룹인, 이른바 "클래시컬 항엽산제"는, 엽산 p-아미노벤조일글루탐산 측쇄나 이 측쇄의 유도체가 존재하는 것이 특징적이다. 항엽산제의 다른 그룹인, 이른바 "비-클래시컬 항엽산제"는, p-아미노벤조일글루탐기가 특이적으로 존재하지 않는 것이 특징적이다. 항엽산제는 엽산의 작용에 반대되는 생리 작용을 나타내기 때문에, 항엽산제는 세포자살을 야기함으로써 암세포를 파괴하는 능력과 같이 유용한 생리학적 기능을 나타내는 것으로 확인되었다.

온전한 폴레이트 효소의 경로는 신규 DNA 빌딩 블럭 합성 뿐만 아니라 다수의 주요 아미노산의 신규 합성을 유지하는데 중요하다. 항엽산제의 타겟은, (i) 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR: dihydrofolate reductase); (ii) 티미딜레이트 신타제(TS: thymidylate synthase); (iii) 폴릴폴리글루타밀 신타제(folylpolyglutamyl synthase); 및 (iv) 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀트랜스퍼라제(GARFT: glycinamide ribonucleotide formyltransferase); 및 (v) 아미노이미다졸 카르복사미드 리보뉴클레오티드 트랜스포르밀라제(AICAR Tfase: aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transformylase) 등의, 폴레이트 대사에 관여하는 다양한 효소들이다.

막관통 당단백질인 환원된 폴레이트 수송체(RFC: reduced folate carrier)는 환원된 폴레이트를 수송체 매개 기전(수용체 매개 기전과 반대됨)을 통해 포유류 세포내로 수송하는 폴레이트 경로에서 능동적인 역할을 수행한다. 또한, RFC는 메토트렉세이트와 같은 항엽산제도 수송한다. 따라서, RFC의 작용력을 조정하여, 환원된 폴레이트를 흡수하는 세포의 능력에 영향을 가할 수 있다.

아울러, 대사 안정성이 증가되어 보다 적은 용량과 적은 빈도로 환자에게 투여할 수 있는 항엽산제에 대한 연구들에서 엽산 유도체들이 연구되었다. 예를 들어, 디데아자 (즉, 퀴나졸린계) 유사체가 프테리딘 고리 시스템의 생리학적 하이드록시화를 방지하는 것으로 확인되었다. 또한, 이차 아민의 질소 원자가 선택적으로 치환된 탄소 원자로 치환되는 경우, 인접한 결합들이 생리학적 절단으로부터 보호되는 것으로 확인되었다.

체내 엽산 대사에 관여하는 복수의 효소들이 항엽산제에 대한 선택적인 저해 타겟이 된다. 즉, 어떤 효소(들)를 저해할지에 따라 항엽산제가 달라질 수 있다. 예를 들어, 어떤 항엽산제들은 주로 DHFR을 저해하지만, 어떤 항엽산제는 주로 TS, GARFT, FPGS 또는 AICAR Tfase를 저해하며, 또다른 항엽산제는 이러한 효소들의 조합을 저해한다.

다양한 증상과 질환을 치료하는데 있어서의 효소 저해성 화합물의 유용성을 감안하면, 이러한 효소 저해를 나타내는 새로운 화합물을 취하는 것이 유익할 것이다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.

본 발명은 전형적으로 항엽산제와 관련있는 효소 활성을 특히 저해할 수 있는 (예, TS, DHFR, GAR, FPGS, 및 AICAR Tfase 중 하나 이상을 저해할 수 있는) 효소 저해성 화합물을 제공한다. 본원에서는, 우수한 항-염증 특성을 특히 제공할 수 있는, 상기한 화합물과 약학 제형, 뿐만 아니라 추가적인 용도를 기술한다.

이에, 일 측면에서, 본 발명은 효소 저해성 화합물을 제공한다. 구체적인 구현예로, 본 발명에 따른 화합물은 항엽산제 활성을 제공하는 세그먼트(segment)를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 식 (13)의 구조에 따른 효소 저해성 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체를 제공한다.

상기 식에서,

Het는 2개의 6원 고리가 융합되거나 또는 6원 고리와 5원 고리가 융합된, 선택적으로 방향족의 융합된 고리 구조이되, 융합된 고리들 중 하나 또는 둘다가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 최대 3개의 이종원자를 포함하며, 각 고리 구조는 임의의 고리 탄소 원자 또는 이종원자에 부착된, 아래에 기술된, 치환기 R₁ 및 Y₁ 중 하나 이상을 포함할 수 있으며;

Y₁은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 카르보닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐; 및 NR₄R₅로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 치환기 R₉으로 선택적으로 치환되고;

R₉은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, O, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L은 선택적으로 존재하며, 5-20개의 고리 원자를 포함하는 지방족기, 방향족 고리 구조 또는 비-방향족 고리 구조이고;

Z는 하나 이상의 치환기이고, H, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된, 하이드록실, 카르보닐, CF₃, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 알카릴, 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 카르복사미드, 니트로, 시아노, 아미드, 이미드, 아지드, 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아실, 설포닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 설페닐, 알킬설페닐, 및 트리알킬암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉ 및 R₂₀는 독립적으로 H, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 할로, 선택적으로 치환된 아실, 및 -C(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

번호가 표시된 원자 1 - 6은 환화되어, 선택적으로 하나 이상의 O 고리 원자를 포함하는, 6원 고리를 형성할 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명은 식 (14)의 구조에 따른 효소 저해성 화합물을 제공하며,

이때, 치환기는 식 (13)의 구조에서 정의된 바와 같이 정의된다.

다른 구현예에서, 본 발명은, 고리 Het가 식 (15) 내지 식 (18)로 제공되는 구조들 중 임의의 하나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체인, 식 (13) 및 식 (14)의 구조에 따른 효소 저해성 화합물을 제공한다.

상기 식에서,

식 (15)의 6원 고리 2개가 융합된 시스템은, 선택적으로 방향족이고;

Y₁ 및 Y₂는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 카르보닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐; 및 NR₄R₅로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁, R₂, Y₃, 및 Y₄는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 V는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;

R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, X의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상이 선택적으로 하나 이상의 치환기 R₉으로 치환되고;

웨이브 결합은 구조의 나머지 부분과의 결합 지점을 표시한다.

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 하기 구조들 중 임의의 구조에 따른 효소 저해성 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체를 제공한다.

상기 식 (19) 내지 식 (22)에서,

X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자 (예, N 또는 O)를 포함하며, X의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상이 선택적으로 하나 이상의 치환기 R₉로 치환되고;

고리 구조 "L"은 선택적으로 방향족이되, 하나 이상의 고리 탄소가 N, O 또는 S로부터 선택되는 이종원자로 선택적으로 치환되고;

각각의 Z는 독립적으로 H, 할로 (즉, Cl, Br, I 또는 F), 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실, 카르보닐, CF₃, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 알카릴, 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 카르복사미드, 니트로, 시아노, 아미드, 이미드, 아지드, 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아실, 설포닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 설페닐, 알킬설페닐, 및 트리알킬암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 아래 구체적인 구조에 따른 효소 저해성 화합물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 또한 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본원에 기술된 하나 이상의 효소 저해성 화합물을 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 다양한 치료 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 효소 저해성 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적인 구현예로, 상기 방법은 하기 방법들 중 하나 또는 그 조합을 포함할 수 있다:

1) TS 활성의 저해 방법;

2) DHFR 활성의 저해 방법;

3) FPGS 활성의 저해 방법;

4) GAR 활성의 저해 방법;

5) AICAR Tfase 활성의 저해 방법;

6) 엽산 대사 교란 방법;

7) 비정상 세포 증식의 치료 방법;

8) 암 치료 방법;

9) 염증 치료 방법;

10) 염증성 장 질환 치료 방법;

11) 크론씨 질환 치료 방법;

12) 궤양성 대장염 치료 방법;

13) 관절염 치료 방법;

14) 류마티스 관절염 치료 방법;

15) 골관절염 치료 방법;

16) 자가면역 염증 질환의 치료 방법;

17) 전신 홍반성 루푸스(system lupus erythematosus (SLE)) 치료 방법;

18) 건선 치료 방법;

19) 건선 관절염 치료 방법;

20) 포도막염 치료 방법;

21) 천식 치료 방법;

22) 심혈관 질환 치료 방법; 또는

23) 죽상경화증 치료 방법.

본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 일반적인 용어로 설명되며, 첨부된 도면은 반드시 일정한 축적 비율로 작성된 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 효소 저해성 화합물의 NMR 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 다른 구현예에 따라 제조된 효소 저해성 화합물의 NMR 스펙트럼이다.
도 3은 인간 DHFR 분석에서 비교 화합물(식 (6)의 화합물)의 IC₅₀을 계산하기 위해 사용한 시험 농도를 평균 효소 활성과 대비하여 도시한 농도 반응 곡선이다.
도 4는 인간 DHFR 분석에서 본 발명의 화합물 1 (식 (23)의 화합물)의 IC₅₀을 계산하기 위해 사용한 시험 농도를 평균 효소 활성과 대비하여 도시한 농도 반응 곡선이다.
도 5는 인간 DHFR 분석에서 본 발명의 화합물 2 (식 (24)의 화합물)의 IC₅₀을 계산하기 위해 사용한 시험 농도를 평균 효소 활성과 대비하여 도시한 농도 반응 곡선이다.
도 6은 인간 DHFR 분석에서 대조군 화합물 1 (메토트렉세이트)의 IC₅₀을 계산하기 위해 사용한 시험 농도를 평균 효소 활성과 대비하여 도시한 농도 반응 곡선이다.

이하, 본 발명은 다양한 구현예들을 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다. 이러한 구현예들을 제공함으로써, 충분하고 완전하게 설명되며, 당해 기술 분야의 당업자에게 발명의 범위가 충분히 전달될 것이다. 실제, 본 발명은 수많은 여러가지 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 기술된 구현예로 한정되는 것으로 해석되진 않아야 하며, 이러한 구현예들은 본 발명의 내용이 해당 법적 요건을 만족시키기 위해 제공된다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 단수형 "하나(a, an, the)"는 문맥상 명확하게 언급된 경우를 제외하고는, 언급 대상의 복수형을 포함한다.

1. 정의

용어 "대사 불활성 항엽산제" 또는 "항엽산제"는 본원에서 폴레이트 대사를 교란시킬 수 있는 엽산 유사체 및 선택적으로 폴리글루타밀화가 불가능한, 화합물을 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 용어는 또한 수산화(hydroxylation)가 불가능한 화합물을 의미할 수 있다.

용어 "알칼리 금속"은 본원에서 IA 족 원소를 의미하며, 특히 Na, Li 및 K를 포함하며; 용어 "알칼리 금속 염"은 본원에서 화합물의 양이온 모이어티가 알칼리 금속, 특히, Na, Li 및 K를 포함하는, 이온 화합물을 의미한다.

용어 "알킬"은 본원에서 직선형, 분지형 또는 환형 탄화수소기를 의미한다. 특정 구현예에서, 알킬은 탄소수 1 내지 10을 포함하는 기("C_1-10 알킬")를 의미한다. 다른 예로, 알킬은 탄소수 1 내지 8("C_1-8 알킬"), 1 내지 6("C_1-6 알킬"), 또는 1 내지 4("C_1-4 알킬")를 포함하는 기이다. 구체적인 예로, 알킬은 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸이다. 치환된 알킬은 할로(예, Cl, F, Br 및 I); 할로겐화된 알킬(예, CF₃, 2-Br-에틸, CH₂F, CH₂Cl, CH₂CF₃ 또는 CF₂CF₃); 하이드록실; 아미노; 카르복실레이트; 카르복사미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 니트로; 아지도; 시아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환된 알킬이다.

용어 "알케닐"은 본원에서 하나 이상의 포화된 C-C 결합이 이중 결합으로 치환된 알킬 모이어티이다. 특정 예에서, 알케닐은 탄소수 2 내지 10("C_2-10 알케닐")을 포함하는 기이다. 다른 예로, 알킬은 탄소수 2 내지 8 ("C_2-8 알케닐"), 탄소수 2 내지 6("C_2-6 알케닐"), 또는 탄소수 2 내지 4("C_2-4 알케닐")를 포함하는 기를 의미한다. 구체적인 예로, 알케닐은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 또는 5-헥세닐일 수 있다.

용어 "알키닐"은 본원에서 하나 이상의 포화된 C-C 결합이 삼중 결합으로 치환된 알킬 모이어티이다. 특정 예에서, 알키닐은 탄소수 2 내지 10("C_2-10 알키닐")을 포함하는 기이다. 다른 예로, 알키닐은 탄소수 2 내지 8("C_2-8 알키닐"), 탄소수 2 내지 6("C_2-6 알키닐"), 또는 탄소수 2 내지 4("C_2-4 알키닐")를 포함하는 기이다. 구체적인 예로, 알키닐은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다.

용어 "알콕시"는 본원에서 알킬이 전술한 바와 같이 정의되는, 산소 원자가 연결된, 직선쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다(즉, -O-알킬). 특정 예에서, 알콕시는 탄소수 1 내지 10("C_1-10 알콕시")을 포함하는 산소가 연결된 기이다. 다른 예로, 알콕시는 탄소수 1 내지 8("C_1-8 알콕시"), 탄소수 1 내지 6("C_1-6 알콕시"), 또는 탄소수 1 내지 4("C_1-4 알콕시")를 포함하는 산소가 연결된 기이다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본원에서 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

용어 "아릴"은 본원에서 하나 이상의 고리가 휘켈의 4n+2 규칙에 따라 정해지는 방향족인, 각 고리가 최대 8개의 일원으로 구성된, 안정적인 단일환, 2환, 또는 3환식 탄소 고리를 의미한다. 본 발명에 따른 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 비페닐을 포함한다.

용어 "아랄킬" 및 "아릴알킬"은 본원에서 전술한 바와 같이 정의되는 아릴기가 전술한 바와 같이 정의되는 알킬기를 통해 분자와 연결되어 있는 것을 의미한다.

용어 "알카릴" 및 "알킬아릴"은 본원에서 전술한 바와 같이 정의되는 알킬기가 전술한 바와 같이 정의되는 아릴기를 통해 분자에 연결되어 있는 것을 의미한다.

용어 "아실"은 본원에서 에스테르기의 비-카르보닐 모이어티가 직선형, 분지형 또는 환형 알킬이나 저급 알킬; 메톡시메틸 등의 알콕시알킬; 벤질 등의 아랄킬; 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬; 선택적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 알콕시로 치환된 페닐을 포함하는 아릴; 메탄설포닐 등의, 알킬 또는 아랄킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르; 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르; 트리틸 또는 모노메톡시트리틸; 치환된 벤질; 디메틸-t-부틸실릴 또는 디페닐메틸실릴과 같은 트리알킬실릴 중에서 선택되는, 카르복시산 에스테르를 의미한다. 에스테르에서의 아릴기는 선택적으로 페닐기를 포함한다.

용어 "아미노"는 본원에서 구조 NR₂로 표시되는 모이어티를 의미하며, 1급 아민, 및 알킬로 치환된 2급 아민과 3급 아민(즉, 알킬 아미노)을 의미한다. 따라서, R₂는 2개의 수소 원자, 2개의 알킬 모이어티 또는 수소 원자 하나와 알킬 모이어티 하나일 수 있다.

용어 "알킬아미노" 및 "아릴아미노"는 본원에서 각각 하나 또는 2개의 알킬 또는 아릴 치환기를 가지는, 아미노기를 의미한다.

용어 "니트로"는 본원에서 구조 NO₂를 가지는 기를 의미한다.

용어 "알킬렌"은 본원에서 유리 원자가(free valency)가 2인 알킬기(즉, 2가 알킬 라디칼)를 의미한다.

용어 "아미드"는 본원에서 R₁, R₂, 및 R₃ 중 임의의 것이 수소 또는 탄화수소일 수 있는 일반식 R₁(CO)NR₂R₃의 화합물을 의미한다.

용어 "항엽산제 잔기(antifolate residue)"는 본원에서 오리지날 화합물로부터 분리되었을 때 오리지날 화합물의 항엽산제 활성을 적어도 일정 부분 이상 유지하고 있는, 항엽산제 활성을 나타내는 화합물의 구성 요소를 의미한다.

용어 "항엽산제 세그먼트"는 본원에서 전체 화합물에 항엽산제 활성을 부여하는 개개 화합물의 특정 세그먼트를 의미한다.

용어 "유사체"는 본원에서 하나 이상의 각각의 원자나 관능기가 상이한 원자나 상이한 관능기로 치환되어 일반적으로 유사한 특성을 가진 화합물을 형성하는, 화합물을 의미한다.

용도 "유도체"는 본원에서 출발 화합물에 다른 분자나 원자를 부착하여, 유사 출발 화합물로부터 만들어지는, 화합물을 의미한다. 또한, 유도체는, 본 발명에서, 하나 이상의 원자나 분자의 부가를 통해, 또는 2가지 이상의 전구체 화합물의 조합을 통해, 전구체 화합물로부터 제조되는 한가지 이상의 화합물을 포괄한다.

치환기와 관련하여 용어 "선택적으로 치환된"은 하나 이상의 모이어티, 예컨대 C_1-10 알킬 (예, C_1-6 알킬); C_1-10알콕시 (예, C_1-6 알콕시); C_2-10알케닐; C_2-10 알키닐; C₆-C₁₂ 아릴; 아릴옥시; 헤테로아릴; 헤테로사이클; 할로 (예, Cl, F, Br 및 I); 하이드록실; 할로겐화된 알킬 (예, CF₃, 2-Br-에틸, CH₂F, CH₂CF₃ 및 CF₂CF₃); 아미노 (예, NH₂, NR₁₂H,및 NR₁₂R₁₃); 알킬아미노; 아릴아미노; 아실; 아미도; CN; NO₂; N₃; CH₂OH; CONH₂; CONR₁₂R₁₃; CO₂R₁₂; CH₂OR₁₂; NHCOR₁₂; NHCO₂R₁₂; C_1-3 알킬티오; 설페이트; 설폰산; 설포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 설포닐 또는 아랄킬 설포닐, 예로, 메탄설포닐; 포스폰산; 포스페이트; 포스포네이트; 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르; 트리틸 또는 모노메톡시트리틸; R₁₂SO; R₁₂SO₂; CF₃S; CF₃SO₂; 및 트리알킬실릴, 예로 디메틸-t-부틸실릴 또는 디페닐메틸실릴 (R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C_1-10 알킬로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 선택적으로 치환되는 치환기들을 지칭한다.

용도 "유도체"는 본원에서 출발 화합물에 다른 분자나 원자를 부착하여, 비슷한 출발 화합물로부터 만들어지는, 화합물을 의미한다. 또한, 유도체는, 본 발명에서, 하나 이상의 원자나 분자의 부가를 통해, 또는 2가지 이상의 전구체 화합물의 조합을 통해, 전구체 화합물로부터 제조되는 한가지 이상의 화합물을 포괄한다.

용어 "프로드럭"은 본원에서 포유류에 투여되었을 때 전체 또는 일부가 본 발명의 화합물로 변환되는 모든 화합물을 의미한다.

용어 "활성 대사산물"은 본원에서 본 발명의 화합물 또는 그 프로드럭이 포유류에 투여되었을 때, 대사 결과로 발생되는 생리 활성 화합물을 의미한다.

용어 "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"은 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 본원에 기술된 치료 방법에 따라 바람직한 치료 효과를 달성하는데 충분한, 본 발명에 따른 화합물이나 이의 생리 활성 변이체의 농도를 의미한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본원에서 생리 활성 물질의 저장, 투여 및/또는 치유 효과를 용이하게 하기 위해 당업계에서 일반적으로 사용되는 담체를 의미한다.

용어 "간헐 투여"는 본원에서 본 발명의 조성물을 치료학적 유효 용량으로 투여한 후 중지 시기를 거친 다음 치료학적 유효 용량으로 다시 투여하는 방식 등을 의미한다.

용어 "항증식제"는 본원에서 세포의 과증식을 감소시키는 화합물을 의미한다.

용어 "비정상적인 세포 증식"은 본원에서 질병이나 병태를 앓고 있지 않은 개체에서의 세포 타입 또는 타입들의 증식에 비해 한가지 이상의 세포 타입의 부적절한 증식 또는 증가가 특징적인, 질병을 의미한다.

용어 "암"은 본원에서, 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 전파될 수 있는, 세포의 비통제적이고 비정상적인 증식이 특징적인 질병 또는 증상을 의미한다. 상기 용어는 종양-형성 또는 비-종양 형성 암을 모두 포함하며, 원발성 종양 및 종양 전이와 같은 다양한 타입의 암을 포함한다.

용어 "종양"은 본원에서 비통제적이고 진행성인, 과도한 세포 분열로 인해 발생되는 다세포성 유기체내의 비정상적인 세포 덩어리를 의미하며, 또한 신생물이라고도 한다. 종양은 양성 또는 악성일 수 있다.

용어 "섬유증 장애"는 본원에서 전적으로 또는 부분적으로 섬유모세포의 증식으로 인한 섬유증 및 그외 섬유증의 의학적 합병증을 의미한다.

용어 "관절염"은 본원에서 오리진에서 감염성, 자가면역 또는 외상성일 수 있는 염증 장애가 관절에 발생된 것을 의미한다.

II. 화합물

본 발명은 효소 저해 활성을 나타내는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은, 특정 항엽산제 화합물의 효소 저해 활성이 상기 화합물의 특정 세그먼트의 보존을 통해 보유될 수 있다는 발견에 의해 가능해졌다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 효소 저해 활성, 바람직하게는 항엽산제 활성을 부여하는 세그먼트를 포함한다.

항엽산제 활성을 나타내는 분자는 매우 다양한 화합물들로부터 유래될 수 있다. 식 (2)로 제공되는 구조의 메토트렉세이트는 암 치료, 특히 급성 백혈병, 비-호지킨스 림프종, 유방암, 두경부암, 융모암, 골 육종 및 방광암의 치료에서의 사용이 입증된 항엽산제이다.

본 명세서에 원용에 의해 포함되는 Nair et al. (J. Med. Chem. (1991) 34:222-227)에서는, 클래시컬 항엽산제의 폴리글루타밀화가 항종양 활성에 필수적이지 않으며, 폴리글루타밀화가 약물의 약리학적 활성과 타겟 특이성의 소실을 야기할 수 있다는 점에서 부적절할 수 있음을 기술하고 있다. 이후로 폴리글루타밀화가 가능하지 않은 다수의 클래시컬 항엽산제들의 개발로 이어졌다. Nair et al. (1998) Proc. Amer. Assoc. Cancer Research 39:431을 참조하며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 폴리글루타밀화가 가능하지 않은 항엽산제의 구체적인 일 군은, 글루타메이트 모이어티의 4번 위치의 메틸리덴 기(즉, =CH₂ 치환)의 존재가 특징적이다. 이러한 화학적 기의 존재가 항엽산제 화합물의 생물학적 활성에 영향을 미치는 것으로 입증되었다. Nair et al. (1996) Cellular Pharmacology 3:29를 참조하며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

2급 아민 질소의 탄소 치환이 있는 항엽산제의 일 예는, 식 (3)으로 제공되는 구조의 아미노-4-데옥시-10-데아자프테로일-감마-메틸렌글루탐산이며, 보다 일반적으로는 MDAM으로 지칭된다.

MDAM의 L-거울상 이성질체는 증가된 생리 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 미국 특허 5,550,128을 참조하며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 대사 안정성을 고려하여 고안된 클래시컬 항엽산제의 다른 예로는 식 (4)로 나타낸 ZD1694가 있다.

식 (5)에 나타낸 구조에 따른 항엽산제 화합물 그룹은 전술한 분자 특징들을 몇가지 조합한 것이다.

식 (5)에 나타낸 바와 같이, X는 CH₂, CHCH₃, CH(CH₂CH₃), NH, 또는 NCH₃일 수 있다. 미국 특허 5,912,251에 기술된 바와 같이, M-Trex (X=CH₂) 화합물은 비정상적인 세포 증식, 염증 장애 및 자가면역 질환의 치료에 있어서의 활성이 입증되었으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 식 (6)으로 표시되는 이러한 화합물은 다음과 같이 다양한 명칭으로 알려져 있다: 2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸리덴-펜탄디온산; 감마 메틸렌 글루타메이트 5,8,10-트리데아자 아미노프테린; 및 5,8-디데아자 MDAM.

식 (6)의 화합물은, 폴리글루타밀화와 하이드록시화가 불가능하며, 폴레이트 대사를 교란시킬 수 있다. 또한, 화합물은 치료학적으로 관련있는 농도에서 배양시 인간 백혈병 세포와 인간 고형 종양 세포를 다수 사멸시키는데 있어 효능이 입증되었고, 천식 동물 모델에서 항염증제로서의 활성이 추가로 입증되었다.

본원에 기술된 임의의 항엽산제들은 본 발명에 제공되는 효소 저해제에 유효한 항엽산제 세그먼트를 제공하도록 유도체화될 수 있다. 아울러, 본 발명에 따라 이용하기 위해 유도체화될 수 있는 다른 추가적인 항엽산제 화합물에 대한 비제한적인 예로, 트리메트렉세이트(trimetrexate), 피리트렉심(piritrexim), 토무덱스(tomudex) 및 로모트렉솔(lomotrexol)이 있으며, 각각 식 (7) 내지 식 (10)으로 예시된다.

전술한 내용에 추가적으로, 항엽산제 활성을 나타내는 분자가 유래될 수 있는 추가적인 화합물의 예들이 미국 특허 공개번호 2008/0214585에 제공되어 있으며, 이 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본원에 제공되는 항엽산제 화합물의 예는 아래 식 (11)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체이다.

상기 식에서,

X는 CHR₉ 또는 NR₉이고;

R₃는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실, 또는 할로이고;

R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉은 선택적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다.

항엽산제 활성을 나타내는 분자가 유래될 수 있는 추가적인 화합물에 대한 구체적인 일 예는 아래 식 (12)로 표시되는 화합물 CHL-003이다.

본 발명에서는, 화합물을 유도체화하고, 항엽산제 화합물에 적어도 일정 부분 이상의 항엽산제 활성을 부여하는 잔기를 적어도 보유하게 함으로써, 항엽산제 화합물(비제한적인 예로, 상기 제시된 항엽산제 화합물)의 활성 보존력을 구현하였다. 특정 구현예에서, 항엽산제 잔기는 적어도 융합된 고리 구조 (예, 치환된 프테리딘기 또는 치환된 피롤로피리미딘기)를 포함한다. 항엽산제 화합물의 이러한 부분은 보존되지만, 화합물의 나머지 화학 구조는 다른 치환기를 부여하는 등에 의해 변형될 수 있다.

물론, 당업자라면, 상당수의 오리지날 화합물에서 제거되었기 때문에, (항엽산제 화합물인 메토트렉세이트에 존재하는) 단순한 프테리딘기가 그 자체로서 메토트렉세이트와 반드시 동일하게 작용할 것으로 예상할 수 없음을 이해할 것이다. 이처럼, 단순한 피롤로피리미딘기 (예, 항엽산제 화합물 CHL-003에 존재하는 것) 자체는 반드시 CHL-003와 동일하게 작용할 것으로 예상되진 않을 것이다. 그러나, 본 발명은 효소 저해제 화합물로서 작용하는 새로운 화합물을 만들기 위해 보존된 항엽산제 잔기를 이용하는 방법을 개발하였다.

다양한 구현예에서, 본 발명에 따라 제공되는 효소 저해성 화합물은 식 (13)의 구조에 따른 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체일 수 있다.

상기 식에서,

Het는 2개의 6원 고리가 융합되거나 또는 6원 고리와 5원 고리가 융합된, 선택적으로 방향족의 융합된 고리 구조이되, 융합된 고리들 중 하나 또는 둘다가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 최대 3개의 이종원자를 포함하며, 각 고리 구조는 임의의 고리 탄소 원자 또는 이종원자에 부착된, 아래에 기술된, 치환기 R₁ 및 Y₁(예, 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 총 R₁ 및 Y₁ 기) 중 하나 이상을 포함할 수 있으며;

X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자 (예, N 또는 O)를 포함하며, X의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상이 선택적으로 하나 이상의 치환기 R₉으로 치환되고;

L은 선택적이며, 바람직하게는 1-12개의 탄소 원자를 포함하는 지방족기, 또는 5-20개의 고리 원자를 포함하는 방향족 고리 구조 또는 비-방향족 고리 구조, 구체적으로 선택적으로 치환된 아릴 (예, C₅-C₁₂ 아릴)로부터 선택되고;

Z는 하나 이상의 치환기이고, H, 할로 (즉, Cl, Br, I 또는 F), 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실, 카르보닐, CF₃, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 알카릴, 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 카르복사미드, 니트로, 시아노, 아미드, 이미드, 아지드, 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아실, 설포닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 설페닐, 알킬설페닐, 및 트리알킬암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, 및 R₂₀는 독립적으로 H, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 할로, 선택적으로 치환된 아실, 및 -C(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

번호가 표시된 원자 1 - 6은 선택적으로 환화되어, 선택적으로 하나 이상의 O 고리 원자를 포함하는, 6원 고리를 형성할 수 있다.

일부 구현예에서, 2개의 Z기는 조합되어, 선택적으로 융합된 고리에 하나 이상의 이종원자를 포함하는, L과 함께 5원 또는 6원의 융합된 고리를 형성할 수 있으며, 융합된 고리는 선택적으로 전술한 바와 같이 하나 이상의 치환기를 포함한다. Z기가 치환된 기(예, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로사이클)인 경우, Z기 상의 치환기는 Z의 정의에 포함되는 임의의 기일 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 2 이상의 Z 기가 치환된 융합된 고리를 형성하는 경우, 융합된 고리 상의 임의의 치환기는 Z의 정의에 포함되는 임의의 기일 수 있다.

특정 구현예에서, L은, 바람직하게는, 하나 이상의 Z 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 아래 고리 구조들로부터 선택된다: 페닐, 나프틸, 인딜, 아줄릴, 펜탈릴, 헵탈릴, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸, 페날릴, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 벤조퓨라닐, 카바졸릴, 벤조피라닐, 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 이소벤조퓨릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 프테리디닐, 푸리닐(purinyl), 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피린디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤리지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴 및 티오페닐. 특히 바람직한 L 기는 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 페닐, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 나프티리디닐을 포함한다. 일 구현예에서, 각각의 L기는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 나프티리디닐, 선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 또는 1-3개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 6원 헤테로아릴 고리를 포함한다.

구조식 (13)에 따른 화합물은 2개의 비대칭적인 탄소 중심 - 표기된 1 및 3번 탄소 원자를 가진다. 이러한 대칭은 4가지의 가능성 있는 이성체가 생긴다: R-cis, S-cis, R-trans, 및 S-trans. 바람직한 구현예에서, 비대칭적인 탄소 중심의 하나 또는 둘다는 트랜스 형태이다. 특히 바람직한 구현예에서, 비대칭적인 탄소 중심의 하나 또는 둘다는 R-트랜스 형태이다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명에 따라 제공되는 효소 저해성 화합물은 식 (14)의 구조, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체일 수 있다.

상기 식에서,

Het, L, Y₁, R₁, R₄, R₅, X, R₉, Z, R₁₂, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₈, 및 R₁₉은 전술한 바와 같이 정의된다.

구체적인 구현예로, 식 (13) 및 식 (14)에 기술된 바와 같이, Het는 식 (15) 내지 식 (18)로 아래 제공되는 구조들 중 임의의 구조일 수 있다.

(15)

(16)

(17)

(18)

상기 식에서,

2개의 6원 고리가 융합된 시스템은 선택적으로 방향족이고;

각각의 V는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;

X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자 (예, N 또는 O)를 포함하며, X의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 치환기 R₉으로 선택적으로 치환되고;

웨이브 결합은 나머지 구조와의 부착 지점을 나타낸다.

구체적인 구현예로, 본 발명에 따라 제공되는 효소 저해성 화합물은 식 (19) 내지 식 (22)의 구조, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체일 수 있다.

상기 식 (19) 내지 식 (22)에서,

식 (19) 내지 식 (22)에서, X의 예는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHR₉-, -CH₂CHR₉-, -CHR₉CH₂-, -CHR₉CH₂CH₂-, -CH₂CHR₉CH₂-, -NR₉-, -CH₂NR₉-, -NR₉CH₂-, -CH₂CH₂NR₉-, -CH₂NR₉CH₂-, -NR₉CH₂CH₂-, -CHR₉NH-, -CHR₉NHCH₂-, -NR₉CH₂-, -C(O)NH-, -C(O)CH₂NH-, 및 -C(O)NHCH₂-, 바람직하게는 CH₂CH₂, CH₂NH 및 C(O)NHCH₂이고; R₁₁의 바람직한 예는 C_1-6 알킬 및 C(O)-C_1-6 알킬이고; Y₁ 및 Y₂의 바람직한 예는 카르보닐, 하이드록실, C_1-6 알킬, 및 NR₄R₅이고; R₁, R₂, R₄, R₅, Y₂, Y₃, 및 Y₄의 바람직한 예는 H, C_1-6 알킬 및 C(O)C_1-6 알킬이되, 각 C_1-6 알킬은 하나 이상의 할로, 할로겐화된 알킬 (예, CF₃ , 2-Br-에틸, CH₂F, CH₂Cl, CH₂CF₃, 또는 CF₂CF₃), 하이드록실, 아미노, 카르복실레이트, 카르복사미드, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 아지도, 시아노, 티오, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 및 포스포네이트로 선택적으로 치환될 수 있으며; Z의 바람직한 예는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 페닐, 할로 치환된 페닐 및 카르복시아닐린을 포함하며; 알킬렌의 바람직한 예는 C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 및 C₁-C₃를 포함하며, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, 및 R₁₆의 바람직한 예는 H, 하이드록실, C_1-6 알킬을 포함한다.

일 특정 구현예에서, 본 발명은 식 (23)으로 제공되는 구조를 가지는 신규한 효소 저해성 화합물을 제공하며, 이것은 CHL-015로 본원에서 언급될 수 있다.

다른 구체적인 구현예로, 본 발명은 식 (24)으로 제공되는 구조를 가지는 신규한 효소 저해성 화합물을 제공하며, 이것은 CHL-016으로 본원에서 언급될 수 있다.

식 (23) 및 식 (24)의 화합물이 소듐염으로서 표시되지만, 본 발명은 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염 형태(예, 포타슘 염) 뿐 아니라 산 형태를 포괄한다.

효소 저해 활성을 보이는 본 발명의 화합물의 제조에 다양한 과정들을 이용할 수 있다. 식 (23)의 화합물의 제조를 위한 합성 공정의 구체적인 예는 본원에 첨부된 실시예 부분에 제공된다.

예컨대, 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법은 아래 단계들을 포함할 수 있다:

i) 반응성 기(예, 산성 기)가 있는 항엽산제 잔기를 제공하는 단계;

ii) 항엽산제 잔기에 대한 보완적인 반응성 기, 바람직하게는 보호기 (즉, 중간 반응으로부터 보호되는 반응성 산소 기를 가지고 있음)를 가진 반응제를 제공하는 단계;

iii) 상기 항엽산제를 상기 반응제와 선택적으로 커플링제의 존재 하에 반응시키는 단계; 및

iv) 보호된 기를 탈보호화하는 단계.

구체적인 예에서, 항엽산제 잔기는 벤조산기, 기능적으로 반응성 이탈기인 산, 및 링커 기의 일정 부분 이상을 포함하는 나머지 페닐 고리를 포함할 수 있다. 물론, 추가적인 반응 단계를 제공할 수 있다.

III. 생물학적 활성 변이체

본 발명에 전술한 효소 저해성 화합물의 생물학적 활성 변이체가 특히 포함된다. 이러한 변이체는 오리지날 화합물의 포괄적인 생물학적 활성을 보유하여야 하지만, 추가적인 활성의 존재가 본 발명에서의 이의 용도를 꼭 제한하는 것은 아니다. 이러한 활성은 이러한 활성을 동정하기 위해 일반적으로 사용가능한 분야의 당업자가 인지하고 있는 표준 시험 방법과 생물분석법을 이용하여 평가할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 적합한 생물학적 활성 변이체는 전술한 화합물에 대한 하나 이상의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 실제, 전술한 화합물 등의 화합물은 비슷한 활성을 가진 유사체 또는 유도체 전체 계열을 형성할 수 있으며, 이에 본 발명에 따라 이용가능할 수 있다. 마찬가지로, 전술한 화합물과 같은 단일 화합물은 본 발명에 따라 사용가능한 보다 큰 화합물 클래스의 단일 패밀리 구성원이 될 수 있다. 즉, 본 발명은 전술한 화합물 뿐 아니라 이러한 화합물의 유사체 및 유도체, 특히 당해 기술 분야에 일반적으로 공지되어 있으며 당업자가 인지가능한 방법에 의해 동정가능한 것을 포괄한다.

본원에 기술된 화합물은, (R) 또는 (S) 배위 중 어느 하나일 수 있는 키랄 센터를 포함할 수 있거나, 또는 그것의 혼합물을 포함할 수 있다. 그에 따라, 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의, 적용가능한 경우 개별 또는 임의 비율로 혼합된, 입체 이성질체를 포함한다. 입체 이성질체로는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세믹 혼합물 및 이의 조합이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 입체 이성질체는, 거울상 이성질체 출발 물질들을 반응시키거나 또는 본 발명의 화합물의 이성질체들을 분리함으로써 통상적인 기법을 이용하여 제조 및 분리할 수 있다. 이성질체는 기하 이성질체를 포함할 수 있다. 기하 이성질체의 예로는, cis 또는 trans 이성질체가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 이성질체도 본 발명의 화합물로 간주된다. 이성질체는 순수한 형태로 또는 본원에 기술된 화합물의 다른 이성질체와 혼합된 형태로 사용될 수 있다.

광학적으로 활성인 형태를 제조하고 활성을 측정하기 위한 다양한 방법들이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법들은 본원에 기술된 표준 시험법과 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 다른 비슷한 시험법을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 광학 이성질체를 수득하기 위해 사용할 수 있는 방법의 예로는 아래 방법을 포함한다:

i) 개별 거울상 이성질체의 거시 결정을 수동으로 분리하는 결정의 물리적 분리 방법. 이 방법은 특히 개별 거울상 이성질체의 결정이 존재하고(즉, 물질이 집성체임), 결정이 육안으로 구별될 때 사용할 수 있음;

ii) 개별 거울상 이성질체가 라세미 화합물의 용액으로부터 분리되게 결정화되는 동시 결정화(simultaneous crystallization). 이는 고형물 상태의 집성체일 때에만 가능함;

iii) 거울상 이성질체와 효소의 반응 속도를 달리함으로써 라세미 화합물을 일부 또는 전체를 분리하는 효소적 분해(enzymatic resolution);

iv) 하나 이상의 합성 단계에서 효소 반응을 이용하여 원하는 거울상 이성질체의 거울상 이성질체적으로 순수하거나 또는 농화된 합성 전구체를 수득하는, 효소적 비대칭 합성;

v) 원하는 거울상 이성질체가 생성물내에서 비대칭성(즉, 키랄성)을 형성하는 조건하에서 비장성(achiral) 전구체로부터 합성되며, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 이용하여 달성할 수 있는, 화학적 비대칭 합성;

vi) 라세미 화합물을, 개별 거울상 이성질체를 부분 입체 이성질체로 변환시키는 거울상 이성질체적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 반응시키는, 부분 입체 이성질체 분리. 수득되는 부분 입체 이성질체는 이후 현 상태에 비해 구별되는 구조적 차이와 원하는 거울상 이성질체를 수득하기 위해 나중에 제거되는 키랄 보조제에 의해 크로마토그래피나 결정화로 분리됨;

vii) 라세미 화합물로부터의 부분 입체 이성질체를 원하는 거울상 이성질체 유래의 부분 입체 이성질체 용액 중에서 우세하도록 평형화하거나, 또는 원하는 거울상 이성질체로부터 부분 입체 이성질체의 선호적 결정화가 평형을 교란시켜, 궁극적으로 원칙적으로 모든 물질이 원하는 거울상 이성질체로부터 부분 입체 이성질체 결정으로 변환되도록 하는, 1차 및 2차 비대칭적 변환. 그런 후 원하는 거울상 이성질체를 부분입체 이성질체로부터 분리함;

viii) 속도론적 조건 하에서, 거울상 이성질체와 키랄, 비-라세미 시약 또는 촉매간의 비등가 반응 속도로 인한, 라세미 화합물의 부분 또는 완전한 분할 (또는 부분 분할된 화합물의 추가적인 분할)을 포함하는, 속도론적 분할(kinetic resolution);

ix) 원하는 거울상 이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고 입체 화학 보전성(stereochemical integrity)이 합성 진행 기간 전반에 걸쳐 악화되지 않거나 또는 단지 최소한으로만 악화되는, 비-라세미 전구체로부터의 거울상 특이적 합성(enantiospecific synthesis);

x) 정지상과의 상호 작용을 달리함으로써 라세미 화합물의 거울상 이성질체를 액체 이동상에서 분리시키는, 키랄 액체 크로마토그래피. 정지상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나, 또는 이동상은 상호작용에 차이를 유도하는 추가적인 키랄 물질을 포함할 수 있음;

xi) 라세미 화합물을 증발시키고, 비휘발성의 비-라세미 키랄 흡착상(fixed non-racemic chiral adsorbent phase)을 포함하는 컬럼과 가스 이동상의 상호 작용 차이로 거울상 이성질체를 분리시키는, 키랄 가스 크로마토그래피;

xii) 특정 키랄 용매에서의 한가지 거울상 이성질체의 선호적 용해에 의해 거울상 이성질체를 분리시키는, 키랄 용매를 이용한 추출; 및

xiii) 라세미 화합물을 박막 배리어와 접촉되게 위치시키는, 키랄막 통과 이동(transport across chiral membrane). 배리어는 전형적으로 한가지는 라세미 화합물을 포함하는, 2가지 혼화성 유체를 분리시키며, 농도 또는 압력 차이 등의 구동력은 막 배리어를 통과하는 선호적 이동을 유발시킨다. 분리는 라세미 화합물들 중 오직 한가지 거울상 이성질체만 통과시키는 막의 비-라세미 키랄 특성에 의해 이루어진다.

본 발명의 효소 저해성 화합물은 한가지 거울상 이성질체가 과잉으로 존재하는(몰 분율(mole fraction) 또는 중량 분율로 제시됨) 거울상 이성질체의 혼합물과 같이, 거울상 이성질체가 농화된 형태로 제공될 수 있다. 거울상 이성질체 과잉은 화학 물질이 동일한 화합물의 2가지 거울상 이성질체를 포함하며, 한가지 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체 보다 과량으로 존재하는 것으로 이해된다. 라세믹 혼합물과는 다르게, 이러한 혼합물은 네트 광학 회전(net optical rotation)을 나타낼 것이다. 이 혼합물과 순수한 거울상 이성질체의 특이적인 회전에 대한 지식으로, 거울상 이성질체 과잉(약어 "ee")은 공지 방법으로 결정할 수 있다. 혼합물에 존재하는 각 거울상 이성질체의 직접 정량화는 NMR 스펙트로스코피 및 키랄 컬럼 크로마토그래피로 가능하다.

구체적인 구현예로, 본 발명의 화합물은 단일 거울상 이성질체가 약 75% 이상의 거울상 이성질체 순도를 가지는 효소 저해성 화합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 효소 저해성 화합물은 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상 또는 약 99.5% 이상의 거울상 이성질체 순도를 가진다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (S) 이성질체에 대해 상기한 거울상 이성질체 순도를 가지는 효소 저해성 화합물을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (R) 이성질체에 대해 상기한 거울상 이성질체 순도를 가지는 효소 저해성 화합물을 포함한다.

또한, 본원에 기술된 화합물은 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 또는 대사산물 형태일 수 있으나, 이는 본 발명에 따른 약리학적 활성한다. 본 발명에 따른 화합물의 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 다른 유도체들은 당해 기술 분야에서 일반적으로 공지되어 있는 방법에 따라, 예컨대 J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4^th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)에 기술된 방법으로 제조할 수 있으며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명에 따라 사용가능한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 산 부가 염이 있다. 그러나, 비-약제학적으로 허용가능한 산의 염도 예컨대 화합물의 제조 및 정제에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 산 부가 염으로는 유기산과 무기산이 있다. 바람직한 염으로는, 염산, 브롬수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 퓨마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤즈설폰산 및 이소티온산으로부터 형성된 염을 포함한다. 그외 사용가능한 산 부가 염으로는, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말산, 말론산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산 등이 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 구체적인 예로는, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 서베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트(maleate), 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시엔조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

산 부가 염은 적정 염기로 처리하여 유리 염기로 재변환시킬 수 있다. 본 발명에 따라 사용가능한 화합물에 존재할 수 있는 산 모이어티의 염기성 염의 제조는, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 트리에틸아민 등과 같이 약제학적으로 허용가능한 베이스를 이용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 에스테르는 화합물의 분자 구조내에 존재할 수도 있는 하이드록실 및/또는 카르복실기의 관능화를 통해 제조할 수 있다. 또한, 아미드와 프로드럭 역시 당업자에게 공지된 기법으로 제조할 수 있다. 예로, 아미드는 적합한 아민 반응제를 이용하여 에스테르로부터 제조하거나, 또는 암모니아나 저급 알킬 아민과의 반응에 의해 무수화물이나 산 클로라이드로부터 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 에스테르 및 아미드는 카르보닐화제(예, 에틸 포르메이트, 아세트 무수화물, 메톡시아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 메틸 이소시아네이트, 에틸 클로로포르메이트, 메탄설포닐 클로라이드) 및 적정 염기(예, 4-디메틸 아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 포타슘 카르보네이트)와 적정 유기 용매(예, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 피리딘, N,N-디메틸 포름아미드) 중에서 0 ℃ 내지 60 ℃에서 반응시켜, 제조할 수 있다. 프로드럭은 전형적으로 각각의 대사 시스템에 의해 변형될 때까지 치료학적으로 불활성인 상태의 화합물을 생성시키는, 모이어티의 공유 결합에 의한 부착을 통해 제조한다. 약제학적으로 허용가능한 용매화물의 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 본 발명의 화합물을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

고체 조성물의 경우, 본 발명의 조성물에 사용되는 화합물은 여러가지 형태로 존재할 수 있다. 예컨대, 화합물은 안정적이며 대사안정적인 결정 형태로, 등방성 및 비정질 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두 본 발명에 포함된다.

본 발명에 따라 이용가능한 화합물이 염기인 경우, 바람직한 염은, 염산, 브롬수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산으로, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨드 글루쿠론산 및 갈락투론산, 시트르산 및 타르타르산 등의 알파-하이드록시산, 아스파르트산 및 글루탐산 등의 아미노산, 벤조산 및 신남산 등의 방향족 산, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등의 설폰산 등의 유리산으로 유리 염기를 처리하는 등의, 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물이 산이면, 바람직한 염은, 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 유리산을 처리하는 등의, 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염기의 예시적인 예로는, 글리신, 아르기닌 등의 아미노산 유래 유기 염, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진 등의 환형 아민, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬 유래의 무기 염을 포함한다.

일 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 효소 저해성 화합물은 염의 형태이다. 예컨대, 식 (23)의 화합물은 소듐 염의 형태로 제공된다. 물론, 다른 적합한 염-형성 양이온도 유사하게 사용할 수 있다. 예컨대, 임의의 알칼리 금속, 예를 들어 소듐, 포타슘 또는 칼슘을 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물을 포함한다. 본원에 기술된 임의의 화합물은 화합물의 활성, 생체이용성 또는 안정성을 증가시키거나 또는 화합물의 특성을 변형시키기 위해, 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 프로드럭의 전형적인 예로는 활성 화합물의 기능성 모이어티상에 생물학적으로 불안정한 보호기를 가지고 있는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 활성 화합물을 제조하기 위해, 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 수산화, 탈수산화, 가수분해, 탈수화(dehydrolyzed), 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 및/또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다. 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은 비정상적으로 증식하는 세포에 대해 항증식 활성을 가지거나, 또는 그러한 활성을 보이는 화합물로 대사된다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 효소 디하이드로폴레이트 환원효소(DFFR)의 활성을 저해하는 활성을 가지거나, 또는 그러한 활성을 보이는 화합물로 대사된다.

다수의 프로드럭 리간드들이 알려져 있다. 일반적으로, 유리 아민 또는 카르복시산 잔기와 같은 화합물의 하나 이상의 이종원자의 알킬화, 아실화 또는 그외 친지성 변형은 극성을 약화시켜 세포로 통과되게 할 수 있다. 유리 아민 및/또는 카르복시산 모이어티 상에서 하나 이상의 이종원자를 대체할 수 있는 치환기의 예로는, 아릴; 스테로이드; 탄수화물(당 포함); 1,2-디아실글리세롤; 알코올; 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(메탄설포닐 및 벤질과 같은 알킬 또는 아릴알킬 설포닐이 포함되며, 페닐기는 본원에 언급된 아릴 정의에 제공된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 아릴설포닐; 지질(인지질 포함); 포스파티딜콜린; 포스포콜린; 아미노산 잔기 또는 유도체; 아미노산 아실 잔기 또는 유도체; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내에 투여하였을 때 유리 아민 및/또는 카르복시산 모이어티를 제공하는, 그외 약제학적으로 허용가능한 이탈기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 중 임의의 물질은 바람직한 효과 달성을 위해 개시한 화합물과 함께 사용할 수 있다.

IV. 약학 조성물

본 발명에 따른 개별 화합물은 원료 화합물 형태로 투여하는 것도 가능하지만, 약학 조성물로부터 화합물을 전달하는 것이 가능하다. 즉, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본 발명에 의해 제공된다. 이와 같이, 본 발명의 조성물은 전술한 바와 같이 약제학적으로 활성인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 유사체, 유도체 또는 프로드럭을 포함한다. 아울러, 본 발명의 조성물은 다양한 조합으로 제조 및 전달할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 전체를 포함하는 단일 조성물을 포함할 수 있다. 다른 예로, 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 가까운 시기에 투여할 수 있지만, 개별 활성 성분을 포함하는 복수의 조성물을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 선택적으로 다른 치료 성분과 함께 조제 및 전달할 수 있다. 담체는, 조성물의 임의의 다른 성분과 혼용가능하며 이의 수여체에 해롭지 않다는 측면에서 허용가능하여야 한다. 또한, 담체는 제제의 임의의 부적절한 부작용을 낮출 수 있다. 이러한 담체는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. Wang et al. (1980) J. Parent. Drug Assn. 34(6):452-462를 참조하며, 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 조성물은, 조성물이 본원에 기술된 화합물의 투여 달성을 제공하는 한, 단기간, 신속한 발현, 신속한 상쇄(rapid-offset), 조절성 방출, 지속적인 방출, 지연성 방출 및 박동성 방출(pulsatile release) 조성물을 포함할 수 있다. Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed.; Mack Publishing Company, Eaton, Pennsylvania, 1990)을 참조하며, 이는 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.

본 발명에 따른 약학 조성물은, 경구, 비경구(정맥내, 근육내, 피하, 진피내, 관절내, 활막내(intra-synovial), 수막강내(intrathecal), 동맥내, 심장내, 피하, 안와내, 피막내(intracapsula), 척추관내(intraspinal), 줄기세포내(intrastemal) 및 경피(transdermal)), 국소(topical)(피부, 볼, 및 설하 포함), 질, 요도 및 직장 투여 등의, 다양한 전달 모드에 적합하다. 또한, 투여는 코 스프레이, 외과적 이식, 내부 수술 페인트(internal surgical paint), 주입 펌프 또는 카테터, 스텐트, 벌룬 또는 그외 전달 장치를 통한 것일 수 있다. 가장 유용하며 및/또는 유익한 투여 방식은, 특히 수여체의 상태와 치료중인 장애에 따라 바뀔 수 있다.

약학 조성물은 단위 투약 형태로 이용가능하게 편리하게 제조할 수 있는데, 이러한 조성물은 약학 분야에서 일반적으로 공지된 임의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 말하면, 이러한 제조 방법은 본 발명의 활성 화합물을 하나 이상의 성분으로 이루어질 수 있는, 적합한 담체나 그외 보강제와 (다양한 방법으로) 조합하는 단계를 포함한다. 활성 성분과 하나 이상의 보강제를 조합한 다음, 조성물을 전달에 적합한 형태로 제시되도록 물리적으로 처리한다(예, 정제로 형상화하거나 또는 수성 현탁물로 제조).

경구 투약에 적합한 본 발명에 따른 약학 조성물은 정제, 캡슐, 캐플릿 및 웨이퍼(신속하게 용해되어 거품이 발생되는 것을 포함함)와 같은 다양한 형태를 취할 수 있으며, 각각은 활성 물질을 미리 결정된 양으로 포함한다. 또한, 조성물은 분말이나 과립, 또는 수성이나 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 및 액체 에멀젼(유중수 및 수중유)의 형태일 수도 있다. 또한, 활성 물질은 볼루스(bolus), 연약 또는 경고제로 전달될 수 있다. 전술한 투약 형태의 제조 방법들은 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 임의의 이러한 방법은 본 발명에 따른 조성물의 전달에 이용하기 위한 각 투약 형태를 제조하는데 적합할 것으로 생각된다.

일 예에서, 화합물은 불활성 희석제 또는 식이가능한 담체 등의 약제학적으로 허용가능한 비히클과 조합된 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구 조성물은 경질 또는 연질 셀 젤라틴 캡슐제내에 봉입되거나, 정제로서 압착되거나, 또는 환자의 음식물에 직접 투입할 수 있다. 조성물 및 조제물의 비율은 다양할 수 있지만, 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서의 물질의 양은 바람직하게는 유효량 수준이 달성되는 양이다.

화합물을 함유하고 있는 경질 캡슐제는 젤라틴과 같이 생리적으로 분해가능한 조성물을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 경질 캡슐제는 화합물을 포함하며, 예컨대 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제 등의, 추가적인 성분을 추가로 포함할 수 있다. 화합물을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제는 젤라틴과 같은 생리적으로 분해가능한 조성물을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 연질 캡슐은 화합물을 포함할 수 있으며, 화합물은 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브오일 등의 오일 매질이나 물과 혼합될 수 있다.

설하 정제는 매우 신속하게 분해되도록 설계된다. 이러한 조성물의 예는 에르고타민 타르트레이트, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소프로테레놀 HCL을 포함한다. 이들 정제 조성물은, 약물 외에도, 가용성 부형제, 예컨대 락토스, 분말화된 슈크로스, 덱스트로스 및 만니톨을 포함한다. 본 발명의 고체 투약 형태는, 선택적으로, 코팅될 수 있으며, 적합한 코팅 물질의 예로는 셀룰로스 폴리머(예, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 폴리머 및 공중합체, 및 메타크릴 수지(예, 상표 EUDRAGIT^®로 구입가능한 것), 제인, 셀락 및 다당류가 있으나, 이로 한정되진 않는다.

본 발명의 약학 조제물의 분말 및 과립 조성물은 공지 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 환자에게 직접 투여하거나, 또는 수성 또는 오일성 비히클을 첨가하여 정제 제조, 캡슐에 충전 또는 수성 또는 오일성 현탁액 또는 용액의 제조를 위해서와 같이, 다른 투약 형태의 제조에 사용할 수 있다. 이러한 조성물들 각각은 분산제, 습윤제, 현탁화제 및 보존제와 같은 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 추가적인 부형제(예, 충전제, 감미제, 향료 또는 착색제)도 이들 조성물에 포함될 수 있다.

경구 투여에 적합한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 액체 조성물을 제조, 팩킹할 수 있으며, 사용 전에 물 또는 다른 적정 비히클을 이용하여 재구성화하기 위한 용도의 건조 산물의 형태나 액체 형태로 판매할 수 있다.

본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 정제는 예컨대 선택적으로 하나 이상의 보강제 또는 보조 성분과 함께 압착 또는 몰딩함으로써 당해 기술 분야의 당업자들에게 쉽게 공지되어 있는 임의의 표준 공정에 의해 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅 또는 자국이 표시되고, 활성 물질의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용하기 위한 보강제 또는 보조 성분은 당해 기술 분야에서 통상적으로 결합제, 충전제, 윤활제, 붕괴제, 희석제, 계면활성제, 안정화제, 보존제, 향료 및 착색제 등과 같이 당해 기술 분야에서 허용가능한 것으로 통상적으로 간주되는 임의의 약학 성분을 포함할 수 있다. 결합제는 일반적으로 정제의 응집성을 촉진시키고 압착 후 정제를 온전한 상태로 유지되게 하기 위해 사용된다. 적합한 결합제로는, 전분, 다당류, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스 및 천연 및 합성 검이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 허용가능한 충전제로는 실리콘 디옥사이드, 티타늄 디옥사이드, 알루미나, 탈크, 카올린 분말화된 셀룰로스 및 마이크로결정 셀룰로스 뿐만 아니라 만니톨, 유레아, 슈크로스, 락토스, 덱스트로스, 소듐 클로라이드 및 소르비톨과 같은 가용성 물질을 포함한다. 윤활제는 정제를 용이하게 하기 위한 목적으로 사용가능하며, 식물성 오일, 글리세린, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 붕괴제는 정제의 붕괴를 쉽게 하기 위해 사용가능한 것으로, 일반적으로 전분, 클레이, 셀룰로스, 알긴, 검 및 가교된 폴리머를 포함한다. 희석제는 일반적으로 정제에 벌크를 제공하기 위해 포함되는 것으로서, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분 및 분말화된 당을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용하기 적합한 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 계면 활성 물질일 수 있다. 안정화제는 산화 반응과 같이 활성 물질의 분해를 야기하는 반응을 저해 또는 약화시키기 위해 조성물에 포함시킬 수 있다.

고체 투약 형태는 코팅의 적용에 의해서와 같이 활성 물질의 지연성 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 지연성 방출 코팅은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 이를 포함하는 투약 형태는 임의의 공지된 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 고체 투약 형태 (예, 정제 또는 캐플렛)를 제조한 후, 지연성 방출 코딩 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 적용은 예컨대 에어리스 스프레이, 유동화된 베드 코팅, 코팅 펜의 사용 등의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 지연성 방출 코팅으로서 사용하기 위한 물질은 셀룰로직 물질 (예, 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 카르복시메틸 에틸셀룰로스) 및 아크릴산, 메타크릴산 및 이의 에스테르 폴리머 및 공중합체와 같이 천연 폴리머성일 수 있다.

본 발명에 따른 고체 투약 형태는 또한 서방성일 수 있으며(즉, 장기간 동안에 걸쳐 활성 물질을 분비함), 아울러 지연성 방출이거나 아닐 수 있다. 서방성 조성물은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 일반적으로 불용성 플라스틱, 친수성 폴리머 또는 지방 화합물과 같이 점차적으로 분해가능하거나 또는 가수분해가능한 물질로 구성된 매트릭스 내부에 약물을 분산시킴으로써 제조된다. 다른 예로, 고체 투약 형태는 이러한 물질로 코팅될 수 있다.

비경구 투여용 조성물은 수성 및 비수성 멸균 주사용액을 포함하며, 항산화제, 완충제, 세균 증식 억제제 및 조성물을 의도한 수여체의 혈액과 등장성이게 하는 용질과 같은 추가적인 물질을 더 포함할 수 있다. 조성물은 현탁화제 및 증점제를 포함하는, 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 비경구 투여용 조성물은 예컨대 밀폐된 앰플 및 바이얼과 같은 단위-용량(unit-dose) 또는 다중-용량(multi-dose) 용기내로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대 물(주사용)의 첨가만 필요한 동결-건조된(동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 준비할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 활성 물질이 장기간 동안 수여체의 표피와의 긴밀하게 접촉된 상태로 남아있도록 고안된 라미네이트된 구조(일반적으로 "패치"라 함)에 병합되는, 경피 투여할 수 있다. 전형적으로, 이러한 패치는 활성 물질이 접착층으로부터 분리된 층에 함유되어 있는 다층 패치 또는 "접착층내 약물 함유(drug-in-adhesive)" 단층 패치로 사용가능하다. 이들 2가지 타입의 패치들 모두 일반적으로 후면층과 수여체의 피부에 접촉시키기 전에 제거되는 라이너(liner)를 포함한다. 경피 약물 전달 패치는 또한 반투과성 막과 접착층에 의해 수여체의 피부와 떨어져 있는 후면층 하부에 있는 저장소로 이루어져 있다. 경피 약물 전달은 수동 확산을 통해 이루어질 수 있거나 또는 전기전달 또는 이온도입 방법을 이용하여 촉진시킬 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 직장 전달용 조성물은 직장 좌제, 크림, 연고 및 액체를 포함한다. 좌제는 활성 물질을 폴리에틸렌 글리콜과 같은 당업계에 일반적으로 공지된 담체와 조합하여 제공될 수 있다. 이러한 투약 형태는 신속하게 또는 장기간에 거쳐 분해되도록 고안될 수 있으며, 완전히 분해되는 시간은 약 10분과 같이 단기간 내지 약 6시간 등의 장기간일 수 있다.

국소 조성물은 진피, 볼 및 설하 등의 활성 물질을 신체 표면에 전달하기 위한 당업계에 잘 알려져 있으며, 적합한 임의 형태일 수 있다. 국소 조성물의 전형적인 예로 연고, 크림, 젤, 경고제 및 용액을 포함한다. 입내 국소 투여용 조성물은 또한 로젠제를 포함한다.

특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물과 조성물은 의료 기구를 통해 전달될 수 있다. 이러한 전달은 일반적으로 비제한적으로, 스텐트, 카테터, 벌룬 카테터, 션트 또는 코일 등의 임의의 삽입성 또는 이식가능한 의료 기구를 통한 것일 수 있다. 일 구현예로, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 조성물이 표면에 코팅되어 있는 스텐트와 같은 의료 기구를 제공한다. 본 발명의 의료 기구는 예컨대 본원에 기술된 질병 등의 질병이나 증상을 치료하거나, 예방하거나 진행에 영향을 미치기 위한, 모든 용도로 사용할 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 간헐적으로 투여된다. 치료학적 유효량의 투여는 예컨대 서방성 조성물을 이용하여 연속적인 방식으로 이루어질 수 있거나, 또는 예컨대 1일에 1, 2, 3회 이상과 같이 바람직한 1일 투약 요법에 따라 실행할 수 있다. "중지 기간"은 조성물의 연속적인 지속 방출 또는 매일 투여의 중지를 의미한다. 중지 기간은 연속적인 지속 방출 또는 매일 투여 기간 보다 길거나 짧을 수 있다. 중지 기간 동안에, 해당 조직내 조성물의 성분 농도는 실질적으로 치료하는 동안에 달성되는 최대 농도 보다 낮다. 중지 기간의 바람직한 기간은 사용한 조성물의 유효량의 농도 및 형태에 따라 결정된다. 중지 기간은 2일 이상, 4일 이상 또는 1주일 이상일 수 있다. 다른 예로, 중지 기간은 1달 이상, 2달 이상, 3달 이상 또는 4달 이상이다. 서방성 조성물을 사용하는 경우, 중지 기간은 조성물의 체내 잔류 시간 보다 길도록 연장되어야 한다. 다른 예로, 서방성 조성물의 유효량의 투여 횟수는 그에 따라 감소될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 간헐적인 투여 스케줄은 바람직한 치료 효과, 궁극적으로 질병 또는 장애가 치료될 때까지 계속될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 투여는 본원에 기술된 약학적으로 활성인 단일 화합물의 투여; 본원에 기술된 약학적으로 활성인 화합물과 본원에 기술된 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물의 투여; 또는 본원에 기술된 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물의 조합 투여(즉, 병용 투여)를 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물에서 약학적 활성 화합물은 고정 조합(fixed combination)(즉, 활성 물질 2개를 포함하는 단일 약학적 조성물)으로 투여될 수 있는 것으로 고려한다. 다른 예로, 약학적 활성 화합물은 동시(즉, 동시에 별개 조성물로 투여) 투여할 수 있다. 다른 예로, 약학적 활성 화합물은 순차적으로(즉, 하나 이상의 약학적 활성 화합물을 투여한 후 하나 이상의 약학적 화합물을 개별 투여함) 투여한다. 당해 기술 분야의 당업자는 가장 바람직한 투여 방법이 바람직한 치료 효과를 형성할 것임을 인지하고 있을 것이다.

본 발명에 따른 조성물의 치료학적 유효량의 전달은 조성물의 치료학적 유효량의 투여를 통해 이룰 수 있다. 즉, 일 예로, 치료학적 유효량은 비정상적인 세포 증식의 치료에 유효한 양이다. 다른 예로, 치료학적 유효량은 염증 치료에 유효한 양이다. 또 다른 예로, 치료학적 유효량은 관절염 치료에 유효한 양이다. 또 다른 예로, 치료학적 유효량은 천식 치료에 유효한 양이다.

활성 화합물은, 심각한 독성 효과 없이 본 발명에 따른 화합물을 치료량으로 생체내 환자에게 전달하는데 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다. 약물 조성물내 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 그외 인자에 따라 결정될 것이다. 투여량 수준은 완화시킬 증상의 중증도에 따라 달라짐을 주지하여야 한다. 어떤 특정 개체에 대한 특이적인 투약 요법은 개별 필요에 따라, 그리고 조성물을 처방하거나 투약을 지시하는 사람의 전문가적 판단에 따라 기간 동안에 조정되어야 하며, 전술한 투여량 범위는 예에 불과하며 청구된 조성물의 범위나 실무를 제한하지 않는 것으로 이해된다. 활성 성분은 한번에 투여하거나 또는 다양한 시간 간격으로 투여될 용량을 여러개로 소분하여 분할할 수 있다.

본 발명에 따른 치료학적 유효량은 수여체의 체중을 기준으로 결정할 수 있다. 예로, 일 구현예로, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량은 1일 당 약 0.1 ㎍/kg(체중) 내지 약 5 mg/kg(체중)이다. 다른 구현예로, 치료학적 유효량은 고정된 투여량으로 나타낼 수 있다. 이에, 다른 구현예로, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 치료학적 투여량은 1일 당 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 범위이다. 물론, 이러한 치료학적 투여량은 하루 동안 투여되는 보다 소분된 여러개의 용량으로 나눌 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭의 유효량 범위는 전달되는 모 뉴클레오시드의 무게를 기초로 계산할 수 있다. 염 또는 프로드럭이 그 자체로 활성을 나타낸다면, 유효량은 염 또는 프로드럭의 무게를 이용하거나 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 상기와 같이 추정할 수 있다.

본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 포유류, 바람직하게는 인간에게 치료학적 유효량으로 투여되는 것으로 이해된다. 본원에 기술된 임의의 증상 또는 질병을 치료하기 위한 화합물 또는 조성물의 유효량은 통상적인 기법을 이용하고 유사한 조건에서 수득한 결과를 관찰함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 조성물의 유효량은 개체의 체중, 성별, 나이 및 병력에 따라 변경하는 것으로 예상된다. 물론, 다른 인자도 전달할 조성물의 유효량에 영향을 미칠 수 있으며, 그 예로는 구체적인 관련 질환, 질병의 관련성 또는 중증도 정도, 개별 환자의 반응성, 투여되는 구체적인 화합물, 투여 방식, 투여되는 조제물의 생체이용성 특징, 선정된 투약 요법 및 병용 약물(concomitant medication)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 화합물은 우선적으로 치료중인 증상과 관련있는 부적절한 증상과 임상적인 증상을 완화시키기 위한 충분한 기간 동안 투여된다. 유효성과 투여량을 결정하는 방법은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있다. 예로, Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882를 참조하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

V. 활성 물질 조합

본 발명에 따른 다양한 질환이나 병태를 치료함에 있어, 본원에 기술된 화합물들은 다양한 조합으로 투여할 수 있다. 예로, 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 단일 화합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예로, 본 발명의 조성물은 본 발명에 따른 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 또다른 구현예로, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 치료 특성을 가지는 것으로 알려진 하나 이상의 다른 화합물과 함께 포함할 수 있다. 예로, 본원의 화합물은 하나 이상의 독성 강하 화합물(예, 엽산 또는 루코보린)과 함께 투여될 수 있다. 다른 구현예로, 본원에 기술된 화합물은 항염증제, 항관절염제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-고혈압제 또는 항응고제인 것으로 공지된 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 추가적인 화합물은 본 발명의 화합물과 조합하여 또는 교차하여 제공될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하기 기술된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합하여 제공될 수 있다.

아래 설명에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용가능한 특정 화합물들은 언급된 화합물을 이용하여 일반적으로 치료되는 특정 질환이나 증상에 대하여 기술될 수 있다. 이러한 질환 또는 증상에 대한 내용은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 특히 본원에 기술된 조합을 이용하여 치료할 수 있는 질환이나 증상을 제한하지 않는 것으로 의도된다. 오히려, 이러한 예시적인 질환이나 증상은 단순히 부가적인 화합물을 이용하여 통상적으로 치료되는 질병 및 증상의 타입을 예시하기 위해 제공된다.

본 발명의 화합물은 특정 구현예에서 항증식성 물질과 조합하여 또는 교차하여 사용할 수 있다. 증식성 장애는 현재 알킬화제, 항대사산물제, 천연 산물, 효소, 생물 반응 변형제, 다양한 물질(miscellaneous agent), 방사약물(예, 호르몬 또는 항체에 테깅된 Y-90), 호르몬 및 길항제 등의 다양한 화합물 클래스로 치료하고 있다. 하기 열거된 항증식성 물질들 중 임의의 물질 또는 예컨대 DeVita, V. T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S. A.; Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5th ed., Lippincott-Raven Publishers (1997)에 기술된 다른 치료제 및 기본 물질을 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 적합한, 예시적이며 비제한적인 항-혈관신생제의 예로는, 레티노이드산과 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATIN™ 단백질, ENDOSTATIN™ 단백질, 슈라민(suramin), 스쿠알라민(squalamine), 메탈로프로테나제-1 조직 저해제, 메탈로프로테나제-2 조직 저해제, 플라스미노겐 활성자 저해제-1(plasminogen activator inhibitor-1), 플라스미노겐 활성자 저해제-2, 연골 유래 저해제(cartilage-derived inhibitor), 파클리탁셀, 혈소판 팩터 4(platelet factor 4), 프로타민 설페이트(클루페인(clupeine)), 황산화 키틴 유도체(sulphated chitin derivative, 퀸 크랩 껍질로부터 제조), 황산화 다당류 펩티도글리칸 복합체(sulphated polysaccharide peptidoglycan complex (sp-pg)), 스타우로스포린(staurosporine), 매트릭스 대사 조절자(modulators of matrix metabolism), 예컨대 프롤린 유사체(I-아제티딘-2-카르복시산(LACA), cis-하이드록시프롤린), d,1-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린(thiaproline), alpha,alpha-디피리딜, beta-아미노프로피오니트릴 퓨마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글루불린-혈청, chimp-3, 키모스타틴(chymostatin), beta-사이클로덱스트린 테트라데카설페이트, 에포네마이신(eponemycin), 퓨마길린(fumagillin), 골드 소듐 티오말레이트(gold sodium thiomalate), d-페니실아민(penicillamine)(CDPT), beta-1-항콜라게나제-혈청, alpha-2-항플라스민, 비산트렌(bisantrene), 로벤자리트 디소듐(lobenzarit disodium), n-(2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 디소듐 또는 "CCA", 탈리도미드(thalidomide), 혈관 억제성 스테로이드(angostatic steroid), 카르그복신아미놀미다졸(cargboxynaminolmidazole), BB94와 같은 메탈로프로테나제 저해제가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 항증식성 물질의 예로는 항체, 바람직하기로는 하기 혈관신생 성장 인자에 대한 단일클론 항체를 포함한다: bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2. Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364를 참조한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 알킬화제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메클로레타민과 같은 질소 머스타드(Nitrogen Mustard)(호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종), 사이클로포스파미드, 이포스파미드(Ifosfamide)(급성 및 만성 림프성 백혈병, 호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종, 다발성 골수종, 신경모구종(neuroblastoma), 유방, 난소, 폐, 윌름스 종양, 경부, 고환, 연조직 육종), 멜팔란(L-사르콜리신)(다발성 골수종, 유방, 난소), 클로람부실(만성 림프성 백혈병, 원발성 마크로글루불린혈증, 호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종), 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예컨대 예컨대 헥사메틸멜라민(난소), 티오테파(방광, 유방, 난소), 부설판(Busulfan)(만성 과립구성 백혈병)과 같은 알킬 설포네이트, 카르무스틴(BCNU) (호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종, 원발성 뇌 종양, 다발성 골수종, 악성 흑색종)과 같은 니트로소유레아(Nitrosourea), 로무스틴(Lomustine)(CCNU)(호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종, 원발성 뇌 종양, 소세포 폐암), 세무스틴(Semustine)(메틸-CCNU)(원발성 뇌 종양, 위, 결장), 스트렙토조신(Streptozocin)(STR)(악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종), 다카르바진(Dacarbazine)(DTIC - 디메틸트리아제노이미다졸-카르복스아미드)(악성 흑색종, 호지킨 질환, 연조직 육종)과 같은 트리아젠(Triazene)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-대사산물제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메토트렉세이트(아메토프레린(amethopterin))(급성 림프성 백혈종, 융모막 암종, 균상 식육종(mycosis fungoid), 유방암, 두경부암, 폐암, 골원성 육종)과 같은 엽산 유사체, 피리미딘 유사체, 예컨대, 플루오로우라실(5-플루오로우라실, 5-FU), 플록스우리딘(플루오로데옥시우리딘 - FUdR)(유방, 결장, 위, 췌장, 난소, 두경부, 요 방광, 전암성 피부 병변)(국소), 시트라빈(Cytarabine)(시토신 아라비노사이드)(급성 과립구성 및 급성 림프구성 백혈병), 푸린 유사체 및 관련 저해제, 예컨대 머캅토푸린(6-머캅토푸린- 6-MP)(급성 림프성, 급성 과립구성 및 만성 과립구성 백혈병), 티오구아닌(6-티오구아닌 - TG)(급성 과립구성, 급성 림프구성 및 만성 과립구성 백혈병), 펜토스타틴(2'-데옥시시오포르마이신(2'-deoxycyoformycin))(털 세포 백혈병, 균상 식육종, 만성 림프구성 백혈병), 빈카 알카로이드, 예컨대 빈블라스틴(VLB)(호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종, 유방, 고환), 빈크리스틴(급성 림프구성 백혈병, 신경모세포종, 윌름스 종양, 횡문근육종, 호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종, 소세포 폐암), 에피포도필로톡신(Epipodophylotoxin), 예컨대 에토포시드(Etoposide)(고환, 소세포 폐 및 그외 폐, 유방암, 호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종, 급성 과립구성 백혈병, 카포시 육종), 테니포시드(Teniposide)(고환, 소세포 폐 및 그외 폐, 유방, 호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종, 급성 과립구성 백혈병, 카포시 육종)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물과 조합 사용하기에 적합한 세포독성제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 독소루비신(doxorubicin), 카르무스틴(carmustine)(BCNU), 로무스틴(lomustine)(CCNU), 시타라빈(cytarabine) USP, 사이클로포스파미드, 에스트라뮤신 포스페이트 소듐, 알트레타민(altretamine), 하이드록시유레아, 이포스파미드(ifosfamide), 프로카르바진(procarbazine), 미토마이신(mitomycin), 부설판(busulfan), 사이클로포스파미드, 미톡산트론, 카르보플라틴, 시스플라틴, 인터페론, 알파-2a 재조합산물, 파클리탁셀, 테니포시드(teniposide) 및 스트렙토조이(streptozoci)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물과 조합 사용하기에 적합한 천연 산물의 대표적인 예는, 비제한적으로, 항생제, 예컨대 닥티노마이신(Dactinomycin)(액티노마이신 D) (융모막 암종, 윌름 종양, 횡문근육종, 고환, 카포시 육종), 다우노루비신(Daunorubicin)(다우노마이신 - 루비도마이신)(급성 과립구성 및 급성 림프구성 백혈병), 독소루비신(연조직, 골형성 및 그외 육종, 호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종, 급성 백혈병, 유방, 비뇨생식 갑상선(genitourinary thyroid), 폐, 위, 신경모세포종), 블레오마이신(Bleomycin)(고환, 두경부, 피부 및 식도 폐, 및 비뇨생식관, 호지킨 질환, 비-호지킨성 림프종), 플리카마이신(Plicamycin)(미트라마이신(mithramycin))(고환, 악성 고칼슘 혈증), 미토마이신(Mitomycin)(미토마이신 C)(위, 경부, 결장, 유방, 췌장, 방광, 두경부), 효소, 예컨대 L-아스파라기나제(급성 림프구성 백혈병), 생물 반응 변형제, 예컨대 인터페론 알파(털 세포 백혈병, 카포시 육종, 흑색종, 유암종, 신장, 난소, 방광, 비호지킨성 림프종, 균상 식육종, 다발성 골수종, 만성 과립구성 백혈병)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본원에 기술된 화합물 및 조성물과 조합하여 또는 교차하여 사용할 수 있는 추가적인 물질로는, 백금 배위 착물(Platinum Coordination Complex), 예컨대 시스플라틴(cis-DDP), 카르보플라틴(고환, 난소, 방광, 두경부, 폐, 갑상선, 경부, 자궁 내막, 신경모세포종, 골형성 육종); 안트라센디온, 예컨대 믹토잔트론(Mixtozantrone)(급성 과립구성 백혈병, 유방); 치환된 유레아, 예컨대 하이드록시유레아(만성 과립구성 백혈병, 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocytosis), 악성 흑색종); 메틸하이드라진 유도체, 예컨대 프로카르바진(Procarbazine)(N-메틸하이드라진, MIH)(호지킨 질환); 부신피질 억제제, 예컨대, 미토탄(Mitotane)(o,p'-DDD)(부신 피질), 아미노글루트에티미드(Aminoglutethimide)(유방); 부신피질스테로이드, 예컨대 프레드니손(Prednisone)(급성 및 만성 림프구성 백혈병, 비-호지킨성 림프종, 호지킨 질환, 유방); 프로게스틴(Progestin), 예컨대 하이드록시프로게스테론 카프로에이트(Hydroxprogesterone caproate), 메드록시프로게스테론 아세테이트(Medroxyprogesterone acetate), 메게스트롤 아세테이트(Megestrol acetate)(자궁 내막, 유방); 스테로이드, 예컨대 베타메타손 소듐 포스페이트 및 베타메타손 아세테이트가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본원의 화합물과 조합하여 사용하기 적합한 호르몬 및 길항제에 대한 대표적인 예로는, 비제한적으로, 에스트로겐; 디에틸스티베스트롤(Diethylstibestrol), 에티닐 에스트라디올(Ethinyl estradiol)(유방, 전립선), 안티에스트로겐(Antiestrogen): 타목시펜(Tamoxifen)(유방); 안드로겐: 테스토스테론 프로피오네이트(Testosterone propionate), 플룩소믹에스테론(Fluxomyesterone)(유방); 안티안드로겐; 플루타미드(Flutamide)(전립선); 코나도트롭핀-분비 호르몬 유사체; 루프롤리드(Leuprolide)(전립선)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 그외 호르몬으로는 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 에스트라디올, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 옥트레오티드 아세테이트(octreotide acetate), 디에틸스틸베스트롤 디포스페이트, 테스톨락톤(testolactone) 및 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate)를 포함한다.

본 발명의 화합물은 관절염 치료에 사용되는 치료제와 조합하여 또는 교차하여 사용할 수 있다. 이러한 제제의 예로는 다음의 물질들이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:

비스테로이드성 항-염증제(NSAID), 예컨대 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제, 아스피린(아세틸살리실산), 이부프로펜, 케토프로펜 및 나프록센;

진통제, 예컨대 아세트아미노펜, 오피오이드 유사체 및 경피 펜타닐;

생물 반응 변형제, 예컨대 이타너셉트(etanercept), 인플릭시맵(infliximab), 아달리무맵(adalimumab), 아나킨라(anakinra), 아바타셉프(abatacept), 티룩시맵(tiruximab), 세르톨리주맵 페골(certolizumab pegol), 골리무맵(golimumab), 우스테키누맵(ustekinumab) 및 톡실리주맵(tocilizumab);

코르티코스테로이드 또는 스테로이드, 예컨대 글루코코르티코이드(GC), 플루티카손(fluticasone), 부데소니드(budesonide), 프레드니솔론(prednisolone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 아드레날린, 알도스테론(Aldosterone), 코르티손 아세테이트, 데스옥시메타손(Desoxymethasone), 덱사메타손(Dexamethasone), 플루오코르톨론(Fluocortolone), 하이드로코르티손(Hydrocortisone), 메프레드니손(Meprednisone), 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴(Prednylidene), 프로시노니드(Procinonide), 리멕솔론(Rimexolone) 및 수부신 피질(Suprarenal Cortex);

질병-변성 항류마티스제(DMARD: disease-modifying antirheumatic drug), 예컨대, 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 사이클로스포스파미드, 레플루노미드, 클로람부실, 금 화합물 오라노핀(auranofin), 설파살라진(sulfasalazine), 미노사이클린(minocycline), 사이클로스포린, toll-유사 수용체 작용제 및 길항제, 키나제 저해제(예, p38 MAPK) 면역억제제 및 종양 괴사 인자(TNF) 차단제(예, 에타너셉트, 인플릭시맵 및 아달리무맵(adalimumab));

섬유염 약제(Fibromyalgia medication), 예컨대 아미트립틸린(amitriptyline), 플루옥세틴(fluoxetine), 둘록세틴(duloxetine), 밀낙시프란(milnacipran), 사이클로벤자프린(cylobenzaprine), 트라마돌(tramadol), 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin) 및 듀얼-재흡수 저해제(dual-reuptake inhibitor);

골다공증 약제, 예컨대, 에스트로겐, 부갑상선 호르몬, 비스포스포네이트, 선택적 수용체 분자 및 골 형성 물질;

통풍 약제, 예컨대 알로푸리놀(allopurinol), 프로베네시드(probenecid), 로사르탄(losartan) 및 페노피브레이트(fenofibrate);

건선 약제, 예컨대 액시트레틴(acitretin); 및

국소 처리제, 예컨대 국소 NSAID 및 캡사이신(capsaicin).

또한, 본 발명의 화합물을 천식 치료에 사용되는 치료제와 조합하여 또는 교대로 사용할 수 있다. 그러한 물질로는 하기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다;

항-알레르기제, 예컨대 크로몰린 소듐(cromolyn sodium) 및 케토티펜 퓨마레이트(ketotifen fumarate);

항-염증제, 예컨대 NSAID 및 스테로이드성 항-염증제(예, 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 부데소니드(budesonide), 덱사메타손 소듐 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate), 플루니솔리드(flunisolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate) 및 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide));

항콜린제(Anticholinergic), 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드(ipratropium bromide), 벨라도나 알칼로이드(belladonna alkaloid), 어트로핀(atropine) 및 옥시트로퓸 브로마이드(oxitropium bromide);

항히스타민제, 예컨대 클로페니라민(chlorpheniramine), 브롬페니라민(brompheniramine), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 클레마스틴(clemastine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 세티리진(cetirizine), 하이드록시진(hydroxyzine), 메클리진(meclizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 로라타딘(loratadine) 및 에나딘(enadine);

β₂-아드레날린 작용제(베타 작용제), 예컨대, 알부타몰(albutamol), 테르부탈린(terbutaline), 에피네프린(epinephrine), 메타프로테레놀(metaproterenol), 이프라트로퓸 브로마이드(ipratropium bromide), 에페드라(ephedra. 알칼로이드 화합물의 소스), 에페드린(ephedrine) 및 슈도에페드린(psuedoephedrine);

류코트리엔 수용체 길항제, 예컨대 자피르루카스트(zafirlukast) 및 질루톤 몬텔루카스트(zileuton montelukast);

크산틴(기관지 확장제), 예컨대 테오필린(theophylline), 디필린(dyphylline) 및 옥스트리필린(oxtriphylline);

다양항 항-천식제, 예컨대 크산틴, 메틸크산틴, 옥시트리필린, 아미노필린, 자르다베린(zardaverine)과 같은 포스포디에스테라제 저해제, 니페디핀(nifedipine)과 같은 칼슘 길항제, 및 크로마칼림(cromakalim)과 같은 포타슘 활성제; 및

예방제(prophylactic agent), 예컨대 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate), 크로몰린 소듐(cromolyn sodium), 네독크로밀(nedocromil), 및 케토티펜(ketotifen).

또한, 본 발명의 화합물과 조합하거나 또는 교대로 사용할 수 있는 활성 물질의 비제한적인 예로는, 항-건선제, 항-염증성 장 질환(항-IBD) 제제, 항-만성 폐색성 폐 질환(항-COPD) 제제, 항-다발성 경화증 제제 및 항-루푸스 제제를 포함한다. 구체적인 구현예로, 본 발명은 특히 본원에 기술된 임의의 본 발명의 화합물을 메토트렉세이트와 조합하여 포함할 수 있다. 다른 예로, 메토트렉세이트는 여러가지 투약 요법에 따라 화합물이 투여되도록 본 발명의 화합물들과 조합될 수 있다(예, 메톡트렉세이트는 매주 또는 2주 마다, 본 발명의 화합물은 매일, 2일 또는 3일 마다).

VI. 제조품

또한, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 제조품을 포함한다. 제조품은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 포함할 수 있다. 제조품은 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 조성물을, 임의의 담체와 함께, 건조 형태나 또는 액체 형태로 포함하고 있는, 바이얼 또는 그외 용기를 포함할 수 있다. 특히, 제조품은 본 발명에 따른 조성물이 든 용기 등의 키트를 포함할 수 있다. 이러한 키트에서, 조성물은 다양한 조합으로 전달될 수 있다. 예컨대, 조성물은 활성 성분 모두를 포함하는 단일 투약 형태(single dosage)를 구성할 수 있다. 다른 예로, 2 이상의 활성 성분이 제공되는 경우, 조성물은 각각이 하나 이상의 활성 성분을 포함하는, 다중 투약 형태를 구성할 수 있으며, 이 투약 형태는 조합하여, 순차적으로 또는 그외 짧은 시간 간격으로 투여되는 것으로 의도된다. 예컨대, 상기 투약 형태는, 조합 투여를 위해, 고형 형태(예, 정제, 캐플릿, 캡슐 등) 또는 액체 형태(예, 바이얼)일 있으며, 이 각각은 단일 활성 성분을 포함하며, 블리스터 팩, 백 등에 든 상태로 제공될 수 있다.

제조품은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 설명서를 더 포함한다. 이 설명서는 용기 상의 라벨, 용기가 포장되는 박스에 포함되는 인써트(insert) 또는 다양한 컴퓨터 판독가능한 형태와 같이, 다양한 형태일 수 있다. 또한, 설명서는 바이얼이 포장된 박스 상에 인쇄될 수 있다. 설명서는, 그 분야에 종사하는 사람 또는 작업자가 약제학적 조성물을 투여할 수 있도록, 충분한 투여량(sufficient dosage)과 투여 정보와 같은 정보를 포함한다. 당해 분야에 종사하는 작업자는 임의의 의사, 간호사, 기술자, 배우자 또는 조성물을 투여할 가능성이 있는 간병인을 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 약학 조성물은 사람이 자가-투여할 수도 있다.

VII. 치료 방법

항엽산제는 그에 따라 폴레이트-의존적인 대사 과정이 저해되도록 변형시킬 수 있으며, 다수의 항엽산제들이 다양한 효소에 작용할 수 있다. 특히, 항엽산제는 효소 TS, DHFR, FPGS, AICAR Tfase 및 GARFT 중 하나 이상을 저해함으로써 작용할 수 있다.

티미딜레이트 신타제(TS)는 피리미딘 신규 데옥시뉴클레오티드 생합성에 있어 속도-제한 효소이며, 그래서 화학요법의 전략에 종종 타겟이 된다. DNA 합성에서 TS는 데옥시우리딘-5'-모노포스페이트(dUMP)를 데옥시티미딘-5'-모노포스페이트(dTMP)로 환원성 메틸화하는데 중요한 역할을 한다. 따라서, TS의 저해는 dTMP의 고갈과 이어 DNA의 필수 전구체인 2'-데옥시티미딘-5'-트리포스페이트(dTTP)의 고갈을 직접적으로 유도한다. 이로써 간접적으로 2'-데옥시우리딘-5'-트리포스페이트(dUTP)가 축적되고, 따라서 dUTP가 DNA로 잘못 병합되어 생기는 이른바 "티미딘-결핍 사멸(thymine-less death)"이 이루어지며, 이어 DNA 손상을 초래하는, 우라실-DNA 글리코실라제에 의해 촉매되는 절단(excision)이 이루어진다. 이러한 DNA 손상과 나타난 dTTP/dUTP 불균형은 둘다 세포자살(세포 사멸)로 이어지는, 하위 현상들을 유도할 수 있다.

디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR)는 7,8-디하이드로폴레이트(DHF 또는 H2F)를 5,6,7,8-테트라하이드로폴레이트(THF 또는 H4F)로의 NADPH 의존적인 환원을 촉매한다. 따라서, DHFR은 푸린계 화합물, 티미딜레이트 및 수종의 아미노산의 합성 경로에 있어 중요한 보조인자인 THF를 세포내 수준으로 유지시키는데 필수적이다.

글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀트랜스퍼라제(GAR) 및 5-아미노이미다졸-4-카르복사미드 리보뉴클레오티드 트랜스포르밀라제(AICAR Tfase)는 세포 분열과 증식에 중추적인 신규한 푸린 생합성 경로에서의 폴레이트-의존적인 효소이다. 구체적으로, GARFT는 10-포르밀테트라하이드로폴레이트(10-FTHF)를 THF로 반응시켜 푸린 화합물의 생성을 촉매하며, AICAR Tfase는 조인자 10-FTHF에서 5-포르밀-AICAR로 포르밀의 전달을 촉매한다. GARFT 및 AICAR Tfase을 저해하면 세포내 푸린 수준이 고갈되고, 이로써 DNA 및 RNA 합성이 저해된다. 궁극적으로, GARFT 및 AICAR Tfase에 의한 DNA 및 RNA 합성 교란은 세포 사멸로 귀착된다. GARFT 및 AICAR Tfase 저해와 관련된 항증식 효과로 인해 이들은 특히 항종양제의 바람직한 타겟이 된다.

폴릴폴리글루타밀 신타제(FPGS: Folylpolyglutamyl synthase)는 시토졸 및 미토콘드리아 폴릴폴리글루타메이트 농도 모두를 확립 및 유지하는데 주된 역할을 하는 효소로서, 폴레이트 항상성과 증식성 세포의 생존에 필수적이다. 이 효소는 폴레이트와 폴레이트 유도체에 글루타메이트 모이어트의 ATP-의존적인 부가를 촉매한다.

본 발명의 효소 저해성 화합물은 보존된 항엽산제 잔기를 함유하고 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 항엽산제 화합물의 투여를 포함하는 임의의 치료 방법에 사용가능하다. 본 발명의 화합물은 특히 엽산 대사의 교란이 일반적으로 병태의 증상이나 병태를 치료하는 유익한 다양한 병태를 치료하는데 유용하다.

특정 구현예에서, 본 발명은 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR), 티미딜레이트 신타제(TS), 폴릴폴리글루타밀 신타제(FPGS), 글리신아미드 리보뉴클레오티드 트랜스포르밀라제(GAR) 및 아미노이미다졸 카르복사미드 리보뉴클레오티드 트랜스포르밀라제(AICAR Tfase) 중 하나 이상의 저해에 반응하는 병태의 치료 방법을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명은 항엽산제 활성에 반응하는 병태의 치료 방법을 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 효소 저해성 화합물은 아래 방법들 중 임의의 방법에 사용가능하다:

1) TS 활성의 저해 방법;

2) DHFR 활성의 저해 방법;

3) GAR 활성의 저해 방법;

4) FPGS 활성의 저해 방법;

5) AICAR Tfase 활성의 저해 방법;

6) 엽산 대사 교란 방법;

7) 비정상 세포 증식의 치료 방법; 또는

8) 암 치료 방법.

보존된 항엽산제 잔기에 의해 부여되는 특정 활성 외에도, 본 발명의 효소 저해성 화합물은 또한 다른 다양한 병태의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 임의의 방법에 유용할 수 있다:

9) 염증 치료 방법;

10) 염증성 장 질환 치료 방법;

11) 크론씨 질환 치료 방법;

12) 궤양성 대장염 치료 방법;

13) 관절염 치료 방법;

14) 류마티스 관절염 치료 방법;

15) 골관절염 치료 방법;

16) 자가면역 염증 질환의 치료 방법;

17) 전신 홍반 루푸스(system lupus erythematosus (SLE)) 치료 방법;

18) 건선 치료 방법;

19) 건선 관절염 치료 방법;

20) 포도막염 치료 방법;

21) 천식 치료 방법;

22) 심혈관 질환 치료 방법; 또는

23) 죽상경화증 치료 방법.

물론, 본 발명은 전술한 치료 방법들 중 임의의 방법의 조합도 포괄한다.

본 발명의 다양한 방법들은 본원에 기술된 하나 이상의 효소 저해성 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 치료 방법들 중 임의의 방법은 식 (13), 식 (14), 및 식 (19) - (24)에 따라 기술된 효소 저해성 화합물들의 임의의 하나 또는 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적인 구현예로, 본 발명은 식 (23) 및 식 (24)로 기술된 화합물들 중 하나 또는 조합을 환자에게 투여함으로써, 전술한 병태들 중 임의의 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

A. 비정상적인 세포 증식

비정상적인 세포 증식은 심각한 건강 위협이 되는 암 및 암 이외의 장애 등의 다수 질환과 병태의 근원인 것으로 알려져 있다. 일반적으로, 종양과 같은 비정상적인 세포의 증식은 정상 세포의 증식에 비해 과도하며 비동조적(uncoordination)이다 더욱이, 종양 세포의 비정상적인 증식은 일반적으로 세포의 증식에 본래 비정상성을 야기하는 자극이 중단된 후, 비정상적인 (즉, 과도한) 방식으로 일반적으로 지속된다. 양성 종양은 분화된 특징을 보유하며 완전히 통제되지 않는 방식으로 분열되지 않는 세포가 특징적이다. 양성 종양은 일반적으로 국소적이며, 비전이성이다. 약성 종양(즉, 암)은 신체의 생장 조절 신호에 반응하지 않으며 통제되지 않는 방식으로 증식하는 미분화된 세포가 특징이다. 악성 종양은 침습적이며 전이가능하다.

비정상적인 세포 증식 질환이나 병태의 치료는 비정상적인 증식성 세포 집단(종양 또는 암성 증식 포함) 또는 신체의 사멸, 저해 또는 증식 또는 크기 증가를 서행시키는 방법, 비정상적인 증식성 세포 집단의 세포수를 감소시키는 방법, 또는 비정상적인 증식성 세포가 다른 해부학적 위치로 확산되는 것을 예방하는 방법 뿐만 아니라 비정상적인 증식성 세포의 증식 크기를 감소시키는 방법을 포함한다. 용어 "치료"는 반드시 비정상적인 세포 증식성 장애의 치유 또는 완전한 소멸을 내포하는 것은 아니다. 비정상적인 세포 증식의 예방은 치료를 하지 않았을 때 이루어지는 경우에 비해, 이러한 장애의 발생 가능성 또는 발병을 느리게 하거나, 지연시키거나, 조절하거나 또는 감소시키는 방법을 포함한다.

비정상적인 세포 증식, 특히 과다증식은 유전자 돌연변이, 감염, 독소로의 노출, 자가면역 장애 및 양성 또는 악성 종양 유발 등의 매우 다양한 인자들의 결과로서 발생할 수 있다. 과다증식성 세포 장애로는, 피부 장애, 혈관 장애, 심혈관 장애, 섬유증 장애, 혈관간 장애(mesangial disorder), 자가면역 장애, 이식 편대 숙주 거부 반응, 종양 및 암이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명을 이용하여 치료할 수 있는 비-종양성의 비정상적인 세포 증식의 대표적이며 비제한적인 타입으로는, 건선, 습진, 케라토시스, 기저 세포암(basal cell carcinoma) 및 편평 세포암 등의 피부 장애; 고혈압 및 혈관-폐색성 질환(예, 죽상경화증, 혈전증 및 재협착증)과 같은 심혈관 장애; 혈관신생(antiogenesis)과 같은, 혈관의 비정상적인 증식을 초래하는 혈관성(vasculogenic, 형성) 및 맥관성(angiogenic, 연장) 장애 등의 혈관 증식성 장애; 및 비만 및 당뇨병(1형 및 2형) 등의 인슐린 내성 상태 등의 내분비계 관련 장애를 포함한다.

또한, 본 발명은 비-종양성의 비정상적인 세포 증식과 관련있는 염증 질환의 치료에 유용하다. 이러한 것으로는, 염증성 장 질환(IBD), 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 증식성 사구체 신염, 홍반성 루푸스, 경피증, 측두동맥염, 폐쇄혈전혈관염, 점막피부성 림프절 증후군, 천식, 숙주 편대 이식, 갑상선염, 그레이브 질환, 항원 유발성 기도 과민성, 폐 호산구증, 길랑-바레 증후군, 알레르기성 비염, 중증 근무력증, 인간 T-림프성 바이러스 1형-관련 척수 장애, 헤르페스 심플렉스 뇌염, 염증성 척수 장애, 죽상경화증 및 굿파스처(Goodpasture) 증후군이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

구체적인 구현예로, 본 발명의 화합물은 건선 치료에 유용하다. 건선은 피부에서의 항원-제시 세포(APC)에 의한 만성적인 T-세포 자극이 특징인 면역 매개 피부 장애이다. 다양한 타입의 건선으로는, 예컨대, 반상 건선(즉, 심상성 건선), 농포성 건선, 적상 건선, 간찰부 건선, 건선성 홍피증, 건선성 관절염, 두피 건선 및 네일 건선이 있다. 건선에 대한 공통된 체계적인 치료제로는, 메토트렉세이트, 사이클로스포린 및 경구 레티노이드가 있으나, 독성으로 인해 이들의 사용은 제한되고 있다. 건선 환자는 최대 40%가 건선성 관절염으로 발전된다(Kormeili T et al. Br J Dermatol. (2004) 151(l):3-15).

다른 예로, 본 발명의 화합물은, 비정상적인 혈관의 증식을 발생시키는 혈관성(형성) 및 맥관성(연장) 장애 등의, 혈관 증식성 장애의 치료에 유용하다. 그외 혈관 증식성 장애로는 관절염과 당뇨병성 망막증과 같은 눈 질환을 포함한다. 또한, 비정상적인 신혈관형성(neovascularization)은 고형 종양과도 관련있다. 특정 예로, 본 발명의 화합물은 비통제성 혈관신생과 관련있는 질환의 치료에 유용하다. 비정상적인 혈관신생 질환의 대표적이며 비제한적인 예로는, 류마티스 관절염, 허혈성-재관류 관련 뇌 부종 및 상해, 피질 허혈증, 난소 과형성증 및 과혈관성(hypervascularity), (다낭성 난소 증후군), 자궁내막증, 건선, 당뇨병성 망막증 및 그외 미숙아 망막증(수정체 후부의 섬유증식증), 황반 변성, 각막 이식 거부 반응, 신경혈관성 녹내장 및 오스터 웨버 증후군과 같은 그외 눈 혈관신생 질환을 포함한다. 비정상적인 혈관 세포 증식과 관련있는 암으로는 혈관내피종(hemangioendotheliomas), 혈관종(hemangiomas) 및 카포시 육종을 포함한다.

다른 예로, 본 발명의 화합물은 비정상적인 세포 증식이 관여하는 심혈관계 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애로는, 예컨대, 고혈압, 혈관-폐색성 질환(예, 죽상경화증, 혈전증 및 혈관성형술 후 재협착증), 급성 관상 증후군(예, 불안정한 안기나, 심근 경색, 허혈성 및 비-허혈성 심근증, 포스트-MI 심근증 및 심근 섬유증) 및 물질 유발성 심근증을 포함한다.

또한, 혈관 상해는 내피 및 혈관 평활근 세포의 증식을 발생시킬 수 있다. 상해는 외상성 사건이나 개입(예, 혈관성형술, 혈관 이식, 접합, 장기 이식)에 의해 초래될 수 있다(Clowes A et al. A. J. Vasc. Surg (1991) 13:885). 재협착증(예, 관상, 경동맥 및 뇌 병변)은 관상 동맥의 성공한 벌룬 혈관성형의 주된 합병증이다. 이것은 관상 동맥에 라이닝(lining)된 내피 세포에 기계적인 상해가 발생된 결과로서, 성장 인자의 방출에 의해 유발되는 것으로 생각된다.

본 발명의 방법으로 치료 또는 예방할 수 있는 다른 죽상경화성 병태로는, 내피 및/또는 혈관 평활근 세포의 증식을 수반하는, 당뇨병, 당뇨병성 사구체경화증 및 당뇨병성 망막증의 합병증 등의, 동맥벽 질환을 포함한다.

다른 예로, 본 발명의 화합물은 내분비계와 관련있는 비정상적인 세포 증식성 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애로는, 예컨대, 비만, 당뇨병(1형 및 2형), 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 변성, 임신성 당뇨병, 손상된 글루코스 허용성(impaired glucose tolerance), 다낭성 난소 증후군, 골다공증, 골감소증 및 베르너 증후군 등의 조직과 장기의 노화 가속 등의, 인슐린 내성 상태를 포함한다.

다른 예로, 본 발명의 화합물은 비뇨생식계의 비정상적인 세포 증식 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애로는, 예컨대 자궁내막증, 양성 전립선 비대증, 근종(eiomyoma), 다낭성 신장병 및 당뇨병성 신장병을 포함한다.

다른 구현예로, 본 발명의 화합물은 섬유증 장애의 치료에 유용하다. 섬유증을 수반하는 의학적 병태는 수술이나 상처로 인한 부적절한 조직 유착을 포함한다. 섬유증 장애는 비제한적인 예로서 간경변 및 혈관간 증식성 세포 장애(mesangial proliferative cell disorder)를 포함한다.

또다른 구현예로, 조직과 관절의 비정상적인 세포 증식성 장애는 본 발명에 따라 치료할 수 있다. 이러한 장애로는, 예컨대 레이노 현상(Raynaud's phenomenon)/질환, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 혈관병증, 강직성 척추염, 골관절염, 반응성 관절염, 건선성 관절염 및 섬유근통을 포함한다.

특정 구현예에서, 폐 시스템의 비정상적인 세포 증식성 장애 역시 본 발명에 따라 치료할 수 있다. 이러한 장애로는, 예컨대, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 반응성 기도 질환, 폐 섬유증 및 폐 고혈압을 포함한다.

본 발명에 따라 치료할 수 있는 비정상적인 세포 증식성 요소를 비롯한 다른 장애로는, 베체트 증후군, 섬유 낭포성 유방 질환, 섬유선종, 만성 피로 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 허혈성 심장 질환, 투석 후 증후군, 백혈병, 후천성 면역 결핍 증후군, 혈관염, 지질 조직구 증식증, 패혈성 쇼크 및 가드너 증후군과 같은 가족성 장 용종증을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료할 수 있는 장애의 범위에, 바이러스 유발성 과증식 질환, 예컨대 인간 파필로마 바이러스 유도 질환(예, 인간 파필로마 바이러스 감염에 의한 병변), 엡스타인-바르 바이러스 유도 질환, 흉터 형성, 생식기 사마귀, 피부 사마귀 등이 포함된다.

본 발명의 화합물은 원발성 종양 및 종양 전이와 같은 다양한 타입의 암을 비롯하여, 비정상적인 세포 증식성 병태 및 질환의 치료에 또한 유용하다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 양성 종양의 구체적이고 비제한적인 타입으로는, 혈관종(hemangiomas), 간 선종(hepatocellular adenoma), 해면상 혈관종(cavernous hemangiomas), 국소성 결절형 과형성(focal nodular hyperplasia), 청 신경종(acoustic neuromas), 신경섬유종(neurofibroma), 담관 선종(bile duct adenoma), 담관 낭선종(bile duct cystanoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipomas), 근종(leiomyomas), 중피종(mesotheliomas), 기형종(teratomas), 점액종(myxomas), 결절 재생 과형성(nodular regenerative hyperplasia), 트리코마스(trachomas), 화농성 육아종(pyogenic granulomas)을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물을 투여하여 치료가능한 암의 대표적인 예는, 비제한적으로, 유방암, 피부암, 골암, 전립선암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 담낭암, 췌장암, 직장암, 부갑상선암, 갑상선암, 부신암, 신경 조직암, 두경부암, 결장암, 위암, 기관지암, 신장암, 기저 세포 암종, 궤양성 및 유두성 편평세포 암종, 전이성 피부 암종, 골 육종, 유잉 육성, 세망세포육종, 골수종, 자이언트 세포 종양, 소세포 폐 종양, 담석, 섬세포 종양, 원발성 뇌 종양, 급성 및 만성 림프구성 및 과립구성 종양, 털 세포 종양, 선종, 과형성증, 수질암, 갈색세포종(pheochromocytoma), 근육 신경종, 장 신경절신경종(intestinal ganglloneuromas), 과형성 각막 신경 종양, 마르파노이드 체질 종양(marfanoid habitus tumor), 윌름 종양, 정상피종(seminoma), 근종 종양(leiomyomater tumor), 자궁경부 이형성증(cervical dysplasia), 및 인 시츄 암종(in situ carcinoma), 신경모세포종, 망막모세포종, 연조직 육종, 악성 유암종, 국소 피부 병변, 균상 식육종(mycosis fungoide), 횡문근종, 카포시 육종, 골육성 육종 및 그외 육종, 악성 고칼슘혈증, 신장세포 종양, 진성 적혈구 증가증( polycythemia vera), 선암종, 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforma), 백혈병, 림프종, 악성 흑색종, 유표피 암종(epidermoid carcinomas) 및 그외 암종과 육종을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 거부 반응이나 다른 합병증에 기여하는 장기 이식과 관련있는 증식성 반응을 예방 또는 치료하는데 유용하다. 예로, 증식성 반응은 심장, 폐, 간, 신장 및 그외 신체 장기나 장기 시스템을 이식하는 동안에 이루어질 수 있다.

B. 염증

본 발명의 화합물은 염증이 특징적인 질병의 치료에 유용하다. 유의한 염증 요소를 가진 질병 및 병태는 편재되어 있으며, 예컨대 피부 장애, 장 장애, 특정 퇴행성 신경 장애, 관절염, 자가면역 질환 및 다양한 그외 질병 등을 포함한다. 이들 질환들 중 일부는 염증 요소와 전술한 바와 같은 증식성 요소를 포함한다. 특정 구현예로, 화합물은 염증성 잘 질환(IBD), 크론 질환(CD), 궤양성 대장염(UC), 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 유육종증 또는 건선을 치료하는데 사용된다. 또한, 기술된 화합물들은 그외 염증성 질환, 예컨대 알레르기 장애, 피부 장애, 이식 거부 반응, 스트렙토코커스 감염 후 및 자가면역성 신부전, 패혈성 쇼크, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 중독(envenomation), 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 인슐린 의존성 당뇨병, 및 류마티스 열, 골반 염증성 질환(PID), 결막염, 피부염, 포도막염 및 기관지염의 치료에 유용하다.

염증성 장 질환(IBD)으로는, 크론 질환(CD) 및 궤양성 대장염(UC) 등의 수종의 염증성 병태를 포함한다. CD와 UC는 둘다 병인이 알려지지 않아, "특발성" 질환으로 간주된다. 크론 질환과 궤양성 대장염은 많은 증상들을 공유하고 있지만(예, 설사, 복통, 열, 피로감), 궤양성 대장염은 대장으로 한정되는데 비해, 크론 질환은 위장관의 모든 구획에서 발생할 수 있다. 이들 2가지 질환들은, 관절염, 눈 질환(예, 상공막염, 홍체염), 피부 질환(예, 결절 홍반 및 괴저성 농피증), 요도 합병증, 담석 및 빈혈 등의, 장외 증상을 포함할 수 있다. 뇌졸증, 망막 혈전 및 폐색전은 다수의 환자들이 과응고 상태(hypercoagulable state)이기 때문에, 매우 드물다.

일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 및 에스테르 화합물을 비롯하여, 염증성 장 질환의 치료에 유용하다. 염증성 장 질환은 특히 크론 질환일 수 있다.

만성 폐색성 폐질환 또는 COPD는, 폐의 비정상적인 염증성 반응과 관련있으며, 진행성인, 가역적이지 않은 완전한 기도 제한(not fully reversible airflow limitation)이 특징적이다. 이 질환은 만성 유병율 및 사망율의 주된 요인인 성인에서의 가장 흔한 호흡 병태들 중 하나로, 세계적으로 상당한 경제적 및 사회적 부담이 된다(Pauwels R A. Lancet. (2004) 364(9434):613-20). 이 질환의 이명은, 예컨대 만성 폐색성 기도 질환(COAD); 만성 폐색성 폐 질환(COLD), 만성 기도 제한(CAL 또는 CAFL) 및 만성 기도 폐쇄(COA)이다.

COPD는 기도, 실질조직 및 폐 혈관계 전역에서의 만성적인 염증이 특징적이다. 염증은 다수의 세포, 매개체 및 염증 작용을 수반한다. 매개체로는, 예컨대 프로테아제, 산화제 및 독성 펩타이드를 포함한다. 시간 경과에 따라, 염증은 폐를 손상시키고, COPD의 병리학적 특징을 유도한다. 질병의 증상은 만성적인 기관지염과 기종(emphysema)이다. 만성적인 기관지염은 다량의 점액을 생산하는 기도의 장기간 지속되는 염증으로, 색색거림과 감염을 유발한다. 환자가 3달 이상 동안, 2년 동안 계속적으로 정기적으로 기침을 하며 점액이 생성되는 경우, 만성으로 간주한다. 기종은 허파꽈리 및/또는 기관지를 파괴하여, 기낭의 비대화를 초래함으로써, 호흡 곤란을 유발하는 질환이다. COPD 환자들에서 가장 일반적인 질환은 소엽 중심성 폐기종이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 만성 폐색성 폐 질환의 치료에 유용하다.

유육종은 비정상적인 세포 증식을 수반하는 또다른 만성 염증 질환이다. 유육종은, 염증 세포를 계속적으로 공급하는 혈관신생성 모세관 스프라우트(capillary sprout)에 의해 육아종이 형성되는, 다발 계통성 육아종(multisystem granulomatous) 장애이다.

전술한 바와 같이, 염증은, 또한 재협착증, 플라그 파열(plaque ruptur)에 의해 초래되는 죽상경화성 합병증, 중증 조직 허혈증 및 심부전 등의 심혈관 질환의 발병에 중요한 역할을 한다. 동맥벽에서의 염증 변화는, 예컨대 재협착증과 죽상경화증의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(Ross R. N Engl J Med. (1999) 340: 115-126). 국소 염증은 플라그 형성시에 발생하며, 또한 이는 진행된 플라그(advanced plaque)의 섬유성 캡(fibrous cap)의 약화에 기여하며, 궁극적으로 플라그 파열(plaque rupture)과 급성 관상 증후군을 발생시킨다(Lind L. Atherosclerosis. (2003) 169(2):203-14).

다발성 경화증(MS)은 중추신경계에 작용하는, 만성적이며, 종종 쇠약성의 자기면역 질환이다. MS는 신체가 항체와 백혈구를 뇌 및 척수에서 신경을 절연시키는 지방질인 마이엘린 시트내 단백질 쪽으로 향하게 하였을 때 발생되는 염증이 특징적이다. 그 결과로, 근육 동조성, 시감각 및 그외 신경 시그널링을 늦추거나 차단시키는, 복수 영역의 반흔(경화증)이 생길 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다발성 경화증의 치료에 유용하다.

염증은 파킨슨병 및 알츠하이머병 등의 신경 장애의 발병과 관련있는 것으로 확인되었다(Mirza B. et al. Neuroscience (2000) 95(2):425-32; Gupta A. Int J Clin Pract. (2003) 57(1):36-9; Ghatan E. et al. Neurosci Biobehav Rev. (1999) 23(5):615-33).

또한, 본 발명은 예컨대 알레르기성 장애, 알레르기성 비염, 피부 장애, 이식 거부 반응, 스트렙토코커스 감염 후 신부전, 자가면역성 신부전, 패혈증 쇼크, 전신성 염증 반응 중후군(SIRS), 성인의 호흡 곤란 증후군(ARDS), 중독, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 그레이브 질환, 하시모토 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 인슐린 의존성 당뇨병, 사구체신염 및 류마티스 열, 골반 염증성 질환(PID), 결막염, 피부염, 기관지염 및 비염의 치료에 유용하다.

심혈관 질환에 기여하는 유의한 위험 인자로서 C-반응성 단백질(CRP)이 고수준으로 확인되었다(Int. J. Cardiol. 2008, May 21.). 항엽산제의 연구를 통해 (Arthritis Res. Ther. 2006, 8(3), R82, 및 Arthritis Res. 2002, 4(6), R12), 항엽산제가 CRP의 전신 수준을 낮추는데 효과적이며, 따라서 심혈관 질환의 주요 위험 인자를 예방 또는 치료하는 것으로 확인되었다.

만성 전신 염증은 류마티스 관절염(RA) 환자에서 죽상경화증 가속화와 동맥 강직화를 증가시키는데 기여할 수 있다. RA와 전신 홍반성 루푸스(SLE)에서 죽상경화성 병변의 조기 신속한 진행이 이루어진다는 점에서, 죽상경화증의 진행을 서행시키는 것은 매우 유용한 일이다.

C. 천식

본원에 기술된 화합물들은 천식 치료에 유용하다. 최근, 천식의 일차적인 기저 병인이 기도 조직의 염증이라는 것이 명확해졌다(Lemanke (2002) Pediatrics 109(2):368-372; Nagayama et al. (1995) Pediatr Allergy Immunol. 6:204-208). 천식은 색색거림, 기침, 가슴 답답함, 숨참 및 담 생성 등의 매우 다양한 증상과 징후를 수반한다. 기도 염증은 천식 발병과 이의 임상 징후의 주된 특징이다. 비만 세포, 호산구 및 림프구 등의 염증성 세포는 경미한 천식을 앓고 있는 젊은 환자의 기도에도 존재한다.

또한, 염증은 천식을 수반하거나 수반하지 않으면서, 색색거리는 장애에도 작용한다. 천식은 때때로 특정 개체의 천식을 악화시키는, 천식 발생(또는 천식 공격) 또는 사태를 초래할 수 있는, 촉발제에 따라, 직업성 천식, 운동 유발성 천식, 야간 천식 또는 스테로이드 내성 천식으로 분류된다. 본 발명의 화합물은 또한 일반적으로 색색거림 장애의 치료에도 사용할 수 있다.

D. 관절염과 골관절염

미국인의 4천만명 이상이 100여종 이상의 류마티스 질환을 비롯한, 관절염(즉, 건, 연골, 혈관 및 내부 장기 등의, 신체의 다양한 구조를 구성하거나 지지하는, 관절, 근육 및 결합 조직에 작용하는 질환)을 앓고 있다. 관절염의 대표적인 타입으로는, 류마티스(예, 연조직 류마티스 및 비-관절 류마티스), 섬유근육통(fibromyalgia), 섬유조직염(fibrositis), 근육 류마티스(muscular rheumatism), 근막 통증(myofascil pain), 상완골의 상과염(humeral epicondylitis), 동결견(frozen shoulder), 티에츠 증후군(Tietze's syndrome), 근막염(fascitis), 건염(tendinitis), 건초염(tenosynovitis), 점액낭염(bursitis)), 청소년기 만성 척추 관절증(강직성 척추염), 골관절염, 요산 과잉혈증, 및 급성 통풍, 만성 통풍 및 전신 홍반성 루푸스와 관련있는 관절염을 포함한다.

비대성 관절염(hypertrophic arthritis) 또는 골 관절염이 가장 일반적인 관절염 형태이며, 관절의 연골 분해가 특징이다. 골 관절염은 65세 이상의 사람들에게서 흔하지만, 더 빨리 나타날 수 있다. 연골의 분해는 뼈가 서로 스쳐, 통증과 운동성 소실을 초래한다. 최근, 염증이 골 관절염에 중요한 역할을 한다는 것을 뒷받침하는 증거들이 증가하고 있다. 골 관절염(OA)에 대한 관절 치환 수술을 받을 준비가 된 환자들의 거의 1/3에서 관절을 둘러싸 이를 보호하는 윤활액에서 심각한 염증을 나타나고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 골 관절염의 치료에 사용가능하다.

두번째로 가장 흔한 관절염 형태는 류마티스 관절염이다. 이는 전신에 영향을 줄 수 있는 자가면역 질환으로, 쇠약, 피로, 식욕 부진 및 근육통을 유발한다. 전형적으로, 발생 연령은 골 관절염 보다 훨씬 더 어려, 20세 내지 50세에서 발생한다. 염증은 윤활막(synovial lining)에서 시작해서, 관절 전체로 퍼질 수 있다. 다른 구현예로, 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염의 치료에 사용가능하다.

실험

본 발명은 다양한 실시예를 구체적으로 참조하여 설명될 것이다. 하기 실시예들은 본 발명을 한정하기 보다는 예시적인 구현예로서 제공된다.

실시예 1

식 (23) - CHL-015의 제조

효소 저해성 화합물 CHL-015(본원에서는 식 (23)으로 표시됨)의 제조는 반응식 I에 따라 수행하였다.

반응식 I

반응식 I에서, 이탈기로서 사용되는 산 관능기로서 벤조산 모이어티를 포함한 항엽산제 잔기(반응식 I에서 화합물 (A))를 사용하였다. 항엽산제 잔기를 트리에틸아민(Et₃N)의 존재 중에서 커플링제(이소부틸 클로로포르메이트 - 즉, iBuOCOCl)와 반응시켜, 중간체 무수물을 제조한 다음, 이를 디메틸포름아미드(DMF)에 용해하였다.

DMF에 용해시킨 중간체 무수물을 추가적인 트리에틸아민 중에서 아민-함유 반응제(반응식 I에서의 화합물 (B))와 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, DMF를 증발시켜 오일을 수득한 후, 여기에 소듐 하이드록사이드 수용액을 처리하였다. 고형물이 형성되었고, 이를 여과한 다음 물로 헹군 후 건조하였다.

생성된 고형 중간체(반응식 I에서의 화합물 (C))를 온전한 항엽산제 잔기를 포함하는 완전히 보호된 커플링 생성물이었다. 이 중간체를 실리카 상에서 용리액으로서 디클로로메탄(DCM)과 메탄올 혼합물(9:1 내지 4:1의 비율)을 이용하여 정제하였다. 화합물 (C)의 NMR 스펙트럼은 도 1에 나타낸다.

중간체 화합물(C)의 탈보호는 디클로로메탄(DCM)과 트리플루오로아세트산(TFA)의 혼합물(1:1)을 이용하여 수행하였다. 보호기를 신속하게 제거한 다음(즉, tBu 에스테르의 절단 및 2개의 하이드록시기의 유리화), 혼합물이 완전히 변환되어 (액체 크로마토그래피에 의해) 락톤의 생성으로 확인될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 물질에 NaOH 수용액을 처리하여, 락톤 고리를 개환하였다. 산을 분리하기 위해, 염기성 혼합물에 아세트산을 처리하여 산성화하고, 고형물을 여과한 다음, 생성물을 건조시켰다. 산은 노란색 분말로 수율 1.67 g(이론 수율 77%) 및 순도 97%(주요 불순물은 잔류 락톤임)로 수득하였다.

소듐 염(반응식 I에서 화합물 (D))을 제조하기 위해, 산에 1당량의 소듐 하이드록사이드를 수용액으로서 처리하고, 물을 증발시켰다. 포스포러스 펜톡사이드 상에서 건조한 후, 수율은 1.86 g이었다. 화합물 (D)의 NMR 스펙트럼은 도 1에 나타낸다. 화합물 (D)는 전술한 식 (23)의 화합물이다.

실시예 2

식 (24) - CHL-016의 제조

(본원에 기술된 식 (24)인) 효소 저해성 화합물 CHL-016의 제조는 아래 반응식에 따라 수행하였다.

반응식 II

상기 반응식 II에서, 반응기로서 사용되는 알데하이드 관능기인 벤즈알데하이드 모이어티를 포함하는 항엽산제 잔기를 사용하였다. 아실옥시보로하이드라이드, NaBH(OAc)₃의 존재 중에서의 환원성 아민화에 의해, 항엽산제 잔기를 아민-함유 반응제와 반응시켰다. 제조되는 화합물(CHL-016-01)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

중간체 화합물(CHL-016-01)의 탈보호는 디클로로메탄(DCM)과 트리플루오로아세트산(TFA)의 혼합물(1:1)을 이용하여 수행하였다. 보호기를 신속하게 제거한 다음(즉, tBu 에스테르의 절단 및 2개의 하이드록시기의 유리화), 혼합물이 완전히 변환되어 (액체 크로마토그래피에 의해) 락톤의 생성으로 확인될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 물질에 NaOH 수용액을 처리하여, 락톤 고리를 개환하였다. 산을 분리하기 위해, 염기성 혼합물에 50% 아세트산을 처리하여 산성화하고, 고형물을 여과한 다음, 생성물을 건조시켰다. prep-HPLC에서 물/MeCN으로 정제하여, 물질의 순도를 높였다.

소듐 염(반응식 II에서 화합물 (CHL-016))을 제조하기 위해, 산에 1당량의 소듐 하이드록사이드를 수용액으로서 처리하고, 물을 증발시켰다. 포스포러스 펜톡사이드 상에서 건조한 후, 수율은 0.7 g이었다. CHL-016의 NMR 스펙트럼은 도 2에 나타낸다.

실시예 3

DHFR의 저해

인간 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR)의 저해제로서의 복수의 화합물들의 활성을 조사하였다. 건조한 시험 화합물을 10 mM 농도롤 100% DMSO에 용해하였다. 시험 분석을 위해, 화합물을 100% DMSO에 연속 희석하여 분석에 사용하였으며, 이때 분석시 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. 모든 화합물들이 잘 용해되었다.

인건 DHFR 분석을 위한 최종 분석 조건은 다음과 같다: 50 mN KPO₄ (pH7.3), 250 mM KCl, 0.1 mM 디하이드로폴레이트, 0.1 mM NADPH, 1% DMSO 및 0.2 ㎍/mL 재조합 인간 DHFR. 최종 분석 부피는 세미-마이크로 큐벳에서 800 ㎕이었다.

Cary 스펙트로포토미터에서 37℃에서 3분간 340 nm에서의 흡광도 감소를 모니터링하였다. 각 화합물의 사용 농도는 예상되는 활성 수준에 따라 10,000 내지 0.08 nM이었다. 각 화합물에 대해 분석을 3배수로 수행하였다. 양성 대조군 화합물로는 메토트렉세이트를 사용하였다. 7가지의 농도 중 최소치를 이용하여 그래프를 작성하고, 시그마 플롯 효소 카이네틱스 소프트웨어의 표준 그래프 분석을 이용하여 IC₅₀ 값을 계산하였다. 시험 결과는 아래 표 1에 나타낸다. 각 화합물에 대해 작성된 시험 그래프는 도 3 내지 6으로 도시한다. 표 1에서, 비교 화합물은 식 (6)의 화합물, 즉 M-Trex이고; 본 발명의 화합물 1은 식 (23)의 화합물이고; 본 발명의 화합물 2는 식 (24)의 화합물이고; 대조군 화합물은 메토트렉세이트(양성 대조군으로 사용됨)이다.

화합물 ID	인간 DHFR IC₅₀ (nM)	인간 DHFR IC₅₀의 SD
비교군	5.40	0.0821
본 발명 1	8.65	0.0873
본 발명 2	670.3	8.0391
대조군	1.86	0.0187

본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자라면, 전술한 명세서에서 제공되는 교시 내용의 이점을 취하는, 본원에 기술된 본 발명에 대한 다수의 변형예와 그외 구현예들을 생각할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 기술된 구체적인 구현예들로 한정되지 않으며, 변형예와 그외 구현예들도 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서는 특정 용어를 사용하지만, 이는 단지 일반이고 기술적인 의미로 사용된 것일 뿐 한정하고자 하는 것은 아니다.

Claims

식 (13)의 구조에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체인, 효소 저해성 화합물:

상기 식 (13)에서,
Het는 2개의 6원 고리가 융합되거나 또는 6원 고리와 5원 고리가 융합된, 선택적으로 방향족의 융합된 고리 구조이되, 융합된 고리들 중 하나 또는 둘다가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 최대 3개의 이종원자를 포함하며, 각 고리 구조는 임의의 고리 탄소 원자 또는 이종원자에 부착된, 아래에 기술된, 치환기 R₁ 및 Y₁중 하나 이상을 포함할 수 있으며;
Y₁은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 카르보닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐; 및 NR₄R₅로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상은 하나 이상의 치환기 R₉로 선택적으로 치환되며;
R₉은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, O, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 선택적으로 존재하며, 5-20개의 고리 원자를 포함하는 지방족기, 방향족 고리 구조 또는 비-방향족 고리 구조이고;
Z는 하나 이상의 치환기로서, H, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된, 하이드록실, 카르보닐, CF₃, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 알카릴, 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 카르복사미드, 니트로, 시아노, 아미드, 이미드, 아지드, 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아실, 설포닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 설페닐, 알킬설페닐, 및 트리알킬암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉ 및 R₂₀는 독립적으로 H, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 할로, 선택적으로 치환된 아실, 및 -C(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
번호가 표시된 원자 1 - 6은 환화되어, 선택적으로 하나 이상의 O 고리 원자를 포함하는, 6원 고리를 형성할 수 있음.
제1항에 있어서,
고리 Het가 식 (15) 내지 식 (18)로 제공되는 구조들 중 어느 하나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 효소 저해성 화합물:

상기 식에서,
식 (15)의 2개의 6원 고리가 융합된 시스템은 선택적으로 방향족이고;
Y₁ 및 Y₂는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 카르보닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐; 및 NR₄R₅로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁, R₂, Y₃, 및 Y₄는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 V는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, X의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 치환기 R₉으로 선택적으로 치환되고;
R₉은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, O, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
웨이브 결합은 구조의 나머지 부분과의 결합 지점을 표시함.
제1항에 있어서,
상기 화합물이 식 (14)의 구조를 가지거나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 효소 저해성 화합물:

상기 식 (14)에서,
Het는 2개의 6원 고리가 융합되거나 또는 6원 고리와 5원 고리가 융합된, 선택적으로 방향족의 융합된 고리 구조이되, 융합된 고리들 중 하나 또는 둘다가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 최대 3개의 이종원자를 포함하며, 각 고리 구조는 임의의 고리 탄소 원자 또는 이종원자에 부착된, 아래에 기술된, 치환기 R₁ 및 Y₁ 중 하나 이상을 포함할 수 있으며;
Y₁은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 카르보닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐; 및 NR₄R₅로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상은 하나 이상의 치환기 R₉으로 선택적으로 치환되며;
R₉은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, O, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 선택적으로 존재하며, 5-20개의 고리 원자를 포함하는 지방족기, 방향족 고리 구조 또는 비-방향족 고리 구조이고;
Z는 하나 이상의 치환기로서, H, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된, 하이드록실, 카르보닐, CF₃, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 알카릴, 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 카르복사미드, 니트로, 시아노, 아미드, 이미드, 아지드, 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아실, 설포닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 설페닐, 알킬설페닐, 및 트리알킬암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁₂, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₈, 및 R₁₉은 독립적으로 H, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 할로, 선택적으로 치환된 아실, 및 -C(O)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
번호가 표시된 원자 1 - 6은 환화되어, 선택적으로 하나 이상의 O 고리 원자를 포함하는, 6원 고리를 형성할 수 있음.
제3항에 있어서,
고리 Het가 식 (15) 내지 식 (18)로 제공되는 구조들 중 어느 하나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 효소 저해성 화합물:

상기 식에서,
식 (15)의 2개의 6원 고리가 융합된 시스템은 선택적으로 방향족이고;
Y₁ 및 Y₂는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 카르보닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐; 및 NR₄R₅로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁, R₂, Y₃, 및 Y₄는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 V는 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, X의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 치환기 R₉으로 선택적으로 치환되고;
R₉은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, O, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
웨이브 결합은 구조의 나머지 부분과의 결합 지점을 표시함.
제1항에 있어서,
상기 화합물이 식 (19)의 구조를 가지거나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 효소 저해성 화합물:

상기 식 (19)에서,
R₄, R₅, R₆, 및 R₇은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상은 하나 이상의 치환기 R₉으로 선택적으로 치환되며;
R₉은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, O, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 구조 "L"은 선택적으로 방향족이되, 하나 이상의 고리 탄소가 N, O 또는 S로부터 선택되는 이종원자로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z는 하나 이상의 치환기로서, H, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된, 하이드록실, 카르보닐, CF₃, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 알카릴, 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 카르복사미드, 니트로, 시아노, 아미드, 이미드, 아지드, 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아실, 설포닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 설페닐, 알킬설페닐, 및 트리알킬암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제1항에 있어서,
상기 화합물이 식 (20)의 구조를 가지거나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 효소 저해성 화합물:

상기 식 (20)에서,
R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상은 하나 이상의 치환기 R₉으로 선택적으로 치환되며;
R₉은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, O, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 구조 "L"은 선택적으로 방향족이되, 하나 이상의 고리 탄소가 N, O 또는 S로부터 선택되는 이종원자로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z는 하나 이상의 치환기로서, H, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된, 하이드록실, 카르보닐, CF₃, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 알카릴, 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 카르복사미드, 니트로, 시아노, 아미드, 이미드, 아지드, 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아실, 설포닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 설페닐, 알킬설페닐, 및 트리알킬암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제1항에 있어서,
상기 화합물이 식 (21)의 구조를 가지거나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 효소 저해성 화합물:

상기 식 (21)에서,
R₄, R₅, R₆, 및 R₇은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상은 하나 이상의 치환기 R₉으로 선택적으로 치환되며;
R₉은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, O, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 구조 "L"은 선택적으로 방향족이되, 하나 이상의 고리 탄소가 N, O 또는 S로부터 선택되는 이종원자로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z는 하나 이상의 치환기로서, H, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된, 하이드록실, 카르보닐, CF₃, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 알카릴, 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 카르복사미드, 니트로, 시아노, 아미드, 이미드, 아지드, 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아실, 설포닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 설페닐, 알킬설페닐, 및 트리알킬암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제1항에 있어서,
상기 화합물이 식 (22)의 구조를 가지거나, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 효소 저해성 화합물:

상기 식 (22)에서,
R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 및 -C(O)-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 아미노, 아미드, 산소 또는 알킬렌으로부터 선택되되, 상기 알킬렌은 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자 중 하나 이상은 하나 이상의 치환기 R₉으로 선택적으로 치환되며;
R₉은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, O, 선택적으로 치환된 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 구조 "L"은 선택적으로 방향족이되, 하나 이상의 고리 탄소가 N, O 또는 S로부터 선택되는 이종원자로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z는 하나 이상의 치환기로서, H, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된, 하이드록실, 카르보닐, CF₃, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 알카릴, 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시산, 카르복실 에스테르, 카르복사미드, 니트로, 시아노, 아미드, 이미드, 아지드, 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아실, 설포닐, 알킬설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 설페닐, 알킬설페닐, 및 트리알킬암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제1항에 있어서,
상기 화합물이 식 (23)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 효소 저해성 화합물:
제1항에 있어서,
상기 화합물이 식 (24)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 효소 저해성 화합물:
약제학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 따른 효소 저해성 화합물을 포함하는 약학 조성물.
치료 방법으로서,
디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR: dihydrofolate reductase), 티미딜레이트 신타제(TS: thymidylate synthase), 폴릴폴리글루타밀 신타제(FPGS: folylpolyglutamyl synthase), 글리신아미드 리보뉴클레오티드 트랜스모르밀라제(GAR: glycinamide ribonucleotide transformylase) 및 아미노이미다졸 카르복사미드 리보뉴클레오티드 트랜스포르밀라제(AICAR: aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transformylase) 중 하나 이상의 저해에 대한 반응성 병태에 대해 치료가 필요한 환자에게, 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 따른 효소 저해성 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
제12항에 있어서, 상기 병태가 비정상적인 세포 증식, 암, 염증, 염증성 장 질환, 크론씨 질환, 궤양성 대장염, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역성 염증 질환, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 건선, 건선성 관절염, 포도막염, 천식, 심혈관 질환 및 죽상경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.