PT85794B - Processo para a preparacao de complexos de metais pesados de amidas de acidos policarboxilicos substituidos - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se ao objecto indicado nas ReivindicaçSes da patente, isto ó, a novos agentes cemplexantes, complexos e sais complexos, composiçães que contêm estes compostos, sua utilização no diagnóstico, processo para a preparação destes compostos e composiçães, assim como a um material de partida apropriado para ease efeito.

Os complexos metálicos são já utilizados como agentes de contraste, desde o início dos anos 50, para a ra diolagia. Os compostos então utilizados, no entanto, eram de tal maneira tóxicos que a sua utilização não foi possível em seres humanos. Foi, por consequência, muito surpreendente que determio . nados sais complexos se tenham mostrado ser suficientemente assi

M.

a 1

aliáveis, d· modo que se tenha podido conseguir a sua utilização de rotina em seres humanos, para finalidades de diagnóstico.

Nos Pedidos de Patente EP 7156¼. EP 130934, DE-OS 3401052, PCT Ϊ0 86/02841 e PCT WO 86/02005, o«o reivindicados novos complexos e sais complexos utilizáveis como agentes auxiliares de dlaguóstioo, principalmente como agentes auxiliares do diagnóstico nos ensaios de ressonância magnética nuclear.

Todos os complexos ate agora conhecidos e os seus sais, na sua utilização clínica, originam problemas relativamente à assimilabilidade e/ou selectivldade do composto e/ou estabilidade· Alóm disso, os complexos reivindicados nos dois últimos Podidos do Patente mencionados possuem uma lipofi11* domaeiadamente elevada. Estes problemas são de tal forma importantes quanto maiores forem as doses dos produtos derivados dos eomploxantes necessários. A utilização, em si útil, d* ele· mentos posados como componentes de agentes de contraste radlogrg fico a adminlatrar parentericamonte tem falhado devido à insuficiente compatibilidade dos compostos deste tipo. Nas substâncias paramaguótloas ató agora reivindicadas para a tomografia de spln” nuclear ou ensaiadas par* osso fim, a diferença entre a doo* activ* o a doe* tóxica de acordo com experiências feitas em animais ó relativamente pequena e/ou então elas apresentam uma pequena especificidade dos órgãos e/ou estabilidade e/ou acção de fortalecimento do contraste e/ou a sua compatibilidade é insuflelente.

Existe por consequência ainda a necessidade para múltiplas finalidades, de compostos complexos sobretudo mais compatíveis nas também mais estáveis, muito solúveis * sufi clontomente selectlvos.

A Invenção tem como objectivo colocar à dig posição estes compostos e composiçBes, assim como um processo para a sua preparação o, ainda, um material de partida apropriado. Esto objectlvo ó atingido pela presente invenção.

A Requerente descobriu que compostos que consistem no anião de uma amida complexante e em um ou mais 18es ·

•entrai· dum elemento com o· números atómicos 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 e, eventualmente, um ou mais catiSes d· uma baee inorgânica e/ou orgânica ou d· um aminoácido elo, surpreendeu temente, extraordinariamente apropriados para a preparaçSo de agentes de diagnóstico de ressonância magnética nuclear, radiográfieo e de radio-diagnóstico.

Os compostos de acordo com a presente inven çto fieiologioamento assimilável· efto representados pela fórmula geral 11 _R3

ma qual n representa um dos números 0, 1 ou 2;

R e R significam átomos de hidrogénio, grupos alquilo inferior, grupo· fenilo, grupos benzilo ou, se n «Ipaificar o número o, representam conjuntamente um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno;

R^ significa um radical hidrocarbonado alifático, saturado ou nKo saturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclica, com até dosásseis átomo· de C ou, se n for um átomo de hidrogénio, significa um grupo cicloalquilo ou um grupo arilo ou aralquilo, eventualmente substituído por um ou mais grupos dlalquilamino em ^cj“^c^ °^u P^{or ou} mais grupos alcoxi em C^-Cgj |l _ _z

R eignifica um atomo de hidrogénio ou um radical hidrocarbonado saturado, nlo saturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclica com até 16 átomos de C, ou ·» j»

R o R , conjuntamente, significam um anel pentagonal ou hexagonal, saturado ou ηβο saturado, eventualmente substituí do por um ou mais grupos alquilo em C^-Cg, hidroxi-alquilo em Cj-C^, ou por um grupo acilo em C^-Cg, eventualmente hi a 3 *

droxilado ou alcoxilado em hidroxi, carbamoílo, al quilo em substituído por carbamoílo, carbamoílo substituído no átomo de azoto por um radical ou por dois radio.1. alquilo .. o. qual. também podra toroar w» anel que, eventualmente, contém um átomo de oxigénio, ou substituído por acilamlno em C^-^Cg ou alquilamino em Cj-Cp qu. avan tualMnta contém um outro ítomo de azoto, do oxigénio ou um grupo carbonilo;

significa um átomo de hidrogénio e/ou um equivalente de um ilo metálico; e »

R^J significa um grupo das fórmulas COOX ou CON^

X assim como os seus sais com bases orgânicas e/ou inorgâni cas.

Os compostos da fórmula geral I, em que X tom a signifleaçKo de hidrogénio, sfto designados como agentes complexantos e aqueles em que, pelo menos, dois substituintes X tem a significaçlo dum equivalente de iSo metálico, designam-se como complexos metálicos· elemento com o número atómico acima mencionado, que forma o ito central do sal complexo fisiologicamonto aceitável, pode para as finalidades de utilizaçlo referidas para os agentes de diagnóstico de acordo com a presente invençlo₍ também sor evidentemente um elemento radioactivo.

Se o agente de acordo com a presente invonÇáo so destina a ser utilizado como diagnóstico no ensaio de τ·λ sonância magnética nuclear (veja-se o Pedido de Patente Europeia Número 71564), entKo o ilo central do sal complexo deve ser para magnético. Isto acontece especialmente com os 18es bivalentes ou trivalentes dos elementos com os números atómicos 21-29, 42, 44 • 57-7θ· Slo 18es apropriados, por exemplo, o iSo crómio (lll), manganês(ll), fsrro(ll), cobalto(ll), níquel(ll), cobre(II), pra soodímio(nX), neodímio(lll), samário(lll) e itÓrblo(XIl). Por causa do sou muito intenso momento magnético, «Ro especialmente « 4 * preferidos os i8es gadolínio(lll), térbio(lll), disprósio(lll), hólmio(lll), érbio(lll) e ferro(III).

Para a utilizaçSo dos agentes de acordo com a presente invençSo no diagnóstico da medicina nuclear, o iSo central devo ser radioactivo· S*o apropriados, por exemplo, isó topos radioaotivos dos elementos cobre, cobalto, gálio, germânio, ítrio, estrôncio, tecnécio, índio, itérbio, gadolínio, samário o irídio.

Se a composiçSo de acordo com a presente invençlo se destina a ser utilizada no diagnóstico e na terapia com raios X, entSo o ISo central deve derivar de um elemento do maior número atómico para se conseguir uma suficiente absorçMo da radiaçKo X. Descobriu-se que s*o apropriadas para esta finalidade as composlçSes de diagnóstico que contêm um sal complexo fisiologicamente aceitável com ides centrais dos elementos com os números atómicos compreendidos entre 21-29, 42, 44, 57*83; eles sfto, por exemplo, o i*o lantãnio(lll) e os i8os acima mencionados da série dos elementos lantanídeos*

4

Como substituintes alquilo R e R , interessam radicais hidrocarbonados saturados, n*o saturados, do cadeia linear ou ramificada ou cíclica, com até dezasseis átomos do C, do preferência, hidrocarbonetos saturados com um até dez átoaws do C, em especial, hidrocarbonetos saturados com um até cinco átomos de C. Por exemplo, podem mencionar-so os radicais metilo, etilo, propilo, ísopropilo, butilo, isobutilo, pentllo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, propenilo.

* , 4

Se R significar um atomo de hidrogénio, R pode também significar um grupo arilo em °6-^C10 ou um grupo arilo em C^-C^-alqullo em C^Cg, que pode sor mono-substituído ou poli-substituido (até três vozes) por grupos dialquilamino em ®1*^CÓ ^{OU 11118} °^U ®^a^^e (^at® três) grupos alcoxi em P°^r exemplo, um grupo fenilo ou benzilo.

anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal] 3 4 » formado por R o R com inclusKo do atomo de azoto de amida, pode sor saturado, nfto saturado e/ou substituído e pode eventualmento conter um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre ou um s» 5 *

grupo carbonilo.

heterociclo podo sor substituído por um grupo hidroxi, alquilo em por exemplo, metilo, etilo, propilo, ieopropilo, butilo, um grupo hidroxi-alquilo em C^-C^, por exemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, ou por um grupo acilo em Cg-C^, por exemplo, acetilo, propionilo, o qual eventualments pode cor substituído por um grupo hidroxi ou por um grupo alcoxl em C^-C^, por exemple, metoxi, etoxi.

Como outro substituinte, pode mencionar-se o grupo carbamoílo, que está ligado directamente ao heterociclo on está separado deste por um grupo alquileno em pnr exemplo, metileno, etileno, propileno e, eventualmente, eetá mono-substituído ou di-substituído no átomo de azoto por um ou dois radicais alquilo em , por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, que, eventualmente, formam um anel como, por exemplo, um anel de pirrolidina ou de piperidina. 0 átomo de azoto do carbamoílo pode também ser um componente dum anel de morfolina,

Como outro substituinte possível do heterociclo, pode mencionar-se um grupo de amina primária ou secundária, eventualmente substituído por um grupo alquilo em C^-C^ ou acilo em como, por exemplo, o grupo metilamino, etilamino, acetilamino, propionilamino.

Se o heterociclo for substituído, o número to tal de eubstituintes é de 1 até 3,

Como heterocicloe apropriados podem mencionar -se, por exemplo, o anel pirrolidinilo, piperidilo, pirazolidini lo, pirrolinilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo.

Se nem todos os átomos de hidrogénio do azida são substituídos polo ião central, então um, vários ou todos os restantes átomos de hidrogénio podem ser substituídos por catiSos de bases inorgânicas e/ou orgânicas ou de aminoácidos. Os catiães inorgânicos apropriados são, por exemplo, o ião lítio, o ião potássio, o ião cálcio e, especialmente, o ião sódio. Os κ 6 «

catides d· bases orgânicas apropriados sSo, entre outros, os ca tiSes de aminas primárias, secundárias ou terciárias como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamlna, N,N-dimetil-glucamina e, especialmente, N-metil-glucamina. Os catl8es de amlnoácidos apropriados sSo, por exemplo, os catiSes da Usina, da arginlna e da ornitina.

A introduçAo de grupos amida para a preparação de compostos complexantes de acordo com a presente invençSo₍ quer dizer, de compostos da fórmula geral I, em que X tem a sig nificaçSo de hidrogénio, realiza-se por transformaçfio parcial de grupos carboxilo activados em grupos amida dos correspondentes ácidos tetracarboxílicos, pentacarboxílicos ou hexacarboxíllcos apropriados que correspondem ao produto final pretendido. Para este processo, interessam todas as possibilidades de síntj» se conhecidas pelos técnicos no assunto.

Um exemplo ó a reacçSo dos anidridos ou dos ésteres das fórmulas gerais II, IV, V ο VI voc

ZOC-CH

CH₂-C0V

CHwN l₂ X CHgCOOH R CH₂-COZ (II)

HOOC-CH^N-CH-(CH_o-N-CHj -CH-N li ²I lz R^X CH2C00H r r⁵ooc-c

CH-.COV / ²

CH₂-C0Z (IV)

HOOC-CHN-CH-(CH_-N-CH_O) -CH-N^ I, ² I ² ” l₂ \

R¹ CH₂C00H r ch₂cooh

H₂C00H

R⁵OOC-CH₂ (V)

» 7 a

HOOCCBL ( CBL-N-CH- )_ / I ² I

R-OOCCHj R CHgCOOH •CH-N «2

R (VI), na· qual·

2

R , R · a têm as significações acima referi, das, V e Z conjuntamente representam um átomo de oxigénio ou V 5 significa um grupo hidroxi e Z representa o agrupamento OR em que R⁵ é um radical alquilo em ^{com aminas da} fórmula geral IH

R³ /

HN (III), na qual

4 o R têm as significações acima mencionadas·

Como aminas apropriadas, podem mencionar-se, per exemplo, dimetilamina, dletilamina, di-n-propilamina, di-iaç propilamina, di-n-butilamina, di-isobutilamina, di-sec.-butilamiaa, N-metll-n-propilamina, dioetilamina, diciclo-hexilamina, N-etil-cicle-hexllamina, di-isopropenilamina, benzilamina, anilina, 4-metoxi-anilina, 4-dimetilamino-anilina, 3,5-dimetoxi-anj lina, morfolina, pirrolidina, piperidina, N-metil-piperazina, N-etil-piperazina, N-(2-hidroxietil)-piperazina, N-(hidroximetil)-pipera«ina, isopropilamida do ácido plperazino-acético, N-(piperasinometilcarbonil)-morfolina, N-(piperazinometilcarbonil)-pirrolidina, 2-(hidroximetil)-piperidina, 4-(2-hidroxietll)-piperidina, 2-hidroximetil-piperidina, 4-hidroximetil-piperidina, 2-hldroximotil-pirrolidina, 3-hidroxi-piperldina, 4-hidroxi-plperidlna, 3-hldroxi-pirrolldina, 4-plperidona, 3-pirroli na, piperidino-3-carboxamida, piperidino-4-carboxamida, piperidine-3-carboxo-dietilamida, piperidino-4-carboxo-dlnietilamida,

2,6-dimetil-piperidina, 2,6-dimetil-morfolina, N-acetil-piperazina, N-(2-hidrexipropionil)-piperazina, N-(3-hidroxiprop±onil)-piperasina, N-(metoxi-acetil)-piperazina, 4-(N-acetil-N-metila• 8 ·

mlno)-piperidina, plperidino-4-carboxi-( 3~or<apentametileno)-ami da, piperidino-3-carboxi-(3-oxapentametileno)-amida, N-(N*, N’-dinetil-carbamoll)-plporazina, pirazollna, pirazolidina, imida solina, oxazolidina o tiazolidina.

A saponificação tnalnente existentes realiza-se de nhocidos pelos peritos no assunto, alcalina.

de grupes éster ainda evenacordo com os processos copor exemplo, por hidrólise

A preparação dos anidridos de ácido da fórmu la geral II podo realizar-se do acordo com processos conhecidos, por exemplo, de acordo com as maneiras de proceder descritas na patente Norte-Americana Número 3 660 388 ou na descrição publicada para imspecçlo pública da Patente Alemã DE-OS 16.95.050, com anldrido acético no seio de piridina· Sm determinados casos, é, no entanto, especialmente vantajoso realizar de maneira completa a separação de água com carbo-diimidas no seio de um dissolvente apropriado como, por exemplo, dimetil-formamida ou dimetil-aco tamida·

A preparação dos mono-anldridoa da fórmula geral VI de acordo com a presente invenção pode realizar-se, no caso de mono-anidrido do éster de etilo do ácido dietileno-tria mlno-pentaacético, a partir do éster de mono-etilo do DTPA (J. Pharm. Sei., 68. 1979, 194), como se descreve seguidamentei

Ácido N^-(2_t6-dioxomorfolinoetil)-N^-(etoxicarbonilmetil)-3,6-diano-octano-dicarboxílico

Agita-se à temperatura ambiente durante três dias una suspensão de 21,1 gramas (50 milimoles) de ácido N,N -bis-(carboxime til)-N^-(etoxicarbonilraetil)-3,6,9-triazo-undeca no-dlcarboxílico no seio de 250 ml de anldrido acético depois di. adição de 42,2 ml de piridina. Em seguida, tado por filtração sob sucção, lava-se por do anldrido acético de cada vez e agita-se várias horas, con éter dietílico absoluto, por filtração sob sucção, lavar com éter dietílico absoluto e sa car em vácuo a 40° C, obtêm-se 18,0 gramas (» 89$ da teoria) separa-se o precipitrês vezes com 5θ ml em seguida, durante Depois de ae separar = 9 =

dum pó branco com o ponto de fusão igual a 195 - 196° 0.

Análise Elementar (referida a substância isenta de água) :

Valores calculados t C 47,64; H 6,25; ^N 10,42 {%)

Valores determinados : C 47,5^; H 6,30; N 10,22 ($).

A reacção do anidrido de ácido com obtenção das amldas do acordo com a presente invenção realiza-se em fase líquida. Os meios reaccionais apropriados são, por exemplo, dissolventes aprótieos dipolares como acetonitrilo, N-metil-pirroli dona, dimetil-formamida, dimetll-acetamida e semelhantes ou suas misturas. As temperaturas de realização da reacção ficam compreendidas entre cerca de 0 a 100° C, sendo preferidas as temperatu ras compreendidas entre 20 e 80° C, Os tempos de realização da reacção ficam compreendidos entre 0,5 hora e dois dias, de prefe rencia, entre uma hora e trinta e seis horas.

A preparação dos ésteres da fórmula geral V roaliza-so de acordo com a maneira de proceder conhecida, por exemplo, segundo o processo descrito em R. A. Guilmette e col.,

3. Pharm. Sei., 68, 194 (1979).

A aminólise dos ésteres realiza-se em fase líquida, por exemplo, no seio de um dissolvente de elevado ponto de ebulição apropriado, tal como dlmetil-fornamida, dimetil-acetamlda ou sulfóxido de dimetilo. As temperaturas de realização da reacção ficam compreendidas entre cerca de 20 e 200° C, sendo preferidas as temperaturas compreendidas entre 100 e 180° C. Os tempos de realização da reacção ficam compreendidos entre duas horas e dois dias, sendo preferidos os tempos de realização da reacção compreendidos entre quatro horas e trinta e seis horas.

Além disso, podem utilizar-se todos os métodos conhecidos pelos peritos no assunto para a transformação de grupos carboxilo em grupos amida para a síntese dos complexantes da fórmula geral I de acordo com a presente invenção; por exemplo, pode utilizar-se o método de reacção com anidridos mistos, do acordo com Krejcorek e Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun.₍ H» 581 (1977).

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Os compostos da fórmula çeral I assim obtidos, em que X significa um átomo de hidrogénio, constituem agen tas complexantee. Eles podem ser isolados e purificados ou ser transformados sem isolamento prévio nos complexos metálicos da fórmula geral I, em que, pelo menos, dois dos substituintes X têm a significação dum equivalente de ião metálico.

A preparação dos complexos metálicos realiza -se da maneira como se publica nas Memórias Descritivas das Patentes EP 71564, EP 130934 e DE—OS 34.01.052, de acordo com a qual se dissolve ou suspende o óxido metálico ou um sal metálico (por exemplo, o nitrato, acetato, carbonato, cloreto ou sulfato) de elemento com o número atómico 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57*83, em água ou num álcool inferior (como metanol, etanol ou isopropanol) e, seguidamente, se faz reagir com a solução ou com a suspensão da quantidade equivalente do ácido complexante da fórmula geral I, em que X tem a significação dum átomo de hidrogénio, e, em seguida, caso assim se pretenda, se substituem átomo· de hidrogénio de azida de grupos ácidos ainda presentes por catiãe· de bases inorgânicas e/ou orgânicas ou de aminoáeidos.

Neste caso, a neutralização realiza-se com o auxílio de bases inorgânicas (por exemplo, hidróxidos, carbonatos, ou bicarbonatos) de, por exemplo, sódio, potássio ou lítio e/ou de bases orgânicas como, entre outras, aminas primárias, se cundárias · terciária· como, por exemplo, etanolamina, morfolina, glueamina, N-metil-glucamina e N,N-dimetil-glucamina, assim como de aminoácido· básicos como, por exemplo, lisina, arginina • ornltina.

Para a preparação dos compostos complexos neutros pode, por exemplo, colocar-se o sal complexo ácido em sç> lução aquosa ou em suspensão aquosa numa quantidade tal da base pretendida que se atinja o ponto de neutralidade. A solução assim obtida pode, em seguida, ser concentrada até à secura em vácuo. Frequentemente, á vantajoso precipitar os sais neutros formado· por adição de dissolventes miscívels com água como, por * exemplo, álcool· inferiores (metanol, etanol, isopropanol, etc).

s 11 a

cotonas inferiores (acetona, etc.), éteres polares (tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-diaetoxi-etano, etc.) · obter-se assim facilmente o produto cristalizado para isolar · purificar bem. Verificou-se ser especialmente vantajoso adicionar a base pretendi da já durante a formação do complexo da mistura reaccional e, dessa forma, economizar uma operação do processo.

So os compostos complexos ácidos contêm vários grupos azida livres, ó frequentemente conveniente preparar sais mistos neutros que contêm tanto catiBes inorgânicas como também catiBes orgânicos como contra-iBes.

Isto pode realizar-se, por exemplo, fazendo roagir o ácido que forma os complexos em suspensão ou em solução aquosa com o éxido ou com o sal do elemento que fornece o ião central e com metade d* quantidade de uma base orgânica necessária para a neutralisação, isolando-so o sal complexo formado, pu rificando este, caso se pretenda o, depois, adicionando uma base inorgânica na quantidade necessária para a neutralização completa. Á ordem do adição das bases pode também trocar-se.

No caso de utilização de compostos complexos que contêm radlo-isétopos, a sua preparação pode realizar-se tam bém de acordo com o método descrito em Radiotracers for Medicai Appllcations*, Volume I, CRC-Press, Boca Raton, Florida, Estados Unidos d* América.

A preparação dos agentes de diagnóstico do acordo com * presente invenção realiza-se Igualmente de maneira em si conhecida, suspendendo ou dissolvendo os compostos complexos do acordo com a presente invenção - eventualmento com adição das substâncias auxiliares usuais na galánlca - em meio aquoso, e, em seguida, esterilizando eventualmente a suspensão ou a solu çlo. Os aditivos apropriados são, por exemplo, tampões fisiologi camente aceitáveis (como, por exemplo, tromotamina), pequenas adições de agentes comploxantes (por exemplo, ácido dietileno-triamino-pentacético) ou, caso seja necessário, olectrólitos co mo, por exemplo, cloreto do sódio ou, caso seja necessário, agon tos anti-oxidantos como, por exemplo, ácido ascórbico.

Se se pretendem obter suspensBes ou soluçBes «

dos agentes do acordo com a presente invenção para a administração por via entérica ou outras finalidades em água ou solução fisiológica de sal, então misturam-se com uma ou várias substâncias auxiliares correntes na galénica (por exemplo, metilcelulose, lactose, manite) e/ou agentes tensio-activos (por exemplo.

correcção do paladar (por exemplo, óleos etéreos).

Em princípio, é também possível preparar as composiçdes do diagnóstico de acordo com a presente invenção sea se efectuar o Isolamento dos sais complexos. Neste caso, deve utilizar-se um cuidado especial para proceder à formação de quelatos, de modo que os sais e as soluçães de sais de acordo com a presente invenção fiquem praticamente isentos de 18ea metálicos não complexantes que actuem toxicamente.

Isso pode fazer-se, por exemple, com o auxí

11o de indicadores corados, como por exemplo laranja de xilonol, por titulação controlada, durante o processo de preparação. A in venção refore-se, portanto, também ao processo para a preparação dos compostos complexos e aos seus sais. Como última segurança, ofectua-so uma purificação do sal complexo isolado.

Os agentes auxiliares de diagnóstico de acordo com a presente invenção contem, de preferência, 1 micromole - 1 mole/litro dc sal complexo e, como regra geral, são doaea dos em quantidades compreendidas entre 0,001 e 5 millmoles/kg. Eles são destinados a aplicação por via entérica ou parentórica.

Os compostos complexos de acordo com a presente invenção interessam para utilização

1. para o diagnóstico com raios X e com ensaios de ressonância magnética nuclear, sob a forma dos seus complexos com os 18es dos elementos com os números atómicos 21-29, 42, 44 e

57-83»

2. para o radiodiagnóstico e a radioterapia, sob a forma dos seus complexos com os radio-isótopos dos elementos com os números atómicos 27, 29, 31, 32, 38, 39» 43, 49, 64, 70 e 77.

=» 13

Os meios de acordo com a presente invenção satisfazem as múltiplas exigências necessárias para os agentes de contraste para a tomografia de ”spin* nuclear· Elos são ox« tremamente apropriados, depois da administração por via oral ou parontériea, para aumentar a intensidade do sinal e melhorar a imagem obtida com o tomógrafo de spin* nuclear na sua intensidade de expressão. Os compostos complexos de acordo com a presente invenção podem também ser utilizados vantajosamente como reagentes do desvio, assim como influenciar as propriedades magnéticas dos cernes atómicos do outros elementos como, por exemplo, ^F · ^P. Além disso, possuem uma elevada actividade que í indispensável para carregar os organismos com as quantidades mínimas possível de substâncias estranhas e a boa assimilabilidade que é indispensável para manter o carácter não invaeivo dos ensaios,

A boa solubilidade em água dos meios de acox do cosi a presente invenção permite preparar soluçães de elevada concentração para que a carga em volume do sistema circulatório oo mantenha dentro de limites acoitáveis o a diluição seja equilibrada pelos líquidos do corpo, isto 4, os agentes do diagnósti co de ressonância magnética nuclear devem ser cem a mil vezes ais solúveis do que os agentes para espectroscopia de ressonância magnética nuclear in vitro. Os meios de acordo com a presente invenção apresentam não só uma elevada estabilidade in vitro, como também uma surpreendente elevada estabilidade in vivo» de modo que se realize apenas uma libertação ou uma permuta extraor dlnariamonto lenta que não estão covalentemente ligados nos complexos - en si venenosos - durante um intervalo de tempo em que os novos meios de contraste são de novo completamente eliminados,

Em geral, os meios de acordo com a presente invenção para utilização como agentes ds diagnóstico de ressonou cia magnética nuclear aão doseados em quantidades de 0,001 a 5 ilimoles/kg, de preferência, 0,005 “ 0,5 milimoles/kg, Os pente noros da utilização são discutidos, por exemplo, em H, J, Veinauum o col·, Am, J. of Roentgenology, 142« 61Ç (1984).

Por exemplo, para a detecção de tumores e do enfartes do coração, são utilizáveis dosagens especialmente bai« 14 «

ΧΛβ (inferior·* a 1 mg/kg) de agente* de diagnóstico por ressonância magnética nuclear específica de órglos.

Os meios de acordo com a presente invençlo •lo apropriados como agentes do radio-diagnóstico por causa das suas propriedades radio-aetiva* favoráveis · da boa estabilidade dos compostos complexos neles contidos.

Pormenores sobre a sua utilizaçlo e dosagem •lo descritos, por exemplo, em Radiotracers for Medicai Applica tions*, CRC-Presa, Boca Raton, Florida, Estados Unido* da América.

Os agentes de acordo com a presente invençlo •lo excelentemente apropriados como agentes de contraste de raios X, em que é especialmente de realçar o facto de eles se deixarem reconhecer sem quaisquer indlcaçles de roacçles do tipo anafiláxieo conhecidas relativamente aos meios de contraste que contêm iodo em ensaios bioquímicos e farmacológicos. Eles alo ej pocialmonto valiosos por causa das favoráveis propriedades de ab •orçto em zonas do maiores tensles dos vasos para as tésnicas de subtracçlo digital.

Em geral, os meios de acordo com a presente invençlo para utilisaçlo como agente de contraste de raio* X elo doseados em analogia, por exemplo, com meglomina-dlatrizoato, es quantidades de 0,1 - 5 milimoles/kg, de preferencia, 0,25 - 1 ilimole/kg.

0* pormenor·* da utilisaçlo do* meios de cod traste de raios X elo discutidos, por exemplo, em Barke, Rontgen kontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) · ^p· Thum, E. Bucheler Einfuhrung in die «Rontgendiagnostik*, G. Thieme, Stuttgart, New Tork (1977)·

Em resumo, é assim possível sintetizar-se no vos complexnntes, complexo* metálico* · sai* de complexo* metál£ co* que proporcionam novas possibilidades na medicina de diagnós tico · terapêutica. Sobretudo, · importante o desenvolvimento de novos processos de formaçlo de imagens que slo valiosas no diagnóstico da medicina.

Os seguintes Exemplos servem para esclarecei o objecto da presente invenção.

Exemplo 1

a) Ácido N^~carboximotil-N~^-etoxicarbonilmetil-N^-3-oxapentametileno-carbamoil-metil-3.6.9-triasa-undecano-dicarboxílico

Em 30 ml de dimotil-formamida, suspendem-se 2,42 gramas (6 milimoles) de ácido N^-.(2_t6-dioxomorfolinoetil)-. -M^-(etoxicarbonil-metil)-3,6-diaxa-octano-dicarboxílico. Em seguida, à temperatura de -5° C, adicionam-se 3,04 gramas (30 milimoles) do triotilamina e Q52 ml (6 milimoles) de morfolina e agita-so a esta temperatura durante duas horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se a solução atá à os cura sob vácuo e tritura-se o resíduo cosi 100 ml ds átsr di-isopropílico durante várias horas. Sspara-se por filtração sob sucção, depois de recristalisação em etanol, obtem-se 2,2 gramas (76% da teoria) dum pó branco, com o ponto de fusão igual a 130* C (com formação do espuma).

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água) *

Valores calculados 1 0 48,97; H 6,99; N 11,41 (%)

Valores determinados 1 C 48,78; H 7,15; N 11,55 (%)· «m JT λ

b) Ácido W'^?.W -bis-(carboximetll)-N-3-oxapentainetileno-carbamoil-motll-3.6.9-triasa-undecano-dicarboxílico

Em 12 ml de água e 3 ml (15 milimoles) de lexívia do hidróxido de sódio 5 N, dissolve-se 0,74 grama (1,5 milimoles) do composto obtido na alínea a). Agita-se à temperatu ra ambiente durante duas horas, lsva-se a pH 7 por adição de Amberlite^) IR 120, concentra-se o filtrado ató 10 ml, acidulaÍR)

-so per adição de 8 ml do Amberlite' ^f IR 120, separa-se por fil tração sob sucção e concentra-se o filtrado ató à secura, em vácuo. Obtâm-ee 720 mg (100% da teoria) dum pó branco, que contém o — • água de hidratação, com o ponto do fusão de 122 C (com formação »

d· espuma).

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água) i

Valores calculados t C 46,75; Η 6,54; N 12,11 (%)

Valores determinados : C 46,52; H 6,80; N 12,02 (%).

c) Sal do sódio do complexo de gadolínio(lll) do ácido

-bls-(carboximetil)-N⁹-3-oxapentametlleno-carbamoÍl-metil-3.6.9-triaza-undecano-dlcarboxílico

No seio de 5 ml de água a 5θ* C, aquecem-se 720 mg (1,5 milimoles) do composto obtido na alínea b), com 371 mg (0,75 milimole) de carbonato de gadolínio(lll), GdgíCO^)^, durante o tempo necessário para terminar a libertação do dióxido de carbono* Em seguida, regula-se o pH da solução ao valor Λ 7,2, por adição de lexívia de hidróxido de sódio 0,1 N e concen·· tra-se a solução até à secura em vácuo. Depois da secura em vácuo a 50* 0, obtâm-ss 980 mg de um pó branco que contém água do hidratação, com um ponto de decomposição superior a 300* 0.

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água);

Valores calculados : C 33,85; H 4,10; N 8,77; Gd 24,62(%)

Valores determinados » C 33,71 J H 4,41; N 8,50; Gd 24,30(%).

Exemplo 2

a) Complexo de gadolínio(lll) do ácido N^-carboximetil-N^,N⁹-bis-( 3-oxapentametÍleno-carbamoll-metil)-3.6,9-triaza-undocano-dicarboxílico

Numa mistura constituída por 5,23 ml (60 mi limoles) de morfolina e 55 ml de água, dissolvem-se 7,15 gramas (20 milimoles) do ácido l,5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-aza-pentano-3-acético. Depois de dezasseis horas, adicionam-se 6,69 gramas (20 milimoles) de acetato de gadolínio(lll), dissolvidos em 80 ml de água agita-se durante a noite e faz-se passar a so-

lução roacoional através de uma coluna com 200 ml de resina per matadora do aniSoa IRA 410« Elui-ae com 1 litro de água e adiciona-se o oluído a 80 ml de resina perautadora de catiSes XRC 50. Elui-so com água (1,5 litros), concentra-se o eluído em vácuo até perfazer 200 ml o agita-se a solução com 10 ml de resina pormutadora de aniSes IRA 410 durante trinta minutos, filtra -se sob suoção e agita-se o filtrado durante mais trinta minutos con 10 ml de resina pormutadora de catiSes IRC 50, separa-so por filtração sob sucção e evapora-se o filtrado em vácuo· Pulvorisa-se o resíduo e seca-se em vácuo a 7θ* C· Obtêm-se 8,90 gramas do composto referido em título, sob a forma de pé branco com o ponto de fusão superior a 300° C,

Análise Elementar (em relação à substância Isenta de água) :

Valores calculados » C 38,53; H 5,00; Gd 22,93; W 10,21 (¾) Valores determinados * C 38,31; H 5,07; Gd 23,191 » 10,08 (%),

b) Complexo de gadolínio(lll) do ácido N^-carboximetil-N^,

M^-bis-(totrametilono-carbamoil-motil)-3,6.9-triaza-undocanodlearboxílico· por reacção com plrrolidina

Propriedades J pó branco com um ponto de fusão superior a 300°C«

Análise Elementar (em relação à substância isenta do água) i Valores calculados i C 40,42; H 5,24; Gd 24,05; * 10,71 W Valores doterminadosi C 40,24; H 5,05; Gd 24,05; N 10,75 (^).

c) Complexo do gadilínio(lll) do ácido N^-carboximetil-N^,

N^-bis-( pentamotileno-carbamoil-mstll) -3.6« 9-triaga-undocano-dicarboxílico por reacção com piperldina

Propriedades : pó branco com um ponto de fusão superior a 300°C.

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água) *

Valores calculados t C 42,28; H 5,62; Gd 23,06; N 10,27 Valores determinados j C 42,01; H 5,57; Gd 23,24; N 10,31 ($)·

d) Complexo de gadolínio(III) do ácido N^-carboximetil-N^,

N^-bis-/*N,N-3-(2-hidroxietil)-3*azapentametileno-carbamoil-aietil7-3,6,9-triaza-undecano-dicarbox£lico por reacqBo com N~(2-hidroxietil)-piporazina

Propriedadest pó branco com um ponto de fusão superior a 300°C. Análise Elementar (em relação à substância isenta de água) :

H 5,75; Gd 20,37; N 12,70 (%) H 5,91; Gd 20,18; N 12,55 (%) 6 3

o) Complexo de gadolínio(III) do ácido N-carboximetil-N , N^-bls-/N,N-(1-hidroximetil)-pentame tileno-^carbamoil-«etil7-3·6,9-*trias*-undocano-dicarboxílico por reacção com 2-hidroximetll-piperidina

Valores

Valores calculados t C 40,46; determinados t C 40,53;

Propriedadest pó branco com um ponto de fusão superior a 300°C.

Análise Elementar (em relação a substância isenta de água) ;

Valores calculados t C 42,09; H 5,71; Gd 21,20; N 9,44 (%) Valores determinados t C 42,01; H 5,62; Gd 21,45; N 9,53 (%).

Exemplo 3

Sal de sódio do complexo de gadolínio(Ui) do ácido N^_tN^-bis-(carboxlaetil)-N^-(3-oxapentametileno)-carbamoil-metil-3 «6.9-triaza-undoeano-dicarboxilico

Num autoclavo do um litro, aquecem-se a 110° C 42,1 gramas (0,1 mole) de ácido N^,N^-bis-(carboximetil)-N^-otoxicart>onil-metil-3,6,9-triaza-undecano-dicarboxílico (pre parado de acordo com J. Pharm· Sei·, 68 (1979), 194) com 87,12 gramas (1 mole) de morfolina. Depois de se arrefecer, dissolve-se em 200 ml de metanol e concentra-se em vácuo até à secura· Dissolve-se o resíduo em 500 ml de água e mistura-se com 41,2 gramas (0,1 mole) de acetato de gadolínio(lll) (teor de água « « 18,9%). Agita-se a solução à temperatura ambiente durante duas horae, deeeallniaa-se com Amberlito^¹¹^ IRA 410 e, depois, com « 19

(r) Amberlite' ¹ IR 120 · regula-se a pH 7,2 o filtrado mediante adição do lexívia de hidróxido de sódio 2N. Depois de se liofilizar, obtêm-se 68,5 gramas (96,3% da teoria) do sal pretendido tetra-hidratado, sob a forma dum pó branco com o ponto de fusão de 275° C (com formação de espuma)·

Análise Elementar (em relação a substância isenta de água) ι

Valore· calculado· t C 33,851 H 4,10) N 8,77) Gd 24,62 (%) Valor·· determinado· t C 33,93) H 4,25) N 8,91) Gd 24,48 (%).

Exemplo 4

Complexo do Mn(ll) de trans-l,2-dlamino-N,N^,-bis-(carboxÍBietil)«· -N ,M * —bis—( 3-oxapontamo tileno-carbamoil-me til) -ciclo-hexano

Suspendem-oe 9,3 gramas (30 milimoles) de 4,4*-l,2-clclo-hoxanodiil)-bis-(2,6-morfolinodiona), preparada do acordo com a Memória Descritiva publicada para inspecção pública da Patente Alemã DOS DE 3 324 236, em 5θ ml de água e mis tura-se com 5,23 »1 (60 milimoles) de morfolina. Depois de se agitar durante dezasseis horas à temperatura ambiente, mistura-80 a solução reaccional límpida com 3,45 gramas (30 milimoles) de carbonato do manganes(ll), MnCOj, sob 4..«.»^. com azoto. Depois de terminar a libertação de C0₂, liofiliza-ee a solução. Obtâm-se 18,4 grama· do composto referido no título, sob a forma d· pó castanho contendo água de hidratação, com um ponto do fusão superior a 300* C.

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água)t

Valores calculados t C 49,16) H 6,38) N 10,42) Mn 10,22 (%) Valore· determinados : C 49,33) H 6,52) N 10,20) Mn 10,50 (%).

Complexo d· gadolínio(lll) d· K.N*-bis-(2-carbamoil-pentametileno)-diamida do ácido 3.6.9-trie-(carboximetil)-3.6.9*tria«a-undecano-dicarboxílico

Sob agitação, a uma solução de 8,09 gramas as 20 ³⁵

(6θ milimol··; a 95^) de pip*ridine-3-carboxamida em 80 ml da água, adicionam-se 7,15 gramas (20 milimoles) de ácido 1,5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-aza-pentano-3-acético, agita-se à tempe ratura ambiento durante vinte horas e, em seguida, mistura-se com 6,69 gramas (20 milimoles) de acetato de gadolínio(lll) dis solvidos em 80 ml de água. Depois de mais vinte e quatro horas, faz-se passar a solução reaccional através de uma coluna com 20 ml de resina permutadora do aniães IRA 410, elui-se com 1 11 tro de água 0 adiciona-se o eluído a 80 ml de resina permutadora de catiães IRC 50· Concentra-se o eluído et· perfazer cerca do 200 «1, em vácuo, agita-se a solução com 10 ml do IRA 410, filtra-se, agita-se com 10 ml de IRC 50, filtra-se o evapora-se a solução atá à secura em vácuo.

Obtem-se 11,2 gramas do composto indicado em título, sob a forma de pó branco, com o ponto de fusão superior a 300* C, teor de água : 3,45$.

Análise Elomentar (em relação à substância isenta de água) :

Valores calculados » C 40,67; H 5,25) Gd 20,48; N 12,77 ($) Valores determinados 1 C 40,74; H 5,44; Gd 20,33; N 12,78 ($).

Exemplo 6

Complexo do gadolínio(lll) de W.M »-bis-(3-carbaBioil-pentametil no)-diamida do ácido 3«6.9-tris-(carboximetil)-3.6.9-triaza-umdecano-dlcarboxíllco

Em vez da piperidino-3-carboxamida do Exemplo 5, usaram-·· 60 milimoles de piperidine-4-carboxamida e obtem-se 8,08 gramas do complexo de gadolínio do N,N*-bis-(3-car~ bamoil-p«ntametileno)-diamida do ácido 3,6,9-tria-(carboximetll)-3,6,9-triaza-undocano-dicarboxi1ice.

Ponto de fusão superior a 300* C; teor de água: 3,60$.

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água) t Valores calculados : C 40,67; H 5,25? Gd 20,48; N 12,77 ($) Valores determinados : C 40,62; H 5,80; Gd 20,39; N 12,59 (¼).

·

Exemplo 7

Sal do M-metjl-glucamina do complexo de gadolínio(lll) do acide -bis-(carboximetil)-N^-dietil-carbamoil-metil~3.6.9

-triasa-undecano-dicarboxílico

Nua autoclave de 1 litro, aquecem-se a 110° » 3 6

C durante trinta horas 42,1 gramas (0,1 mole) de ácido N ,N -bls-(carboxiinetil)-N⁹-etoxicarbonil-metil-3,6,9-triaza-undeeano-dicarboxílico (preparado de acordo com J. Pharm. Sei.» 68 (1979), 194) com 73,1 gramas (1 mole) de dietilamina. Depois de se deixar arrefecer, dissolve-se em 200 ml de metanol e concentra-se em vácuo até à secura. Obtém-se 73,4 gramas dum sal de tetraetilamónio do ácido N^,N^-bis-(carboximetil)-N^-dietil-car bamoil-metil-3,6,9-triaza-undecano-dicarboxílico. λ solução do sal em 500 ml de água, adicionam-se 41,2 gramas (0,1 mole) de acetato de gadolínio(lll) (teor de água» 18,9%) e agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, des-salini za-se a solução com resina permutadora de i8es e regula-se a pH 7,0 por adição de N-metil-glucamina. Depois de se liofilizax; obtêm-se 74,3 gramas do sal pretendido, sob a forma de pó branco contendo água de hidratação, com um ponto de decomposição que é superior a 300⁹ C.

Análise Elementar (em relação a substância isenta de água) :

Valores calculados 1 C 37,68» H 5,69» N 8,79» Gd 19,73 (%)

Valores determinados» C 37,44» H 5,80» N 8,71» Gd 19,91 (%).

Exemplo 8 £ *1 rt

Complexo do gadolínio(lll) do ácido N-carboximetil-N.N-bis-(dlmetilcarbamoil-metil)-3.6,9-triasa-undeeano-dicarboxílico

Num autoclave de 1 litro, aquecem-se durante trinta horas a 100° C 44,9 gramas (0,1 mole) de ácido 6-carboximetil-3,9-bis-(etoxicarbonil-metil)-3,6,9-triaza-undecano-dicarboxílico, preparado de acordo com J. Pharm. Sei·, 68 (1979), 194, com 100 ml de etanol e 45 gramas (1 mole) de dime-

tilamina. Depois de se arrefecer, concentra-se em vácuo até â secura e dissolve-se o resíduo em 200 ml de água. Mistura-se com uma solução de 41,2 gramas de acetato de gadolínio(lll) (o,l molo| teor de água : 18,87%) e agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, des-saliniza-se a soluçlo com resinas perwutadoras de i8es e liofiliza-se. Obtêm-se 58,0 gramas (94% da teoria) de complexo de gadolínio(lIX) do ácido M^-carboximetil-M^,N^-bis-(dimetil-carbamoil-metil)-3,6,9-diaza-undecanodicarboxílico, sob a forma de mono-hidrato, com um ponto de decomposição superior a 305° ^c·

Análise Elementar (em relaçlo à substancia isenta de água) :

Valores calculados i C 35,93» H 5,03» N 11,64» Gd 26,13 ($) Valores determinados : C 36,15» H 5,21» N 11,77» Gd 26,02 (%).

Exemplo 9

6

Sal do sódio do complexo de disprósio(IIl) do ácido N «N -bis-(carboximetil)-N^-fenil~carbamoil-metll-3. 6.9-diaza-undecano-dlcarboxílico

a) ácido W^.W^-bis-(carboximetil)-N^-fenil-carbamoil-metil* -3.6.9-triaga-und*cano-dicarboxílico

Num autoclavo de 1 litro, aquecem-se a 110* » 3 6

C durante trinta horas 42,1 gramas (0,1 mole) de ácido N ,N -bis-(carboximetll)-N^-etoxicarbonil-metil-3,6,9-triaza-undecano-dicarboxílico com 93,1 gramas (1 mole) de anilina. Depois de so arrefecer, dissolve-se o conteúdo do autoclavo em 800 ml de metanol o concentra-se a solução em vácuo até à secura. Trata-se o resíduo com 800 ml de água e extrai-se o excesso de anili na com cloreto de metileno completamente· Depois de se destilar parclalmente, faz-se passar a fase aquosa através de 100 ml de Amberlite^R) IR 120. Concentra-se o eluído ácido até a secura e seca-se o resíduo em vácuo a 50° C. Obtêm-se 35,1 gramas (75% da teoria) de pó branco, com um ponto de fusão igual a 125° C.

Análise Elementar (em relação á substância isenta de água):

* 23 *

Valores calculado» : C 51,27} Η 6,03} N 11,96 (<)

Valoro» determinado» : C 51,44} H 6,21} N 12,03 (%)«

b) Suspendem-»» 3,9 grama» (8,3 milimoles) do composto obtido na alínea a) em 50 ml de água e mistura-se com 2,82 grama» (8,3 milimoles) de acetato de diaprósio(lll)· Agita -»e a 60® C durante dua» hora», depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente o eliminam-se os 18es acetato com uma resina permutadora. Regula-se o pH da solução de maneira a ser igual a 7 por adição de lexívia de hidróxido de sódio 0,1 N. Depois de se concentrar até a secura, obtém-se, com rendimento quantitativo, o sal complexo pretendido, sob a forma de pó amarelado que contém água de cristalização.

Análise Elementar (em relação a substância isenta de água) :

Valores calculados : C 36,96} H 3,72} N 8,62} Dy 25,00 (%)

Valores determinados: C 36,85} H 3,92} N 8,81} Dy 25,23 (%)·

Exemplo 10

Complexo de gadolínio(lll) do ácido N³-carboximetil-N³.N⁹-bis-(W-metil-W-n-propil-carbamoil-metil)-3.6.9-triaza-undecano-dicarboxílico

Dissolvem-se 7,15 gramas (20 milimoles) de ácido l,5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-azapentano-3-acético numa mistura constituída por 4,39 gramas (60 milimoles) de N-metil-n-propilamina a 60 ml de água. Depois de decorridas vinte horas, trata-se com 6,69 gramas (20 milimoles) de acetato de gado línio(lll), dissolvido em 80 ml de água. Depois de mais dezasseis horas, filtra-se a solução e faz-se passar o filtrado atra vés de uma coluna com 200 ml de resina permutadora de aniSes IRA 410. Elui-se com 1 litro de água e faz-se passar o eluído através da 80 ml de resina permutadora de catiSes IRC 50, Em seguida, concentra-se o eluído em vácuo até perfazer o volume de . 150 ml e agita-se a solução durante uma hora com 10 ml de resi’ na permutadora de aniSes IRA 410 e filtra-se. Agita-se o filtra » 24 do durante mais uma hora com 10 ml de resina permutadora de catiffes IRC 50, filtra-se e evapora-se a solução em vácuo* JPulveriza-se o resíduo e seca-se a 70° 0 em vácuo. Obtêm-se 8,73 grja mas do composto indicado em título, sob a forma de pó branco, com o ponto de fusão superior a 300° 0·

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água) :

Valores calculados ; C 40,17; H 5,82; Gd 23,90; N 10,65 ($)

Valores determinados ι C 39,98; H 5,99; Gd 24,20; N 10,66 (%).

Se se proceder de acordo com a maneira de prx ceder anteriormente mencionada e substituindo a N-metil-n-propilamina por uma outra amina, obtêm-se os seguintes compostos complexost

a) Complexo de gadolínlo(lll) do ácido N^-caiboximetil-N^N^ -bls-(dietil-carbamoil-metil)-3.6.9-triaza-undecano-dicarboxílico por reacção com dietilamina.

Propriedadest pó branco com um ponto de fusão superior a 300 C,

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água) :

Valores calculados : C 40,17; H 5,82; Gd 23,90; N 10,65 (%) Valores determinados t C 40,06; H 6,03; Gd 24,30; N 10,51 (%)·

b) Complexo de gadolínio(lll) do ácido N^-carboximetil-Ν^,Ν^-

-bie-(dimetil-carbamoil-metil)-3.6.9-triaga-undecano-dicarboxílioo por reacção com dimetilamina.

Propriedades: pó branco com um ponto de fusão superior a 300° C.

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água) t

Valoree calculados ι C 35,93; H 5,03; Gd 26,13; N 11,64 (%) Valores determinados t C 35,69; H 4,97; Gd 26,25; N 11,51 (%)»

Exemplo 11

Complexo d· Mn(ll) de trans-l,2-diamino-N,N *-bis-( carboxlrnetil)·· -lf. H * -bis-(dime til-carbamoil-me til) -ciclo-hexano

Suspendem»se em 50 ml de água 9»3 gramas (30 milimoles) de 4,4’-(trans-1,2-ciclo-hexanodiil)-bis-2_t6-morfol^ nodiona), preparada de acordo com a Memória Descritiva publicada para inepecção pública da Patente Alemã 3 324 236, e trata-se com 4,5 gramas (100 milimoles) de dirnetilainina (solução aquosa). Agita-se à temperatura ambiente durante dezasseis horas e concentra-se a solução em vácuo até a secura. Dissolve-se o resíduo constituído pelo sal de diamónio em 100 ml de água e, sob desgasagem com azoto, mistura-se com 3,45 gramas (30 milimoles) de carbonato de manganês(ll), MnCO^. Depois de terminar a libertação de COg, liofiliza-se a solução. Obtêm-se 15,2 gramas do composto indicado em título, sob a forma de pó castanho contendo água de hidratação, com um ponto de decomposição superior a 300® C.

Análise Elementar (em relação à substância isenta de água) :

Valores calculados ι C 47»68$ H 6,67$ N 12,36$ Mn 12,12 (%) Valores determinados » C 47,80$ H 6,83$ N 12,39$ Mn 12,31 (%).

Claims (6)

1. - 1> Processo para a preparação de complexos de metais pesado· de amldas de ácidos policarboxíÍleos fisiológicamente aceitáveis da fórmula geral I « 26

   R /

   X- ^(I)Y-CH_O CH-CO-N

   I ² / ²

   N - CH - (CH_O—N—CH„) - CH-N • <1 I Jz ·

   X00CCH₂ r CH₂C00X R CHgCOOX na qual n representa os números 0, 1 ou
2. 2,

   R e R significam átomos de hidrogénio, grupos alquilo inferior, grupos fenilo, grupos benzilo ou, se n significa o número 0, representam conjuntamente um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno,

   O

   R^J significa um radical hidroearbonado allfático saturado ou nlc saturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclica com até 16 átomos de C ou, se R for um atomo de hidrogénio, significa um grupo cicloalquilo ou um grupo arilo ou aralquilo eventualmente substituído por um ou mais grupos dialquilamino em C^-Cg ou por um ou mais grupos alcoxi em ^c^-^cg, significa um átomo de hidrogénio ou um radical hidrocarbonado, saturado ou nlo saturado, ds cadeia linear ou ramificada ou cíclica com até 16 átomos de C, ou

   R e R , conjuntamente, significam um anel pentagonal ou hexagonal saturado ou n&o saturado, eventualmente substituído por um ou -.1» grupos alquilo » C^, hidroxlalqullo .m Cj-Cj, ou por u. grupo «011o .. C₂-C₆ ev.ntusl-.nt» hldroxilado ou aleoxllado em C₁-Cg, hidroxi, carbamoílo, alquilo em C^-Cg substituído por carbamoílo, carbamoílo substituído no átomo de azoto por um radical ou por dois radicais alquilo em C^-Cg os quais também podem formar um anel que eventualmente contém um átomo de oxlgínlo, ou substituído por acllamino om q-C₆ ou alquilamlno em C^-Cg que eventualmente contém um outro átomo de azoto, de oxigénio ou um grupo carbonllo, * X significa um átomo de hidrogénio ou um equivalente de um iSo « 27 « metálico, e

   T significa um grupo da· fórmula·

   COOXou

   CON •••im come doe eeu· sele com baee· orgânica· e/ou inorgânica· caracterisado per,

   a) para a preparação de compostos da fórmula geral I em que Y significa um grupo da fórmula ·· fasor reagir um composto da fórmula geral IX

   VOCCHCHgCOV

   R-CH-(CH_O-N-CH_) -CH-N / i, ²1 ² i₂ x

   ZOCCHg R^X CHgCOOH 9Γ CHgCOZ na qual

   1 g

   R, R e n têm as significaçSes acima mencionadas e (II)

   V e Z, em conjunto, significam um átomo de oxigénio ou

   V significa um grupo hidroxi · Z significa o agrupamento OR , com uma amina da fórmula geral III hn. (in),

   4 R* na qual e 4 *

   Re R tem as significaçSes acima referidas, ou

   b) para a preparação de compostos da fórmula geral I, em que Y significa um grupo COOH, »· fazer reagir um composto da fórmula geral VI

   HOOCCH r⁵oocch

   CHgCOOH R (VI)

   HOOCCHg ^W-Ç-CcHg-N-CH^-CH-N

   5 11 l 2

   R^OOCCHg R CHgCOOH R

   CHgCOOH

   X

   CHgCOOH (V) em que

   R^ significa um radical alquilo em ^cx~^cg ·

   1 2

   R , R o n têm as significaçâss acima mencionadas, com uma amina da fónsula geril III

   HN (III).

   o sventualmonte se saponificar os grupos éster ainda existentes, case se pretenda, se fazer reagir o ácido da fórmula geral I em que X tOM a «ignifieaçlo dum átomo de hidrogénio, assim obtido, com um óxido metálico ou um sal metálico dum elemento com o número atómico 21 - 29, 31, 32, 38, 39, ^2 - 44, 49 ou 57 - 83 e seguidamente, caso se pretenda, se substituírem os átomos de hidrogénio de azida existentes na molécula por catides de bases inorgânicas e/ou orgânicas ou aminoacidos.

   - 2» Processo ds acordo com a reivindicação 1, ca» 29 » racterisado pelo facto de X significar átomos do hidrogénio.
3. 3» racterizado pelo rem equivalentea com os números atómicos 21*29,

   Processo de acordo com a reivindicação 1, ca facto de, pelo nonos, dois substituintes X sede iães metálicoe de, pelo menos, um elemento 42, 44 ou 57-83.
4. 4»

   Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterisado pelo facto do, pelo menos, dois substituintes X serem equivalentes de 18es metálicos dum radionuclídeo de, pelo menos um elemento com os números atómicos 39, *3, *9,

   62, 6h, γο ou 77.

   27, 29, 31, 32,

   38,

   -
5. 5· racterizado

   Processo pelo facto de Y de acordo com significar um a reivindicação grupo COOX.

   1, caProcesso racterizado pelo facto do Y
6. 6» da acordo com significar um

   1, ca _£ A grupo da co^ a reivindicação

   Trocesso para a preparação de compostos da fórmula geral VI, usados como compostos de partida para o procma se de acorde com a reivindicação 1,

   HOOCCH^ . / 1PoOCCH₂ (VI), na n significa os nwseros 0 ou 1,

   R¹ o R² significam átomos de hidrogénio, grupos alquilo inferiores, grupos fenilo, grupos benzilo ou, se n significar o número « 30

   0, conjuntamente, significam um grupo trimetileno ou tetrametilono · significa um radical alquilo em C^-Cg, caraetorlsado polo facto de se fasor reagir com piridina, no ceie dum anidrldo de ácido, o correspondente ácido trlazadicarboxílico substituído.

   - 81 Processo de acordo com a reivindicação 7, ea racterisado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido M^-(2,6-dioxomorfollnoetil-N^-( etoxicarbonilmetil) -3,6-diaza-crc tanodicarboxílico.

   . 9» Processo do acordo com a reivindioação 1, ca racterisado pelo facto do, como produto final, se obter um dos seguintes compostost

   a) sal de N-metilglucamina do complexo de gadolínio-(lll) do ácido N^,N^-bis-(carboximetil)-N^-dietilcarbamoilmetil-3,6, 9-triasa-undecanodicarboxílico,

   b) complexo de gadolínio do ácido N -carboximetil-N ,N -bis-(dl metilcarbamolimetil)-3,6,9-triaza-undecanodicarboxílico,

   o) sal de sádio do complexo de disprósio-(lll) do ácido

   -bis-(carboximet11)-N 9-fenilcarbamoilmetil-3,6,9-tria«a-undecanodicarboxilico,

   d) complexo de gadolínio-(III) do ácido N⁶-carboximetil-N³,N⁹-bis-(N-metil-N-n-propilcarbamollmetil)-3,6,9-trlaxa-undeca nodlcarboxílico,

   e) complexo de gadolínio-(lll) do ácido N^-carboxime t il-Ν'³, -bis-(dletil-carbamoilmetil)-3,6,9-triaza-undecanodicarboxí lico,

   f) complexo de gadolínio-(ill) do ácido N^-carboximetil-N^,N^-bis-(dimetil-carbamoilmetil)-3,6,9-trlaza-undecanodicarboxílico ou

   g) complexo de manganõs-(ll) de trans-l,2-diamino-N,N’-bis-(cM « 31 m boxime til) -N ,N · -bis-( dimetilcarbamoilme til) -ciclo-hexano ,

   - 10» Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado polo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:

   a) ácido N-carboxiaMtil-N-etoxicarbonilmetil-N⁷-3*>oxapentametilona-carbamuilmetil-3,6,9-trlaxa-undecanodicarboxílico,

   b) ácido Jf ,N -bls-(carboximetil)-N -3-oxapentametileno-carbamoil-3,6,9-triaza-undecanodicarboxí1ico,

   c) sal de sódio do complexo do gadolínio-(lll) do ácido N³,N^-bis-(carboxim«til)-N⁹-3-oxapentametileno-carbamoilmetil-3,

   6.9- triasa-undocanodicarboxllico,

   d) complexo de gadolínio-(III) do ácido N^-carboximetil-N³,N^—bis—(3-oxapentametileno-carbamoilmetil)-3,6,9-triaza-undeca nodicarboxílico,

   o) complexo de gadolínlo-(lll) do ácido N^-carboxlmetil«N³,N^*bis«(tetramotileno-carbamoilmetil)-3,6,9-triaza-undecanodicarboxílico,

   f) complexo de gadolínio-(lll) do ácido N⁶-carboximetil-N³,N⁹-bis-(pentamotileno-carbamoilmetil)-3,6,9-triaza-undscanodicarboxílico,

   g) complexo do gadolínio-(lXl) do ácido N^-carboximetil-N³,N^-^18-27^,^-3-(2-hidroxietil)-3-azapentametileno-carbamoÍlmetil/-3·6,9-triaza-undecanodicarboxílico,

   6 3 9

   h) complexo da gadolínio-(lll) do ácido N -carboximetil-N ,N -bio-/~N ,R-( l-hidroximetil)-pentametileno-carbamoilmetil7-3,

   6.9- triaza-undocanodicarboxílico,

   3 6

   i) sal de sódio do complexo de gadolínio-(lll) do ácido N ,N -bis-(carboximetil)-N^-(3-oxapon tametileno)-carbamoilmetil-3,6,9-triaza-undecanodiearboxílico,

   j) complexo de manganõa-(ll) de trans-l,2-diamino-N,N’-bis-(car boximetil)-N,N¹-bis-(3-oxapentametileno-carbamoilmetil)-ciclo-hoxano, » 32 »

   k) complexo de gadolínio-(lll) da N,N*-bis-(2-carbamoil-pentametileno)-diamida do ácido 3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9-triaza-undecanodicarboxílico ou

   l) complexo de gadolínio-(III) da N,N*-bis-(3-carbamoil-pentametileno)-diamida do ácido 3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9-triaza-undecanodicarboxílico.

   - 11? Processo para a preparação de composições farmacêuticas para diagnóstico, caracterizado pelo facto de se dissolver ou se suspender em água ou em solução fisiológica de cloreto de sódio um composto complexo da fórmula geral I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, eventualmente com a adição dos aditivos correntemente usados em farmacologia e se conferir à solução ou à suspensão uma forma adequada para a administração por via entérica ou parentérica.

   - 12? Processo para a preparação de composições farmacêuticas para diagnóstico por ressonância nuclear magnética ou por raios X, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se empregar um composto da fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 3, 5 e 6.

   - 13» Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o radiodiagnóstico e para a radioterapia, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se em pregar um composto da fórmula I, quando preparado de acordo com as reivindicações 4 a 6.

   A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na República Federal Alemã em 26 de Setembro de 19θ6, sob os N?s. P 36 33 245.3 ^e P 36 33 246.1