WO1998048844A2 - Ionenpaare, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel - Google Patents

Ionenpaare, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel Download PDF

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WO1998048844A2
WO1998048844A2 PCT/EP1998/002031 EP9802031W WO9848844A2 WO 1998048844 A2 WO1998048844 A2 WO 1998048844A2 EP 9802031 W EP9802031 W EP 9802031W WO 9848844 A2 WO9848844 A2 WO 9848844A2
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Werner Krause
Michael Bauer
Johannes Platzek
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Schering Aktiengesellschaft
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent

Definitions

  • the invention relates to novel ion pairs consisting of cationic and anionic metal complexes, processes for producing such ion pairs and their use in diagnostics and therapy.
  • Heavy metal complexes as contrast agents are state of the art in magnetic resonance tomography (MRT, MRI) (EP 71564). It has recently emerged that such complexes can in principle also be used for X-ray diagnostics (WO 96/16678). The good tolerance of these complexes was particularly surprising, since higher doses are required for X-ray diagnostics than for magnetic resonance imaging.
  • a disadvantage of many preparations of metal complexes developed for MRT is, however, the increased viscosity of more concentrated solutions. There is therefore a need for new metal complex compounds for X-ray diagnosis which are well tolerated and have a lower viscosity than the known preparations at a higher concentration.
  • the invention therefore relates to ion pairs of the general formula (I)
  • Mk stands for a cationic metal complex
  • Ma stands for an anionic metal complex
  • e stands for the electrical charge of Mk
  • f stands for the electrical charge of Ma
  • n stands for the number of ions Mk
  • m stands for the number of ions Ma.
  • the metal complexes Mk and Ma consist of a metal ion and a complexing agent (ligand), which is able to form chelate complexes.
  • Complexing agents which are capable of forming at least six-tooth chelate complexes are preferably used.
  • Metal ions of atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83 can be used as metal ions. Metal ions with atomic numbers 57-83 are preferably used.
  • Open-chain or cyclic complexing agents can be used as complexing agents (FIGS. 1 and 4).
  • the complexing agents can be linear or cyclic polyamino acids. Polyamino acids are understood to mean both polyaminocarboxylic acids and polyaminophosphonic acids.
  • the open chain complexing agents can be diaza to tetraaza compounds.
  • the cyclic complexing agents can be triaza complexes such as e.g. NOTA and tetraaza compounds.
  • EDTA EDTA
  • DTPA TTHA
  • TTHA 4,5-tetramethylene-3,6,9-ths- (carboxymethyl) -3,6,9-triazaundecanedioic acid
  • DTPA-BMA DOTA
  • DOXA DOXA
  • D03A D03A or their substituted derivatives, such as e.g. BOPTA,
  • the anion Ma can be, for example, for [Gd-DTPA] 2 ", [Yb-DTPA] 2 ", [Dy-DTPA] 2 ", [Tb-DTPA] 2 ", [Ho-DTPA] 2 -, [Er-DTPA ] 2 ", [Bi-DTPA] 2 ', [Fe-DTPA] 2 -, [Mn-DTPA] 3 ", [Cr-DTPA] 2 -, [Fe-DTPA] 3 -, [Co-DTPA] 3 -, [Ni-DTPA] 3 ", [Cu-DTPA] 3 ", [Pr-DTPA] 2 ",
  • Mk and Ma can independently be cyclic or open-chain (linear) metal complexes.
  • the metal cation Mk can have charges (e) from +1 to +3.
  • the metal anion can take charges (f) from (-1) - (-7). Charges of (-1) - (-4) are preferred, charges of (-1 and -2) are particularly preferred.
  • the ion pairs of the general formula I according to the invention can have a different number of cations and anions.
  • the ion pairs according to the invention must be electrically neutral for use.
  • other physiologically acceptable ions can be used for charge compensation.
  • the following ions are particularly suitable for the purpose according to the invention:
  • the compounds according to the invention are in any case suitable for X-ray diagnostics.
  • the compounds according to the invention contain paramagnetic ions, they are also suitable for magnetic resonance imaging.
  • the chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III) , Samarium (lll) -, and the ytterbium (lll) -lon are suitable.
  • Complexes of the ions gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) are particularly preferred.
  • the compounds according to the invention are also suitable for nuclear medicine (diagnostics and therapy).
  • the radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, rhenium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium, silver, gold, rhenium, bismuth and iridium are suitable.
  • the radioisotopes of gallium, indium and technetium are preferred.
  • the compounds according to the invention are also suitable for ultrasound diagnostics.
  • the invention therefore also relates to the use of the disclosed compounds for the production of medicaments for the abovementioned. medical applications.
  • the compounds according to the invention surprisingly have more favorable properties with regard to compatibility, viscosity and / or solubility than can be expected on the basis of the corresponding data of the individual components.
  • the cationic metal complexes Mk and the anionic metal complexes Ma are prepared separately and then in a solvent such as e.g.
  • the complexing agents for both components are mixed and the metal is introduced in a suitable solvent such as water at temperatures from room temperature to 100 ° C. With this method, ion pairs can be obtained in which the metals in the cationic and in the anionic complex are the same.
  • the introduction of the desired metal ions takes place in the manner as e.g. in German Offenlegungsschrift 34 01 052 has been disclosed by the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) of the element of atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83 in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) is dissolved or suspended and reacted with the solution or suspension of the equivalent amount of the complex-forming ligand.
  • a metal salt for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol
  • the ready-to-use pharmaceutical agents can be prepared in analogy to the methods mentioned in EP 0 405 704.
  • the pharmaceutical additives mentioned there can be used to produce the agents according to the invention.
  • compositions according to the invention preferably contain 1 ⁇ mol - 5 mol / 1 of the complex salt and are generally dosed in amounts of 0.001-20 mmol / kg. They are intended for enteral and parenteral administration. Examples:
  • DTPA 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) undecanedioic acid
  • DTPA 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) undecanedioic acid
  • Dysprosium oxide stirred at 90 ° C for four hours.
  • 4.05 g (7 mmol) of 10- (3-amino-2-hydroxypropyl) -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid, dysprosium complex are added and the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature .
  • 0.5 g of activated carbon is added to the aqueous solution of the finished complex and the mixture is stirred at 40 ° C. for 30 minutes. After filtration through a filter (0.2 ⁇ m), the clear solution is somewhat concentrated and then lyophilized.
  • Example 1 illustrates the strong superiority of the compounds according to the invention compared to those of the prior art.
  • the following complexes according to the invention can also be prepared analogously to Example 1:
  • 6.2 g (10 mmol) of 3,6,9-triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis- (tert-butoxycarbonylmethyl) -undecanedioic acid bis- (2-methoxyethyl) amide are 4 ml (44 mmol) trifluoroacetic acid dissolved and stirred for 20 hours at room temperature. For working up, dilute with water and evaporate to dryness. This process is repeated several times. An aqueous solution of the product is then freeze-dried.
  • the [10- (2,3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl) -1, 4.7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4,7-triacetic acid, lead complexj-containing solution from Example i) is mixed with an equimolar amount of the [3 , 6,9-Triaza-6- (aminocarbonylmethyl) -3,9-bis- (carboxymethyl) -undecanedioic acid-bis- (2-methoxyethyl) -amide, dysprosium complex] - containing solution from Example h). After 15 min. the solution of the mixed complex is concentrated somewhat and then freeze-dried.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige Ionenpaare, bestehend aus schwermetallchelathaltigen Kationen und Anionen und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.

Description

lonenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung als Kontrastmittel
Die Erfindung betrifft neuartige lonenpaare, bestehend aus kationischen und anionischen Metallkomplexen, Verfahren zur Herstellung solcher lonenpaare und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.
Schwermetallkomplexe (sogenannte Metallchelate) als Kontrastmittel sind in der Magnetresonanztomographie (MRT, MRI) Stand der Technik (EP 71564). In jüngster Zeit stellte sich heraus, daß derartige Komplexe prinzipiell auch für die Röntgendiagnostik einsetzbar sind (WO 96/16678). Die gute Verträglichkeit dieser Komplexe war besonders überraschend, da für die Röntgendiagnostik höhere Dosierungen als für die Magnetresonanztomographie nötig sind. Ein Nachteil vieler Zubereitungen von für die MRT entwickelten Metallkomplexen ist jedoch die erhöhte Viskosität von höher konzentrierten Lösungen. Es besteht daher Bedarf an neuen Metallkomplexverbindungen für die Röntgen- diagnostik, die gut verträglich sind und bei höherer Konzentration eine geringere Viskosität als die bekannten Zubereitungen aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gelöst, wie er in den Patentansprüchen genannt ist. Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise lonenpaare gemäß der allgemeinen Formel I, bestehend aus mindestens einem schwermetallhaltigen Kation in Kombination mit mindestens einem schwermetallhaltigen Anion hervorragend zur Lösung der gestellten Aufgabe geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher lonenpaare der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
worin
Mk für einen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen anionischen Metallkomplex steht, e für die elektrische Ladung von Mk steht, f für die elektrische Ladung von Ma steht, n für die Anzahl der Ionen Mk steht und m für die Anzahl der Ionen Ma steht.
Die Metallkomplexe Mk und Ma bestehen aus einem Metallion und einem Komplexbildner (Liganden), der in der Lage ist Chelatkomplexe zu bilden.
Bevorzugt werden Komplexbildner verwendet, die in der Lage sind mindestens sechszähnige Chelatkomplexe zu bilden.
Als Metallionen können Metallionen der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 verwendet werden. Bevorzugt werden Metallionen mit den Ordnungszahlen 57-83 verwendet.
Als Komplexbildner können offenkettige oder cyclische Komplexbildner verwendet werden (Figuren 1 und 4). Die Komplexbildner können lineare oder cyclische Polyaminosäuren sein. Unter Polyaminosäuren sind sowohl Polyaminocarbonsäuren als auch Polyaminophosphonsäuren zu verstehen. Die offenkettigen Komplexbildner können Diaza- bis Tetraazaverbindungen sein. Die cyclischen Komplexbildner können Triazakomplexe wie z.B. NOTA und Tetraazaverbindungen sein.
Bevorzugt werden EDTA, DTPA, TTHA, 4,5-Tetramethylen-3,6,9-ths- (carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure, DTPA-BMA, DOTA, DOXA, D03A oder deren substituierte Derivate, wie z.B. BOPTA,
3,6,9-Triaza-3,619-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (EOB- DTPA), 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecandisäure, 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4 7-triessigsäure, 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure,
10-(2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethyipropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure (Butriol), 10-[3-N(-2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-amino-2- hydroxypropyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4, 7-triessigsäure, 10-(3- Dimethylamino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4, 7-triessigsäure, 10-[3-N,N-bis(2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropyl]-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4, 7-triessigsäure, 10-(3-Aza-4-carboxy-1 -methyl-2- oxobutyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4, 7-triessigsäure (GlyMeDOTA), 1 -Oxa- 4,7,10-triazacyclododecan-4,7, 10-(2-Hydroxy-4-carboxybutyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4, 7-triessigsäure, 10(5-carboxy-2-hydroxy-4-oxa-pentyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4, 7-triessigsäure,
3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure-bis- (2-methoxyethyl)-amid oder 3,6, 9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis- (carboxymethyl)-undecandisäure verwendet. So kann beispielsweise das Ion Mk für [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]+, [10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplexf, [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Bismuthkomplex]+, [10-(3-Morpholino-2- hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex]+, [3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex]+, {10-[3-N(-2,3- Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-amino-2-hydroxypropyl]-1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex}+, [Hf-D03A]+ oder [Hf-Butriol]+ stehen.
Das Anion Ma kann beispielsweise für [Gd-DTPA]2", [Yb-DTPA]2", [Dy-DTPA]2", [Tb- DTPA]2", [Ho-DTPA]2-, [Er-DTPA]2", [Bi-DTPA]2', [Fe-DTPA]2-, [Mn-DTPA]3", [Cr- DTPA]2-, [Fe-DTPA]3-, [Co-DTPA]3-, [Ni-DTPA]3", [Cu-DTPA]3", [Pr-DTPA]2",
[Nd-DTPA]2", [Sm-DTPA]2-, [Hf-DTPA]", [Gd-EOB-DTPA]2', [Yb-EOB-DTPA]2", [Dy- EOB-DTPA]2", [Tb-EOB-DTPA]2", [Ho-EOB-DTPA]2-, [Er-EOB-DTPA]2", [Fe-EOB- DTPA]2", [Mn-EOB-DTPA]3-, [Cr-EOB-DTPA]2", [Fe-EOB-DTPA]3", [Co-EOB-DTPA]3" , [Ni-EOB-DTPA]3", [Cu-EOB-DTPA]3", [Pr-EOB-DTPA]2", [Nd-EOB-DTPA]2", [Sm- EOB-DTPA]2", [Hf-EOB-DTPA]-, [Gd-TTHA]3", [Yb-TTHA]3-, [Dy-TTHA]3", [Tb- TTHA]3", [Ho-TTHA]3", [Er-TTHA]3", [Fe-TTHA]3", [Mn-TTHA]3", [Cr-TTHA]3", [Fe- TTHA]4", [Co-TTHA]4-, [Ni-TTHA]4", [Cu-TTHA]4", [Pr-TTHA]3", [Nd-TTHA]3", [Sm- TTHA]3-, [Hf-TTHA]2", [Gd-DOTA]", [Yb-DOTA]-, [Dy-DOTA]-, [Tb-DOTA]-, [Ho- DOTA]-, [Er-DOTA]-, [Fe-DOTA]-, [Mn-DOTA]2', [Cr-DOTA]-, [Fe-DOTA]2-, [Co- DOTA]2", [Ni-DOTA]2", [Cu-DOTA]2", [Pr-DOTA]-, [Nd-DOTA]-, [Sm-DOTA]-, [Fe-EDTA]-, [Mn-EDTA]2", [Cr-EDTA]", [Fe-EDTA]2", [Co-EDTA]2", [Ni-EDTA , [Cu-EDTA]2", [Fe-D03A]", [Mn-D03A]-, [Ni-D03A]-, [Co-D03A]-, [Cu-D03A]", [Fe- Butriol]-, [Mn-Butriol]-, [Ni-Butriol]-, [Co-Butriol]- , [Cu-Butriol]- , [Pb-Butriol]", oder [Gd-GlyMeDOTA]" stehen.
Mk und Ma können unabhängig voneinander cyclische oder offenkettige (lineare) Metallkomplexe sein. Das Metallkation Mk kann Ladungen (e) von +1 bis +3 aufweisen. Günstige Eigenschaften weisen die Monokationen (e=+1 ) und Dikationen (e=+2) auf. Das Metallanion kann Ladungen (f) von (-1 ) - (-7) annehmen. Bevorzugt werden Ladungen von (-1 ) - (-4), besonders bevorzugt werden Ladungen von (-1 und -2). Günstige Eigenschaften weisen die Monoanionen (f = -1 ) und Dianionen (f = -2) auf.
Die erfindungsgemäßen lonenpaare der allgemeinen Formel I können eine unterschiedliche Anzahl von Kationen und Anionen aufweisen. So kann beispielsweise die Ladung eines Dianions durch zwei Monokationen kompensiert werden (n=2, m=1 ).
Die erfindungsgemäßen lonenpaare müssen für die Anwendung elektrisch neutral sein. Im allgemeinen kompensieren sich die Ladungen von Mke und Maf gegenseitig (( n x e ) + ( m x f ) = 0). In Ausnahmefällen können weitere physiologisch akzeptable Ionen zur Ladungskompensation verwendet werden. Für den erfindungsgemäßen Zweck besonders geeignet sind unter anderem folgende Ionen:
Na+, K+, Li+, Ca2+, Mg2+, Zn2+, Cl-, HO", CH3COO-, das Megluminkation sowie Anionen und Kationen der natürlichen Aminosäuren (z.B. Lysin, Ornithin).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in jedem Fall für die Röntgendiagnostik geeignet.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen paramagnetische Ionen enthalten, sind sie auch für die Magnetresonanztomographie geeignet. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck das Chrom(lll)-, Eisen(ll)-, Kobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)-, und das Ytterbium(lll)-lon geeignet sind. Besonders bevorzugt sind Komplexe der Ionen Gadolinium(lll), Terbium(lll), Dysprosium(lll), Holmium(lll), Erbium(lll), Eisen(lll) und Mangan(ll).
Mit radioaktiven Ionen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Nuklearmedizin (Diagnostik und Therapie) geeignet. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Rhenium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Wismut und Iridium. Bevorzugt sind die Radioisotope von Gallium, Indium und Technetium. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Ultraschalldiagnostik geeignet.
Verbindungen mit den Komplexbildnern EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9- tήs(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecandisäure, N.N-Bis-^-tN'.N'-bis- (carboxymethyl)-amino]-ethyl} -L-3-[(4-ethoxy)-phenyl]-alanin (DE 19507820), 3,6,9- Triaza-316,9-tris-(carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (WO 96/16928) und 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)- undecandisäure (WO 96/16678) werden bevorzugt biliär ausgeschieden und sind insbesondere für die Diagnostik und Therapie der Leber und der Galle geeignet.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der offenbarten Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die o.g. medizinischen Anwendungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überraschenderweise günstigere Eigenschaften auf hinsichtlich Verträglichkeit, Viskosität und/oder Löslichkeit als aufgrund der entsprechenden Daten der Einzelkomponenten zu erwarten ist.
Geeignete Komplexbildner sind in EP 0 071 564, EP 0 405 704, EP 0 230 893, US 4,880,008, US 4,899,755, US 5,250,285 und US 5,318,771 beschrieben. Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann ergänzende Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der Metallkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen:
• Herstellung von Aminen, insbesondere Aminosäurederivaten: Houben-Weyl, Band XI/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957 Houben-Weyl, Band XII/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
• Herstellung von Alkylhalogeniden: Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962
Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
• Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten: Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
• Reduktive Aminierung: C.F. Lane, Synthesis 135 (1975) • Herstellung von DTPA-Derivaten:
M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org. Chem., 58, 1151 (1993)
Zur Herstellung der lonenpaare gibt es zwei Möglichkeiten:
1. Die kationischen Metallkomplexe Mk und die anionischen Metallkomplexe Ma werden getrennt hergestellt und anschließend in einem Lösungsmittel wie z.B.
Wasser bei einer Temperatur wie z.B. Raumtemperatur gemischt, gegebenenfalls gereinigt und/oder im Vakuum zur Trockene eingeengt. Bei dieser Methode ist es möglich, lonenpaare zu erhalten, deren Metalle im kationischen Metallkomplex Mk und im anionischen Metallkomplex Ma verschieden sein können.
2. Die Komplexbildner für beide Komponenten werden gemischt und das Metall in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C eingeführt. Bei dieser Methode können lonenpaare erhalten werden, in denen die Metalle im kationischen und im anionischen Komplex gleich sind.
Die Einführung der gewünschten Metallionen erfolgt in der Weise, wie sie z.B. in der Deutschen Offenlegungsschrift 34 01 052 offenbart worden ist, indem das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) gelöst oder suspendiert wird und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des komplexbildenden Liganden umgesetzt wird.
Die Herstellung der gebrauchsfertigen pharmazeutischen Mittel kann in Analogie zu den in der EP 0 405 704 genannten Methoden erfolgen. Die dort genannten pharmazeutischen Zusatzstoffe können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 μMol - 5 Mol/1 des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 - 20 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt. Ausführungsbeispiele:
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1
Di-[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Dysprosiumkomplexes
a) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex
4.65 g (11 ,08 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-triessigsäure (WO 96/02669) werden in 90 ml Wasser gelöst und mit 2,06 g (5,5 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung drei Stunden bei 90°C. Anschließend wird die Produktlösung mit n-Butanol ausgeschüttelt und die Wasserphase gefriergetrocknet.
Ausbeute: 5,3 g (91 ,5 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 35,27 H 5,22 N 12,10 0 19,34 Dy 28,07 gef.: C 35,08 H 5,31 N 11 ,95 Dy 27,88
b) Di-[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Dysprosiumkomplexes
1 ,38 g (3,5 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure (DTPA) werden in 60 ml Wasser gelöst und mit 0,653 g (1 ,75 mmol) Dysprosiumoxid für vier Stunden bei 90°C gerührt. Nach vollständiger Komplexierung addiert man 4,05 g (7 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zur wäßrigen Lösung des fertigen Komplexes setzt man 0,5 g Aktivkohle zu und rührt 30 Minuten bei 40°C. Nach einer Filtration über einen Filter (0,2 μm) wird die klare Lösung etwas eingeengt und anschließend lyophilisiert.
Ausbeute: 5,6 g (93,5 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 33,70 H 4,71 N 10,64 0 22,45 Dy 28,50 gef.: C 33,61 H 4,90 N 10,48 Dy 28,39
Vergleich der Viskosität von Verbindung nach Beispiel 1 b mit Gd-DTPA Dimegluminsalz
Verbindung Dimeglumin-Gd-DTPA Verbindung nach 1 b
Konzentration (Mol M/l) 0,5 0,5
Viskosität (mPas) 2,9 1 ,8
Das Beispiel verdeutlicht die starke Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen mit denen des Standes der Technik. In analoger Weise zu Beispiel 1 können auch folgende erfindungsgemäßen Komplexe hergestellt werden:
c) Di-[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 4-Ethoxybenzyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-undecandisäure, Dysprosiumkomplexes
d) Tri-[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 3,6, 9,12-Tetraaza-3, 6,9,12-tetrakis- (carboxymethyl)-tetradecandisäure, Dysprosiumkomplexes
e) [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Dysprosiumkomplex]-Salz des 1 , 4,7,10-Tetraazacyclododecan- 1 ,4,7, 10-tetraessigsäure, Dysprosiumkomplexes
f) [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplex]-Salz des 1 ,4,7, 10-Tetraazacyclododecan-1 ,4,7, 10- tetraessigsäure, Gadoliniumkomplexes
g) Di-[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Bismuthkomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Bismuthkomplexes
Beispiel 2
Di-[10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Bismuthkomplexes
a) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure
5 g (14,4 mmol) 1 , 4,7, 10-Tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure (D03A) werden in 25 ml Wasser gelöst und mit 5 N Natronlauge auf pH 13 eingestellt. Innerhalb einer Stunde tropft man eine Lösung von 2,69 g (18,7 mmol) 4-(2,3-Epoxypropyl)- morpholin in 10 ml Dioxan hinzu und rührt bei pH-Konstanz über Nacht bei 50°C. Mit 10%-iger Salzsäure stellt man auf pH 2 und dampft anschließend zur Trockne ein. Der Rückstand wird in etwas Wasser gelöst und über eine lonenaustauschersäule gereinigt. Eine abschließende Aufreinigung über eine RP-18-Säule ist möglich.
Ausbeute: 4,85 g (68,8 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 51 ,52 H 8,03 N 14,31 0 26,14 gef.: C 51 ,39 H 8,17 N 14,20
b)10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex
4,5 g (9,19 mmol) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecan-1 ,4,7-triessigsäure werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 2,42 g (4,6 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung drei Stunden bei 60°C. Anschließend wird die Produktlösung mit n-Butanol ausgeschüttelt und die Wasserphase gefriergetrocknet.
Ausbeute: 5,4 g (89,1 % der Theorie) farbloses Lyophilisat. Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 38,24 H 5,50 N 10,62 0 19,4 Yb 26,24 gef.: C 38,06 H 5,47 N 10,48 Yb 26,11
c) Di-[10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Bismuthkomplexes
1 ,45 g (3,7 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure (DTPA) werden in 65 ml Wasser gelöst und mit 0,94 g (1 ,85 mmol) Bismuthsubcarbonat für acht Stunden bei 85°C gerührt. Nach vollständiger Komplexierung addiert man 4,88 g (7,4 mmol) 10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-triessigsäure, Ytterbiumkomplex (Beispiel 2b) und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zur wäßrigen Lösung des fertigen Komplexes setzt man 0,9 g Aktivkohle zu und rührt 30 Minuten bei einer Temperatur von 40°C. Nach einer Filtration über einen Filter (0,2 μm) wird die klare Lösung etwas eingeengt und anschließend lyophilisiert.
Ausbeute: 6,7 g (94,4 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 35,06 H 4,83 N 9,49 0 21 ,68 Bi 10,89 Yb 18,04 gef.: C 34,88 H 4,94 N 9,30 Bi 10,72 Yb 17,96
Beispiel 3
3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure-bis- (2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex-Salz des [10-(2,3-Dihydroxy-1 - hydroxymethylpropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure]- Bleikomplexes a) N-(Methoxycarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin
5,1 g (55 mmol) Bromessigsäuremethylester und 4,9 g (35,5 mmol) Kaliumcarbonat werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid bei 0°C vorgelegt und innerhalb von 15 min. mit 7,2 g (50 mmol) 2-(Benzylamino)ethanol versetzt. Man rührt 30 min. bei dieser Temperatur nach und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Dichlormethan aufgenommen, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 10,2 g (91 ,4 % der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 64,55 H 7,67 N 6,27 0 21 ,50 gef.: C 64,63 H 7,44 N 6.18
b) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin
9,8 g (44 mmol) N-(Methoxycarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin (Beispiel 3a) werden mit 23 ml (264 mmol) Methoxyethylamin versetzt und über Nacht bei 120°C gerührt. Die Produkt-Lösung wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 9,9 g (84,5 % der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 63,13 H 8,33 N 10,52 0 18,02 gef.: C 62,97 H 8,45 N 10,39 c) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)ethanolamin
9,6 g (36 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-benzyl-ethanolamin (Beispiel 3b) werden in 100 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und der Rückstand zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 6,1 g (96,1 % der Theorie) farbloses öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 47,71 H 9,15 N 15,90 0 27,24 gef.: C 47,60 H 8,99 N 15,76
d) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- ethanolamin
6 g (20 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonylmethyl)ethanolamin werden in 35 ml N.N-Dimethylformamid gelöst und mit 2 g (14,3 mmol) Kaliumcarbonat bei 0°C versetzt. Innerhalb von 30 min. werden 3,25 ml (22 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester tropfenweise addiert und anschließend weitere zwei Stunden bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Tert.- butylmethylether. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingedampft.
Ausbeute: 4,9 g (84,4 % der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 53,78 H 9,03 N 9,65 0 27,55 gef.: C 53,84 H 8,86 N 9,62 e) 2-Brom-N-(methoxyethylaminocarbonyimethyl)-N-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- ethylamin
4,8 g (16,6 mmol) N-(Methoxyethylaminocarbonyimethyl)-N-(tert.- butoxycarbonylmethy -ethanolamin werden in 40 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, mit 4,8 g (18,3 mmol) Triphenylphosphin und portionsweise mit 3,25 g (18,3 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach zwei Stunden Reaktionszeit wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Tert.-butylmethylether mehrmals ausgerührt. Die organische Phase wird etwas eingeengt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man das Bromid als ein blaßgelbes Öl.
Ausbeute: 4,5 g (76,7 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 44,20 H 7,13 N 7,93 0 18,12 Br 22,62 gef.: C 44,06 H 7,22 N 7,74 Br 22,49
f) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid
4,38 g (12,4 mmol) 2-Brom-N-(methoxyethylaminocarbonylmethyl)-N-(tert- butoxycarbonylmethyl)-ethylamin werden in 15 ml Acetonitril gelöst und unter Zusatz von 25 ml Phosphatpuffer (pH 8) mit 0,7 g (6,2 mmol) Glycinamid-Hydrochlorid umgesetzt. Nach zwei bzw. acht Stunden wird der pH-Wert auf acht eingestellt. Man dekantiert die organische Phase ab und wäscht den Kristallbrei mehrmals mit Acetonitril. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Nach Filtration und Eindampfen kann das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert werden.
Ausbeute: 6,3 g (82,1 % der Theorie) schwach gelber Feststoff. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 54,35 H 8,80 N 13,58 0 23,27 gef.: C 54,30 H 8,93 N 13,42
g) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure- bis-(2-methoxyethyl)-amid
6,2 g (10 mmol) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid werden in 3,4 ml (44 mmol) Trifluoressigsäure gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung des Produktes gefriergetrocknet.
Ausbeute: 4,7 g (93 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 47,42 H 7,56 N 16,59 0 28,43 gef.: C 47,28 H 7,39 N 16,44
h) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)-undecandisäure- bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkompiex
4,5 g (8,9 mmol) 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid werden in 45 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,66 g (4,45 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Man rührt den Ansatz sechs Stunden bei 90°C. Nach beendeter Komplexierung wird das Rohprodukt über eine RP-Chromatographie gereinigt und anschließend eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und verwendet diese wäßrige Lösung für die Herstellung des gemischten Komplexes. Ausbeute: 5,6 g (94,3 % der Theorie) farbloser, glasartiger Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 36,01 H 5,44 N 12,60 0 21 ,59 Dy 24,36 gef.: C 35,94 H 5,57 N 12,68 Dy 24,19
i) 10-(2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Bleikomplex
4,5 g (10 mmol) 10-(2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 , 4, 7-triessigsäure (EP 448 191 } werden in 45 ml Wasser gelöst und mit 2,67 g (10 mmol) Bleicarbonat bei 75°C komplexiert. Nach sieben Stunden wird die wäßrige Produktlösung mit 0,5 g Aktivkohle versetzt und nach 30 min. blankfiltriert. Diese wäßrige Lösung wird in die Herstellung des gemischten Komplexes eingesetzt. Zur Analytik wird eine Probe entnommen und lyophilisiert.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 32,97 H 4,92 N 8,55 0 21 ,96 Pb 31 ,60 gef.: C 32,79 H 5,06 N 8,58 Pb 31 ,47
j) [10-(2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Bleikomplex]-Salz des 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-
(carboxymethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplexes
Die [10-(2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-triessigsäure, Bleikomplexj-haltige Lösung aus Beispiel i) wird mit einer äquimolaren Menge der [3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis- (carboxymethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex]- haltigen Lösung aus Beispiel h) versetzt. Nach 15 min. wird die Lösung des gemischten Komplexes etwas eingeengt und dann gefriergetrocknet.
Ausbeute: 13,1 g (99,1 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 34,53 H 5,11 N 10,60 0 21 ,79 Dy 12,30 Pb 15,68 gef.: C 34,39 H 5,20 N 10,43 Dy 12,21 Pb 15,57
Beispiel 4
{10-[3-N(-2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-amino-2-hydroxypropyl]-1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex}-Salz des 1 ,4,7, 10- Tetraazacyclododecan-1 ,4,7, 10-tetraessigsäure, Dysprosiumkomplexes
a) 10-[3-N(-7-Hydroxy-4,4-dimethyl-3,5dioxolanyl)-amino-2-hydroxypropyl]-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex
12 g ( 20,5 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex (s. Beispiel 1 a) werden in 20 ml Wasser gelöst und mit 11 ,8 g (82 mmol) 4,4-Dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octan (EP 0033426) umgesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung fünf Stunden bei 100°C und über Nacht bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung wird der Ansatz zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methanol/wäßriger Ammoniak) gereinigt.
Ausbeute: 12,7 g (85,7 % der Theorie) farbloser Feststoff. Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 39,86 H 5,85 N 9,69 0 22,13 Dy 22,47
gef.: C 39,71 H 5,94 N 10,02 Dy 22,33
b) 10-[3-N(-2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-amino-2-hydroxypropyl]-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex
10,8 g (15 mmol) 10-[3-N(-7-Hydroxy-4,4-dimethyl-3,5dioxolanyl)-amino-2- hydroxypropyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex werden in 100 ml Essigsäure bei Raumteperatur 18 Stunden gerührt. Nach vollständiger Ketalspaltung wird der Ansatz zur Trockne eingedampft und mehrmals mit Wasser nachdestilliert. Anschließend wird die wäßrige Produktlösung gefriergetrocknet.
Ausbeute: 7,8 g (76,1 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 36,93 H 5,61 N 10,25 0 23,42 Dy 23,79
gef.: C 37,06 H 5,70 N 10,10 Dy 23,58
c) {10-[3-N(-2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-amiπo-2-hydroxypropyl]-1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex}-Salz des 1 ,4,7,10- Tetraazacyclododecan-1 ,4,7, 10-tetraessigsäure, Dysprosiumkomplexes
5,64 g (10 mmol) 1 , 4,7, 10-Tetraazacyclododecan-1 , 4,7,10-tetraessigsäure, Dysprosiumkomplex werden in 55 ml Wasser gelöst und mit 10-[3-N(-2,3-Dihydroxy- 1 -hydroxymethylpropyl)-amino-2-hydroxypropyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan- 1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex neutralisiert. Die fertige Salzlösung wird mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 11 ,9 g (95,4 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 35,64 H 5,09 N 10,11 0 23,09 Dy 26,06
gef.: C 35,53 H 5,17 N 10,08 Dy 25,92
Beispiel 5
[10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplex]-Salz des 10-(3-Aza-1 -methyl-2-oxo-pentansäure)-1 ,4,7, 10- Tetraazacyclododecan-1 ,4,7-tetraessigsäure, Gadoliniumkomplexes
a) 10-(3-Aza-1 -methyl-2-oxo-pentansäure)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure
6,4 g (10 mmol) 10-(3-Aza-1 -methyl-2-oxo-pentansäure)-1 ,4,7, 10- tetraazacyciododecan-1 ,4,7-triessigsäure-tert.-butylester (DE 16525924) werden in 3,4 ml (44 mmol) Trifluoressigsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Anschließend wird eine wäßrige Lösung des Produktes gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,2 g (88 % der Theorie) gelbliches Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 47,99 H 7,00 N 14,73 0 30,28
gef.: C 47,82 H 6,88 N 14,80
b) [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Gadoliniumkomplex]-Salz des 10-(3-Aza-1 -methyl-2-oxo- pentansäure)-1 ,4,7, 10-Tetraazacyclododecan-1 ,4,7-tetraessigsäure, Gadoliniumkomplexes
3,8 g (8 mmol) 10-(3-Aza-1 -methyl-2-oxo-pentansäure)-1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure werden in 50 ml Wasser gelöst und bei 90°C mit 1 ,45 g (4 mmol) Gadoliniumoxid komplexiert. Nach sechs Stunden Reaktionszeit setzt man mit 4,59 g (8 mmol) 10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplex um. Die fertige Komplexlösung wird gekohlt, etwas eingeengt und anschließend lyophilisiert.
Ausbeute: 7,8 g (76,1 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 39,93 H 5,03 N 11 ,64 0 21 ,27 Gd 26,13
gef.: C 40,02 H 5,09 N 11 ,43 Gd 26,04

Claims

Patentansprüche
1. lonenpaare der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000024_0001
worin Mk für einen kationischen Metallkomplex steht,
Ma für einen anionischen Metallkomplex steht, e für die elektrische Ladung von Mk steht, f für die elektrische Ladung von Ma steht, n für die Anzahl der Ionen Mk steht und m für die Anzahl der Ionen Ma steht.
2. lonenpaare gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexbildner mindestens sechzähnige Chelatkomplexe mit dem Metallion bilden.
3. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Mk oder Ma für einen Metallkomplex einer Polyaminosäure steht.
4. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Mk und Ma unabhängig voneinander lineare oder cyclische Metallkomplexe sind.
5. lonenpaare gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die linearen Metallkomplexe Mk und Ma Diaza-, Triaza- oder Tetraaza-Metallkomplexe sind und die cyclischen Metallkomplexe Mk oder Ma Triaza- oder Tetraaza-
Metallkomplexe sind.
6. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk als chelatbildenden Liganden gegebenenfalls substituierte EDTA, DTPA, DTPA-BMA, TTHA, EOB-DTPA, BOPTA, DOTA, D03A, DOXA, GlyMeDOTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)- undecandisäure,
10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure,
10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, 10-(2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-1 ,4,7, 1 O-tetraazacyclododecan-
1 ,4,7-triessigsäure,
10-[3-N(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-amino-2-hydroxypropyl]- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure oder 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis-(carboxymethyl)- undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid enthält.
7. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 enthält.
8. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma als chelatbildenden Liganden gegebenenfalls substituierte
EDTA, DTPA, 4,5-Tetramethylen-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-3,6,9- triazaundecandisäure, TTHA, EOB-DTPA, DTPA-BMA, BOPTA, DOTA, D03A, DOXA, GlyMeDOTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4- butylbenzyl)-undecandisäure, 3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9-bis- (carboxymethyl)-undecandisäure oder
10-(2,3-Dihydroxy-1 -hydroxymethylpropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-
1 ,4,7-triessigsäure enthält.
9. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 enthält.
10. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Mk für [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex]+, [10-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Gadoliniumkomplexf, [10-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Bismuthkomplex]+, [10-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7- triessigsäure, Ytterbiumkomplex]+, [3,6,9-Triaza-6-(aminocarbonylmethyl)-3,9- bis-(carboxymethyl)-undecandisäure-bis-(2-methoxyethyl)-amid, Dysprosiumkomplex]"*", {10-[3-N(-2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)- amino-2-hydroxypropyl]-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1 ,4,7-triessigsäure, Dysprosiumkomplex}*, [Hf-D03A]+ oder [Hf-Butriol]+ steht.
11. lonenpaare gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex Ma für [Gd-DTPA]2", [Yb-DTPA]2", [Dy-DTPA]2", [Tb-DTPA]2-, [Ho-DTPA]2-, [Er-DTPA]2", [Bi-DTPA]2", [Fe-DTPA]2", [Mn-DTPA]3-, [Cr-
DTPA]2", [Fe-DTPA]3-, [Co-DTPA]3", [Ni-DTPA]3', [Cu-DTPA]3", [Pr-DTPA , [Nd-DTPA]2", [Sm-DTPA]2", [Hf-DTPA]", [Gd-EOB-DTPA]2', [Yb-EOB-DTPA]2", [Dy-EOB-DTPA]2", [Tb-EOB-DTPA]2", [Ho-EOB-DTPA]2", [Er-EOB-DTPA]2", [Fe-EOB-DTPA]2-, [Mn-EOB-DTPA]3", [Cr-EOB-DTPA]2", [Fe-EOB-DTPA]3', [Co-EOB-DTPA]3", [Ni-EOB-DTPA]3", [Cu-EOB-DTPA]3", [Pr-EOB-DTPA]2',
[Nd-EOB-DTPA]2", [Sm-EOB-DTPA]2", [Hf-EOB-DTPA]", [Gd-TTHA]3", [Yb-TTHA]3", [Dy-TTHA]3", [Tb-TTHA]3", [Ho-TTHA]3", [Er-TTHA]3", [Fe-TTHA]3-, [Mn-TTHA]3", [Cr-TTHA]3", [Fe-TTHA]4", [Co-TTHA]4", [Ni- TTHA]4", [Cu-TTHA]4", [Pr-TTHA]3", [Nd-TTHA]3", [Sm-TTHA]3", [Hf-TTHA]2", [Gd-DOTA]-, [Yb-DOTA]", [Dy-DOTA]", [Tb-DOTA]", [Ho-DOTA]", [Er-DOTA]",
[Fe-DOTA]-, [Mn-DOTA]2", [Cr-DOTA]", [Fe-DOTA]2", [Co-DOTA]2", [Ni-DOTA]2-, [Cu-DOTA]2", [Pr-DOTA]-, [Nd-DOTA]-, [Sm-DOTA]-, [Fe-EDTA]-, [Mn-EDTA]2-, [Cr-EDTA]-, [Fe-EDTA]2", [Co-EDTA]2", [Ni-EDTA]2", [Cu-EDTA]2", [Fe-D03A]", [Mn-D03A]", [Ni-D03A]-, [Co-D03A]-, [Cu-D03A]", [Fe- Butriol]-, [Mn-Butriol]-, [Ni-Butriol]-, [Co-Butriol]- , [Cu-But ol]- , [Pb-
Butriol]-, oder [Gd-GlyMeDOTA]- steht.
12. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik, zur MR-Diagnostik, zur Ultraschall-Diagnostik, zur Radiodiagnostik und/oder Radiotherapie.
13. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen
Zusätzen.
14. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , enthaltend als chelatbildende Liganden EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecandisäure, N.N-Bis-^-fN'.N'-bis- (carboxymethyl)-amino]-ethyl} -L-3-[(4-ethoxy)-phenyl]-alanin, 3,6,9-Triaza-
3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undacandisäure und 3,6,9- Triaza-3,6,9-ths-(carboxymethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)-undecandisäure und deren gegebenenfalls substituierte Derivate zur Herstellung von Mitteln zur Diagnostik und Therapie der Leber und der Galle.
15. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , gekennzeichnet durch einen Gehalt an paramagnetischen Ionen, zur Herstellung von Mitteln für die Magnetresonanztomographie.
16. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , gekennzeichnet durch einen Gehalt an radioaktiven Ionen, zur Herstellung von Mitteln für die Diagnostik und Therapie in der Nuklearmedizin.
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004006934A2 (de) * 2002-07-10 2004-01-22 Hans Robert Kalbitzer 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren
WO2006002874A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Bracco Imaging Spa Contrast agents endowed with high relaxivity for use in magnetic resonance imaging (mri) which contain 1, 4, 7, 10-tertraazacyclodecan-1, 4, 7-triacetic acid chelating moiety with polyhydroxylated substituents
WO2017098038A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Bracco Imaging Spa Contrast agents
CN108148012A (zh) * 2018-01-04 2018-06-12 复旦大学 近红外第二窗口发射小分子稀土配合物荧光探针及其制备方法
US10407412B2 (en) 2015-12-10 2019-09-10 Bracco Imaging S.P.A. Dimeric contrast agents
US10793533B2 (en) 2016-12-12 2020-10-06 Bracco Imaging S.P.A. Dimeric contrast agents
US10918743B2 (en) 2013-04-26 2021-02-16 Guerbet Contrast medium formulation and related preparation method

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990003804A1 (en) * 1988-09-27 1990-04-19 Salutar, Inc. Chelate compositions
WO1991005762A1 (en) * 1989-10-23 1991-05-02 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Multi-site metal chelating agents
EP0454078A2 (de) * 1990-04-25 1991-10-30 Bracco International B.V. Dual-Funktionnierende Excipient für Metalchelate-Kontrastmitteln
EP0485045A2 (de) * 1990-11-08 1992-05-13 Schering Aktiengesellschaft Mono-N-substituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE4232925A1 (de) * 1992-09-28 1994-03-31 Diagnostikforschung Inst 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5330742A (en) * 1991-08-05 1994-07-19 Mallinckrodt Medical, Inc. Methods and compositions for magnetic resonance imaging
WO1995002831A1 (en) * 1993-07-12 1995-01-26 Nycomed Imaging As Methods and compositions for image contrast enhancing
WO1995009848A2 (en) * 1990-01-19 1995-04-13 Nycomed Salutar, Inc. Polyazacycloalkanes as dichelants
WO1995014491A2 (en) * 1993-11-29 1995-06-01 Access Pharmaceuticals, Inc. Metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans
EP0709100A1 (de) * 1994-09-30 1996-05-01 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Kontrastmittel mit mehreren Detektionsgruppen pro Molekül
DE19627309A1 (de) * 1996-06-27 1998-01-08 Schering Ag Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als Kontrastmittel
WO1998013338A1 (de) * 1996-09-24 1998-04-02 Schering Aktiengesellschaft Ionenpaare, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990003804A1 (en) * 1988-09-27 1990-04-19 Salutar, Inc. Chelate compositions
WO1991005762A1 (en) * 1989-10-23 1991-05-02 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Multi-site metal chelating agents
WO1995009848A2 (en) * 1990-01-19 1995-04-13 Nycomed Salutar, Inc. Polyazacycloalkanes as dichelants
EP0454078A2 (de) * 1990-04-25 1991-10-30 Bracco International B.V. Dual-Funktionnierende Excipient für Metalchelate-Kontrastmitteln
EP0485045A2 (de) * 1990-11-08 1992-05-13 Schering Aktiengesellschaft Mono-N-substituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5330742A (en) * 1991-08-05 1994-07-19 Mallinckrodt Medical, Inc. Methods and compositions for magnetic resonance imaging
DE4232925A1 (de) * 1992-09-28 1994-03-31 Diagnostikforschung Inst 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1995002831A1 (en) * 1993-07-12 1995-01-26 Nycomed Imaging As Methods and compositions for image contrast enhancing
WO1995014491A2 (en) * 1993-11-29 1995-06-01 Access Pharmaceuticals, Inc. Metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans
EP0709100A1 (de) * 1994-09-30 1996-05-01 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Kontrastmittel mit mehreren Detektionsgruppen pro Molekül
DE19627309A1 (de) * 1996-06-27 1998-01-08 Schering Ag Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als Kontrastmittel
WO1998013338A1 (de) * 1996-09-24 1998-04-02 Schering Aktiengesellschaft Ionenpaare, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Gadopentetic Acid" 1996 , MERCK INDEX, ENCYCLOPEDIA OF CHEMICALS, DRUGS, AND BIOLOGICALS. 12TH. EDITION , BUDAVARI S (ED ) XP002086685 siehe Absatz 4347 *
"Gadoteridol" 1996 , MERCK INDEX, ENCYCLOPEDIA OF CHEMICALS, DRUGS, AND BIOLOGICALS. 12TH. EDITION , BUDAVARI S (ED ) XP002086686 siehe Absatz 4348 *
PARDO A ET AL: "KINETICS OF TRANSDERMAL PENETRATION OF AN ORGANIC ION PAIR: PHYSOSTIGMINE SALICYLATE" JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, Bd. 81, Nr. 10, 1. Oktober 1992, Seiten 990-995, XP000282116 *
REYNOLDS J E F: "Gadopentetic Acid" 1993 , MARTINDALE - THE EXTRA PHARMACOPOEIA, NR. ED. 30, PAGE(S) 706 , REYNOLDS J E F XP002086684 siehe das ganze Dokument *
RUNGE V M ET AL: "EXPERIMENTAL TRIALS WITH GD(DO3A)- A NONIONIC MAGNETIC RESONANCE CONTRAST AGENT" INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION APPLICATIONS AND INSTRUMENTATION PART B: NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY, Bd. 16, Nr. 6, 1989, Seiten 561-565, 567, XP000054547 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004006934A2 (de) * 2002-07-10 2004-01-22 Hans Robert Kalbitzer 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren
WO2004006934A3 (de) * 2002-07-10 2004-04-01 Hans Robert Kalbitzer 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren
WO2006002874A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Bracco Imaging Spa Contrast agents endowed with high relaxivity for use in magnetic resonance imaging (mri) which contain 1, 4, 7, 10-tertraazacyclodecan-1, 4, 7-triacetic acid chelating moiety with polyhydroxylated substituents
US10918743B2 (en) 2013-04-26 2021-02-16 Guerbet Contrast medium formulation and related preparation method
US10882849B2 (en) 2015-12-10 2021-01-05 Bracco Imaging S.P.A. Dimeric contrast agents
WO2017098038A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Bracco Imaging Spa Contrast agents
US20180362476A1 (en) * 2015-12-10 2018-12-20 Bracco Imaging S.P.A. Contrast agents
JP2018538294A (ja) * 2015-12-10 2018-12-27 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニＢｒａｃｃｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓ．Ｐ．Ａ． 造影剤
US10407412B2 (en) 2015-12-10 2019-09-10 Bracco Imaging S.P.A. Dimeric contrast agents
AU2016368542B2 (en) * 2015-12-10 2020-07-16 Bracco Imaging Spa Contrast agents
US10781188B2 (en) 2015-12-10 2020-09-22 Bracco Imaging S.P.A. Contrast agents
US11401262B2 (en) 2015-12-10 2022-08-02 Bracco Imaging S.P.A. Dimeric contrast agents
CN108290849B (zh) * 2015-12-10 2022-03-22 伯拉考成像股份公司 造影剂
RU2743167C2 (ru) * 2015-12-10 2021-02-15 Бракко Имэджинг Спа Контрастные агенты
CN108290849A (zh) * 2015-12-10 2018-07-17 伯拉考成像股份公司 造影剂
US11021451B2 (en) 2015-12-10 2021-06-01 Bracco Imaging S.P.A. Contrast agents
US10793533B2 (en) 2016-12-12 2020-10-06 Bracco Imaging S.P.A. Dimeric contrast agents
CN108148012A (zh) * 2018-01-04 2018-06-12 复旦大学 近红外第二窗口发射小分子稀土配合物荧光探针及其制备方法

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