KR20140069052A - 5-히드록시-1h-이미다졸-4-카르복사미드 수화물의 결정, 5-히드록시-1h-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
2-아미노말론아미드를 카르복실산류의 존재 하에 일반식[1](식 중, R은 각각 독립적으로 C1 -3 알킬기를 나타낸다)으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 얻는 공정과, 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 산성 화합물과 반응시켜서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 산성염 또는 그 수화물을 얻는 공정과, 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 산성염 또는 그 수화물을 산성 용매의 존재 하에 염과 반응시키는 공정을 포함하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법이다.
Description
본 발명은 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드 수화물의 결정에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드(이하, 「화합물A」라고도 한다)는 제암제로서 유용한 화합물이다(예를 들면 특허문헌 1 참조).
화합물A는, 예를 들면 2-아미노말론아미드로부터 제조된다(예를 들면 비특허문헌 1 및 특허문헌 1, 2 참조).
비특허문헌 1에는 2-아미노말론아미드를 에틸포름이미데이트와 반응시킴으로써 화합물A가 얻어지는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이 제조 방법은 수율이 낮아 만족할 수 있는 것은 아니다.
특허문헌 1에는 2-아미노말론아미드의 벤젠술폰산염을 벤젠술폰산의 존재 하에 오르토포름산 트리메틸과 반응시킴으로써 화합물A의 벤젠술폰산염이 얻어지는 것이 기재되어 있다. 또한, 화합물A의 벤젠술폰산염을 탄산수소나트륨으로 중화함으로써 화합물A가 얻어지는 것이 기재되어 있다.
그러나, 이 제조 방법은 유전 독성을 갖는 벤젠술폰산 에스테르가 생성되는 점, 대과잉의 오르토포름산 트리메틸이 필요한 점 등의 결점을 갖는다. 따라서 이 제조 방법은, 공업적으로 우수한 제조 방법이라고는 말하기 어렵다. 또한, 얻어진 화합물A는 착색되고, 보존 안정성이 떨어지는 것이다. 특허문헌 1의 시험예 1 및 시험예 2에는 화합물A의 술폰산염 및 화합물A의 염산염은 안정이었지만, 화합물A는 남색 또는 청색으로 변색된 것이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 1에는 보존 안정성이 우수한 화합물A를 얻기 위해서는 화합물A에 미량의 산을 함유시키는 것이 필요하다고 기재되어 있다. 그리고, 실시예 6에는 약 2.5%의 벤조산을 함유하는 화합물A가 기재되어 있다. 그러나, 안정성에 대한 구체적인 기재는 없다.
특허문헌 2에는 황산의 존재 하에 2-아미노말론아미드를 오르토포름산 트리에틸과 반응시킴으로써 화합물A의 조결정(粗結晶)이 얻어지는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이 제조 방법은 대과잉의 오르토포름산 트리에틸이 필요한 점, 대량의 활성탄이 필요한 점 등의 결점을 갖는다. 따라서 이 제조 방법은 공업적으로 우수한 제조 방법이라고는 말하기 어렵다. 또한, 특허문헌 2에는 화합물A의 조결정을 산과 반응시킨 후, 암모니아로 중화함으로써 화합물A가 얻어지는 것이 기재되어 있다. 그러나, 안정성에 대한 구체적인 기재는 없다.
화합물A의 제제화에 있어서는, 산성 물질을 함유시킴으로써 청색의 착색을 방지할 수 있는 것이 알려져 있다(예를 들면 특허문헌 3 참조). 특허문헌 3에는 「본 화합물은 그 자체에 산소, 열, 광 등에 의해 착색을 나타내는 성상을 갖고 있고, 예를 들면 경구제에 응용했을 경우 공존하는 부형제의 상호 작용을 받고, 또한 복잡한 반응 경로에 의해 한층 더 현저한 착색을 나타내는 경향이 보인다.」라고 기재되어 있다.
저널 오브 아메리칸 케미컬 소사이어티(J. Am. Chem. Soc.), 제 74권, 제 2892∼2894쪽, 1952년
지금까지 화합물A는 청색으로 착색되고, 보존 안정성에 문제가 있다고 되어 있었다. 그리고, 보존 안정성이 우수한 화합물A를 얻기 위해서는 (1) 화합물A의 산성염의 제조, (2) 산성 물질의 공존, 또는 (3) 미량의 산성 물질의 함유가 필요하다고 되어 있었다. 또한, 첨가물을 병용하지 않더라도 보존 안정성이 우수한 화합물A는 지금까지 전혀 알려져 있지 않다. 한편, 의약의 원약은 혼합물이 아니라 안정된, 단일한 화합물일 것이 강하게 요구되고 있다.
본 발명은, 보존 안정성이 우수한 화합물A 수화물의 결정을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 또한, 불순물이 적고, 보존 전과 보존 후의 결정의 색차가 작으며, 보존 안정성이 우수한 화합물A의 결정 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
이러한 상황 하에 본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 이하의 [1]∼[24]를 찾아내고, 본 발명을 완성시켰다. 상기 과제를 해결하기 위한 구체적 수단은 이하와 같다.
[1] 2-아미노말론아미드를 카르복실산류의 존재 하에 일반식[1]
(식 중, R은 각각 독립적으로 C1 -3 알킬기를 나타낸다)으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜서 화합물A를 얻는 공정과, 얻어진 화합물A를 산성 화합물과 반응시켜서 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 얻는 공정과, 얻어진 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 산성 용매의 존재 하에 염과 반응시켜서 화합물A 수화물을 얻는 공정을 포함하는 화합물A 수화물의 제조 방법.
[2] 2-아미노말론아미드를 무기산류의 부존재 하이고, 또한 술폰산류의 부존재 하에 일반식[1]
(식 중, R은 각각 독립적으로 C1 -3 알킬기를 나타낸다)으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜서 화합물A를 얻는 공정과, 얻어진 화합물A를 산성 화합물과 반응시켜서 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 얻는 공정과, 얻어진 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 산성 용매의 존재 하에서 염과 반응시켜서 화합물A 수화물을 얻는 공정을 포함하는 화합물A 수화물의 제조 방법.
[3] 화합물A를 얻는 공정은 카르복실산류의 존재 하에 행하여지는 [2]에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[4] 카르복실산류는 포름산 또는 옥살산인 [1] 또는 [3]에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[5] 카르복실산류는 옥살산인 [1], [3] 또는 [4] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[6] 카르복실산류의 사용량이 2-아미노말론아미드에 대하여 0.001배몰∼0.05배몰인 [1] 및 [3]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[7] 산성 화합물이 염산이고, 산성염이 염산염인 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[8] 산성 용매는 염산인 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[9] 산성 용매는 0.3몰/L∼0.8몰/L 염산인 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[10] 염은 카르복실산의 염인 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[11] 염은 카르복실산의 알칼리 금속염인 [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[12] 염은 제 1 산해리정수(pKa1)가 2∼4인 카르복실산의 알칼리 금속염인 [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[13] 염은 제 1 산해리정수(pKa1)가 3∼4인 카르복실산의 알칼리 금속염인 [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 제조 방법.
[14] 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존한 후에 있어서의 보존 전과의 결정의 색차(ΔE)가 6 이하이고, 산성 화합물의 함유율이 0.1질량% 이하인 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물(이하, 「화합물A 수화물」이라고도 한다)의 결정.
[15] 색차(ΔE)가 3 이하인 [14]에 기재된 화합물A 수화물의 결정.
[16] 색차(ΔE)가 3 이하이고, 산성 화합물의 함유율이 0.05질량% 이하인 [14]에 기재된 화합물A 수화물의 결정.
[17] 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존하기 전에 있어서의 화합물A 수화물의 결정이 무색, 담황색 또는 황색인 [14]∼[16] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 결정.
[18] 결정의 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존하기 전에 있어서의 화합물A 수화물의 결정이 무색 또는 만셀 표색계에서의 색상(H)이 1Y∼6Y인 [14]∼[16] 중 어느 하나에 기재된 화합물A 수화물의 결정.
[19] [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 화합물A 수화물.
[20] [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지고, 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존한 후에 있어서의 보존 전과의 결정의 색차(ΔE)가 6 이하이고, 산성 화합물의 함유율이 0.1질량% 이하인 화합물A 수화물의 결정.
[21] 색차(ΔE)가 3 이하인 [20]에 기재된 화합물A 수화물의 결정.
[22] 색차(ΔE)가 3 이하이고, 산성 화합물의 함유율이 0.05질량% 이하인 [20]에 기재된 화합물A 수화물의 결정.
[23] 분말 X선 회절 패턴에 있어서 2θ로 나타내어지는 8.1, 12.6, 17.1, 19.3, 20.3 및 21.6°의 회절 각도에 회절 피크를 갖는 화합물A 수화물의 결정(이하, 「β형 결정」이라고도 한다).
[24] 분말 X선 회절 패턴에 있어서 2θ로 나타내어지는 8.1, 12.6, 17.1, 19.3, 20.3 및 21.6°의 회절 각도에 회절 피크를 갖는 화합물A 수화물의 결정을 함유하는 의약 조성물.
(발명의 효과)
본 발명에 의하면, 보존 안정성이 우수한 화합물A 수화물의 결정을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면 또한, 불순물이 적고, 보존 전과 보존 후의 결정의 색차가 작으며, 보존 안정성이 우수한 화합물A의 결정 및 그 제조 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 β형 결정의 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)의 일례를 나타내는 도면이다.
도 2는 β형 결정의 분말 X선 회절 패턴의 일례를 나타내는 도면이다.
도 3은 비교예 1에서 얻어진 화합물A 결정의 분말 X선 회절 패턴의 일례를 나타내는 도면이다.
도 4는 β형 결정의 일례를 나타내는 사진이다.
도 5는 온도 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 1주일 보존한 후의 β형 결정의 상태를 나타내는 사진이다.
도 6은 비교예 1에서 얻어진 화합물A 결정의 일례를 나타내는 사진이다.
도 7은 온도 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 1주일 보존한 후의 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 결정의 상태를 나타내는 사진이다.
도 8은 화합물A 수화물의 분말 X선 회절 패턴의 일례를 나타내는 도면이다.
도 9는 화합물A 수화물의 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)의 일례를 나타내는 도면이다.
도 10은 화합물A 수화물의 사진이다.
도 11은 온도 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존한 후의 화합물A 수화물의 상태를 나타내는 사진이다.
도 12는 참고예 2에 있어서의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 13은 참고예 3의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 14는 참고예 4의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 15는 비교예 2의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 16은 비교예 3의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 2는 β형 결정의 분말 X선 회절 패턴의 일례를 나타내는 도면이다.
도 3은 비교예 1에서 얻어진 화합물A 결정의 분말 X선 회절 패턴의 일례를 나타내는 도면이다.
도 4는 β형 결정의 일례를 나타내는 사진이다.
도 5는 온도 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 1주일 보존한 후의 β형 결정의 상태를 나타내는 사진이다.
도 6은 비교예 1에서 얻어진 화합물A 결정의 일례를 나타내는 사진이다.
도 7은 온도 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 1주일 보존한 후의 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 결정의 상태를 나타내는 사진이다.
도 8은 화합물A 수화물의 분말 X선 회절 패턴의 일례를 나타내는 도면이다.
도 9는 화합물A 수화물의 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)의 일례를 나타내는 도면이다.
도 10은 화합물A 수화물의 사진이다.
도 11은 온도 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존한 후의 화합물A 수화물의 상태를 나타내는 사진이다.
도 12는 참고예 2에 있어서의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 13은 참고예 3의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 14는 참고예 4의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 15는 비교예 2의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
도 16은 비교예 3의 반응 종료시의 반응액의 상태를 나타내는 사진이다.
본 발명에 대해서 이하에 상술한다. 본 명세서에 있어서 「A∼B」를 이용하여 나타내어진 수치 범위는 수치A 및 B를 각각 최소값 또는 최대값으로서 포함하는 범위를 나타낸다. 또한 본 명세서에 있어서 조성물 중의 각 성분의 양은 조성물 중에 각 성분에 해당하는 물질이 복수 존재할 경우 특별히 기재하지 않는 한 조성물 중에 존재하는 상기 복수 물질의 합계량을 의미한다.
또한, 본 명세서에 있어서 이하의 용어는 특별히 기재하지 않는 한 이하와 같이 정의된다.
C1 -3 알킬기란 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 의미한다.
할로겐화 탄화수소류란 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄을 의미한다.
알코올류란 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 2-메틸-2-프로판올을 의미한다.
에테르류란 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸렌글리콜디에틸에테르를 의미한다.
케톤류란 아세톤, 2-부탄온 또는 4-메틸-2-펜탄온을 의미한다.
에스테르류란 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 또는 아세트산 부틸을 의미한다.
아미드류란 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈을 의미한다.
알칼리 금속염이란 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염을 의미한다.
만셀 표색계란 알버트. H. 만셀이 창안한 표색계이고, 색을 색상, 명도 및 채도의 3속성에 의해 나타낸 것이다. 색상(H)은 색의 종류를 나타내는 것이고, 만셀 표색계에서는 적(R), 황(Y), 녹(G), 청(B), 자(P)의 5개의 기본 색상과, 황적(YR), 황록(YG), 청록(BG), 청자(PB), 적자(RP)의 5개의 중간 색상의 합계 10색상으로 나타내고, 또한 10색상의 각 색상 내에서 등급을 최대가 10이 되도록 등보도(等步度)로 표현하고 있다. 색상(H)은 색채계 또는 색차계 등의 측정 장치에 의해 측정할 수 있다.
<화합물A 수화물의 결정-제 1 형태->
본 발명의 화합물A 수화물의 결정은 분말 X선 회절 패턴에 있어서 2θ로 나타내어지는 8.1, 12.6, 17.1, 19.3, 20.3 및 21.6°의 회절 각도에 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 결정은, (1) 첨가물을 포함하지 않음, (2) 고온·고습도 조건 하에서도 착색 등의 열화가 없고, 장기 보존이 가능함, (3) 불순물이 적음, (4) 취급이 용이함, (5) 인체에 대하여 안전한 용매를 이용하여 제조됨, (6) 환경 부하가 적은 조건에서 제조됨, (7) 대량 제조가 가능함이라는 특징 중 적어도 1개를 갖고, 의약의 원약으로서 유용하다.
상기 β형 결정은 지금까지 전혀 알려져 있지 않고, 국제공개 제 2009/035168호 팸플릿 등에도 일절 기재되어 있지 않은 신규 결정이다. 또한, 분말 X선 회절에 의한 특징적인 피크는 측정 조건에 의해 변동하는 경우가 있다. 일반적으로 2θ는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 발생한다. 따라서, 「2θ로 나타내어지는 X°의 회절 각도」는 「2θ로 나타내어지는 ((X-0.2)∼(X+0.2))°의 회절 각도」를 의미한다.
X선 회절은 일본공업규격 JIS K 0131 등에 의거하여 측정할 수 있다.
상기 β형 결정의 분말 X선 회절의 측정 결과의 일례를 도 2에 나타낸다. 또한 분말 X선 회절의 측정 조건을 이하에 나타낸다.
(측정 조건)
대음극: Cu
관전압: 40kV
관전류: 40mA
주사축: 2θ
또한 상기 β형 결정은 이하의 조건에 있어서 측정한 적외 흡수 스펙트럼에 있어서의 흡수 파장에 의해서도 특징지어진다.
β형 결정의 적외 흡수 스펙트럼 측정 결과의 일례를 도 1에 나타낸다. 또한, 적외 흡수 스펙트럼은 니혼약쿄쿠호, 일반 시험법, 적외 흡수 스펙트럼 전반사측정법(ATR법)에 따라서 측정했다.
도 1에 나타내는 바와 같이, 상기 β형 결정은 1614㎝-1, 1576㎝-1, 1550㎝-1에 특징적인 피크를 갖는다.
이어서, 상기 β형 결정의 제조 방법에 대하여 설명한다. β형 결정은 예를 들면 다음의 제조 방법으로 제조할 수 있다.
[제조 방법]
상기 β형 결정은 화합물A를 산의 수용액에 가열 용해시킨 후에 서랭해서 정석함으로써 제조할 수 있다. 여기에서 화합물A는, 예를 들면 국제공개 제 2009/035168호 팸플릿에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
산으로서는 아세트산 및 옥살산 등의 유기산, 및 염산 등의 무기산을 들 수 있다. 이것들은 1종 단독으로도 좋고 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 바람직한 산으로서는 아세트산 및 옥살산 등의 유기산을 들 수 있고, 아세트산이 보다 바람직하다.
산의 수용액에 있어서의 산의 농도는 특별히 한정되지 않고, 사용하는 산의 종류 등에 따라 적당하게 선택할 수 있다. 산의 농도는, 예를 들면 1질량%∼10질량%가 바람직하고, 3질량%∼7질량%가 보다 바람직하다.
산의 수용액에 화합물A를 가열 용해하는 온도는 특별하게 한정되지 않고, 사용하는 산의 수용액의 종류나 양에 따라서 적당하게 선택할 수 있다. 예를 들면 50℃∼100℃로 할 수 있고, 75℃∼100℃가 바람직하며, 80℃∼98℃가 보다 바람직하다.
정석 온도는 특별히 한정되지 않는다. 50℃∼100℃가 바람직하고, 50℃∼80℃가 보다 바람직하며, 60℃∼80℃가 더욱 바람직하다.
화합물A를 용해하는 산의 수용액의 사용량은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 화합물A에 대하여 10배량(v/w)∼50배량(v/w)이 바람직하고, 15배량(v/w)∼40배량(v/w)이 보다 바람직하다.
상기 제조 방법에 있어서는 정석시에 염을 공존시키는 것이 바람직하다. 염의 존재 하에서 서랭함으로써 보존 안정성이 보다 뛰어난 결정을 효율적으로 얻을 수 있다.
소망에 따라 사용되는 염으로서는 카르복실산의 알칼리 금속염을 들 수 있다. 구체적으로는 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 포름산 나트륨, 포름산 칼륨, 벤조산 나트륨, 시트르산 나트륨, 말산 나트륨, 푸마르산 나트륨 및 숙신산 나트륨 등에서 선택되는 적어도 1종이 바람직하고, 포름산 나트륨, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 말산 나트륨, 푸마르산 나트륨 및 숙신산 나트륨에서 선택되는 적어도 1종이 보다 바람직하며, 포름산 나트륨 및 아세트산 나트륨에서 선택되는 적어도 1종이 더욱 바람직하다.
상기 제조 방법에 있어서, 정석에 요하는 시간은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 0.5시간∼48시간이 바람직하고, 0.5시간∼6시간이 보다 바람직하다.
또한 β형 결정의 정석시에는 종정을 사용하는 것이 바람직하다. 이것에 의해 결정형을 보다 균일하게 제어할 수 있다.
또한, 종정은 앞서 제조했을 때에 얻어진 것을 이용하여도 되고, 정석한 결정의 일부를 미리 여과 채취해서 종정으로 해도 된다.
정석한 β형 결정을 여과 채취하는 온도는 특별하게 한정되지 않지만, 정석온도와 같은 것이 바람직하다.
또한 정석의 분위기는 특별하게 한정되지 않지만, 불활성 가스 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다. 불활성 가스 분위기로서는 아르곤 분위기, 질소 분위기 등을 들 수 있다.
<의약 조성물>
본 발명의 의약 조성물은 상기 β형 결정을 포함하고, 필요에 따라서 기타 성분을 포함해서 구성된다. 상기 의약 조성물은 상기 β형 결정을 포함함으로써 보존 안정성이 우수하다.
상기 β형 결정을 의약 조성물로서 사용할 경우, 통상 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제재 보조제를 적당하게 혼합해도 좋다. 이것들은 상법에 따라서 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 또한 투여 방법, 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적당하게 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대하여는 경구 또는 비경구(예를 들면 주사, 점적 및 직장 부위에의 투여 등) 투여에 의해 1일, 0.01㎎/㎏∼1000㎎/㎏을 1회∼수회로 분할해서 투여하면 좋다.
<화합물A 수화물의 결정-제 2 형태->
본 발명의 화합물A 수화물의 결정은 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존한 후에 있어서의 보존 전과의 결정의 색차(ΔE)가 6 이하이고, 산성 화합물의 함유율이 0.1질량% 이하이다.
화합물A 수화물의 결정은 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존한 후에 있어서의 보존 전과의 결정의 색차(ΔE)가 6 이하이지만, 보존 안정성의 관점에서 3 이하인 것이 바람직하다. 여기에서 결정의 색차는 분광 색차계를 이용하여 반사법에 의해 측정된다.
화합물A 수화물의 결정은 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존하기 전에 있어서 무색, 담황색 또는 황색인 것이 바람직하고, 무색 또는 담황색인 것이 보다 바람직하다.
화합물A 수화물의 결정은 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존하기 전에 있어서 무색 또는 만셀 표색계에서의 색상(H)이 1Y∼6Y인 것이 바람직하다.
화합물A 수화물의 결정에 포함되는 산성 화합물의 함유율은 0.1질량% 이하인 것이 바람직하고, 0.05질량% 이하인 것이 보다 바람직하다. 또한, 화합물A 수화물의 결정에 포함되는 산성 화합물의 함유율은 산성 화합물의 종류에 따라 적당하게 선택되는 통상 사용되는 분석 방법에 의해 측정된다. 예를 들면, 고속액체 크로마토그래프(HPLC), 이온 크로마토그래피, 및 가스 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다. 예를 들면, 실시예 9의 수화물의 결정에 포함되는 산성 화합물의 함유율을 이온 크로마토그래피에 의해 측정한 결과, 산성 화합물의 함유율은 0.05질량% 이하(정량 한계 이하)이었다.
화합물A 수화물의 결정에 포함되는 산성 화합물로서는 후술하는 무기산류, 술폰산류 및 카르복실산류를 들 수 있다. 산성 화합물이 화합물A 수화물의 결정에 포함될 경우에는 술폰산류 및 카르복실산류인 것이 바람직하다.
<화합물A 수화물의 제조 방법>
본 발명의 제 1 제조 방법은 2-아미노말론아미드를 카르복실산류의 존재 하에 일반식[1]
(식 중, R은 각각 독립적으로 C1 -3 알킬기를 나타낸다)으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜서 화합물A를 얻는 공정과, 얻어진 화합물A를 산성 화합물과 반응시켜서 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 얻는 공정과, 얻어진 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 산성 용매의 존재 하에 염과 반응시켜서 화합물A 수화물을 얻는 공정을 포함하고, 필요에 따라서 기타 공정을 포함해서 구성된다.
또한 본 발명의 제 2 제조 방법은 2-아미노말론아미드를 무기산류의 부존재 하에, 또한 술폰산류의 부존재 하에 일반식[1]
(식 중, R은 각각 독립적으로 C1 -3 알킬기를 나타낸다)으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜서 화합물A를 얻는 공정과, 얻어진 화합물A를 산성 화합물과 반응시켜서 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 얻는 공정과, 얻어진 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 산성 용매의 존재 하에 염과 반응시켜서 화합물A 수화물을 얻는 공정을 포함하고, 필요에 따라서 기타 공정을 포함해서 구성된다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 화합물A 수화물은 (1) 첨가물을 함유하지 않음, (2) 보존 전과 보존 후의 결정의 색차가 작음, (3) 보존 안정성이 뛰어남, (4)불순물이 적음 등의 특징을 갖고 있다. 또한 안정성 향상을 위하여 미량의 산을 함유시킬 필요가 없기 때문에 화합물A 수화물은 고순도이다. 또한, 산의 혼입량을 일정하게 컨트롤할 필요가 없기 때문에 화합물A 수화물을 대량으로 뛰어난 생산성으로 제조하는 것이 가능하다.
또한 본 발명의 화합물A 수화물의 제조 방법은 (5) 유전 독성을 갖는 벤젠술폰산 에스테르가 생성되지 않음, (6) 대과잉의 오르토포름산 트리에스테르를 필요로 하지 않음 등의 특징을 갖고 있다.
즉, 본 발명의 제조 방법은 화합물A 수화물의 공업적인 제조 방법으로서 유용하다.
또한, 다른 형태에서는 본 발명의 화합물A 수화물의 제조 방법은 보다 저온에서 균일한 결정형으로 제어할 수 있다는 특징도 갖고 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 (1) 첨가물을 함유하지 않고, (2) 보존 전과 보존 후의 결정의 색차가 작으며, (3) 보존 안정성이 뛰어나고, (4) 불순물이 적은 화합물A 수화물을 제조하는 것이 비로소 가능하게 되었다.
즉, 본 발명의 제조 방법은 화합물A 수화물의 공업적인 제조 방법으로서 유용하다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 화합물A 수화물은 무색, 담황색 또는 황색인 것이 바람직하고, 무색 또는 담황색인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 화합물A 수화물은 무색 또는 만셀 표색계에서의 색상(H)이 1Y∼6Y인 것이 바람직하다.
(제 1 공정)
화합물A는 (A) 2-아미노말론아미드에 카르복실산류의 존재 하에 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물을 반응시킴으로써 또는 (B) 2-아미노말론아미드에 무기산류의 부존재 하이고, 또한 술폰산류의 부존재 하에 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 식 중 R은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다.
일반식[1]으로 나타내어지는 화합물로서는, 예를 들면 오르토포름산 트리메틸 및 오르토포름산 트리에틸 등이 알려져 있다.
시판의 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물은 불순물로서 트리아진 등의 염기성 화합물을 함유하는 경우가 있다. 이 경우, 카르복실산류의 존재 하에 반응을 행하는 것이 바람직하다.
일반식[1]으로 나타내어지는 화합물이 트리아진 등의 염기성 화합물을 함유하지 않을 경우에 이 반응은 카르복실산류를 사용하지 않고 실시할 수 있다.
이 반응은 용매의 존재 하에 실시되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매는 통상 용매로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 할로겐화 탄화수소류; 알코올류; 에테르류; 케톤류; 에스테르류; 아미드류; 아세토니트릴 및 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 이것들은 1종 단독으로 사용해도 좋고 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다. 또한 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물을 용매로서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 알코올류를 들 수 있고, 에탄올 및 2-프로판올이 보다 바람직하고, 2-프로판올이 더욱 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않는다. 2-아미노말론아미드에 대하여 1배량∼100배량(v/w)이 바람직하고, 10배량∼30배량(v/w)이 보다 바람직하며, 15배량∼25배량(v/w)이 더욱 바람직하다.
제 1 공정에 있어서는 R이 메틸기 또는 에틸기인 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 에틸기인 화합물을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
일반식[1]으로 나타내어지는 화합물의 사용량은 2-아미노말론아미드에 대하여 1배몰∼10배몰이 바람직하고, 1배몰∼5배몰이 보다 바람직하며, 2배몰∼3배몰이 더욱 바람직하다.
무기산류로서는, 예를 들면 염산, 질산, 인산 및 황산을 들 수 있다. 또한 술폰산류로서는 예를 들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산을 들 수 있다.
카르복실산류로서는 포름산 및 아세트산 등의 지방족 카르복실산; 락트산, 말산, 시트르산 및 타르타르산 등의 히드록시산; 벤조산 및 프탈산 등의 방향족 카르복실산; 및 옥살산, 푸마르산 및 말레산 등의 디카르복실산 등을 들 수 있다. 포름산 또는 옥살산이 바람직하고, 옥살산이 보다 바람직하다.
카르복실산류의 사용량은 2-아미노말론아미드에 대하여 0.001배몰∼0.05배몰이 바람직하고, 0.001배몰∼0.01배몰이 보다 바람직하며, 0.002배몰∼0.01배몰이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 0℃∼150℃가 바람직하고, 70℃∼100℃가 보다 바람직하며, 75℃∼85℃가 더욱 바람직하다.
반응 시간은 5시간∼50시간이 바람직하고, 5시간∼10시간이 보다 바람직하다.
또한 반응 분위기는 특별히 제한되지 않지만, 불활성 가스 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다. 불활성 가스 분위기로서는 아르곤 분위기, 질소 분위기 등을 들 수 있다.
제 1 공정에서 얻어지는 화합물A는 단리해서 다음 공정에서 사용할 수도 있지만, 단리하지 않고 그대로 다음 공정에서 사용하는 것이 바람직하다.
제 1 공정에서 얻어지는 화합물A에 있어서, 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정이 존재할 경우 본 발명은 이것들을 포함한다.
화합물A의 제조 방법은 이미 알려져 있다. 예를 들면, 일본 특허공개 소 58-24569호 공보에는 황산의 존재 하에 2-아미노말론아미드를 오르토포름산 트리에틸과 반응시킴으로써 화합물A의 조결정이 얻어지는 것이 기재되어 있다.
본 발명자들은 일본 특허공개 소 58-24569호 공보에 기재된 제조 방법에 준하여 화합물A의 제조를 시험해 보았다. 그러나, 이 반응액은 농청색으로 착색되었다. 또한 황산 대신에 p-톨루엔술폰산을 이용하여 반응을 행했다. 그러나, 이 경우도 반응액은 농청색으로 착색되었다.
한편, 제 1 공정에 의한 화합물A의 제조 방법에 있어서는 반응액의 착색이 억제되었다.
(제 2 공정)
제 1 공정에서 얻어진 화합물A를 산성 화합물과 반응시킴으로써 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 제조할 수 있다.
화합물A를 산성 화합물과 반응시키는 방법은 특별히 제한되지 않고, 통상 사용되는 방법으로부터 적당하게 선택할 수 있다. 구체적으로는 예를 들면, 화합물A를 포함하는 용액 또는 현탁액에 산성 화합물을 포함하는 용액을 첨가함으로써 화합물A를 산성 화합물과 반응시킬 수 있다.
산성 화합물로서는 특별히 제한되지 않고, 염산 및 황산 등의 무기산; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산; 및 옥살산을 들 수 있다. 무기산이 바람직하고, 염산이 보다 바람직하다.
산성염으로서는 염산 및 황산 등의 무기산과의 염; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산과의 염; 및 옥살산과의 염을 들 수 있다. 무기산과의 염이 바람직하고, 염산염이 보다 바람직하다.
제 2 공정에 있어서의 반응 온도, 반응 시간은 특별히 제한되지 않고, 사용하는 산성 화합물의 종류 등에 따라 적당하게 선택할 수 있다.
또한 반응 분위기는 특별히 제한되지 않지만, 불활성 가스 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다. 불활성 가스 분위기로서는 아르곤 분위기, 질소 분위기 등을 들 수 있다.
제 2 공정에서 얻어지는 화합물A의 산성염은 단리하지 않고 그대로 다음 공정에서 사용할 수 있지만, 단리하는 것이 바람직하다.
제 2 공정에서 얻어지는 화합물A의 산성염에 있어서, 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정이 존재할 경우 본 발명은 이것들을 포함한다.
(제 3 공정)
제 2 공정에서 얻어진 화합물A의 산성염 또는 그 수화물을 산성 용매의 존재 하에 염과 반응시킴으로써 화합물A 수화물을 제조할 수 있다.
산성 용매로서는, 예를 들면 무기산의 수용액을 들 수 있다. 구체적으로는 염산, 황산 및 질산을 들 수 있고, 염산이 바람직하다. 염산을 사용함으로써 보다 저온 조건 하에서 균일한 화합물A 수화물의 결정을 제조할 수 있다.
산성 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화합물A의 산성염에 대하여 5배량(v/w)∼50배량(v/w)이면 된다.
산성 용매의 농도는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 염산을 사용할 경우 염산의 농도는 0.3몰/L∼0.8몰/L가 바람직하고, 0.4몰/L∼0.5몰/L가 보다 바람직하다.
염으로서는 유기산염이 바람직하게 사용된다. 유기산염으로서는 카르복실산의 염을 들 수 있고, 카르복실산의 알칼리 금속염이 바람직하고, 제 1 산해리정수(pKa1)가 2∼4인 카르복실산의 알칼리 금속염이 보다 바람직하고, 제 1 산해리정수(pKa1)가 3∼4인 카르복실산의 알칼리 금속염이 더욱 바람직하다.
카르복실산의 알칼리 금속염으로서는 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 포름산 리튬, 포름산 나트륨, 포름산 칼륨, 벤조산 나트륨, 시트르산 나트륨, 말산 나트륨, 푸마르산 나트륨 및 숙신산 나트륨을 들 수 있다. 포름산 나트륨, 포름산 칼륨, 시트르산 나트륨, 말산 나트륨 및 푸마르산 나트륨에서 선택되는 적어도 1종이 바람직하고, 포름산 나트륨, 말산 나트륨 및 시트르산 나트륨에서 선택되는 적어도 1종이 보다 바람직하며, 포름산 나트륨이 더욱 바람직하다.
제 1 산해리정수(pKa1)가 2∼4인 카르복실산의 알칼리 금속염으로서는 말레산 나트륨, 타르타르산 나트륨, 타르타르산 칼륨, 타르타르산 수소 칼륨, 타르타르산 수소 나트륨, 포름산 리튬, 포름산 나트륨, 포름산 칼륨, 시트르산 나트륨, 말산 나트륨 및 푸마르산 나트륨을 들 수 있다.
제 1 산해리정수(pKa1)가 3∼4인 카르복실산의 알칼리 금속염으로서는 포름산 리튬, 포름산 나트륨, 포름산 칼륨, 시트르산 나트륨, 말산 나트륨 및 푸마르산 나트륨을 들 수 있다. 포름산 나트륨, 말산 나트륨 및 시트르산 나트륨에서 선택되는 적어도 1종이 바람직하고, 포름산 나트륨이 보다 바람직하다.
염의 사용량은 화합물A의 산성염의 종류, 염의 종류 및 산성 용매의 종류 및 농도에 따라 적당하게 선택할 수 있다. 예를 들면 염을 첨가한 후의 화합물A의 현탁액 또는 용액의 pH가 1∼4가 되도록 염의 사용량을 조정하는 것이 바람직하고, pH가 1.5∼2.5가 되도록 염의 사용량을 조정하는 것이 보다 바람직하다.
구체적으로는, 0.4몰/L∼0.5몰/L 염산에 화합물A의 염산염을 용해시킨 후, 포름산 나트륨과 반응시킬 경우에 바람직한 포름산 나트륨의 사용량은 화합물A의 염산염에 대하여 1.8배몰∼3.0배몰이다.
제 3 공정은 화합물A의 산성염의 현탁액 또는 용액에 염을 첨가함으로써 행할 수도 있고, 화합물A의 산성염 용액에 염을 첨가하는 방법이 바람직하다.
구체적으로는, 화합물A의 산성염을 산성 용매에 첨가하고, 필요에 따라서 가열해서 화합물A의 산성염 용액을 조제하고, 이것에 염을 첨가함으로써 행할 수 있다.
제 3 공정에 있어서 사용하는 염을 구성하는 산과 염기를 산, 염기의 순으로 개별적으로 화합물A의 산성염의 현탁액 또는 용액 중에 첨가해도 좋다.
예를 들면, 염으로서 포름산 나트륨을 사용하는 대신에 화합물A의 산성염의 현탁액 또는 용액에 포름산을 첨가한 후에 수산화나트륨 등을 첨가해도 좋다.
제 3 공정에 있어서의 반응 온도는 실온∼60℃가 바람직하고, 40℃∼50℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은, 예를 들면 1분간∼24시간으로 할 수 있다.
또한 반응 분위기는 특별히 제한되지 않지만, 불활성 가스 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다. 불활성 가스 분위기로서는 아르곤 분위기, 질소 분위기 등을 들 수 있다.
화합물A 수화물의 제조 방법은 이미 알려져 있다. 예를 들면, 국제공개 제 2009/035168호 팸플릿에는 화합물A의 벤젠술폰산염을 탄산수소나트륨과 반응시킴으로써 화합물A 수화물을 제조할 수 있는 것이 기재되어 있다. 또한, 일본 특허공개 소 58-24569호 공보에는 암모니아수를 사용하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명자들은 이들 제조 방법에 의해 화합물A 수화물의 제조를 시험해 보았다. 그러나, 얻어진 화합물A 수화물은 탄산수소나트륨이나 암모니아수의 첨가량이 등량점을 약간 넘자 청색으로 착색되었다. 한편, 카르복실산의 염을 이용하여 얻어진 화합물A 수화물은 첨가량이 등량점을 대폭 넘어도 착색되지 않았다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 화합물A 수화물을 의약으로서 사용할 경우, 통상 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제재 보조제를 적당하게 혼합해도 좋다. 이것들은 상법에 따라서 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체 제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 또한 투여 방법, 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적당하게 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대하여는 경구 또는 비경구(예를 들면 주사, 점적 및 직장 부위에의 투여 등) 투여에 의해 1일, 0.01㎎/㎏∼1000㎎/㎏을 1회∼수회로 분할해서 투여하면 좋다.
본 발명의 유용성을 이하의 실시예에서 설명한다.
실시예
이어서, 본 발명을 참고예, 실시예 및 비교예를 들어서 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 특별히 기재하지 않는 한 「%」는 「질량%」를 의미한다.
이하, 본 발명의 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드 수화물의 결정에 관한 실시예를 나타낸다.
(실시예 1)
5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드 5.0g에 질소 분위기 하에서 5% 아세트산 수용액 150㎖를 첨가하고, 82℃에서 가열 용해한 후, 서랭했다. 50℃에서 결정의 석출을 확인한 후, 내온 75℃로 가열하고, 동일 온도에서 15분간 교반했다. 용액을 서랭하고, 50℃에서 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세톤 10㎖로 3회 세정하고, 풍건함으로써 β형 결정 1.7g을 얻었다.
얻어진 β형 결정의 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)을 도 1에 나타낸다.
IR(ATR) 1614㎝-1, 1576㎝-1, 1550㎝-1
또한 얻어진 β형 결정의 분말 X선의 회절 패턴은 후술하는 실시예 2와 마찬가지이었다.
(실시예 2)
5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드 10.0g 및 옥살산 7.04g에 질소 분위기 하에서 물 200㎖를 첨가하고, 95℃에서 가열 용해했다. 혼합물에 아세트산 나트륨 5.54g을 첨가하고, 서랭하고, 85℃에서 실시예 1에서 얻어진 결정 0.1g을 첨가했다. 65℃에서 40분간 교반하고, 동일 온도에서 석출된 결정을 여과 채취하고, 5% 아세트산 수용액 30㎖, 이어서 아세톤 30㎖로 2회 세정하고, 풍건함으로써 β형 결정 4.65g을 얻었다.
얻어진 β형 결정의 분말 X선 회절의 패턴을 도 2 및 표 1에 나타낸다.
또한, 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 1과 마찬가지이었다.
(실시예 3)
5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드 5.0g에 질소 분위기 하에서 5% 아세트산 수용액 150㎖를 첨가해 85℃에서 가열 용해한 후, 결정이 석출되기 시작할 때까지 서랭했다. 결정 석출 후에 용액을 83℃까지 가열하고, 재냉각해서 용액 온도를 50℃로 했다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세톤 5㎖로 3회 세정하고, 풍건함으로써 β형 결정 2.3g을 얻었다.
얻어진 β형 결정의 분말 X선 회절의 패턴은 실시예 2와 마찬가지이고, 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 1과 마찬가지이었다.
(비교예 1)
국제공개 제 2009/035168호 팸플릿의 실시예 6에 기재된 방법에 준하여 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 담황색 분말로서 얻었다.
고속액체 크로마토그래피에 의해 분석한 결과, 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드는 약 0.15%의 벤조산을 함유하고 있었다.
분말 X선 회절의 패턴을 도 3 및 표 2에 나타낸다.
(시험예 1) 고온·고습도 조건 하에서의 보존 안정성 시험
시험 물질로서 실시예 3 및 비교예 1에서 얻어진 결정을 선택했다.
시험 물질 약 0.2g을 각각 유리병에 넣고, 온도 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 1주간 보존했다.
시험 개시 전의 실시예 3의 결정 상태를 도 4에, 시험 종료 후의 실시예 3의 결정 상태를 도 5에 나타낸다. 또한 시험 개시 전의 비교예 1의 결정 상태를 도 6에, 시험 종료 후의 비교예 1의 결정 상태를 도 7에 나타낸다.
실시예 3에서 얻어진 β형 결정은 비교예 1의 화합물과 비교하여 분명히 착색의 정도가 작고, 보존 안정성이 뛰어난 것을 알 수 있었다.
이하, 본 발명의 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조에 관한 실시예를 나타낸다.
분말 X선 회절의 측정 조건
대음극: Cu
관전압: 40kV
관전류: 40mA
주사축: 2θ
또한, 분말 X선 회절에 의한 특징적인 피크는 측정 조건에 의해 변동하는 경우가 있다. 일반적으로, 2θ는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 생긴다. 따라서, 「2θ로 나타내어지는 X°의 회절 각도」는 「2θ로 나타내어지는 ((X-0.2)∼(X+0.2))°의 회절 각도」를 의미한다.
이하의 시약을 사용했다.
2-아미노말론아미드: 타테야마카세이(Lot No. 091026)
오르토포름산 트리에틸: 닛뽀카가쿠(Lot No. OJ1401, 순도: 99.5%, 불순물로서 트리아진 등의 염기성 화합물을 포함한다)(참고예 1, 2 및 4, 실시예 9 및 10, 및 비교예 2, 3, 6 및 7)
오르토포름산 트리에틸: 와코쥰야쿠코교(Lot No. CDM1714)(참고예 3 및 실시예 11)
참고예 1
질소 분위기 하에서 2-프로판올 200㎖에 2-아미노말론아미드 10g 및 포름산 19.7㎎을 첨가하고, 80℃로 가열한 후, 오르토포름산 트리에틸 35.4㎖를 5분 걸쳐서 적하했다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 교반했다. 반응 종료시의 반응액의 색은 담청색이었다. 이어서, 56℃까지 냉각 후에 물 10㎖ 이어서 농염산 8㎖를 반응 혼합물에 첨가했다. 수랭 후에 결정을 여과 채취하고, 이어서 아세톤 40㎖로 세정하여 담황록색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 16g을 얻었다.
참고예 2
질소 분위기 하에서 2-프로판올 200㎖에 2-아미노말론아미드 10g 및 옥살산 38.4㎎을 첨가하고, 80℃로 가열한 후에 오르토포름산 트리에틸 35.4㎖를 5분 걸쳐서 적하했다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 교반했다. 반응 종료시의 반응액의 색은 담황색이었다. 이어서, 53℃까지 냉각 후에 물 10㎖ 이어서 농염산 8㎖를 반응 혼합물에 첨가했다. 수랭 후에 결정을 여과 채취하고, 이어서 아세톤 40㎖로 세정하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 16g을 얻었다.
참고예 3
질소 분위기 하에서 2-프로판올 200㎖에 2-아미노말론아미드 10g 및 오르토포름산 트리에틸 35.4㎖를 첨가하고, 80℃로 가열한 후에 동일 온도에서 8시간 교반했다. 반응 종료시의 반응액의 색은 담황색이었다. 이어서, 57℃까지 냉각 후에 물 10㎖ 이어서 농염산 8㎖를 반응 혼합물에 첨가했다. 수랭 후에 결정을 여과 채취하고, 이어서 아세톤 40㎖로 세정하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 16g을 얻었다.
참고예 4
질소 분위기 하에서 2-프로판올 200㎖에 2-아미노말론아미드 10g 및 오르토포름산 트리에틸 35.4㎖를 첨가하고, 80℃로 가열한 후에 동일 온도에서 13시간 교반했다. 반응 종료시의 반응액의 색은 담청색이었다. 반응 혼합물을 58℃까지 냉각하고, 물 10㎖ 및 농염산 8㎖를 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하고, 결정을 여과 채취하고, 아세톤 40㎖로 세정하여 녹색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 16g을 얻었다.
실시예 4
질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 240㎖에 참고예 2에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 20.0g을 첨가하고, 50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 50℃에서 포름산 나트륨 14.3g의 물 40㎖ 용액을 35분 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 내온 5℃에서 90분간 교반했다. 결정을 여과 채취하고, 아세톤 20㎖ 및 물 40㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 60㎖로 세정하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 12.6g을 얻었다.
함수율: 8.6%(칼피셔법)
IR(ATR) 1655, 1619, 1584, 1551㎝-1
분말 X선 회절의 패턴을 도 8 및 표 3에, 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)을 도 9에 나타낸다.
실시예 5
질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 240㎖에 참고예 2에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 20.0g을 첨가하고, 50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 50℃에서 포름산 나트륨 14.3g의 물 40㎖ 용액을 33분 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물을 냉각했다. 결정을 여과 채취하고, 아세톤 20㎖ 및 물 40㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 60㎖로 세정하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 12.8g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
실시예 6
질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 18㎖에 참고예 2에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 1.5g을 첨가하고, 50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 50℃에서 포름산 칼륨 1.9g의 물 6㎖ 용액을 적하했다. 반응 혼합물의 pH는 3.1이었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 결정을 여과 채취하고, 아세톤 1.5㎖ 및 물 3.0㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 4.5㎖로 세정하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 0.90g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
실시예 7
질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 120㎖에 참고예 2에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 10.0g을 첨가하고, 40∼50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 50℃에서 아세트산 나트륨 10.3g의 물 25㎖ 용액을 적하했다. 반응 혼합물의 pH는 4.0이었다. 적하 종료 후에 반응 용액을 실온으로 냉각해서 1시간 교반했다. 결정을 여과 채취하고, 아세톤 10㎖ 및 물 20㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 30㎖로 세정하여 회색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 6.1g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
실시예 8
질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 18㎖에 참고예 2에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 1.5g을 첨가하고, 50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 50℃에서 말산 나트륨 3.5g의 물 6㎖ 용액을 적하했다. 반응 혼합물의 pH는 2.6이었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 결정을 여과 채취하고, 아세톤 1.5㎖ 및 물 3.0㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 4.5㎖로 세정하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 0.89g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
실시예 9
(1) 질소 분위기 하에서 2-프로판올 600㎖에 2-아미노말론아미드 30g 및 옥살산 115㎎을 첨가하고, 82℃로 가열한 후에 오르토포름산 트리에틸 106㎖를 10분 걸쳐서 적하했다. 이어서, 반응 혼합물을 84℃에서 7시간 30분간 교반했다. 57℃까지 냉각 후, 반응 혼합물에 물 30㎖ 및 농염산 24㎖를 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하고, 결정을 여과 채취하고, 아세톤 120㎖로 세정하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 49g을 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 240㎖에 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 20.0g을 첨가하고, 50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 포름산 나트륨 14.3g의 물 40㎖ 용액을 33분 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하여 결정을 여과 채취하고, 아세톤 20㎖ 및 물 40㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 60㎖로 세정하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 12.8g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
실시예 10
(1) 질소 분위기 하에서 2-프로판올 80㎖에 2-아미노말론아미드 5.00g 및 포름산 20㎎을 첨가하고, 81℃로 가열한 후에 오르토포름산 트리에틸 17.7㎖를 14분간 걸쳐서 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 83℃에서 6시간 33분간 교반했다. 58℃까지 냉각 후, 물 5㎖ 이어서 농염산 4㎖를 반응 혼합물에 적하했다. 20℃까지 냉각 후에 결정을 여과 채취하고, 이어서 아세톤 20㎖로 세정하고, 황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 8.05g을 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 22㎖에 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 2.00g을 첨가하고, 46∼48℃로 가열해서 용해시켰다. 65℃까지 가열 후, 0.45몰/L 염산 2㎖를 첨가했다. 이 용액을 50℃까지 냉각 후, 포름산 나트륨 1.43g과 물 4㎖로 조제한 수용액을 적하했다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각해서 결정을 여과 채취하고, 아세톤 2㎖와 물 4㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 6㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 갈색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 1.23g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
실시예 11
(1) 질소 분위기 하에서 2-아미노말론아미드 5.00g에 2-프로판올 100㎖를 첨가하고, 80℃로 가열한 후에 오르토포름산 트리에틸 17.7㎖를 30분 걸쳐서 적하했다. 이어서, 반응 혼합물을 83∼84℃에서 7시간 50분간 교반했다. 50∼60℃까지 냉각 후, 농염산 4㎖와 물 5㎖로 조제한 수용액을 반응 혼합물에 첨가했다. 20∼30℃까지 냉각 후에 결정을 여과 채취하고, 이어서 아세톤 25㎖로 세정하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 8.04g을 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에서 0.5몰/L 염산 50㎖에 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 5.00g을 첨가하고, 48∼49℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 나트륨 4.11g과 물 10㎖로 조제한 수용액을 18분 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물을 냉각해서 결정을 여과 채취하고, 아세톤 5㎖와 물 10㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 15㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 3.21g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
실시예 12
(1) 질소 분위기 하에서 실시예 9 (1)에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 400g을 0.45몰/L 염산 4.40L에 첨가했다. 57℃로 가열해서 용해시킨 후, 활성탄(니혼엔바이로케미컬즈제 특제 백로) 20.0g을 첨가해 45분간 교반했다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 0.45몰/L 염산 400㎖에 의해 활성탄을 세정하고, 세정액을 여과액에 합쳤다. 이 여과액을 15℃로 냉각하고, 농염산 400㎖를 첨가해 1시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 2.4몰/L 염산 1.6L로 세정하고, 이어서 아세톤 1.60L로 세정했다. 감압 건조를 행하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 364g을 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 3.52L에 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 320g을 첨가하고, 57℃로 가열해서 용해시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 0.45몰/L 염산 320㎖로 잔사를 세정하고, 세정액을 반응 용액에 합쳐서 50℃로 조정했다. 포름산 나트륨 229g과 물 1.14L로 조제한 수용액을 50℃에서 66분간 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물을 10℃ 이하로 냉각해서 하룻밤 정치한 후, 석출된 결정을 여과 채취했다. 결정을 아세톤 320㎖와 물 640㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 960㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 198g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
실시예 13
(1) 질소 분위기 하에서 실시예 10 (1)에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 7.00g을 0.45몰/L 염산 77㎖에 첨가하고, 60℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 대하여 활성탄(니혼엔바이로케미컬즈제 특제 백로) 350㎎을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 0.45몰/L 염산 7㎖에 의해 활성탄을 세정하고, 세정액을 여과액에 합쳤다. 이 여과액을 5∼10℃로 냉각하고, 농염산 7㎖를 첨가해 5∼10℃에서 1시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 1.5몰/L 염산 28㎖로 세정하고, 이어서 아세톤 28㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 6.44g을 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 60㎖에 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 5.00g을 첨가하고, 50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 대하여, 포름산 나트륨 3.58g과 물 20㎖로 조제한 수용액을 적하했다. 반응 혼합물을 빙욕 상에서 5℃로 냉각해서 30분간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취했다. 결정을 아세톤 5㎖와 물 10㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 15㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 3.17g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
실시예 14
(1) 질소 분위기 하에서 참고예 3에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 7.00g을 0.45몰/L 염산 77㎖에 첨가하고, 60℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 대하여 활성탄(니혼엔바이로케미컬즈제 특제 백로) 350㎎을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 0.45몰/L 염산 7㎖에 의해 활성탄을 세정하고, 세정액을 여과액에 합쳤다. 이 여과액을 5∼10℃로 냉각하고, 농염산 7㎖를 첨가해 5∼10℃에서 1시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 1.5몰/L 염산 28㎖로 세정하고, 이어서 아세톤 28㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 6.44g을 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 60㎖에 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 5.00g을 첨가하고, 50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 대하여 포름산 나트륨 3.58g과 물 20㎖로 조제한 수용액을 적하했다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각해서 30분간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취했다. 결정을 아세톤 5㎖와 물 10㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 15㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 3.22g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
비교예 2
질소 분위기 하에서 2-프로판올 200㎖에 2-아미노말론아미드 10.0g 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 81.2㎎을 첨가하고, 82℃로 가열한 후, 오르토포름산 트리에틸 35.4㎖를 5분간 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료시의 반응액의 색은 농청색이었다. 반응 혼합물을 57℃까지 냉각하고, 물 10㎖ 및 농염산 8㎖를 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하고, 결정을 여과 채취하고, 아세톤 40㎖로 세정하여 녹색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 15.6g을 얻었다.
비교예 3
질소 분위기 하에서 2-프로판올 200㎖에 2-아미노말론아미드 10.0g 및 황산 44㎎을 첨가하고, 80℃로 가열한 후, 오르토포름산 트리에틸 35.4㎖를 10분간 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 교반했다. 반응 종료시의 반응액의 색은 농청색이었다. 반응 혼합물을 58℃까지 냉각하고, 물 10㎖ 및 농염산 8㎖를 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각하고, 결정을 여과 채취하고, 아세톤 40㎖로 세정하여 녹색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 15.6g을 얻었다.
비교예 4
(1) 특허문헌 1(국제공개 제 2009/035168)의 실시예 9에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드 100g을 7% 염산 1456g에 첨가하고, 75℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 대하여 활성탄(니혼엔바이로케미컬즈제 특제 백로) 4.6g 및 7% 염산 14g을 첨가하고, 75℃에서 10분간 교반했다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 7% 염산 211g에 의해 활성탄을 세정하고, 세정액을 여과액에 합쳤다. 이 여과액을 20∼25℃로 냉각하고, 1시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 2-프로판올 314㎖로 2회 세정했다. 감압 건조를 행하여 무색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 133g을 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 18㎖에 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 1.5g을 첨가하고, 40∼50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 수산화나트륨 0.63g의 물 6㎖ 용액을 10분간 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물의 pH는 6.6이었다. 적하 종료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각해서 1시간 교반했다. 결정을 여과 채취하고, 아세톤 1.5㎖ 및 물 3.0㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 4.5㎖로 세정하여 청색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 0.52g을 얻었다.
비교예 5
질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 60㎖에 비교예 4 (1)에서 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 5.0g을 첨가하고, 40∼50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 25% 암모니아수 3.9㎖를 10분간 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물의 pH는 6.6이었다. 적하 종료 후, 반응 용액을 실온으로 냉각해서 1시간 교반했다. 결정을 여과 채취하고, 아세톤 5㎖ 및 물 10㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 15㎖로 세정하여 청색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 0.54g을 얻었다.
비교예 6
특허문헌 1(국제공개 제 2009/035168)의 실시예 9에 기재된 방법에 준하여 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 담황색의 고체로서 얻었다.
1H-NMR에 의해 분석한 결과, 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드는 약 0.15%의 벤조산을 함유하고 있었다.
비교예 7
(1) 질소 분위기 하에서 2-프로판올 400㎖에 2-아미노말론아미드 20g 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 325㎎을 첨가하고, 82℃로 가열한 후, 오르토포름산 트리에틸 56.7㎖를 4시간 8분간 걸쳐서 분할 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 79℃에서 3시간 21분간 교반했다. 51℃까지 냉각 후, 물 20㎖ 이어서 농염산 15.7㎖를 반응 혼합물에 적하했다. 실온까지 냉각 후, 결정을 여과 채취하고, 이어서 아세톤 100㎖로 세정하고, 회색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 30.56g을 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 11㎖에 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 1g을 첨가하고, 46∼48℃로 가열해서 용해시켰다. 65℃까지 가열 후, 0.45몰/L 염산 1㎖를 첨가했다. 이 용액을 50℃까지 냉각 후, 포름산 나트륨 0.72g과 물 2㎖로 조제한 수용액을 적하했다. 반응 혼합물을 냉각해서 결정을 여과 채취하고, 아세톤 1㎖와 물 2㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 3㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 갈색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 0.63g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
비교예 8
(1) 질소 분위기 하에서 비교예 7 (1)에 기재된 방법에 따라 제조한 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 7.00g을 0.45몰/L 염산 77㎖에 첨가하고, 60℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 대하여 활성탄(니혼엔바이로케미컬즈제 특제 백로) 350㎎을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 0.45몰/L 염산 7㎖에 의해 활성탄을 세정하고, 세정액을 여과액에 합쳤다. 이 여과액을 5∼10℃로 냉각하고, 농염산 7㎖를 첨가해 5∼10℃에서 1시간 교반했다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 1.5몰/L 염산 28㎖로 세정하고, 이어서 아세톤 28㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 6.44g을 얻었다.
(2) 얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드염산염 2수화물 5.00g을 질소 분위기 하에서 0.45몰/L 염산 60㎖에 첨가하고, 50℃로 가열해서 용해시켰다. 이 용액에 대하여 포름산 나트륨 3.58g과 물 20㎖로 조제한 수용액을 적하했다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각해서 30분간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취했다. 결정을 아세톤 5㎖와 물 10㎖의 혼합액으로 세정하고, 이어서 아세톤 15㎖로 세정했다. 감압 건조를 행하여 담황색의 결정으로서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물 3.21g을 얻었다. 적외 흡수 스펙트럼(ATR법)은 실시예 4와 일치했다.
본 발명의 유용성을 이하의 시험예에서 설명한다.
또한, 각 시험예에 있어서는 각 참고예, 실시예 또는 비교예에서 얻어진 최종 화합물을 사용했다.
시험예 2
참고예 2∼4와 비교예 2 및 3의 반응액의 색을 관찰했다. 반응 종료시의 반응액을 도 12∼16에, 결과를 표 4에 나타낸다.
참고예 2 및 3의 반응액의 색은 담황색이었다. 한편, 참고예 4의 반응액의 색은 담청색, 비교예 2 및 3의 반응액의 색은 농청색이었다.
화합물A의 제조를 무기산류의 부존재 하이고, 또한 술폰산류의 부존재 하에서 행함으로써 반응액의 청색의 착색이 억제되었다.
시험예 3
실시예 5 및 8과 비교예 4 및 5에서 얻어진 결정의 색을 관찰했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
실시예 5 및 8의 결정의 색은 담황색이었다. 한편, 비교예 4 및 5의 결정의 색은 청색이었다.
실시예 5 및 8의 결정은 청색의 착색이 억제되었다.
시험예 4
시험 물질로서 실시예 9, 11 및 13과 비교예 6 및 7의 화합물을 사용했다.
시험 물질 약 1g을 두께가 0.04㎜의 폴리에틸렌제 자루를 2장으로 겹친 보존 자루에 넣고, 각각의 폴리에틸렌제 자루를 봉하고, 공기 분위기 하, 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존했다. 시험 전후의 결정의 색의 변화를 색차에 의해 평가했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
측색계: 니혼덴쇼쿠고교가부시키가이샤제의 분광 색차계 SE2000형
측정법: 반사법
비교예 7의 화합물은 비교예 6의 화합물에 비하여 색차가 작았다.
실시예 9, 11 및 13의 화합물은 비교예 6 및 7의 화합물에 비하여 색차가 작았다.
또한 실시예 9의 화합물은 온도 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존했을 경우에도 육안에 의해 청색의 착색은 보이지 않았다.
시험 개시 전의 실시예 9의 화합물을 도 10에 나타낸다.
온도 60℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존한 후의 실시예 9의 화합물을 도 11에 나타낸다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 화합물A 수화물은 보존 전과 보존 후의 결정의 색차가 작고, 보존 안정성이 뛰어났다.
시험예 5
시험 물질로서 실시예 12 및 비교예 8의 화합물을 사용했다.
시험 물질 약 1g을 두께가 0.04㎜인 폴리에틸렌제 자루를 2매로 겹친 보존 자루에 넣고, 각각의 폴리에틸렌제 자루를 봉하고, 공기 분위기 하, 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존했다. 시험 전후의 결정의 색의 변화를 색차에 의해 평가했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
측색계: 니혼덴쇼쿠고교가부시키가이샤제의 분광 색차계 SE2000형
측정법: 반사법
비교예 8의 화합물은 활성탄을 사용해서 제조되었다. 그러나, 색차가 크고, 비교예 8의 화합물은 실시예 12의 화합물에 비하여 보존 안정성이 떨어졌다. 한편, 실시예 12의 화합물은 색차가 작았다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 화합물A 수화물은 보존 전과 보존 후의 결정의 색차가 작고, 보존 안정성이 뛰어났다.
시험예 6
실시예 9 및 11∼14의 결정의 만셀 표색계에 있어서의 색상(H)을 측정했다. 결과를 표 8에 나타낸다.
측색계: 니혼덴쇼쿠고교가부시키가이샤제의 분광 색차계 SE2000형
측정법: 반사법
<산업상의 이용 가능성>
본 발명의 결정은 (1) 첨가물을 포함하지 않음, (2) 고온·고습도 조건 하에서도 착색 등의 열화가 없고, 장기 보존이 가능함, (3) 불순물이 적음, (4) 취급이 용이함, (5) 인체에 대하여 안전한 용매를 이용하여 제조됨, (6) 환경부하가 적은 조건에서 제조됨, (7) 대량 제조가 가능함이라는 특징 중 적어도 1개를 갖고, 의약의 원약으로서 유용하다.
본 발명의 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법은 (1) 첨가물을 함유하지 않고, (2) 보존 전과 보존 후의 결정의 색차가 작으며, (3) 보존 안정성이 뛰어나고, (4) 불순물이 적은 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 공업적인 제조 방법으로서 유용하다.
2011년 9월 28일 출원된 일본 특허출원 제 2011-213500호 명세서의 전 내용,및 2011년 9월 28일에 출원된 일본 특허출원 2011-213501호 명세서의 전 내용은 참조에 의해 본 명세서에 받아들여진다.
Claims (24)
- 2-아미노말론아미드를 카르복실산류의 존재 하에 일반식[1]
(식 중, R은 각각 독립적으로 C1 -3 알킬기를 나타낸다)으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 얻는 공정과,
얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 산성 화합물과 반응시켜서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 산성염 또는 그 수화물을 얻는 공정과,
얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 산성염 또는 그 수화물을 산성 용매의 존재 하에 염과 반응시켜서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물을 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 2-아미노말론아미드를 무기산류의 부존재 하에, 또한 술폰산류의 부존재 하에 일반식[1]
(식 중, R은 각각 독립적으로 C1 -3 알킬기를 나타낸다)으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 얻는 공정과,
얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 산성 화합물과 반응시켜서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 산성염 또는 그 수화물을 얻는 공정과,
얻어진 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 산성염 또는 그 수화물을 산성 용매의 존재 하에 염과 반응시켜서 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물을 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 2 항에 있어서,
5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 얻는 공정은 카르복실산류의 존재 하에 행하여지는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
카르복실산류는 포름산 또는 옥살산인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
카르복실산류는 옥살산인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
카르복실산류의 사용량은 2-아미노말론아미드에 대하여 0.001배몰∼0.05배몰인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
산성 화합물이 염산이고, 산성염이 염산염인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
산성 용매는 염산인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
산성 용매는 0.3몰/L∼0.8몰/L 염산인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
염은 카르복실산의 염인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
염은 카르복실산의 알칼리 금속염인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
염은 제 1 산해리정수(pKa1)가 2∼4인 카르복실산의 알칼리 금속염인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
염은 제 1 산해리정수(pKa1)가 3∼4인 카르복실산의 알칼리 금속염인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법. - 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존한 후에 있어서의 보존 전과의 결정의 색차(ΔE)가 6 이하이고, 산성 화합물의 함유율이 0.1질량% 이하인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정.
- 제 14 항에 있어서,
색차(ΔE)가 3 이하인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정. - 제 14 항에 있어서,
색차(ΔE)가 3 이하이고, 산성 화합물의 함유율이 0.05질량% 이하인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정. - 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존하기 전에 있어서의 결정이 무색, 담황색 또는 황색인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정. - 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존하기 전에 있어서의 결정이 무색 또는 만셀 표색계에서의 색상(H)이 1Y∼6Y인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 제조 방법에 의해 얻어지고, 온도 40℃, 상대습도 75%의 조건에서 2주간 보존한 후에 있어서의 보존 전과의 결정의 색차(ΔE)가 6 이하이며, 산성 화합물의 함유율이 0.1질량% 이하인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정.
- 제 20 항에 있어서,
색차(ΔE)가 3 이하인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정. - 제 20 항에 있어서,
색차(ΔE)가 3 이하이고, 산성 화합물의 함유율이 0.05질량% 이하인 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드·3/4 수화물의 결정. - 분말 X선 회절 패턴에 있어서 2θ로 나타내어지는 8.1, 12.6, 17.1, 19.3, 20.3 및 21.6°의 회절 각도에 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드 수화물의 결정.
- 분말 X선 회절 패턴에 있어서 2θ로 나타내어지는 8.1, 12.6, 17.1, 19.3, 20.3 및 21.6°의 회절 각도에 회절 피크를 갖는 5-히드록시-1H-이미다졸-4-카르복사미드 수화물의 결정을 함유하는 의약 조성물.
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5824569A (ja) | 1981-08-05 | 1983-02-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 |
EP0124961A2 (en) * | 1983-03-11 | 1984-11-14 | Warner-Lambert Company | A process for the production of 4-carbamoyl-1H-imidazolium-5-olate |
JPS60185727A (ja) | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Sumitomo Chem Co Ltd | 4−カルバモイルイミダゾリウム−5−オレ−ト製剤の安定化法 |
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Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4181731A (en) * | 1976-09-07 | 1980-01-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel therapeutic application of 4-carbamoyl-5-hydroxyimidazole |
JPS5625165A (en) * | 1979-08-08 | 1981-03-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel imidazole derivative |
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DE50114223D1 (de) | 2000-09-29 | 2008-09-25 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 5-chlor-4methylpyrazolen |
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JP2008530179A (ja) * | 2005-02-16 | 2008-08-07 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | カンナビノイドcb2受容体モジュレーターとしての1h−イミダゾール誘導体 |
UA94737C2 (ru) * | 2006-02-24 | 2011-06-10 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | Соединения на основе имидазола, композиция, которая их содержит, и их применение |
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EP0124961A2 (en) * | 1983-03-11 | 1984-11-14 | Warner-Lambert Company | A process for the production of 4-carbamoyl-1H-imidazolium-5-olate |
JPS60185727A (ja) | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Sumitomo Chem Co Ltd | 4−カルバモイルイミダゾリウム−5−オレ−ト製剤の安定化法 |
EP0159777A1 (en) * | 1984-03-05 | 1985-10-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate |
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