CN108484441A - 左卡尼汀中间体l-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法 - Google Patents

左卡尼汀中间体l-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左卡尼汀中间体L‑（‑）‑氯化3‑氰基‑2‑羟丙基三甲胺的合成方法，它是以（R）‑环氧氯丙烷为起始原料，先用气态氰化氢开环得到L‑（‑）‑4‑氯‑3‑羟基丁腈，再用三甲胺胺化得到L‑（‑）‑氯化3‑氰基‑2‑羟丙基三甲胺。开环反应结束后，需要用氮气置换少量溶解在物料中的氰化氢，并以联苯胺‑乙酸铜试纸不变蓝色为终点。本发明先用气态氰化氢进行开环，然后再用三甲胺胺化，这样能够获得高收率、高含量的左卡尼汀中间体L‑（‑）‑氯化3‑氰基‑2‑羟丙基三甲胺，而且采用气态氰化氢进行开环，这样在开环反应结束后只需用氮气将其置换出来，这样就不会影响后续三甲胺的回收，大大简化的后处理工艺。

Description

左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成 方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法。
背景技术
左卡尼汀（L-carnitine），别称L-肉碱、L-肉毒碱、左旋肉碱、维生素BT，其化学名为（3R）-（-）-3-羟基-4-三甲胺基丁酸。是一种广泛存在于人体内的一种氨基酸，参与人体的许多代谢过程，是体内脂肪氧化代谢的必须物质。主要功能是作为载体将长链脂肪酸从线粒体膜外输送到膜内促进脂肪酸的氧化，将脂肪代谢转变为能量，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织划为“特定条件的必须营养品”，我国卫生部也将左卡尼汀列为新型的营养强化剂。
左卡尼汀的应用十分广泛：作为消化药物能帮助消化、促进食欲；作为肉碱缺乏症的治疗药物可以降血脂、减肥和治疗心血管疾病；作为营养剂可以治疗急性氨中毒、昏迷及神经系统疾病；作为机能性食品添加剂用于婴儿奶粉，促进婴儿生长发育；用于运动型饮料，提高运动员的持久力和爆发力。所以，开展左卡尼汀合成方法的研究，具有十分重要的社会效益和经济效益。
L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺作为左卡尼汀的重要中间体，它的制备方法一直受到大家的关注。
目前，L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法主要有以下几种：
一、手性拆分法【参见文献1和文献2】。
以氯化3-氯-2-羟丙基三甲胺（CHPTMA）为起始原料，先与氰化钠反应得到氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺，然后用弱碱性阴离子树脂进行离子交换，最后用N-乙酰-L-谷氨酸进行手性拆分得到L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺。
该方法的不足在于：（1）由于氰化钠属于剧毒，在采购、储存、使用以及后处理等环节均存在严重的安全隐患。（2）离子交换和手性拆分不仅导致操作复杂，而且增加了生产成本。（3）氰化反应和离子交换会产生大量的三废，对环境污染严重。（4）总收率极低，氰化反应收率就不超过80%，拆分收率更是只有37%。
二、（S）-环氧氯丙烷法【参见文献3】。
以（S）-环氧氯丙烷为起始原料，先用三甲胺盐酸盐开环得到L-（-）-氯化3-氯-2-羟丙基三甲胺，再与氰化钠反应得到L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺。
该方法的不足在于：（1）同样存在氰化钠的安全隐患。（2）同样会产生大量的三废。（3）收率同样不高，通常不超过75%。
三、（R）-环氧氯丙烷法【参见文献4】。
由（R）-环氧氯丙烷、氢氰酸、三甲胺为原料，在碱催化剂作用下一步合成L-（-）-氯化3-氯-2-羟丙基三甲胺。
该方法的不足在于：（1）三个原料之间均存在反应的可能，导致该反应的副产物较多，收率较低。（2）由于氢氰酸和三甲胺均过量，因此，后处理极其复杂。
文献1：“氯化D,L-肉碱腈的制备和拆分研究”，肖鉴谋等，《化学世界》第46卷第4期，第234-237页，2005年。
文献2：“氯化3-氰-2-羟丙基三甲铵的拆分”，张小林等，《南昌大学学报（理科版）》第29卷第6期，第526-528、532页，2005年12月。
文献3：中国专利文献CN101723843A，公开日2010年6月9日。
文献4：中国专利文献CN102516105A，公开日2012年6月27日。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种安全性较高、三废较少、后处理简单、尤其是产物纯度和收率均较高、适合工业化大生产的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，它是以（R）-环氧氯丙烷为起始原料，先用气态氰化氢开环得到L-（-）-4-氯-3-羟基丁腈，再用三甲胺胺化得到L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺。
具体反应路线如下：
。
。
所述（R）-环氧氯丙烷与开环用气态氰化氢的摩尔比为1∶1～1∶1.08。
所述开环的反应温度为25～65℃，优选为55～60℃。
所述开环的反应时间为3～10h，优选为5～7h。
所述开环是在溶剂的存在下进行的；所述溶剂为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯、水中的一种，优选为甲苯。
所述开环反应结束后，需要用氮气置换少量溶解在物料中的氰化氢，并以联苯胺-乙酸铜试纸不变蓝色为终点，尾气用次氯酸钠水溶液吸收分解。
所述开环是在碱性催化剂的存在下进行的；所述碱性催化剂为脂肪胺，优选为三甲胺。
所述碱性催化剂的用量为（R）-环氧氯丙烷用量的0.1～5wt%，优选为0.5～3wt%。
所述（R）-环氧氯丙烷与胺化用三甲胺的摩尔比为1∶1.2～1∶2。
所述胺化的反应温度为80～120℃，优选为90～110℃。
所述胺化的反应时间为10～30h，优选为20～25h。
所述胺化的反应压力为1.0～3.0MPa，优选为1.0～2.0MPa。
本发明具有的积极效果：（1）本发明先用气态氰化氢进行开环，然后再用三甲胺胺化，这样能够获得高收率（90%以上）、高含量（98%以上）的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺。（2）本发明采用气态氰化氢进行开环，这样在开环反应结束后只需用氮气将其置换出来，这样就不会影响后续三甲胺的回收，大大简化的后处理工艺。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法具有以下步骤：
①将92.5g的（R）-环氧氯丙烷（1mol）和300mL的甲苯加入到500mL的高压釜中，然后加入2.0g的三甲胺，在55±1℃的温度下缓慢通入28.5g的氰化氢气体（1.05mol），通完保温反应6h，至GC检测（R）-环氧氯丙烷含量＜0.5wt%时，结束反应。
反应结束后，用氮气置换少量溶解在物料中的氰化氢，并以联苯胺-乙酸铜试纸不变蓝色为终点，尾气用次氯酸钠水溶液吸收分解。
②然后向高压釜中加入100g的三甲胺（1.69mol），在90±1℃的温度以及1.2MPa的压力下反应22h后，HPLC跟踪分析，至L-（-）-4-氯-3-羟基丁腈含量＜0.5wt%时，结束反应。
反应结束后，冷却至室温，恢复至常压，再减压蒸出部分溶剂，冷却结晶，离心分离，用无水乙醇洗涤结晶，减压干燥，得到162.4g的L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺，HPLC含量为98.2%（归一法），收率为91.0%【以（R）-环氧氯丙烷计】。
（实施例2～实施例4）
各实施例的合成方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
高压釜 500mL 500mL 50L 50L
（R）-环氧氯丙烷 92.5g 92.5g 9.25kg 9.25kg
氰化氢气体 28.5g 28.5g 2.85kg 2.85kg
开环溶剂 300mL甲苯 270mL甲苯 30L甲苯 28L甲苯
碱性催化剂 2.0g的三甲胺 1.5g的三甲胺 0.2kg的三甲胺 0.1kg的三甲胺
开环反应温度 55±1℃ 60±1℃ 55±1℃ 60±1℃
开环反应时间 6h 5h 7h 6h
三甲胺 100g 75g 8kg 10kg
胺化反应温度 90±1℃ 110±1℃ 90±1℃ 110±1℃
胺化反应压力 1.2MPa 1.6MPa 1.5MPa 1.3MPa
胺化反应时间 22h 24h 23h 25h
产物重量 162.4g 163.2g 16.2kg 16.1kg
含量 98.2% 98.1% 98.4% 98.3%
收率 91.0% 91.4% 90.8% 90.2%

Claims (10)

1.一种左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：它是以（R）-环氧氯丙烷为起始原料，先用气态氰化氢开环得到L-（-）-4-氯-3-羟基丁腈，再用三甲胺胺化得到L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺。
2.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述（R）-环氧氯丙烷与开环用氰化氢的摩尔比为1∶1～1∶1.08。
3.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环的反应温度为25～65℃，所述开环的反应时间为3～10h。
4.根据权利要求3所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环的反应温度为55～60℃，所述开环的反应时间为5～7h。
5.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环是在溶剂的存在下进行的；所述溶剂为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯、水中的一种。
6.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环是在碱性催化剂的存在下进行的；所述碱性催化剂为脂肪胺；所述碱性催化剂的用量为（R）-环氧氯丙烷用量的0.1～5wt%。
7.根据权利要求1至6之一所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述开环反应结束后，需要用氮气置换少量溶解在物料中的氰化氢，并以联苯胺-乙酸铜试纸不变蓝色为终点，尾气用次氯酸钠水溶液吸收分解。
8.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述（R）-环氧氯丙烷与胺化用三甲胺的摩尔比为1∶1.2～1∶2。
9.根据权利要求1所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述胺化的反应温度为80～120℃，所述胺化的反应时间为10～30h，所述胺化的反应压力为1.0～3.0MPa。
10.根据权利要求9所述的左卡尼汀中间体L-（-）-氯化3-氰基-2-羟丙基三甲胺的合成方法，其特征在于：所述胺化的反应温度为90～110℃，所述胺化的反应时间为20～25h，所述胺化的反应压力为1.0～2.0MPa。
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