RU2054415C1 - Кетопантотенат кальция, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция - Google Patents

Кетопантотенат кальция, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция Download PDF

Info

Publication number
RU2054415C1
RU2054415C1 RU9494008016A RU94008016A RU2054415C1 RU 2054415 C1 RU2054415 C1 RU 2054415C1 RU 9494008016 A RU9494008016 A RU 9494008016A RU 94008016 A RU94008016 A RU 94008016A RU 2054415 C1 RU2054415 C1 RU 2054415C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
calcium
pantothenate
ketopantothenate
activity
animals
Prior art date
Application number
RU9494008016A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94008016A (ru
Inventor
Г.С. Козлова
О.И. Семина
В.И. Гунар
Ю.Ф. Крылов
Original Assignee
Товарищество с ограниченной ответственностью "Пант"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Товарищество с ограниченной ответственностью "Пант" filed Critical Товарищество с ограниченной ответственностью "Пант"
Priority to RU9494008016A priority Critical patent/RU2054415C1/ru
Priority to CA002183754A priority patent/CA2183754A1/en
Priority to JP7522847A priority patent/JPH09509678A/ja
Priority to EP95912526A priority patent/EP0748792A1/en
Priority to PCT/RU1995/000032 priority patent/WO1995023782A1/ru
Publication of RU94008016A publication Critical patent/RU94008016A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2054415C1 publication Critical patent/RU2054415C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, так как обладает ацетилирующей активностью D-пантотената кальция. Сущность изобретения: продукт-кетопантотенат кальция, т.пл. 210 - 212oС, выход 89,7%. Реагент 1: кетопантолактон. Реагент 2: кальциевая соль β -аланина. Условия реакции: в среде низших алифатических спиртов. 3 табл.

Description

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается аналога пантотеновой кислоты (витамина B3) кальциевой соли N-(4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-1-бутирил)-β-аминопропионовой кислоты (кетопантотената кальция) формулы I
(HOCH2-
Figure 00000001
COCONHCH2CH2COO)2Ca
(l) проявляющего ацетилирующую активность D-пантотената кальция, и может быть использовано в медицине и животноводстве.
Пантотеновая кислота проявляет свои биологические свойства только в D-(R-) форме, DL-форма вдвое менее активна. D-Пантотеновая кислота в организме находится в структуре кофермента А (КоА), который играет центральную роль в обмене веществ человека и животных. Являясь коферментом ацетилирования, КоА в его ацильной форме участвует в биосинтезе углеводов, жирных кислот, аминокислот и белков, стеринов, в синтезе ацетилхлорина. Ацил-КоА необходим для реакций ацетилирования при биотрансформации чужеродных токсических соединений в организме с целью обезвреживания и выведения их из организма. Конъюгация с уксусной кислотой является основным путем инактивации большого количества лекарственных соединений: сульфаниламидов, гидразидов, производных ПАБК и др. КоА образуется в организме при участии цистеина, АТФ и пантотеновой кислоты, причем пантотеновая кислота является единственным незаменимым компонентов в биосинтезе КоА.
В настоящее время витамин В3 (за рубежом В5) широко используется в медицине в качестве профилактического и лечебного средства, а также в животноводстве, особенно в птицеводстве и свиноводстве, в качестве витаминной добавки в корм. Недостаток витамина у животных приводит к замедлению роста, снижению воспроизводства, снижению иммунитета к инфекционным заболеваниям.
Для медицинской и пищевой промышленности производится D-пантотенат кальция, для витаминизации кормов DL-пантотенат кальция, содержащий менее 50% активного вещества. Полупродуктом синтеза DL-пантотената кальция является синтетический DL-пантолактон. Для синтеза D-пантотената кальция используется D-пантолактон, который получают различными методами из DL-пантолактона. Все известные методы представляют собой многостадийные процессы с высокими затратами сырья, материалов, энергии и получением больших количеств отходов. Процесс получения D-пантолактона определяет экономику производства витамина. На мировом рынке стоимость витамина в D-форме в 3 раза выше стоимости препарата в DL-форме. Поэтому актуальным является получение новых соединений, обладающих витаминной активностью D-пантотената кальция, имеющих более низкую по сравнению с последним себестоимость при производстве.
Получена кальциевая соль кетопантотеновой кислоты, обладающая ацетилирующей активностью D-пантотената кальция и имеющая значительно более низкую себестоимость при производстве, чем D-пантотенат кальция, так как в синтезе кетопантотената кальция исключается дорогостоящий процесс разделения на энантиомеры пантолактона, то делает его производство менее материально и энергоемким, и экологически более безопасным. Из литературы [1,2,3] известно, что кетопантотеновая кислота не активна как ростовой фактор для микроорганизмов, для которых таковым является D-пентатеновая кислота, и, что кетопантотеновая кислота в опытах in vivo и in vitro превращается в D-пантотеновую кислоту.
Ранее кальциевая соль кетопантотеновой кислоты (кетопантотенат кальция), ее производство и использование в качестве средства, обладающего витаминной активностью D-пантотената кальция не были известны.
Создание нового препарата кетопантотената кальция позволит получить эффективное средство с биологической активностью d-пантотената кальция, которое может быть использовано в медицине и животноводстве.
Кетопантотенат кальция получают конденсацией кетопантолактона с кальциевой солью β -аланина в среде низших алифатических спиртов и последующим выделением продукта реакции осаждением ацетоном или упариванием и сушкой очищенного экстракцией водного раствора целевого продукта.
Строение кетопантотената кальция доказано с помощью данных элементного анализа и ИК-спектра. Кетопантотенат кальция белый порошок, хорошо растворим в воде, хуже в спирте, трудно растворим в ацетоне, хлороформе.
П р и м е р 1. 1,02 г (0,025 гмоль) кальция металлического нагревают 1 ч в 25 мл абсолютного этилового спирта, затем прибавляют 4,46 г (0,05 гмоль) β -аланина и перемешивают 1 при 65-70оС. К полученной массе прибавляют 6,55 г (0,05 гмоль) кетопантолактона и перемешивают 2 ч при 65оС. Затем спирт отгоняют, остаток растворяют в 40 мл воды, затем экстрагируют хлороформом. Водный слой фильтруют, упаривают и сушат. Получают 10,2 г. Выход 89,7% т.пл. 210-212оС.
Найдено, C 45,42; H 6,05; N 6,03; Ca 8,52.
C18H28O10N2Ca
Вычислено, C 45,47; H 5,97; N 5,92; Ca 8,46.
ИК-спектр, см-1: 3400 (ОН, NH); 1700 (СО), 1660, 1560 (амид I, II).
П р и м е р 2. К 4,46 г β -аланина в 25 мл метанола прибавляют 1,43 г окиси кальция и перемешивают час при 60-65оС. Затем прибавляют 6,55 г кетопантолактона и перемешивают час при нагревании. Затем метанол отгоняют до сиропообразного остатка, к которому при перемешивании прибавляют 50 мл ацетона. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 10,32 г, т. пл. 209-212оС.
Известно, что у интактных животных, получающих достаточные дозы пантотеновой кислоты, ускоряются реакции биотрансформации ариламинов. Таким образом представляется возможным с помощью пантотеновой кислоты регулировать процесс ацетилирования в организме животных и человека. В связи с этим создание новых средств, производных пантотеновой кислоты, изучение их влияния на ацетилирующую способность организма является актуальной задачей. Суммарную ацетилирующую способность организма оценивали методом количественного определения содержания ариламинов в исследуемом субстрате (моче). В качестве объекта ацетилирования выбирают ароматические амины, поскольку их использование позволяет оценивать активность как N-ацетиламинотрансферазы, так и (косвенно) содержание ацетил КоА.
Для целей данного исследования был выбран сульфацил натрия. Исследование ацетилирующей способности организма белых крыс проводили на беспородных половозрелых крысах-самцах при четырехдневном введении кетопантотената кальция. В каждую группу включали по 14 особей. Исследуемый препарат вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. На 4-й день через 4 ч после последнего введения исследуемого вещества внутрибрюшинно вводили раствор сульфацила натрия в дозе 20 мг/кг. Все крысы отсаживались в обменные клетки для сбора мочи. Полученные данные сравнивались с контролем (1 серия, только сульфацил Na) в дозе 20 мг/кг и с D-пантотенатом кальция (II серия).
Средний вес животных в группе колеблется в пределах 158,2±12,3 г, соответственно абсолютная доза сульфацила составила 3,16 ±0,25 мг. Измерения диуреза показали, что исследуемое вещество, как и D-пантотенат кальция не изменяет объем выделенной мочи по сравнению с I серией. Анализ результатов экспериментов свидетельствует, то процент выведения сульфацила с мочей значимо не отличался от результатов I и II серии.
Исследуемое вещество в 3 раза повышало экскрецию ацетилированного продукта по сравнению с контролем. При этом выведение свободного продукта снижалось на 10% По сравнению с D-пантотенатом кальция выведение сульфацила как в ацетилированной, так и в свободной форме практически не изменилось (табл. 1,2).
Таким образом, в итоге проведенных экспериментов установлено, что суммарная ацетилирующая способность организма белых крыс по тесту ацетилирования ароматических аминов (N-ацетилирование) значимо возрастает под влиянием кетопантотената кальция. При этом активность исследуемого вещества лишь незначительно превышала таковую D-пантотената кальция. Для определения острой токсичности кетопантотената кальция в эксперименте находилось 42 белых нелинейных мышей обоего пола, средней массой 18 ±3 г. Животные распределены на 7 групп по 6 голов в группе. Первые 6 групп получили кетопантотенат кальция внутрь одноразово в 0,2 мл дистиллированной воды в дозах: 3,4,5,6,7,8 г/кг массы. 7-я группа контрольная, мыши этой группы получили одноразово внутрь только по 0,2 мл дистиллированной воды. Наблюдение за мышами велось в течение 14 дней. Начиная с дозы 6 г/кг в первые 2 ч после введения препарата наблюдались признаки интоксикации: вялость, учащенное дыхание. Затем эти признаки бесследно проходили. Мыши всех групп практически здоровы, отклонений от контроля в состоянии и поведении животных не отмечено. По окончании опыта после забоя и визуального осмотра внутренних органов не обнаружено никаких изменений. Большие дозы препарата ввести не удалось из-за его дальнейшей нерастворимости. Кетопантотенат кальция можно считать малотоксичным соединением, так как его доза в 8,0 г/кг оказалась нетоксичной, а терапевтическая доза D-пантотената кальция равна 13,2 мг/кг. LD50 для D-пантотената кальция при пероральном введении равна 5,92 г/кг, следовательно, кетопантотенат кальция можно считать менее токсичным соединением, чем D-пантотенат кальция.
Изучение субхронической токсичности кетопантотената кальция проводилось в течение 2 месяцев в сравнении с D-пантотенатом кальция. В опыте находились 70 нелинейных белых крыс обоего пола, средней постановочной массой 72±5 г, которые распределены на 7 групп. Первые три группы животных получали кетопантотенат в 0,2 мл дистиллированной воды в дозах: 13,2 мг/кг (терапевтическая доза D-пантотената кальция), 132 и 264 мг/кг (дозы в 10 и 20 раз больше терапевтической) внутрь ежедневно в течение опыта. Следующие три группы животных получали в тех же дозах и тех же условиях для сравнения препарат D-пантотенат кальция. 7-я группа контрольная, включала интактных животных. Взвешивание животных еженедельное. Велось постоянное наблюдение за развитием и состоянием крыс. Увеличение массы животных за опыт показано в табл.3, из которой следует, что кетопантотенат кальция, как и сравниваемый с ним D-пантотенат кальция, при длительном применении оказался нетоксичным препаратом. Увеличение массы крыс, получавших кетопантотенат в разных дозах, было выше таковой у контрольных животных на 3,7-6, (соответственно дозам). Примерно в такой же степени было увеличение массы животных, получавших D-пантотенат кальция по сравнению с контролем. По окончании эксперимента при забое и тщательном визуальном осмотре внутренних органов животных ни в одной из групп не было обнаружено местно-раздражающего действия от введения кетопантотената. Исследование острой и субхронической токсичности при длительном введении кетопантотената кальция в разных дозах и местно-раздражающего действия при применении препарата в течение 2 месяцев показало, что кетопантотенат в остром опыте менее токсичен, чем сравниваемый с ним D-пантотенат кальция, и является малотоксичным соединением. При длительном применении в терапевтической, в 10 и 20 раз больше терапевтической дозах он оказался нетоксичным препаратом с выраженной активностью D-пантотената кальция. При длительном применении внутрь не обладает местно-раздражающим действием.
Таким образом, полученные данные по ацетилирующей активности и токсичности свидетельствует о том, что кетопантотенат кальция обладает выраженной активностью D-пантотената кальция и является малотоксичным соединением.
К преимуществам заявляемого соединения следует отнести его меньшую токсичность. Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать кетопантотенат кальция как перспективное средство В3-витаминной активности и значительно более низкой себестоимостью при производстве, чем D-пантотенат кальция, которое может быть использовано в медицине и животноводстве.

Claims (1)

  1. Кетопантотенат кальция формулы
    Figure 00000002

    обладающий ацетилирующей активностью D-пантотената кальция.
RU9494008016A 1994-03-02 1994-03-02 Кетопантотенат кальция, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция RU2054415C1 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU9494008016A RU2054415C1 (ru) 1994-03-02 1994-03-02 Кетопантотенат кальция, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция
CA002183754A CA2183754A1 (en) 1994-03-02 1995-02-24 Calcium ketopantothenate with acetylating properties
JP7522847A JPH09509678A (ja) 1994-03-02 1995-02-24 アセチル化特性を有するケトパントテン酸カルシウム
EP95912526A EP0748792A1 (en) 1994-03-02 1995-02-24 Calcium ketopantothenate with acetylating properties
PCT/RU1995/000032 WO1995023782A1 (fr) 1994-03-02 1995-02-24 Cetopantothenate de calcium presentant des proprietes acetylantes

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU9494008016A RU2054415C1 (ru) 1994-03-02 1994-03-02 Кетопантотенат кальция, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94008016A RU94008016A (ru) 1995-12-20
RU2054415C1 true RU2054415C1 (ru) 1996-02-20

Family

ID=20153276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9494008016A RU2054415C1 (ru) 1994-03-02 1994-03-02 Кетопантотенат кальция, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0748792A1 (ru)
JP (1) JPH09509678A (ru)
CA (1) CA2183754A1 (ru)
RU (1) RU2054415C1 (ru)
WO (1) WO1995023782A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005027898A1 (ja) * 2003-09-19 2007-11-15 独立行政法人理化学研究所 アミノ酸組成物
EP3512836A1 (en) * 2016-09-13 2019-07-24 Haplogen GmbH Antiviral compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL133049C (ru) * 1966-02-24
CH469671A (fr) * 1966-05-25 1969-03-15 Daiichi Seiyaku Co Procédé pour la préparation de DL-pantothénate de calcium
GB1158166A (en) * 1966-09-19 1969-07-16 Koffolk Chemical Works Ltd Calcium Pantothenate Compositions And Their Production
JP2609922B2 (ja) * 1989-02-28 1997-05-14 富士薬品工業株式会社 ２′―ケトパントテン酸エステル

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Wieland T., Chem. Ber., 1948, 81, 323. 2. Chem. Pharm. Bull., 1969, 17(2), 398-9. 3. J. Biochem., 1969, 65(2), 209-14. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0748792A1 (en) 1996-12-18
WO1995023782A1 (fr) 1995-09-08
CA2183754A1 (en) 1995-09-08
EP0748792A4 (en) 1996-11-11
JPH09509678A (ja) 1997-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AJ et al. An inborn error of metabolism with the urinary excretion of alpha-hydroxy-butyric acid and phenylpyruvic acid.
US5128367A (en) Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid
DE2607620C2 (de) 4-Amino-5-hexensäure und Verfahren zu deren Herstellung
DE69704561T2 (de) Stabile nicht-hygroskopische salze von l(-)carnitin und alkanoyl-l(-)carnitinen,ein verfahren zu deren herstellung und feste, oral verabreichbare zusammensetzungen, die solche salze enthalten
CN110372525A (zh) 一种以r-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成l-肉碱的制备方法
US5227518A (en) L-carnitine derivatives as therapeutical agents for treating myopathies and neuronal degeneration and for inhibiting proteolysis
GB2037306A (en) Cyclodextrin-camomile inclusion complexes and pharmaceutical compositions containing them
CH644590A5 (de) N-acetyl-para-aminophenyl-n'-acetylaminothiofettsaeureester-derivate.
JPS593998B2 (ja) ７−イソプロピルオキシイソフラボンの製造方法
Valentine et al. Carbon disulfide mediated protein crosslinking by N, N-diethyldithiocarbamate
US3907830A (en) Isoflavone derivatives
RU2054415C1 (ru) Кетопантотенат кальция, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция
DE2559989C3 (de) Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69923838T2 (de) Stereoisomere von propyl-isopropylacetamid, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS58131962A (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
RU2054000C1 (ru) Кетопантенол, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция
US4726941A (en) Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion
DE3873696T2 (de) Derivate des cysteins, verfahren zur herstellung und verwendung davon.
Hartles et al. Studies in detoxication. 18. A study of the relation between conjugation and deamination of p-hydroxybenzylamine and related compounds in the rabbit
FR2514768A1 (fr) Derives de phosphoramide, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US6306837B1 (en) Heavy metal chelating agent for oral administration, its synthesis and its uses in medicine and health protection
DE1965343A1 (de) Arzneimittel,insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskositaet und Anwendung als hustenstillendes Mittel,und Verfahren zu seiner Herstellung
EP3888471A1 (en) Application of glutamine derivative in preparation of animal feed additive
US4870056A (en) Acylated cyanamide composition
DE69323998T2 (de) Pharmazeutisch aktive flavilium verbindungen