CN106632071B - 乙醇促进二氯二茂钛高效催化制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法 - Google Patents

乙醇促进二氯二茂钛高效催化制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种乙醇促进二氯二茂钛高效催化制备3,4‑二氢嘧啶‑2‑酮衍生物的方法，该方法以芳醛、β‑双酮和尿素作为原料，以乙醇为溶剂和促进剂，以二氯二茂钛为催化剂，二氯二茂钛在乙醇的协同促进作用下，可高效、高产率制备3,4‑二氢嘧啶‑2‑酮衍生物。本发明所用催化剂用量少、价廉、无毒、对空气稳定，反应条件温和、时间短，操作简单，原子经济性高，反应结束后只需将产物经过简单的柱层析分离，即可得到3,4‑二氢嘧啶‑2‑酮衍生物，为3,4‑二氢嘧啶‑2‑酮衍生物的制备开辟了新的低成本且绿色高效的途径，具有广阔的应用前景。

Description

乙醇促进二氯二茂钛高效催化制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生 物的方法
技术领域
本发明涉及一种乙醇促进二氯二茂钛催化芳醛、β-双酮和尿素反应，高效制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法。
背景技术
3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物具有广泛的药理活性，如可用作钙拮抗剂、降压剂等，在抗过敏、抗癌、抗肿瘤、抗炎、抗高血压、抗微生物和抗真菌等方面显示出良好的活性。例如具有缓释作用的Eg5抑制剂(monastrol)，拥有抗癌作用的药物MAL3-101，以及具有很强的抗病毒、抗真菌和抗癌活性的胍类生物碱(Batzelladine B)等，均是3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物。
目前，用于制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的催化剂有CoCl·6H2O、NiCl2·6H2O、离子液体、三溴化铟、固体酸等。然而，现有方法总是存在一些需要进一步完善的地方，例如使用强酸或者毒性很大的催化剂、繁琐复杂的实验过程、缺少普适性以及反应条件太剧烈等，具体如Liu-Zhu Gong等利用BINOL-手性磷酸作为催化剂可有效地催化醛、β-双酮和尿素反应，合成3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，产率为54％～95％，然而该反应中反应时间过长，催化剂制备过程复杂且用量大，底物适用面较窄，并且反应需要有毒的有机溶剂。从经济角度来看，催化剂的稳定性和用量以及反应时间是评价催化剂性能的一个重要指标，因此有必要寻找稳定、价廉、高效、条件温和、对环境友好的催化剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物制备方法存在的缺点，提供一种操作简单、反应条件温和、高效制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：以乙醇为溶剂和促进剂，将芳醛、β-双酮和尿素按摩尔比为1:1～1.5:1～2混合均匀，并加入芳醛摩尔量5％～15％的二氯二茂钛，在50～80℃下反应7～12小时，分离纯化产物，得到3,4-二氢嘧啶-2-酮 衍生物。
上述的芳醛为
Figure BDA0001123714540000021
式中A、B、C各自独立的代表H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、CF3、Cl、Br、NO2中的任意一种，优选A代表H、甲氧基、F、Cl、Br、叔丁基中的任意一种，B、C代表H。
上述的β-双酮为
Figure BDA0001123714540000022
式中R1代表C1～C2烷氧基或C1～C2烷基，具体如：乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰丙酮等。
上述的二氯二茂钛的加入量优选为芳醛摩尔量的10％。
本发明以乙醇为溶剂和促进剂，以二氯二茂钛为催化剂，二氯二茂钛在乙醇的协同促进作用下，可高效催化芳醛、β-双酮和尿素直接反应得到3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物。本发明所用催化剂用量少、价廉、无毒、对空气稳定，反应条件温和、时间短，溶剂无毒，操作简单，原子经济性高，反应结束后只需将产物经过简单的柱层析分离，即可得到具有广泛的生物活性和药用价值的3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，为3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的制备开辟了新的低成本且绿色高效的途径，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
制备结构式如下的5-乙氧甲酰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮
Figure BDA0001123714540000023
向50mL史莱克管中加入0.0250g(0.1mmol)二氯二茂钛、102μL(1mmol)苯甲醛、128μL(1mmol)乙酰乙酸乙酯、0.120g(2mmol)尿素、4mL乙醇， 在70℃下搅拌反应10小时，停止反应，加入15mL二氯甲烷，旋转蒸发除去二氯甲烷，用硅胶柱分离(洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:1的混合液)，得到5-乙氧甲酰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为93％，产物的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),7.74(s,1H),7.34–7.29(m,2H),7.24(d,J＝6.9Hz,3H),5.15(d,J＝3.1Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.39,152.26,148.38,144.92,128.42,127.30,126.31,99.35,59.31,54.06,17.83,14.09。
对比例1
在实施例1中，所用的乙醇用等体积的甲醇替换，其它步骤与实施例1相同，得到5-乙氧甲酰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为38％。
对比例2
在实施例1中，所用的乙醇用等体积的正己烷替换，其它步骤与实施例1相同，得到5-乙氧甲酰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为28％。
实施例2
制备结构式如下的4-(4-氯苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮
Figure BDA0001123714540000031
在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的4-氯苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到4-(4-氯苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为81％，产物的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),7.81(s,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),5.19(d,J＝2.4Hz,1H),3.98(dd,J＝12.4,6.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.31,152.22,148.76,143.88,131.98,128.38(d,J＝14.7Hz),99.04,59.36,53.63,17.91,14.11。
实施例3
制备结构式如下的4-(4-溴苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮
Figure BDA0001123714540000041
在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的4-溴苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到4-(4-溴苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为90％，产物的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),7.81(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),5.17(d,J＝12.4Hz,1H),3.98(dd,J＝13.2,6.4Hz,2H),2.28(s,3H),1.08(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.30,152.24,148.75,144.29,131.38,128.68,120.48,99.00,59.38,53.71,17.94,14.13。
实施例4
制备结构式如下的5-乙氧甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮
Figure BDA0001123714540000042
在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的4-甲氧基苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到5-乙氧甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为90％，产物的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),7.70(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.13(d,J＝3.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,3H),2.26(s,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.47,158.56,152.36,148.05,137.14,127.51,113.76,99.72,59.24,55.08,53.49,17.83,14.14。
实施例5
制备结构式如下的4-(4-叔丁基苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮
Figure BDA0001123714540000051
在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的4-叔丁基苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到4-(4-叔丁基苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为88％，产物的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),7.70(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),5.14(d,1H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.25(s,9H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.44,152.39,149.64,148.18,141.97,125.94,125.14,99.54,59.23,53.54,34.19,31.14,17.83,14.12。
实施例6
制备结构式如下的4-(4-氟苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮
Figure BDA0001123714540000052
在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的4-氟苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到4-(4-氟苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为87％，产物的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(s,1H),7.75(s,1H),7.30–7.23(m,2H),7.18–7.11(m,2H),5.16(d,J＝3.2Hz,1H),4.03–3.93(m,2H),2.26(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.29,162.59,160.16,152.09(d,J＝9.3Hz),148.53(d,J＝3.9Hz),141.17(d,J＝3.0Hz),128.29(d,J＝8.2Hz),115.13(d,J＝21.1Hz),115.02–114.71(m),99.21(d,J＝4.3Hz),59.24,53.41,17.81,14.03。
实施例7
制备结构式如下的4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮
Figure BDA0001123714540000061
在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的3,4-二甲氧基苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为86％，产物的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),7.70(s,1H),6.91–6.85(m,2H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),5.13(d,J＝3.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.72(d,J＝3.4Hz,6H),2.27(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.51,152.40,148.56,148.17(d,J＝4.9Hz),137.42,118.00,111.79,110.55,99.50,59.26,55.52(d,J＝10.0Hz),53.58,17.81,14.19。
实施例8
制备结构式如下的5-甲氧甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮
Figure BDA0001123714540000062
在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的4-甲氧基苯甲醛替换，乙酰乙酸乙酯用等摩尔的乙酰乙酸甲酯替换，其它步骤与实施例1相同，得到5-甲氧甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，其产率为90％，产物的波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),7.71(s,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),5.12(d,J＝3.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.53(s,3H),2.27(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.94,158.54,152.31,148.38,136.92,127.41,113.82,99.39,55.07,53.30,50.79,17.86。

Claims (2)

1.一种乙醇促进二氯二茂钛高效催化制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法，其特征在于：以乙醇为溶剂和促进剂，将芳醛、β-双酮和尿素按摩尔比为1:1～1.5:1～2混合均匀，并加入芳醛摩尔量5%～15%的二氯二茂钛，在50～80 ℃下反应7～12小时，分离纯化产物，得到3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物；
上述的β-双酮为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，式中R1代表C1～C2烷氧基；
上述的芳醛为
Figure 320058DEST_PATH_IMAGE002
，式中A代表H、甲氧基、F、Cl、Br、叔丁基中的任意一种，B、C代表H。
2.根据权利要求1所述的乙醇促进的二氯二茂钛催化高效制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法，其特征在于：所述的二氯二茂钛的加入量是芳醛摩尔量的10%。
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