CN1763015B - 一种罗舒伐他汀及其药用盐的制备方法及中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺硫基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R.5S)-3.5-二羟基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其药用盐的新方法及新的中间体。该新方法反应时间短、反应步骤少、收率高、成本较低。

Description

一种罗舒伐他汀及其药用盐的制备方法及中间体
技术领域
本发明涉及制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺硫基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R.5S)-3.5-二羟基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其药用盐的新方法及新的中间体。
背景技术
美国专利US5 260 440提供了制备(II)的方法，但该方法使用了价格昂贵的4-甲基吗啉-N-氧化物和四丙基铵化过钙酸作氧化剂，但该方法反应时间长，杂质多，收率低。
中国专利CN1340054A提供了将DPPO与BFA连结的方法，并经进一步反应获得罗钙伐他汀(Rosuvastatin)。该方法使用了价格昂贵的BFA，在合成DPPO中还用到了价格高昂的二苯基次膦酸乙酯。该方法步骤长，总收率低，成本较高。
发明内容
本发明的目的是希望找出一种反应时间短、反应步骤少、收率高、成本较低的方法。
发明人通过如下技术方案来具体实现发明目的的：
HMG-CoA还原酶抑制剂(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3.5-二羟基庚-6-烯酸(Rosuvastatin)及其药用盐的制备方法包括以下过程：
该化合物用于治疗高胆固醇血症，高甘油三酯血症。
美国专利US5260440提供了制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)的方法，但该方法使用了价格昂贵的4-甲基吗啉-N-氧化物和四丙基铵化过钌酸作氧化剂，还使用了粉末状的4A分子筛，该方法以二氯甲烷为反应溶剂，反应约2小时，但得到的混合物杂质极多，收率较低(71％)。
我们采用吡啶氯铬酸盐(PCC)、吡啶重铬酸盐(PDC)等作氧化剂，在同样的溶剂下反应2小时即可实现将[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醇(I)完全转化为(II)，收率可达92％，杂质也大为减少，不需柱层析即可很容易地得到结晶的(II)。
中国专利CN1340052A提供了将氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦(DPPO)与[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯(BFA)(制备美国专利US4977279)连结的方法，并经进一步反应获得罗舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)。该方法使用了价格昂贵的BFA，在合成DPPO中还用到了价格高昂的二苯基次膦酸乙酯。该方法步骤长，从母核和侧链的起始原料算起，合成总步骤超过20步，总收率低，成本高。
制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)、[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的适宜条件类似于美国专利US6335449中公开的条件，该文献提供了合成伊伐他汀(Itavastatin，或名Pitavastatin)中间体3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙基-2-烯的方法。
本发明提供了制备Rosuvastatin的另一种方法，该方法步骤短，总收率高，具有较低的成本。
本发明提供了制备【4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶】甲醛(II)的方法，及制备【4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)】嘧啶(III)、【4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)】嘧啶(IV)、(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)、及其氢化产物(VI)、以及氢化后分离得到的钠盐(VII)、酸(VIII)和Rosuvastatin的方法。
在制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)的方法中，反应溶剂为非极性溶剂，包括苯、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷，四氢呋喃、二甲氧基乙烷等，或其混合物，优选三氯甲烷和二氯甲烷。
该方法使用的氧化剂为PCC或PDC，反应温度0-+50℃。
在制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)的方法中，我们采用了相转移催化剂，在NaOH水溶液中反应，可以很容易地得到(III)，反应溶剂可为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等，优选苯和甲苯，反应温度0-+50℃。
在制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的方法中，我们使用了DIAIH作还原剂，反应溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等，优选苯和甲苯，反应温度0-+50℃。
在制备(R.S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)的方法中，可使用氢化钠，氨基钠，特丁基氧化钾，特戊基氧化钠等无机减，以及正丁基锂，甲基锂，六甲基二硅烷胺基钠，六甲基二硅烷胺基锂等有机碱，反应溶剂为苯、甲苯、THF等。
在制备(VI)的方法中，使用三乙基硼烷、二乙基甲氧基硼烷配合硼氢化钠、硼氢化钾作还原剂，反应溶剂为苯、甲苯、THF等，反应温度-90-+50℃。
在制备(VII)的方法中，使用R-(+)-α-苯乙胺或S-(-)-α-苯乙胺，反应溶剂为苯、甲苯、THF等，反应温度0-50℃。
具体实施方式
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。但本发明不限于此。
实施例1 [4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-
嘧啶]甲醛(II)的制备。
在二氯甲烷(25ml)5.4gPCC的混悬液中一次性加入6g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醇(I)的二氯甲烷(37ml)溶液，室温搅拌2h，倾入EA(200ml)与水(200ml)的混合液中，振荡后分层，有机相用水洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次，减压浓缩，得到灰色结晶5.5g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II).1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.97(S.1H)，7.64(m.2H)，7.26(m.2H)，4.02(m.1H)，3.64(s.3H)，3.56(s.3H)，1.33(d.3H)，1.31(d.3H)。
实施例2 [4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-
(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)的制备
在6g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶]甲醛(II)(17mol)中加入25ml甲苯，室温搅拌溶解，之后加入氰甲基磷酸二乙酯5.8ml(18.6mol)，0.2ml Aliquat 336(0.40mmol，3％于(II))。搅拌中滴入5N氢氧化钠溶液10ml，滴入时间2h。滴完后再搅拌2h。加水，终止反应，分层，有机层水洗至中性，减压浓缩得浅黄色结晶5.6g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)(摩尔收率：88％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.58(m.2H)，7.52(d.1H)，7.19(m.2H)，5.30(d.1H)，3.60(s.3H)，3.53(s.3H)，3.30(m.1H)，1.33(d.3H)，1.31(d.3H)。
实施例3  [4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-
(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的制备
4.5g[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯基腈)]嘧啶(III)(12mol)，用50ml甲苯溶解，冷至-50℃左右，滴入二异丁基铝氢甲苯溶液(1M)24ml(24mmol，2倍)，滴入时间超过2h，滴完后再保持2h。之后加入0.8ml甲醇，搅拌40min，再加入1N盐酸溶液3.5ml，搅拌1.5h。分层，用水，NaHCO3洗后，浓缩可得4.0g白色结晶[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)(摩尔收率88.2％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.62(d.1H)，7.71(m.2H)，7.58(m.2H)，7.59(dd.1H)，6.20(dd.1H)，3.60(s.3H)，3.52(s.3H)，3.39(m.1H)，1.33(d.3H)，1.31(d.3H)。
实施例4 (R.S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰
氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯
(V)的制备
N2下，将424mg氢化钠分散于13.2mlTHF中，冷至5℃，滴入乙硫乙酸甲酯1.84g(15.8mmol)保持30min。用超过1.5h滴入1M正丁基锂正己烷溶液15.8ml(15.8mmol)，0℃搅拌30min，液氮冷却至-78℃，超过30min滴入[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-(1-丙烯醛)]嘧啶(IV)的四氢呋喃溶液(1.94g/6.5ml，5.30mmol)，之后再保持30min，升温至0℃，搅拌1h。用冷的3N盐酸溶液终止，乙醚提取，有机层经水、饱和氯化钠溶液洗后干燥，浓缩，柱层折(环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分离，得到3.05g白色结晶(R.S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯(V)(摩尔收率：81％)。1H-NMR(CDCl3，400MHZ)：7.60(m.2H)，7.05(m.2H)，6.50(d.1H)，5.61(d.1H)，4.16(m.2H)，3.52(s.3H)，3.4-3.60(m及6r.2H)，3.46(s.5H)，3.52(s.6H)，3.33(m.1H)，1.20(d.6H)。
实施例5 (±)(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-
甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸甲酯或
乙酯(VI)的制备
N2下，将2.5g(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(V)(5.08mmol)用10ml无水甲醇及48ml四氢呋喃溶解，冷却至-78℃，滴入二乙基甲氧基硼烷(1M in THF)6ml(6mmol)，搅拌30min后分次加入硼氢化钠0.2g(4.88mmol)，于-78℃搅拌4h之后，缓缓升至室温搅拌过夜。次日滴入冰乙酸1.2ml，搅拌1h后减压浓缩干，加入甲醇65ml，再减压浓缩干，重复此操作一次，加入100ml乙酸乙酯和110ml水溶解，振荡分层，有机层用半饱和氯化钠洗，水洗，减压浓缩，柱层折(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到1.9g白色结晶(±)(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸甲酯(VI)(摩尔收率：76％)。
实施例6 (E)-7-[4-(4-氟苯基)-6异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)
氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3.5-二羟基庚-6-烯酸
(Rosuvastatin)及其钙盐的制备
N2下，将1.2g(2.43mmol)(±)-(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸甲酯或乙酯(VI)用30ml甲苯溶解后，加入R-(+)-α-苯乙胺5ml，室温搅拌过夜，次日倾入50ml水中，用1N盐酸洗，水洗，有机层减压浓缩干，柱层折(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到0.4g白色结晶(+)-(R，S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸甲酯(VII)。用甲醇5ml溶解此化合物，滴入用3.2ml水溶解的氢氧化钠0.032g(0.8mmol)，室温搅拌2h，经HPLC检测当(VII)小于2％时，加入10ml乙酸乙酯/正己烷(1∶1)，搅拌，取下层，将其加热至60℃，搅拌中加入醋酸钙溶液(0.08g/25ml水)，滴完后再在60℃搅拌2h，缓缓降至室温后停止搅拌，次日过滤，可得0.4g(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙，即Rosuvastatin。

Claims (8)

1.一种制备HMG-CoA还原酶抑制剂(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3.5-二羟基庚-6-烯酸及其药用盐的方法，该方法包括以下反应步骤：
2.如权利要求1的制备方法，其特征在于(II)的制备方法，该方法包括：
(1)在中性及略偏酸性条件下，氧化(I)得到(II)；
(2)反应在0℃-+50℃的温度下进行；
(3)使用二氯甲烷，三氯甲烷，苯作溶剂，使用吡啶氯铬酸盐、吡啶重铬酸盐作氧化剂。
3.如权利要求1的制备方法，其特征在于(III)的制备方法，该方法包括：
(1)在碱性条件下，碱使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液或甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾，氧化(II)得到(III)；
(2)反应在0℃-+50℃的温度下进行；
(3)每当量(II)使用0.5-5％的相转移催化剂，相转移催化剂首选Aliquat336；
(4)每当量(II)使用1.05-1.20倍的氰甲基膦酸二乙酯。
4.如权利要求1的制备方法，其特征在于(IV)的制备方法，该方法包括：
(1)在中性条件下，还原(III)→(IV)；
(2)反应在-20℃-+50℃温度下进行；
(3)每当量(III)使用1.05-1.35倍还原剂，还原剂首选二异丁基铝氢。
5.如权利要求1的制备方法，其特征在于(V)的制备方法，该方法包括：
(1)在碱性条件下，将(IV)与乙酰乙酸甲酯或乙酯缩合；
(2)反应温度在-90℃-+50℃条件下进行；
(3)每当量(IV)使用1-4.5倍氢化钠、氢化钙、氨基钠可用有机或无机碱，及2.0-6.0倍正丁基锂、甲基锂，六甲基二硅烷胺基钠有机碱。
6.如权利要求1的制备方法，其特征在于(VI)的制备方法，该方法包括：
(1)在中性条件下，反应温度在-90℃-+50℃下进行；
(2)每当量(V)使用了1.0-3.0倍的还原剂，还原剂为三乙基硼烷或二乙基甲氧基硼烷与硼氢化钠或KBH4的组合物。
7.如权利要求1的制备方法，其特征在于(VII)的制备方法，该方法包括：
(1)在中性条件下，反应温度0-+50℃下进行；
(2)每当量(VI)使用了1.05-1.25倍的分离试剂，分离试剂为R-(+)-α-苯乙胺S-(-)-α-苯乙胺。
8.如权利要求1的制备方法，其特征在于式V中间体的结构式如下：
Figure FSB00000361150500031
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