JP5416403B2 - 純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの調製方法 - Google Patents
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Description
本発明の第一の態様において、本発明は、ロスバスタチンのカルシウム塩の製造方法であり、それが
a)ロスバスタチンのC1からC5のアルキルエステルを、非プロトン性溶媒の存在下で塩基を用いて、または非プロトン性溶媒および水との混合物存在下で塩基を用いて加水分解して、ロスバスタチン塩の溶液を得ること;
b)上記のようにして得られたロスバスタチン塩を、カルシウム源を用いて変換して、ロスバスタチンカルシウムを得ること;
c)ロスバスタチンの該カルシウム塩を単離すること;
を含む、方法を提供する
本発明のもう一つの態様において、ロスバスタチンのC1からC5の該エステルは、ロスバスタチンの固体ナトリウム塩に変換され得、それは得られた該溶液から単離される。前記単離塩は、優れた取り扱い上の物理的性質を有する。
a)ロスバスタチンのC1からC5のアルキルエステルを、水で場合により希釈した非プロトン性溶媒中で塩基を用いて加水分解すること;
b)過剰の非プロトン性有機溶媒を除去すること;
c)水に乏しい溶液を、場合により水の添加で希釈すること;
d)上記のようにして得られた塩基のロスバスタチン塩水溶液を、場合により水と混和しない有機溶媒で洗浄すること;
e)塩基のロスバスタチン塩水溶液を酸性化すること;
f)結果生じた該ロスバスタチン酸を、水と混和しない該有機溶媒で抽出すること;
g)得られた該抽出液から、水と混和しない該有機溶媒を除去して、単離されたロスバスタチン遊離酸を得ること;
を含む手順に従って単離され得る。
本発明の目的は、実質的に不純物を含まない、純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの新規調製方法を見出すことであり、この調製方法は、例えば先行技術の方法で公知の反応溶媒としてのC1からC4のアルコールといったアルコール類の使用を回避し、先行技術の方法に基づいて調製されたロスバスタチンカルシウムに含まれる、例えばロスバスタチンO−エチルといったロスバスタチンO−アルキル不純物(Scheme 1参照)、の除去をもたらすであろう。
クロマトグラフィー純度は、以下の方法によるHPLC法で決定する。装置:Waters Alliance2695セパレーションモジュール、検出器PDA2996、ソフトウェアEmpower5.0。カラム:Xterra RP18、3μm、150×4.6mm。移動相、A:緩衝液10mM KH2PO4、pH=2.5、B:アセトニトリル。温度:45℃。流速:1.2ml/min。波長:224および242nm。注入体積:20μl。グラジエント表:
ロスバスタチンtert−ブチルエステル(60.0g、111.6mmol)をTHF/水の4:1混合物500mLに溶解する。該透明溶液を30℃に加温し、8.0M NaOH(15mL、120.0mmol)を分割添加する。該反応混合物を30℃で2時間撹拌して、透明な黄色溶液を得る。次にTHFを減圧下(20mbar)、40℃で完全に除去する。該残留水溶液を水で希釈して500mLとし、AcOEt(2×200mL)で洗浄する。該有機層からの分離後、水相を減圧下(20mbar)、40℃で蒸留し、溶解した該AcOEtを完全に除去する。ロスバスタチン酸ナトリウムの該残留透明溶液(440mL)を水(60mL)で希釈して500mLとし、40℃に加温する。激しく撹拌しているロスバスタチン酸ナトリウム溶液に、Ca(OAc)2・H2O(14.8g、84.0mmol、60mLの水中)を40℃で5分にわたり滴下添加する。添加完了後、該懸濁液を更に30分間、40℃で撹拌する。該白色沈殿をろ別する。次に湿った白色固体を水(200mL)に懸濁させ、1時間、20℃で激しく撹拌する。該不溶沈殿をろ過で集め、水(200mL)で洗浄し、真空中40℃で乾燥し、ロスバスタチンカルシウム塩48.5g(86.8%)を白色粉末として得る(HPLC:99.87%)。
ロスバスタチンtert−ブチルエステル(3.0g、5.6mmol)を、THF/水の4:1混合物25mlに溶解する。該透明溶液を30℃に加温し、8.0M NaOH(0.75mL、6.0mmol)を分割添加した。該反応混合物を30℃で2時間撹拌し、透明な黄色溶液を得る。次にTHFを減圧下(20mbar)、40℃で完全に除去する。該残存水溶液を水で25mLまで希釈し、AcOEt(2x10mL)で洗浄する。該有機層から分離後、水相を減圧下(20mbar)、40℃で蒸留し、溶解したAcOEtを完全に除去する。ロスバスタチン酸ナトリウムの該残存透明溶液を水で25mLまで希釈し、凍結乾燥して、ロスバスタチンナトリウム塩2.81g(100%)を白色粉末として得る。
実施例5で得た白色固体のロスバスタチンナトリウムを水(30mL)に溶解し、溶液をろ過して透明な無色溶液を得る。1.0M HCl(0.5mL)を添加して、溶液のpHを7に調節する。激しく撹拌しているロスバスタチン酸ナトリウム溶液に、Ca(OAc)2・H2O(0.74g、4.2mmol、3mLの水中)を1分間にわたって常温で滴下添加し、ロスバスタチンカルシウムを沈殿させる。添加完了後、該懸濁液を更に45分間、常温で撹拌する。該白色沈殿をろ別し、水(2×10mL)で洗浄し、真空中40℃で乾燥し、ロスバスタチンカルシウム塩2.43g(87.0%)を白色粉末として得る(HPLC:99.72%)。
ロスバスタチンカルシウム塩(2.0g、2.0mmol)に、アセトン/水の2:1混合物10mLを添加する。該混合物を常温で30分間撹拌し、白色不透明溶液を得る。次に更にアセトン/水の2:1混合物1mLを該混合物に添加する。常温で10分間撹拌した後、該混合物より白色固体が多量に沈殿する。該沈殿をろ過で集める。真空中40℃で乾燥後、結晶性ロスバスタチンカルシウム一水和物塩1.67g(82.0%)を得る。結晶形態は、回折図(図2)と先行技術由来の参照図とを比較することにより確認する。
ロスバスタチンtert−ブチルエステル(27.0g、50.2mmol)を、THF/水の4:1混合物225mLに溶解する。該透明溶液を30℃に加温し、8.0M NaOH(6.75mL、54.0mmol)を分割添加する。該反応混合物を30℃で2時間撹拌し、透明な黄色溶液を得る。次にTHFを減圧下(20mbar)、40℃で完全に除去する。該残存水溶液を水で225mLまで希釈し、AcOEt(3×90mL)で洗浄する。激しく撹拌しているロスバスタチン酸ナトリウム溶液に、37%HCl(4.2mL、50.2mmol)を常温で滴下添加する。得られた遊離酸の該白色エマルジョンをAcOEt(150mL)で抽出する。該有機層から分離後、水相を更にAcOEt(2×50mL)で抽出する。有機層を併せて、水(3×30mL)で洗浄する。次に減圧下(20mbar)、40℃でAcOEtを除去する。該残留物を最小量のアセトニトリル(MeCN)に溶解し、該溶媒を減圧下(20mbar)、40℃で素早く蒸発させ、遊離ロスバスタチン酸の該固体残留物25.48gを得る。
次に、固体遊離ロスバスタチン酸をアセトニトリル(MeCN)(100mL)に溶解し、透明な溶液を得る。激しく撹拌しているロスバスタチン遊離酸溶液に、tert−オクチルアミン(6.83g、50.2mmol)を1分間にわたって常温で滴下添加する。10分未満で該溶液から白色固体が多量に沈殿し、該混合物の固化を引き起こす。この固体を次に、ヘキサン/MeCNの1:2混合物75mLで処理し、濃い懸濁液を得る。該白色沈殿をろ過し、真空中40℃で乾燥して、白色粉末27.6gを得る。この粉末をヘキサン(100mL)に懸濁し、1時間常温で激しく撹拌する。該不溶沈殿をろ過で集め、ヘキサン(50mL)で洗浄し、真空中40℃で乾燥して、ロスバスタチンtert−オクチルアンモニウム塩27.4g(89.4%)を白色結晶性粉末として得る。
Claims (20)
- 残存するナトリウムカチオン含有量が0.1重量%未満である非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法であって、
a)ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルを、テトラヒドロフランの存在下で、またはテトラヒドロフランと水との混合物の存在下で、水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、ロスバスタチンナトリウムの溶液を得ること;
b)このようにして得られたロスバスタチンナトリウムをカルシウム源により変換して、ロスバスタチンカルシウムを得ること;
c)得られたロスバスタチンカルシウムを水に再温浸すること;
d)得られたロスバスタチンカルシウムを高速回転機構を備えた分散機によって撹拌すること;および
e)残存するナトリウムカチオン含有量が0.1重量%未満である非晶質ロスバスタチンカルシウムを単離すること;
を含む、前記方法。 - ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルが、ロスバスタチンメチルまたはロスバスタチンtert−ブチルである請求項1に記載の方法。
- ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルが、ロスバスタチンtert−ブチルである請求項2に記載の方法。
- テトラヒドロフランと水の比が、体積で5:1〜1:5である請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- テトラヒドロフランと水の比が、体積で4:1〜1:3である請求項4に記載の方法。
- カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウム、およびC1〜C20アルカン酸のカルシウム塩からなる群より選択される請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- C1〜C20アルカン酸のカルシウム塩が、酢酸カルシウムおよびその一水和物、パルミチン酸カルシウムおよびピバル酸カルシウムからなる群より選択される請求項6に記載の方法。
- 残存するナトリウムカチオン含有量が0.1重量%未満である非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法であって、
a)ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルを、場合によってエーテルと組合せたアミド溶媒中で水酸化ナトリウムを用いて加水分解すること;
b)前記溶媒を除去して、ロスバスタチンナトリウムの固体残留物を得ること;
c)任意選択的に、得られたロスバスタチンナトリウムの固体残留物をエーテルで洗浄し、固形のロスバスタチンナトリウムを単離すること;
d)前記ロスバスタチンナトリウムの固体残留物を水と混合して、ロスバスタチン・ナトリウムの水溶液を得ること;
e)得られた前記溶液にカルシウム源を添加して、ロスバスタチンカルシウムを沈殿させること;
f)得られたロスバスタチンカルシウムを水に再温浸すること;
g)得られたロスバスタチンカルシウムを高速回転機構を備えた分散機によって撹拌すること;および
h)残存するナトリウムカチオン含有量が0.1重量%未満である非晶質ロスバスタチンカルシウム塩を単離すること;
を含む、前記方法。 - ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルが、ロスバスタチンメチルまたはロスバスタチンtert−ブチルである請求項8に記載の方法。
- ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルが、ロスバスタチンtert−ブチルである請求項9に記載の方法。
- アミド溶媒が、N,N−ジメチルアセトアミドである請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
- エーテルが、ジエチルエーテルである請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。
- N,N−ジメチルアセトアミドとジエチルエーテルの比が、体積で1:1〜3:1である請求項11または請求項12に記載の方法。
- カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウムおよびC1〜C20アルカン酸のカルシウム塩からなる群から選択される請求項8〜13のいずれか1項に記載の方法。
- C1〜C20アルカン酸のカルシウム塩が、酢酸カルシウムおよびその一水和物、パルミチン酸カルシウム、2−エチルヘキサン酸カルシウム、並びにピバル酸カルシウムからなる群から選択される請求項14に記載の方法。
- 前記分散機の運転速度が、6000〜30000rpmである請求項1又は8に記載の方法。
- 前記分散機の運転速度が、15000〜25000rpmである請求項16に記載の方法。
- 前記分散機の運転速度が、16000〜20000rpmである請求項17に記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法によって調製した非晶質ロスバスタチンカルシウムを、アセトンと水との混合物に接触させる、結晶ロスバスタチンカルシウム一水和物の調製方法。
- さらに、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療用および/または予防用のロスバスタチンカルシウムを含む医薬を製造することを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
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