JP2008543899A - 純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの調製方法 - Google Patents

Abstract

実質的に不純物を含まない、純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの新規調製方法が開示されている。他のカチオンを用いて他のロスバスタチン塩に変換され得る（例えばカルシウムカチオンを用いてロスバスタチンカルシウムを得る）ロスバスタチンの溶液を得るための、ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステル、好ましくはロスバスタチンメチルまたはロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルの、例えば水酸化ナトリウムといった塩基を用いて、非プロトン性溶媒存在下、好ましくはテトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または非プロトン性溶媒および水との混合物存在下で加水分解することを含む方法。ロスバスタチンアミン塩類も同様に得られる。本発明の別の好ましい態様において、ロスバスタチン遊離酸は、例えばロスバスタチンカルシウム水和物といったロスバスタチン溶媒和物類を含んだ、例えばロスバスタチンカルシウム、ロスバスタチンナトリウム、または様々なロスバスタチンアミン塩類といった様々なロスバスタチン塩類に変換され得る。ロスバスタチンカルシウムは、高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。

Description

本発明は、実質的に不純物を含まない、純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの新規調製方法に関する。

ロスバスタチンは、治療において、市販薬として、そのカルシウム塩として投与される、（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−ヘプテン酸に対する一般名であり、以下式１に図示するが、本化合物は酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡリダクターゼ（ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ）の阻害剤であり、高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。ロスバスタチン、およびロスバスタチンカルシウムの合成は、特許ＥＰ−Ｂ−５２１ ４７１に最初に開示され、全合成の最終二工程で、ロスバスタチンのメチルエステル（ロスバスタチンメチル）の、例えばエタノールといった極性溶媒中、塩基存在下での加水分解、続いてロスバスタチンのナトリウム塩（ロスバスタチン酸ナトリウム）の単離、および前記ロスバスタチンのナトリウム塩の、水溶性カルシウム塩を用いる、水性条件下でのロスバスタチンのカルシウム塩への変換ににより提供される。ＥＰ−Ｂ−５２１ ４７１に開示された該中間体の調製方法は、参照により本明細書に組み込まれる。

ＷＯ２００５／０２３７７８は、ロスバスタチンのＣ_１からＣ_４のアルキルエステル、好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを用いて、Ｃ_１からＣ_４のアルコール、好ましくはエタノール存在下で、ロスバスタチン塩、例えばそのナトリウム塩の溶液への変換によるロスバスタチンカルシウムの調製方法を開示しており、前記溶液にカルシウム源を添加することにより前記塩をロスバスタチンカルシウムに変換した。

ＷＯ２０００／０４２０２４に記載されているが、ロスバスタチンカルシウムの新規結晶形態が、（ｉ）水およびアセトニトリルとの体積比１：１の混合物から、（ｉｉ）水およびアセトンとの体積比１：１、または水、メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの体積比１：１：１の混合物から、ロスバスタチンカルシウムの非結晶形態の結晶化により、調製できる。

ＷＯ２００５／０４０１３４は、公知の結晶ロスバスタチンカルシウムから得られる９９％を超す純度を有する非結晶ロスバスタチンカルシウムを記載している。該結晶形態は、先行技術で公知の方法である非結晶ロスバスタチンカルシウムの結晶化により調製し得る。

有機カルボン酸のアルカリ金属塩がしばしば、単離で問題の原因となる可能性のある、吸湿性であることはよく知られている。実際に、ロスバスタチンカルシウム塩の調製での中間体となり得るロスバスタチンのナトリウム塩の単離は、反応条件や、制御が困難な溶媒類の蒸発に影響される、収率および物理的状態の点で再現性がない場合がある。ＷＯ０５／２３７７８は、ロスバスタチンナトリウム塩を単離せずに、その水溶液から不純物を抽出することにより、前記問題を回避しようと試みたが、しかし反応溶剤としてＣ_１からＣ_４のアルコール類を使用することにより、特有の不純物への変換のリスクが依然存在している。すなわち、アルコール性アルカリ溶液中のβ−ヒドロキシ酸類は、再アルコキシ化後に特有の副生成物（Ｓｃｈｅｍｅ１参照。式中ＲおよびＲ_１は、独立にＣ_１からＣ_５のアルキル基を意味する）、例えばロスバスタチンＯ−エチルといったロスバスタチンＯ−アルキルをもたらす可能性のある、脱水を受けることが公知である。

図１に表された苛酷安定性試験の結果から、ロスバスタチンがアルコール性溶剤としてのエタノール中で特有の分解を受けたことは明白である。ＮＮ ２０−４７．１４３で示される特有不純物は、Ｏ−エチルエーテル誘導体（Ｓｃｈｅｍｅ１参照。式中Ｒは、エチル（Ｅｔ）基を意味する）であり、そのような不純物が観測されなかったアセトン溶液と比較して、ＨＰＬＣにより０．３５面積％で検出された。

したがって、顕著な量の副生成物を全く含まない、純粋なロスバスタチンカルシウムの効率的な調製方法の必要性が、依然存在している。

（発明の概要）
本発明の第一の態様において、本発明は、ロスバスタチンのカルシウム塩の製造方法であり、それが
ａ）ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルを、非プロトン性溶媒の存在下で塩基を用いて、または非プロトン性溶媒および水との混合物存在下で塩基を用いて加水分解して、ロスバスタチン塩の溶液を得ること；
ｂ）上記のようにして得られたロスバスタチン塩を、カルシウム源を用いて変換して、ロスバスタチンカルシウムを得ること；
ｃ）ロスバスタチンの該カルシウム塩を単離すること；
を含む、方法を提供する
本発明のもう一つの態様において、ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５の該エステルは、ロスバスタチンの固体ナトリウム塩に変換され得、それは得られた該溶液から単離される。前記単離塩は、優れた取り扱い上の物理的性質を有する。

本発明の更なる態様において、該ロスバスタチン遊離酸（「ロスバスタチニン酸」）は、（図面を挿入（規則２６））
ａ）ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルを、水で場合により希釈した非プロトン性溶媒中で塩基を用いて加水分解すること；
ｂ）過剰の非プロトン性有機溶媒を除去すること；
ｃ）水に乏しい溶液を、場合により水の添加で希釈すること；
ｄ）上記のようにして得られた塩基のロスバスタチン塩水溶液を、場合により水と混和しない有機溶媒で洗浄すること；
ｅ）塩基のロスバスタチン塩水溶液を酸性化すること；
ｆ）結果生じた該ロスバスタチン酸を、水と混和しない該有機溶媒で抽出すること；
ｇ）得られた該抽出液から、水と混和しない該有機溶媒を除去して、単離されたロスバスタチン遊離酸を得ること；
を含む手順に従って単離され得る。

更に本発明のもう一つの態様は、ロスバスタチン酸に対して溶媒中でカチオン源を単に添加することにより、上記のようにして得られたロスバスタチン酸（ロスバスタチニン酸）を、ロスバスタチンのいずれかの塩、例えばそのナトリウム塩またはカルシウム塩へ変換することを提示する。

ロスバスタチン酸をそのカルシウム塩に非水溶剤中で変換することにより、実質的に無水のロスバスタチンカルシウム塩が得られ得る。

更に本発明の別の態様は、ロスバスタチンカルシウム一水和物の、新規でより簡便な調製方法を提示する。

本発明に従ってこのように改善された手順で調製されたロスバスタチンカルシウムは、クロマトグラフィー純度が少なくとも９９．５％であり、その上、本発明の非常に純粋な出発物質Ｃ_１からＣ_５のロスバスタチンエステルを使用する場合は、９９．８％を超す純度であり、また更に、一部の例では、所望のロスバスタチンカルシウムのクロマトグラフィー純度は、９９．９％を超す可能性がある。

語句「クロマトグラフィー純度」は、ＨＰＬＣ（“Ｈｉｇｈ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”）により決定される純度を意味する。

そして本発明の最後の態様は、上記方法に従って調製されたロスバスタチンカルシウムを具備する医薬品製剤、および前記医薬品製剤を、それを必要とする哺乳類に投与する段階を含む高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療法を提供する。

該出発物質エステルは、好ましくはロスバスタチンのメチルエステルであってよく、更に好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステル（ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチル）であってよい。

上記方法の段階ａ）のいずれかの非プロトン性溶媒は、該反応に使用され得、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。

段階ａ）の該上記方法で使用される該塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらの類似物からなる群より選択される。

いずれかの適切なカルシウム源の供給源が、利用され得、好ましくは塩化カルシウムまたは酢酸カルシウムである。

上記段階ｄ）およびｆ）で使用される水と混和しない該溶媒は、例えば酢酸エステル類といったＣ_１−Ｃ_４エステル類、好ましくは酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、エーテル類、塩素化炭化水素類、環状炭化水素類からなる群より選択される。

上記方法の段階ｅ）で水性溶液の酸性化のための酸として、例えば塩酸または硫酸といった、いずれかの無機酸または有機酸が、使用され得る。

用語「ロスバスタチン酸」は、（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸を意味する。

［発明の詳細な開示］
本発明の目的は、実質的に不純物を含まない、純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの新規調製方法を見出すことであり、この調製方法は、例えば先行技術の方法で公知の反応溶媒としてのＣ_１からＣ_４のアルコールといったアルコール類の使用を回避し、先行技術の方法に基づいて調製されたロスバスタチンカルシウムに含まれる、例えばロスバスタチンＯ−エチルといったロスバスタチンＯ−アルキル不純物（Ｓｃｈｅｍｅ １参照）、の除去をもたらすであろう。

更に本発明の目的は、先行技術の方法では単離が困難であった、例えばロスバスタチンナトリウムまたはロスバスタチン酸といった中間体ロスバスタチン塩の容易で簡便な調製および単離を、良好な品質、結晶性および再現性で可能にするであろう新規方法、ならびに前記中間化合物類の、所望の市販ロスバスタチンカルシウムへの、簡便で容易な変換を可能にするであろう新規方法を見出すことである。

用語「実質的に不純物を含まない」は、ＨＰＬＣの面積百分率で測定された全不純物が０．５％未満であること、好ましくはＨＰＬＣの面積百分率で測定された全不純物が０．２％未満であること、最も好ましくはＨＰＬＣの面積百分率で測定された全不純物が０．１％未満であることを意味する。

われわれは予想外にも、また驚くべきことに、出発物質ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステル類の加水分解により上記問題が解決されたことを見出し、ここでは先行技術の方法で公知の溶剤としてのＣ_１からＣ_４のアルコール類を使用する代わりに、水を添加した非プロトン性溶媒中で前記加水分解が行われる。適したいずれかの非プロトン性溶媒を使用してもよいが、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。

本発明の第一の態様において、アルキルがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、およびｔｅｒｔ−アミル基を意味し、最も好ましくはロスバスタチンのｔｅｒｔ−ブチルエステルである、ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルを、非プロトン性溶媒−水混合物中で塩基と、好ましくは塩基として水酸化ナトリウムと、他の溶媒類との混合物であってよいテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）含有溶媒中で、好ましくはあらゆる比率のＴＨＦと水との混合物、より好ましくは体積比が５：１から１：５のテトラヒドロフランと水との混合物中で反応させる。純粋なＴＨＦも同様に溶媒として採用してよい。前記加水分解反応の完結後、好ましくはロスバスタチンナトリウムが得られる。出発物質ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のエステルの加水分解は、２０℃から６０℃の温度で実施され得る。該加水分解は、３０分（６０℃で）から２時間（２０℃で）以内で完了する。その後、得られた該反応混合物は、水性に乏しい加水分解溶媒がその前に使用されていた場合は、もう一つの溶媒で、好ましくは水で希釈され得る。その後、該非プロトン性有機溶媒は場合により除去され、該残存水溶液は、エステル類、エーテル類、塩素化炭化水素類、または環状炭化水素類、好ましくは、例えば酢酸エステル類、より好ましくは酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、または環状炭化水素類といった、より使用者に扱いやすい溶媒類からなる群より選択される、水と混和しない有機溶媒で洗浄され、純粋なロスバスタチンアルカリ塩、好ましくはロスバスタチンのナトリウム塩の水溶液を得る。

別法では、水に富む溶媒中での前記加水分解後、該反応混合物は、例えばテトラヒドロフランといった、水との該混合物の有機物成分を事前に部分的に蒸発させることなく、エステル類、エーテル類、塩素化炭化水素類、または環状炭化水素類からなる群より選択される、好ましくは例えば酢酸エステル類または環状炭化水素類といった、より使用者に扱いやすい溶媒類から選択される、より好ましくは酢酸エチルである、水と混和しない有機溶媒で洗浄される。

その後、カルシウムイオン源（例えばハロゲン化カルシウム、好ましくは塩化カルシウム、および、例えば硝酸カルシウムまたは水酸化カルシウム、Ｃ_１−Ｃ_２０アルカン酸のカルシウム塩、好ましくはパルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウム、または酢酸カルシウムといった他のカルシウム源）が、ロスバスタチン塩の該溶液に、好ましくはロスバスタチンナトリウム塩の該溶液に、添加される。最も好ましいカルシウム源は、酢酸カルシウム一水和物（Ｃａ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏ）である。Ｃａ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏの添加は、０℃から４０℃の間の温度で実施され得る。Ｃａ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏは一度に、または５から６０分かけて滴下して添加され得る。Ｃａ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏの添加後、結果生じた懸濁液は、０℃から４０℃の温度で、３０分から２時間撹拌され得る。所望の該ロスバスタチンカルシウムは、固体沈殿として生成され得、これは都合よく単離される。

前記方法からの得られた非結晶ロスバスタチンカルシウムは、クロマトグラフィー的に純粋である（ＨＰＬＣで測定され、９９．５％面積以上、たいていの場合は９９．８％面積以上）が、さまざまな量の残存カチオン類、前記加水分解で使用された水酸化ナトリウムの場合は、ナトリウムカチオンの残存量を含む可能性がある。大部分のナトリウムカチオンを除去する際に変換方法をより再現性よくするために、撹拌に対して特別な注意を払う必要がある。従って、該反応混合物からのロスバスタチンカルシウム塩の該沈殿生成は、高速回転機構を備えた分散機に使われるｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．（ドイツ、シュタウフェン）のブランド名）を用いて、６０００ｒｐｍから３００００ｒｐｍの運転速度で、好ましくは１５０００ｒｐｍから２５０００ｒｐｍで、最も好ましくは１６０００ｒｐｍから２００００ｒｐｍで、前記反応混合物の撹拌により実行され得る。得られた該ロスバスタチンカルシウムは、真水中で同様の条件でＵｌｔｒａｔｕｒａｘ（登録商標）撹拌を実施して再度温浸され得る。そのような好ましい場合に、ナトリウムカチオン含有量は、所望のロスバスタチンカルシウム内において重量で０．１％未満に低下する。

所望の該ロスバスタチンカルシウム生成物からのカチオン性不純物の洗浄は、水中だけでなく、適切な溶媒／水混合物中、好ましくはテトラヒドロフラン／水混合物中で行なわれ得る。

アセトンおよび水との混合物を用いたロスバスタチンカルシウムの該処理を適用して、ロスバスタチンカルシウム塩の一水和物が調製され得る。前記生成物の得られた結晶形態は、Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）解析（図２を参照）により確認されたように、先行技術由来のロスバスタチンカルシウム一水和物と同一である。ロスバスタチンカルシウム一水和物は、いずれかの形態のロスバスタチンカルシウムを、アセトンおよび水との混合物中で再処理することによって調製され得、または他のロスバスタチン塩類もしくはロスバスタチン酸を、アセトンおよび水との混合物中でカルシウム源を用いて変換することによって調製され得る。

出発物質Ｃ_１からＣ_５のロスバスタチンエステル類の加水分解において、非プロトン性溶媒類と塩基とを使用するが、水を使用しない本発明の第二の態様において、該非プロトン性溶媒類は、減圧下、１０℃から５０℃の温度で蒸発される。加水分解に使用された該塩基との、得られた該ロスバスタチンの塩は単離され得る。出発物質Ｃ_１からＣ_５のロスバスタチンエステル類の前記無水的開裂に使用される好ましい溶媒は、アミド類、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、場合により、例えばジエチルエーテルといったエーテル類から選択されるもう一つの溶媒との組み合わせである。上記のように、該出発物質ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５エステルは、純粋なＤＭＡ中で、またはＤＭＡおよびエーテルとの体積比１：１から３：１の混合物中で、塩基を用いて加水分解される。加水分解は、０℃から３０℃の温度で実施され得、３０から９０分以内に完了される。所望の該ロスバスタチン塩の沈殿生成は、例えばジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（^ｔＢｕＭｅＯ）、ジイソプロピルエーテル（^ｉＰｒ_２Ｏ）といったエーテル類の追加的量を用いて、達成され得る。このような場合、溶媒類の除去後、結果生じた該ロスバスタチン塩、好ましくはロスバスタチンナトリウム塩は洗浄され、容易にろ過できる固体として単離される。用語「減圧」は一般的に、約１０ｍｂａｒから約５０ｍｂａｒの圧力を指す。

その後ロスバスタチンナトリウム塩は、水に溶解され、ついでカルシウムイオン源を添加する。カルシウム源の添加前に、塩基のロスバスタチン塩の該水溶液は、場合により水と混和しない有機溶媒で洗浄され得、続いて前記溶媒が除去され得る。例えばハロゲン化カルシウム、好ましくは塩化カルシウム、例えば硝酸カルシウムまたは水酸化カルシウム、Ｃ_１−Ｃ_２０アルカン酸のカルシウム塩、好ましくはパルミチン酸カルシウム、２−エチルヘキサン酸カルシウム、ピバル酸カルシウム、または酢酸カルシウムといった他のカルシウム源が、前記変換で使用され得る。Ｃａ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏの添加は、０℃から４０℃の間の温度で実施され得る。Ｃａ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏは一度に、または５から６０分かけて滴下して添加され得る。Ｃａ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏの添加後、懸濁液を、０℃から４０℃の温度で、３０分から２時間撹拌され得る。得られた該非結晶ロスバスタチンカルシウムが、容易に単離される固体沈殿として生成され得る。またこの態様では、ロスバスタチンカルシウムに含まれるナトリウムカチオンの残存量は、上述のように、撹拌および再度の温浸での特別の注意をはらい、低減され得る。

前述のいずれかの手順に基づいて単離されたロスバスタチンカルシウム塩は、非結晶形態である。該最終生成物ロスバスタチンカルシウムはまた、溶媒和物として、好ましくはロスバスタチンカルシウム一水和物として、都合よく単離され得、これはロスバスタチンカルシウムに添加されたアセトンおよび水との混合物から、好ましくは体積比２：１のアセトンおよび水との混合物から、単離され得る。これは先行技術由来の既に公知の長く続く手順に比べより簡単な手順である。

記載の手順は、高純度の所望のロスバスタチンカルシウムを提供し、ここでは本発明の第一の態様によれば、このように生成されたロスバスタチンカルシウムの該純度は、ＨＰＬＣによる測定で、９９．８％面積を超し、好ましくは９９．９％面積を超すが、一方で、第二の態様によれば、生成された該ロスバスタチンカルシウムは、９９．５％面積を超し、好ましくは９９．７％面積を超す。

本発明の第三の態様において、出発物質Ｃ_１からＣ_５のロスバスタチンエステル類の該加水分解における非プロトン性溶媒類の使用は、純粋な固体ロスバスタチン酸の単離を可能にする。非プロトン性溶媒−水混合物および塩基であるとして先に記述された加水分解条件を実施すること、および、有機溶媒の大部分を除去後、結果生じた該ロスバスタチン塩の水性溶液は無機酸、好ましくは塩酸を用いて酸性化され、ロスバスタチン遊離酸が、例えばエーテル類、エステル類、塩素化炭化水素類、好ましくはＣ_１−Ｃ_４酢酸エステル類、最も好ましくは酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）といった、水と混和しない、または部分的に混和する有機溶媒中に抽出される。

本発明に基づくロスバスタチン固体遊離酸の単離、または純粋なロスバスタチン遊離酸溶液の調製は、種々の新規ロスバスタチンアミン塩類および種々の無水ロスバスタチン塩類の調製を可能にする。この後に示された実施例において、ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム（２，４，４−トリメチル−２−ペンチルアンモニウム）塩、および無水ロスバスタチンカルシウム塩が調製され得る。ロスバスタチンアミン塩の調製は、溶媒としてアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中で、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（２，４，４−トリメチル−２−ペンチルアミン）を、該ロスバスタチン遊離酸溶液に添加し、続いて反応完結後に該ロスバスタチンｔｅｒｔ−アミン塩沈殿をろ別することで行なわれ得る。

無水非結晶ロスバスタチンカルシウム塩の調製はまた、酢酸ｉｓｏ−ブチル溶媒中で、２−エチルヘキサン酸カルシウムを該ロスバスタチン遊離酸溶液に添加し、続いて非結晶ロスバスタチンカルシウムの該沈殿をろ別して行なわれ得る。実質的に無水のロスバスタチンカルシウムは、水が存在しないことが望まれる、本発明の特有の医薬品製剤で使用され得る。用語「実質的に無水」は、無水ロスバスタチンカルシウム中の該水分含量が、重量で０．１％未満であることを意味する。

本発明の種々の態様は、以下のスキーム２に示され、以下の実施例で詳細に記述されている。

分析法
クロマトグラフィー純度は、以下の方法によるＨＰＬＣ法で決定する。装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５セパレーションモジュール、検出器ＰＤＡ２９９６、ソフトウェアＥｍｐｏｗｅｒ５．０。カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３μｍ、１５０×４．６ｍｍ。移動相、Ａ：緩衝液１０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ＝２．５、Ｂ：アセトニトリル。温度：４５℃。流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ。波長：２２４および２４２ｎｍ。注入体積：２０μｌ。グラジエント表：

該検体の粉末Ｘ線回折スペクトルは、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ−５０００に記載される、ＣｕＫα放射、２°から３７°２θまでの範囲、０．０４°２θきざみ、積分時間１秒、０．６のスリットＶ２０。

ロスバスタチンナトリウム塩溶液を経由するロスバスタチンカルシウム塩の調製
ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水の４：１混合物５００ｍＬに溶解する。該透明溶液を３０℃に加温し、８．０Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ）を分割添加する。該反応混合物を３０℃で２時間撹拌して、透明な黄色溶液を得る。次にＴＨＦを減圧下（２０ｍｂａｒ）、４０℃で完全に除去する。該残留水溶液を水で希釈して５００ｍＬとし、ＡｃＯＥｔ（２×２００ｍＬ）で洗浄する。該有機層からの分離後、水相を減圧下（２０ｍｂａｒ）、４０℃で蒸留し、溶解した該ＡｃＯＥｔを完全に除去する。ロスバスタチン酸ナトリウムの該残留透明溶液（４４０ｍＬ）を水（６０ｍＬ）で希釈して５００ｍＬとし、４０℃に加温する。激しく撹拌しているロスバスタチン酸ナトリウム溶液に、Ｃａ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏ（１４．８ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、６０ｍＬの水中）を４０℃で５分にわたり滴下添加する。添加完了後、該懸濁液を更に３０分間、４０℃で撹拌する。該白色沈殿をろ別する。次に湿った白色固体を水（２００ｍＬ）に懸濁させ、１時間、２０℃で激しく撹拌する。該不溶沈殿をろ過で集め、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で乾燥し、ロスバスタチンカルシウム塩４８．５ｇ（８６．８％）を白色粉末として得る（ＨＰＬＣ：９９．８７％）。

ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１２０ｍＬに溶解し、８．０Ｍ ＮａＯＨ（２１ｍＬ）で処理した水３００ｍｌを分割添加する。該反応混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温まで放冷し、メチルシクロヘキサン２×５４０ｍｌで洗浄する。

水相を６０℃で減圧下、全体積２２０ｍｌまで蒸発させ、有機溶媒類を除去する。得られた該残留物を脱気した脱塩水で、全体積４４０ｍｌまで再希釈する。結果生じた該溶液に活性炭１．０ｇを加え、該懸濁液を半時間撹拌する。活性炭をろ別する。該ろ液の体積の半分（全４４０ｍｌのうち２２０ｍｌ）に、塩化カルシウム水溶液２５．５ｍｌ（４Ｍ塩化カルシウム１０．５ｍｌと脱塩水１５ｍｌから調製）を、氷浴上で撹拌しながら添加する。生成した該懸濁液を、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて約１８０００ｒｐｍで３分間激しく処理する。該沈殿をろ別し、脱塩水１００ｍｌに新たに懸濁させ、Ｕｌｔｒａｔｕｒａｘ（登録商標）を用いて１８０００ｒｐｍで３分間、氷浴上で再度処理する。該生成物をろ過で分離し、氷冷した脱気脱塩水３０ｍｌで洗浄し、該フィルターから集め、１２時間５０℃で、真空デシケータ内で乾燥する。

収量：非結晶ロスバスタチンカルシウム２５．０５ｇ（９９．７５％面積、ＨＰＬＣ、０．０８５％Ｎａ）。

ろ液のもう一つの分割量２２０ｍｌを、ｕｌｔｒａｔｕｒａｘ混合の代わりに機械的撹拌を行うことを除けば同一の方法で処理する。収量２５．１１ｇ（９９．７２％面積、ＨＰＬＣ、１．５５％Ｎａ）。

ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、８．０Ｍ ＮａＯＨ（３．５１ｍＬ）で処理した水５０ｍＬを分割添加する。該反応混合物を５０℃で１時間撹拌する。結果生じた該溶液の３分の１（全７８ｍｌのうち２６ｍｌ）を、メチルシクロヘキサン３５ｍｌで洗浄する。メチルシクロヘキサン相を脱塩水３ｍｌで抽出する。併せた水相を酢酸ｉｓｏ−プロピル２０ｍｌで洗浄する。次に水相を、減圧下５０℃での蒸発により全体積１５−２０ｍｌまで濃縮する。これを氷浴上で冷却し、４Ｍ塩化カルシウム水溶液１．１ｍｌを、撹拌しながら１分以内に徐々に加える。これを氷浴上で更に３０分間撹拌し、該沈殿生成物をろ過により分離する。該沈殿を脱塩水４．０ｍｌで洗浄し、該フィルターから集め、室温で１２時間、真空デシケータ中で乾燥する。

収量：非結晶ロスバスタチンカルシウム２．２２ｇ。

更に二つの分割量を酢酸エチル２０ｍｌまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌでそれぞれ洗浄し、収量および品質は同様である。

ロスバスタチンナトリウム塩の調製
ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水の４：１混合物２５ｍｌに溶解する。該透明溶液を３０℃に加温し、８．０Ｍ ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を分割添加した。該反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、透明な黄色溶液を得る。次にＴＨＦを減圧下（２０ｍｂａｒ）、４０℃で完全に除去する。該残存水溶液を水で２５ｍＬまで希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。該有機層から分離後、水相を減圧下（２０ｍｂａｒ）、４０℃で蒸留し、溶解したＡｃＯＥｔを完全に除去する。ロスバスタチン酸ナトリウムの該残存透明溶液を水で２５ｍＬまで希釈し、凍結乾燥して、ロスバスタチンナトリウム塩２．８１ｇ（１００％）を白色粉末として得る。

ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を常温でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解し、透明な黄色溶液を得る。次にＮａＯＨ ８．０Ｍ（０．７５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、常温で撹拌している溶液に滴下添加する。該反応混合物を常温で３０分間撹拌し、透明な黄色溶液を得る。次にＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）を、激しく撹拌している該反応混合物に分割添加すると、速やかに濁り、該混合物から淡黄色オイルが分離する。激しい撹拌をして２０分後、オイルは固化し、微細白色沈殿が生成する。該懸濁液を常温で２．５時間撹拌する。該白色沈殿（ロスバスタチン酸ナトリウム）をろ別し、Ｅｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。

単離されたロスバスタチンナトリウム塩からのロスバスタチンカルシウム塩の調製
実施例５で得た白色固体のロスバスタチンナトリウムを水（３０ｍＬ）に溶解し、溶液をろ過して透明な無色溶液を得る。１．０Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加して、溶液のｐＨを７に調節する。激しく撹拌しているロスバスタチン酸ナトリウム溶液に、Ｃａ（ＯＡｃ）_２・Ｈ_２Ｏ（０．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、３ｍＬの水中）を１分間にわたって常温で滴下添加し、ロスバスタチンカルシウムを沈殿させる。添加完了後、該懸濁液を更に４５分間、常温で撹拌する。該白色沈殿をろ別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で乾燥し、ロスバスタチンカルシウム塩２．４３ｇ（８７．０％）を白色粉末として得る（ＨＰＬＣ：９９．７２％）。

結晶性ロスバスタチンカルシウム一水和物塩の調製
ロスバスタチンカルシウム塩（２．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、アセトン／水の２：１混合物１０ｍＬを添加する。該混合物を常温で３０分間撹拌し、白色不透明溶液を得る。次に更にアセトン／水の２：１混合物１ｍＬを該混合物に添加する。常温で１０分間撹拌した後、該混合物より白色固体が多量に沈殿する。該沈殿をろ過で集める。真空中４０℃で乾燥後、結晶性ロスバスタチンカルシウム一水和物塩１．６７ｇ（８２．０％）を得る。結晶形態は、回折図（図２）と先行技術由来の参照図とを比較することにより確認する。

固体ロスバスタチン遊離酸の調製
ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水の４：１混合物２２５ｍＬに溶解する。該透明溶液を３０℃に加温し、８．０Ｍ ＮａＯＨ（６．７５ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を分割添加する。該反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、透明な黄色溶液を得る。次にＴＨＦを減圧下（２０ｍｂａｒ）、４０℃で完全に除去する。該残存水溶液を水で２２５ｍＬまで希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×９０ｍＬ）で洗浄する。激しく撹拌しているロスバスタチン酸ナトリウム溶液に、３７％ＨＣｌ（４．２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）を常温で滴下添加する。得られた遊離酸の該白色エマルジョンをＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）で抽出する。該有機層から分離後、水相を更にＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を併せて、水（３×３０ｍＬ）で洗浄する。次に減圧下（２０ｍｂａｒ）、４０℃でＡｃＯＥｔを除去する。該残留物を最小量のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）に溶解し、該溶媒を減圧下（２０ｍｂａｒ）、４０℃で素早く蒸発させ、遊離ロスバスタチン酸の該固体残留物２５．４８ｇを得る。

ロスバスタチンの結晶性ｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩の調製
次に、固体遊離ロスバスタチン酸をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１００ｍＬ）に溶解し、透明な溶液を得る。激しく撹拌しているロスバスタチン遊離酸溶液に、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（６．８３ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を１分間にわたって常温で滴下添加する。１０分未満で該溶液から白色固体が多量に沈殿し、該混合物の固化を引き起こす。この固体を次に、ヘキサン／ＭｅＣＮの１：２混合物７５ｍＬで処理し、濃い懸濁液を得る。該白色沈殿をろ過し、真空中４０℃で乾燥して、白色粉末２７．６ｇを得る。この粉末をヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁し、１時間常温で激しく撹拌する。該不溶沈殿をろ過で集め、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で乾燥して、ロスバスタチンｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩２７．４ｇ（８９．４％）を白色結晶性粉末として得る。

ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルエステル２０．０ｇを、テトラヒドロフラン４０ｍｌおよび水１００ｍｌとの混合物に溶解し、次に８Ｍ ＮａＯＨ ７．０ｍｌを添加し、４０℃で１時間撹拌する。結果生じた該溶液をメチルシクロヘキサン２００ｍｌで洗浄する。メチルシクロヘキサン相を脱塩水５ｍｌで抽出する。水相を併せてロスバスタチンナトリウム塩溶液の全体積１４０ｍｌを得る。

この溶液に酢酸ｉｓｏ−ブチル１８０ｍｌおよび、脱塩水２１ｍｌ中の８５％オルトリン酸５．４ｍｌとを添加すると、ここで発生したロスバスタチン遊離酸は、該有機相に抽出され、生じた該層を分離する。該有機相に活性炭３．０ｇおよび無水硫酸マグネシウム３０ｇとを添加し、結果生じた該懸濁液を４５分間撹拌する。続くろ過で、ろ液２４０ｍｌを得た。

該ろ液に、２−エチルヘキサン酸カルシウムの０．４Ｍ酢酸ｉｓｏ−ブチル溶液８４ｍｌを添加する。次に、該反応混合物にｎ−ヘプタン２４０ｍｌを氷浴上で撹拌しながら徐々に添加する。該固体沈殿をろ別し、酢酸ｉｓｏ−ブチル／ヘキサン混合物（１：１）１２０ｍｌで洗浄する。

収量：乾燥後、非結晶ロスバスタチンカルシウム１９．７ｇが得られる。

本発明による調整方法スキーム。 ロスバスタチン安全性試験結果。 実施例７Ｘ線回析図。

Claims (31)

1. 純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの製造方法であり、
   ａ）ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルを、非プロトン性溶媒存在下で塩基を用いて、または非プロトン性溶媒および水との混合物存在下で塩基を用いて加水分解して、ロスバスタチン塩の溶液を得ること；
   ｂ）上記のように得られたロスバスタチン塩を、カルシウム源により変換して、ロスバスタチンカルシウムを得ること；
   ｃ）非結晶ロスバスタチンカルシウムを単離すること；
   を含む前記方法。
2. ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルが、ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
3. 非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
4. テトラヒドロフランと水の比が体積で５：１から１：５である、請求項１から３に記載の方法。
5. テトラヒドロフランと水の比が、体積で４：１から１：３である、請求項１から３に記載の方法。
6. 水酸化ナトリウムが、塩基である、請求項１に記載の方法。
7. カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウム、およびＣ_１−Ｃ_２０アルカン酸のカルシウム塩からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
8. Ｃ_１−Ｃ_２０アルカン酸のカルシウム塩が、パルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウム、および酢酸カルシウムからなる群より選択される、請求項１から７に記載の方法。
9. ロスバスタチンカルシウムが、固体形態で単離される、請求項１から８に記載の方法。
10. 非結晶ロスバスタチンカルシウムの製造方法であり、
    ａ）ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で塩基を用いて加水分解する段階；
    ｂ）前記非プロトン性溶媒を除去して残留物を得る段階；
    ｃ）前記残留物を水と混合して、塩基のロスバスタチン塩水溶液を得る段階；
    ｄ）得られた前記水溶液を、水と混和しない有機溶媒で場合により洗浄する段階；
    ｅ）前記有機溶媒を場合により除去する段階；
    ｆ）結果生じた前記溶液にカルシウム源を添加して、ロスバスタチンカルシウムを沈殿させる段階；
    ｇ）非結晶ロスバスタチンカルシウム塩を単離する段階；
    を含む、前記方法。
11. 非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、場合によりエーテルと併用する、請求項１１に記載の方法。
12. Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとジエチルエーテルの比が、体積で１：１から３：１である、請求項１０および１１に記載の方法。
13. 請求項１および１０の段階ａ）で調製された混合物がｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘで処理される、請求項１から請求項１２のいずれかに記載の非結晶ロスバスタチンカルシウムの製造方法。
14. ロスバスタチン遊離酸の製造方法であり、
    ａ）ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で塩基を用いて加水分解する段階；
    ｂ）過剰の有機非プロトン性溶媒を除去する段階；
    ｃ）水の乏しい溶液を、水の添加により場合により希釈する段階；
    ｄ）上記のように得られた塩基のロスバスタチン塩水溶液を、場合により水と混和しない有機溶媒で洗浄する段階；
    ｅ）塩基のロスバスタチン塩水溶液を酸性にする段階；
    ｆ）結果生じたロスバスタチン酸を、水と混和しない有機溶媒で抽出する段階；
    ｇ）結果生じた前記抽出液から、水と混和しない有機溶媒を除去して、単離されたロスバスタチン遊離酸を得る段階；
    を含む、前記方法。
15. ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルが、ロスバスタチンメチルである、請求項１４に記載の方法。
16. ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルが、ロスバスタチンｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１４に記載の方法。
17. ロスバスタチンのＣ_１からＣ_５のアルキルエステルにおいてアルキルが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、およびｔｅｒｔ−アミル基を意味する、請求項１、１０、および１４に記載の方法。
18. 酢酸エチルが、水と混和しない溶媒である、請求項１０および１４に記載の方法。
19. 塩酸が、水溶液の酸性化のために使用される、請求項１４ｅ）に記載の方法。
20. 単離されたロスバスタチン遊離酸が、有機溶媒中のカチオン源と接触している、ロスバスタチン塩類の製造方法。
21. 単離されたロスバスタチン遊離酸が、有機溶媒中のカルシウム源と接触している、請求項２０に記載のロスバスタチンカルシウムの製造方法。
22. 有機溶媒が、Ｃ_２からＣ_４のアルキル酢酸エステル類からなる群より選択される、請求項２０および２１に記載のロスバスタチンカルシウムの製造方法。
23. 単離されたロスバスタチン遊離酸が、０．１重量％未満の水含有量を有する、請求項２０および２１に記載のロスバスタチンカルシウムの製造方法。
24. カルシウム源が、２−エチルヘキサン酸カルシウムである、請求項２０から２３に記載のロスバスタチンカルシウムの調製方法。
25. 単離されたロスバスタチン遊離酸が、アセトンおよび水との混合物中のカルシウム源と接触している、請求項２０から２４に記載のロスバスタチンカルシウム一水和物の調製方法。
26. 非結晶ロスバスタチンカルシウムが、アセトンおよび水との混合物中で接触している、請求項２５に記載のロスバスタチンカルシウム一水和物の調製方法。
27. ＨＰＬＣを用いた面積百分率で測定された９９．８％を超す純度を有する、請求項１から２６のいずれかに基づいて調製された、固体状態の非結晶ロスバスタチンカルシウム。
28. ＨＰＬＣを用いた面積百分率で測定された９９．９％を超す純度を有する、請求項１から２７のいずれかに基づいて調製された、固体状態の非結晶ロスバスタチンカルシウム。
29. ０．１重量％未満の水含有量を有する、実質的に無水のロスバスタチンカルシウム。
30. 請求項１から請求項２９のいずれかに基づいて調製されるロスバスタチンカルシウムを含む、血中コレステロールレベルの低下を必要としている哺乳類に投与するための医薬品製剤。
31. 血中コレステロールレベルの低下を必要としている哺乳類の治療方法であり、これを必要としている前記哺乳類に対し請求項３０の医薬品製剤の投与段階を含む、前記方法。

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