CN102317267A - 制备罗苏伐他汀盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备与二价阳离子，优选钙或锌离子形成的式(I)的罗苏伐他汀[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸]的盐的新方法，其特征在于将罗苏伐他汀叔丁基铵盐与适当的二价阳离子，优选钙或锌离子在与水不混溶或稍微混溶的有机溶剂和水的混合物中反应，并分离所形成的盐
Description
发明领域
本发明涉及制备下式的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸的药学可接受的盐的方法
式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸的国际非专利药品名称(INN)是罗苏伐他汀，它是一种调节脂类代谢的药物活性成分。罗苏伐他汀的作用是抑制肝中的酶2-羟基-2-甲基-戊二酰辅酶-A还原酶，因此降低胆固醇的生物合成速率和血浆中的胆固醇水平。式(I)的罗苏伐他汀主要是以其盐的形式用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。
本发明的目的是提供由式(IV)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐
制备式(II)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
和式(III)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)的方法，
其中所述产物是由式(IV)的化合物直接形成的，并且由包含有机溶剂的介质得到式(II)或(III)的化合物。
背景技术
(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸的化合物(罗苏伐他汀)是现有技术已知的。在欧洲专利521471中首次描述了其酸的形式和一些药学可接受的盐的形式，包括式(II)的钙盐和铵盐。在匈牙利专利申请P0600293和国际专利申请WO2007/119085中首次描述了式(III)的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)。
根据欧洲专利521471所述的方法，罗苏伐他汀盐是通过皂化通式(V)的罗苏伐他汀烷基酯，
任选将由此得到的罗苏伐他汀盐转化为游离酸，并将所得到的盐或酸转化为药学接受的盐，优选钙盐来制备的。
现有技术已知有数种方法，其中通过不同的中间体制备式(II)的罗苏伐他汀钙盐。在国际专利申请WO 2006/126035和WO 2005/042522中描述了经由通式(VI)的罗苏伐他汀缩酮中间体化合物的方法，
而在国际专利申请WO 2006/126035中公开了式(VII)的缩酮酸盐
和式(VIII)的罗苏伐他汀缩酮酸
作为中间体。在例如国际专利申请WO 2003/097614和WO2005/023778中描述了使用式(V)的化合物作为起始化合物的方法。在国际专利申请WO 2005/040134，WO 2005/077916和WO 2006/136407中描述了一种由式(IX)的罗苏伐他汀内酯制备钙盐的方法
根据现有技术，其提供的方法是其中与胺形成的任意罗苏伐他汀盐来制备式(II)的罗苏伐他汀钙盐。现有技术已知的这些方法的共同特征是从水性介质中分离式(II)的罗苏伐他汀钙盐。
如本领域所知，通过下列方法进行转化：将与胺形成的罗苏伐他汀的盐转化为钠盐，然后在水溶液中由所述钠盐得到钙盐，并分离所述钙盐。
在现有技术所述的大多数情况下，由与胺形成的盐开始，通过罗苏伐他汀的钠盐来进行制备。国际专利申请WO 01/060804描述了罗苏伐他汀的铵盐、甲基铵盐、乙基铵盐、二乙醇铵盐、三-(羟基甲基)-甲基铵盐、苄基铵盐和4-甲氧基苄基铵盐的结晶形式。此外，也公开了以这样的方式将这些结晶盐转化为罗苏伐他汀钙盐，即，使所述铵盐与氢氧化钠在水性介质中转化为罗苏伐他汀钠盐，然后将该产物转化为式(II)的钙盐，从水溶液中滤出产物。其说明书中未提及产物的纯度。
国际专利申请WO 2005/051921公开了以几个步骤通过异丙基-或环己基-铵盐的结晶形式纯化罗苏伐他汀钙盐。将罗苏伐他汀钙盐转化为式(I)的罗苏伐他汀，然后用乙酸乙酯作为溶剂将其转化为它的异丙基-或环己基-铵盐。在从水溶液中过滤后，由上述的罗苏伐他汀铵盐制备的罗苏伐他汀钠盐以73.6％的收率得到罗苏伐他汀钙盐。但是，也没披露该产物的纯度。
国际专利申请WO 2005/077916披露了罗苏伐他汀环己基-、二环己基-、异丙基-、二异丙基-和(S)-1-甲基苄基铵盐的结晶形式和无定形形式。以这样的方式将所述盐转化为式(II)的罗苏伐他汀钙盐，即，使罗苏伐他汀铵盐转化为式(IX)的罗苏伐他汀内酯，从而将其转化为钠盐，并在水性介质中与钙源反应，然后滤出无定形的罗苏伐他汀钙盐。此外，其说明书披露了纯化罗苏伐他汀铵盐的重结晶方法和由它们得到的纯度高于99.5％的罗苏伐他汀钙盐。非对映体杂质的量是高的，根据所述专利申请，如果使用其所披露的方法可以将杂质的量降低至约0.25％。但是，具有上述纯度的活性成分不满足国际公认的ICH要求的范围，因为杂质的最高可接受量是0.15％。
国际专利申请WO 2008/067440披露了罗苏伐他汀的去氢松香烯盐，由其开始在水中通过钠盐制备罗苏伐他汀钙盐。从水溶液中滤出产物。根据其实施例，罗苏伐他汀钙盐的HPLC纯度是99.80％，非对映体杂质的量是0.14％，这与0.15％的可接受范围接近。
上述专利申请没有公开式(IV)的罗苏伐他汀的叔丁基铵盐。国际专利申请WO 2007/125547和WO 2008/044243披露了制备罗苏伐他汀叔丁基铵盐以及通过罗苏伐他汀钠盐和通过过滤分离在水溶液中制备罗苏伐他汀钙盐的新方法。没提及产物的纯度。
在国际专利申请WO 2004/014872和WO 2006/136407中披露了不通过钠盐转换，直接将不同的罗苏伐他汀铵盐转化为钙盐。根据这两个发明的发明人所述，在水中进行反应。
国际专利申请WO 2004/014872要求保护使用特定方法参数的一种方法，其使得过滤沉淀的盐的效率提高。在该方法的过程中，通过向其中加入氯化钙并从水溶液中滤出来由铵化合物的某些水溶性盐与罗苏伐他汀(铵盐、三-(羟基甲基)-甲基铵盐、甲基铵盐)得到罗苏伐他汀钙盐。在其说明书中未提及产物的纯度。
国际专利申请WO 2006/136407披露了一种制备不含污染物的罗苏伐他汀钙盐的方法。在该方法的过程中，将罗苏伐他汀酯在水和非质子溶剂的混合物中水解，将所得铵盐(例如，异丙基铵盐、N-甲基环己基铵盐等)与钙源在水中煮沸，得到不含碱金属的罗苏伐他汀钙盐，纯度为99.9％(HPLC)。作者给出的HPLC纯度是指干燥前的产物。根据该申请，在所使用的起始化合物中未提及罗苏伐他汀的叔丁基铵盐。
罗苏伐他汀锌盐是匈牙利专利申请P0600293和我们的国际专利申请WO 2007/119085中的主题。在我们的匈牙利专利申请P0700667中，公开了制备式(III)的罗苏伐他汀锌盐的方法，其中式(I)的罗苏伐他汀或其钠盐、式(V)的罗苏伐他汀的烷基酯、式(IX)的罗苏伐他汀内酯或式(VI)的缩酮酯用作起始化合物。
国际专利申请WO2008/015563披露了一种由罗苏伐他汀的叔丁基铵盐开始，通过从水溶液中滤出产物，由钠盐制备式(III)的罗苏伐他汀锌盐的方法。锌盐的纯度是99.41％。
现有技术中没公开由罗苏伐他汀铵盐制备式(III)的罗苏伐他汀锌盐的其他方法。
发明内容
严格的品质要求适用于药物组合物的药物活性成分，其中一些涉及活性成分的化学纯度和稳定性。与药物组合物相联系，管理部门的进一步要求是以其可接受的品质和认可的稳定性制备该组合物。在药典的适当段落披露和公开了这些要求。对药物组合物和药物活性成分的品质要求的承诺是药物组合物得到市场认可的基本要求。与罗苏伐他汀用作药物组合物相联系，基本要求是高纯度，适当的稳定性和易于配制。
在我们对制备罗苏伐他汀钙盐的研究和开发工作期间，我们发现，根据现有技术已知的方法，不可能制备出具有制备药物组合物可接受的纯度和含水量的产物。
我们发现，根据现有技术在水性介质中进行的方法的过程中，形成较大量，即0.25-0.30％(HPLC)的式(IX)的罗苏伐他汀内酯。这些方法收率仅在约60-80％之间变化，由罗苏伐他汀的叔丁基铵盐制备的产物包含较大量(2000-3000ppm)的叔丁基胺和碱金属离子(alkali ion)污染物。此外，尽管从水性介质中滤出的产物具有HPLC检测可接受的纯度，但是我们发现产物的干燥是有问题的。尽管在50℃下高真空干燥6小时，产物仍然包含约10％的水。在使用更长的干燥时间或更高温度的情况下，内酯污染物的量增加超过0.50％，同时发明人公司的说明书甚至只允许在药物组合物中有0.22％的该种污染物。例如，从水中滤出并干燥的罗苏伐他汀钙盐的内酯污染物的量，在80℃下2小时是0.22％，10小时后是0.67％。
我们发现，甚至在长期干燥后，产物依然包含如此多的水，这使得它难以在制备药物组合物的方法的过程中使用。在制备基本上干燥产物所必需的强烈干燥的条件下，式(IX)的内酯和化学名称为(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸(分别为其钙或锌盐)的式(X)的5-氧代污染物的量增加
根据上述内容，非常重要的是，现有技术的文献没有提及由水溶液制备的罗苏伐他汀钙盐在干燥后的纯度和含水量。
在上述详细讨论的国际专利申请WO 2004/014872和WO2006/136407中描述了将不同的罗苏伐他汀铵盐直接转化为罗苏伐他汀钙盐。这两个发明的发明人都是在水中进行该反应的。国际专利申请WO 2004/014872的作者未提及产物的纯度，而国际专利申请WO2006/136407的作者仅披露了干燥前的产物纯度。现有技术文献中没有有关由罗苏伐他汀铵盐制备的罗苏伐他汀钙盐中相应的胺或铵离子污染物的量的任何数据。
在我们研究和开发工作期间，我们检验了数种方法的变型，它们使用罗苏伐他汀的叔丁基铵盐作为原料，并基于罗苏伐他汀的叔丁基铵盐与钙离子在水溶液中的反应。根据现有技术的制备方法和产物的分析数据如参考例6和7。这些产物的纯度与上述专利申请的所示的数据相符，但是叔丁基胺含量是令人难以接受地高(分别为40000和62000ppm)。
上述反应是在乙醇中，使用氯化钙或使用乙酸钙来进行的，但是在这两种情况下，收率都非常低。
我们的目的是使用式(IV)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐作为起始化合物，开发出一种制备式(II)的罗苏伐他汀钙盐和式(III)的罗苏伐他汀锌盐的化学方法，所述方法可以以良好的收率和高纯度、以工业规模重现，所得产物不含碱金属和叔丁基胺，以适当的方式不含水(含水量低于3重量％)且适合配制。
至于活性成分的相对纯度，我们的目的是在该方法和干燥期间使式(IX)的罗苏伐他汀内酯和(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸的5-氧代化合物(或其分别的钙或锌盐)的量最小化。
根据本发明实现了上述目的。
发明详述
本发明涉及一种制备高纯度的式(II)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)和式(III)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)的方法，其可以以工业规模重现。
在该方法的过程中，式(IV)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐用作起始化合物。
我们惊奇地发现，如果由有机溶剂而非水性介质得到最终产物，会在以下的方面得到极大的改善：
·产物的内酯污染物的量极大地降低；
·可以降低干燥潮湿的活性成分的难度，可以将罗苏伐他汀钙盐的含水量降低到一般为4-5％，甚至低于1％；
·在具体情况下该方法从60-80％升高至高于95％；
·可以极大地降低产物的叔丁基胺含量，使从水性介质中滤出的产物的2000-7000ppm的量甚至低于100ppm；
·在干燥后，产物的内酯含量甚至低于0.15％。
使用现有技术所公开的任何方法都不可能制备出具有较低，甚至低于1.5％的含水量的高纯度的式(II)的罗苏伐他汀钙盐和具有较低，甚至低于2％的含水量的高纯度的式(III)的罗苏伐他汀锌盐。
罗苏伐他汀盐的含水量是决定性的。我们发现，根据本发明，具有较低含水量的式(II)的罗苏伐他汀钙盐和具有较低含水量的式(III)的罗苏伐他汀锌盐在干燥和稳定性试验期间显示了比根据现有技术由水性介质获得的盐低得多的分解速率。这种效应可以用下列事实来解释：活性成分的含水量在分解期间具有重要的作用。最重要的分解产物是式(IX)的罗苏伐他汀内酯和式(X)的5-氧代化合物，即(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸。
在根据现有技术制备的式(II)的罗苏伐他汀盐的稳定性试验期间，最显著的分解产物是式(X)的5-氧代化合物。在通过从水中过滤得到的式(II)的罗苏伐他汀钙盐的情况中，在40℃/75％湿度下储藏3个月期间，5-氧代污染物的量从初始量0.10％增加至0.33％，这表明有大量的分解。使用惰性大气，分解可以降低至0.24％。但是，分解并不仅是在稳定性试验期间发生。我们发现，在制备该产物后，进行目的在于除去水的干燥导致大量的内酯化：在80℃，10-2Hgmm压力下干燥10小时后，该产物包含0.67％的内酯污染物(表1)。
在干燥过程中或在稳定性试验期间，在包含水和乙酸乙酯的两相介质中的根据本发明制备的式(II)的罗苏伐他汀钙盐的分解都极大地减少。使用类似的干燥条件，内酯含量仅为0.16％。
在式(III)的罗苏伐他汀锌盐的情况中，最显著的分解产物是式(IX)的罗苏伐他汀内酯。在通过从水中过滤获得的式(III)的罗苏伐他汀锌盐的情况中，内酯污染物的初始量很高，为0.24％，在40℃，75％湿度下贮存3个月增加至0.63％，这表明有大量的分解。然而，分解并不仅是在稳定性试验期间发生。我们发现，在制备该产物后，进行除去水的干燥期间会导致大量的内酯化。在25℃，1Hgmm压力下干燥2小时，然后在50℃和，1Hgmm压力下再干燥5小时后，从水中过滤获得的产物包含0.51％的内酯污染物。此外，在干燥过程中或稳定性试验期间，根据本发明在包含水和乙酸乙酯的两相介质中制备的式(III)的罗苏伐他汀锌盐的分解都极大地减少。在干燥前，根据本发明制备的产物包含较少的内酯污染物(0.04％)，在类似条件下干燥的过程中该值仅增加至0.13％(表2)。
表1 罗苏伐他汀钙盐的干燥数据
# 产物的干燥是在如该表所示的条件下进行的。
表2 罗苏伐他汀锌盐的干燥数据
#产物的干燥是在如该表所示的条件下进行的。
根据本发明，式(II)的罗苏伐他汀钙盐的制备是以这样的方式进行的，即，使得在0℃-50℃的温度下将与水不混溶的溶剂和水的两相混合物，优选比例为5∶1-5∶4(v/v)的乙酸乙酯和水的两相混合物，更优选比例为3∶2(v/v)的乙酸乙酯和水的混合物加入到罗苏伐他汀叔丁基铵盐中。基于起始化合物的摩尔量，分1-10份加入0.45-50摩尔当量的固态或其水溶液形式的钙离子源。将该混合物在0℃-50℃，优选20-40℃的温度在搅拌下保持0.01-10小时，优选0.1-2小时。然后分离有机相，用水溶性钙盐或乙酸钙的水溶液和/或任选用水萃取，任选用干燥剂干燥有机层并蒸发。通过一次或数次加入乙酸乙酯并蒸发来进一步减少所得罗苏伐他汀钙的含水量，然后蒸发所述有机溶剂。用非极性溶剂或其混合物搅拌残留的罗苏伐他汀钙盐，优选使用己烷、庚烷、石油醚、环己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、二异丙基醚或乙醚或其混合物，过滤并任选用非极性溶剂洗涤。
根据本发明，式(III)的罗苏伐他汀锌盐的制备是以这样的方式进行的，即，使得在0℃-50℃的温度下将与水不混溶的溶剂和水的两相混合物，加入到罗苏伐他汀叔丁基铵盐中。优选地，使用比例为5∶1-1∶1(v/v)的乙酸乙酯和水的混合物。基于起始化合物的摩尔量，分1-5份加入0.45-20摩尔当量的固态或其水溶液形式的锌离子源。将该混合物在0℃-50℃，优选20-40℃的温度和搅拌下保持0.01-10小时，优选0.1-2小时。然后分离有机相，用水不可混溶性锌盐和/或任选用水萃取一次或数次，任选用干燥剂干燥有机层，然后蒸发。通过一次或数次加入乙酸乙酯并蒸发来进一步减少所得罗苏伐他汀盐的含水量，然后蒸发所述有机溶剂。用非极性溶剂或其混合物搅拌残留的罗苏伐他汀锌盐，优选使用己烷、庚烷、石油醚、环己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、二异丙基醚或乙醚或其混合物，过滤并任选用非极性溶剂洗涤。
在制备式(II)的罗苏伐他汀钙盐和式(III)的罗苏伐他汀锌盐的上述方法变形中使用的锌和钙盐可以分别是无机或有机酸的钙或锌盐，或其水合物形式，和氢氧化钙。
对于式(II)的罗苏伐他汀钙盐的制备，可以使用氢氧化钙或者有机或无机钙盐，例如钙与甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、延胡索酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丙二酸、草酸、羟乙酸、甲磺酸、乙磺酸的盐，钙与氨基酸形成的盐，氯化钙或硝酸钙。优选可以使用氯化锌或乙酸锌。
对于式(III)的罗苏伐他汀锌盐的制备，可以使用有机或无机盐，例如锌与甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、延胡索酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丙二酸、草酸、羟乙酸、甲磺酸、乙磺酸形成的盐，锌与氨基酸形成的盐，硫酸锌、氯化锌、溴化锌、碳酸锌或硝酸锌。优选可以使用硫酸锌、氯化锌或乙酸锌。
下面的实施例显示了本发明的进一步详述，但是保护的范围并不仅限于所述实施例。
实施例1
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和强烈搅拌下，向10ml的水和15ml的乙酸乙酯的两相混合物中加入1.67g(3.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐。在起始化合物完全溶解后，以15分钟的间隔滴加5x1.5ml(5x7.5mmoles)的饱和氯化钙溶液。在滴加后，将该混合物再搅拌1小时，然后分离包含乙酸乙酯的上层，用5ml的2M氯化钙溶液洗涤，然后用2x5ml的水洗涤。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得包含乙酸乙酯的相蒸发至干燥，并将所得白色残留物溶于无水乙酸乙酯。将该溶液搅拌5分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸发至干燥。向该残留物中加入6ml的环己烷，并将该悬浮液搅拌30分钟。滤出固体产物，用5ml的无水环己烷洗涤，并在50℃下减压干燥7小时。由此得到1.30g(87％)产物。
HPLC纯度：99.90％。
非对映体污染物：0.01％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.03％。
叔丁基胺含量：＜10ppm。
湿度：0.95％。
IR(KBr)：3425，1548，1382，1156，965cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.71(dd，J＝8.7；5.5Hz，2H)，7.26(t，J＝8.9Hz，2H)，6.52(d，J＝16.1Hz，1H)，5.71(br s，1H)，5.54(dd，J＝16.1；5.4Hz，1H)，5.05(b，1H)，4.24(m，1H)，3.81(m，1H)，3.54(s，3H)，3.46(s，3H)，3.42(m，1H)，2.17(m，1H)，2.04(m，1H)，1.51(m，1H)，1.33(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz，6H)ppm。
实施例2
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在0℃和强烈搅拌下，向10ml的水和15ml的乙酸乙酯的两相混合物中加入1.67g(3.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐。在起始化合物完全溶解后，以15分钟的间隔滴加5x1.5ml(5x7.5mmoles)的饱和氯化钙溶液。在滴加后，在0℃下将该混合物再搅拌1小时，然后分离包含乙酸乙酯的上层，用5ml的2.0M氯化钙溶液洗涤，然后用2x5ml的水洗涤。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得包含乙酸乙酯的相蒸发至干燥，并将所得白色残留物溶于5ml的无水乙酸乙酯。将该溶液搅拌5分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸发至干燥。向该残留物中加入6ml的环己烷，并将该悬浮液搅拌30分钟。滤出固体产物，用5ml的无水环己烷洗涤，并在50℃下减压干燥7小时。由此得到1.13g(75％)产物。
HPLC纯度：99.87％。
非对映体污染物：0.02％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.02％。
叔丁基胺含量：68ppm。
湿度：1,05％。
实施例3
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在40℃和强烈搅拌下，向10ml的水和15ml的乙酸乙酯的两相混合物中加入1.67g(3.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐。在起始化合物完全溶解后，以15分钟的间隔滴加5x1.5ml(5x7.5mmoles)的饱和氯化钙溶液。在滴加后，在40℃下将该混合物再搅拌1小时，然后分离包含乙酸乙酯的上层，用5ml的2.0M氯化钙溶液洗涤，然后用2x5ml的水洗涤。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得包含乙酸乙酯的相蒸发至干燥，并将所得白色残留物溶于5ml的无水乙酸乙酯。将该溶液搅拌5分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸发至干燥。向该残留物中加入6ml的环己烷，并将该悬浮液搅拌30分钟。滤出固体产物，用5ml的无水环己烷洗涤，并在50℃下减压干燥7小时。由此得到1.25g(83％)产物。
HPIC纯度：99.85％。
非对映体污染物：0.03％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.05％。
叔丁基胺含量：127ppm。
湿度：1.40％。
实施例4
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和强烈搅拌下，向10ml的水和15ml的乙酸乙酯的两相混合物中加入1.67g(3.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐。在起始化合物完全溶解后，以15分钟的间隔向该溶液中加入3x0.4g(3x2.5mmoles)的固体乙酸钙。在加入后，在室温下将该混合物再搅拌1小时，然后分离包含乙酸乙酯的上层，用3x5ml的水洗涤。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得包含乙酸乙酯的相蒸发至干燥，并将所得白色残留物溶于5ml的无水乙酸乙酯。将该溶液搅拌5分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸发至干燥。向该残留物中加入6ml的环己烷，并将该悬浮液搅拌30分钟。滤出固体产物，用5ml的无水环己烷洗涤，并在50℃下减压干燥7小时。由此得到1.36g(91％)产物。
HPLC纯度：99.27％。
非对映体污染物：0.05％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.08％。
叔丁基胺含量：566ppm。
湿度：2.21％。
实施例5
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和强烈搅拌下，向10ml的水和15ml的乙酸乙酯的两相混合物中加入1.67g(3.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐。在起始化合物完全溶解后，向该两相溶液中加入1.1g(15mmoles)的氢氧化钙。在加入后，在室温下将该混合物再搅拌1小时，然后分离包含乙酸乙酯的上层，用3x5ml的水洗涤。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得包含乙酸乙酯的相蒸发至干燥，并将所得白色残留物溶于5ml的无水乙酸乙酯。将该溶液搅拌5分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸发至干燥。向该残留物中加入6ml的环己烷，并将该悬浮液搅拌30分钟。滤出固体产物，用5ml的无水环己烷洗涤，并在50℃下减压干燥7小时。由此得到0.65g(43％)产物。
HPLC纯度：99.69％。
非对映体含量：0.10％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.11％。
叔丁基胺含量：4922ppm。
实施例6
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和强烈搅拌下，向10ml的水和15ml的乙酸乙酯的两相混合物中加入1.67g(3.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐。在起始化合物完全溶解后，以15分钟的间隔滴加2x1.5ml(2x7.5mmoles)的饱和氯化钙溶液。在滴加后，在室温下将该混合物再搅拌1小时，然后分离包含乙酸乙酯的上层，用5ml的2.0M氯化钙溶液洗涤，然后用2x5ml的水洗涤。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得包含乙酸乙酯的层蒸发至干燥，并将所得白色残留物溶于5ml的无水乙酸乙酯。将该溶液搅拌5分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸发至干燥。向该残留物中加入6ml的甲基-叔丁基醚，并将该悬浮液搅拌30分钟。滤出固体产物，用5ml的无水甲基-叔丁基醚洗涤，并在50℃下减压干燥7小时，由此得到1.05g(70％)产物。
HPLC纯度：99.88％。
非对映体污染物：0.02％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.04％。
叔丁基胺含量：648ppm。
湿度：1.50％。
实施例7
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和强烈搅拌下，向30ml的水和45ml的乙酸乙酯的两相混合物中加入5g(9.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐。在起始化合物完全溶解后，以15分钟的间隔滴加5x4.5ml(5x7.5mmoles)的饱和氯化钙溶液。在滴加后，在室温下将该混合物再搅拌1小时，然后分离包含乙酸乙酯的上层，加入15ml的2.0M氯化钙溶液并再搅拌1小时。分离各相，用2x15ml的水洗涤有机相。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得包含乙酸乙酯的相蒸发至干燥，并将所得白色残留物溶于15ml的无水乙酸乙酯。将该溶液搅拌5分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸发至干燥。向该残留物中加入18ml的环己烷，并将该悬浮液搅拌30分钟。滤出固体产物，用5ml的无水环己烷洗涤，并在50℃下减压干燥7小时，由此得到4.37g(97％)产物。
HPLC纯度：99.83％。
非对映体污染物：0.03％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.04％。
叔丁基胺含量：204ppm。
湿度：1.90％。
实施例8
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和强烈搅拌下，向90ml的水和150ml的乙酸乙酯的两相混合物中加入15g(27mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐，并避光。在起始化合物完全溶解后，以15分钟的间隔滴加2x13.5ml(2x27mmoles)的2.0M氯化钙溶液。在滴加后，在室温下将该混合物再搅拌1小时，然后分离包含乙酸乙酯的上层，用45ml的2M氯化钙溶液和2x45ml的水洗涤。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得包含乙酸乙酯的相蒸发至干燥，并将所得白色残留物溶于45ml的无水乙酸乙酯。将该溶液搅拌5分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸发至干燥，并避光。向该残留物中加入54ml的无水环己烷，并将该悬浮液搅拌30分钟。滤出固体产物，用45ml的无水环己烷洗涤，并在50℃下减压干燥7小时。干燥后得到13.1g(97％)产物。
HPLC纯度：99.88％。
非对映体污染物：0.02％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.04％。
叔丁基胺含量：115ppm。
湿度：0.91％。
实施例9
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和强烈搅拌下，向10ml的水和15ml的乙酸乙酯的两相混合物中加入1.67g(3.0mmoles)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐，并避光。向该混合物中滴加4.45ml(157当量)的饱和氯化钙溶液。在滴加后，在室温下将该混合物再搅拌2小时，然后分离包含乙酸乙酯的上层，用5ml的2M氯化钙溶液和2x5ml的水洗涤。蒸发有机相，直至残留物变成粘稠的悬浮液，加入3.3ml的乙酸乙酯，将该溶液搅拌5分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸发成粘稠悬浮液，并避光。向该残留物中加入5.5ml的环己烷，并蒸发成粘稠悬浮液。向该浆料中加入6.6ml的环己烷，并搅拌20分钟，然后在42-45℃和50mbar压力下蒸馏出6ml的环己烷，并避光。向该浆料中加入6.6ml的环己烷并搅拌20分钟，然后蒸馏出环己烷。向该固体残留物中加入10ml的水并将该混合物搅拌30分钟，然后过滤。将产物在50℃和10-2mbar压力下干燥7小时。干燥后得到1.45g(97％)产物。
HPLC纯度：99.86％。
非对映体污染物：0.02％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.03％。
叔丁基胺含量：115ppm。
湿度：1.59％。
实施例10
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)
在25℃和搅拌下，将50ml的乙酸乙酯加入到5.0g(9.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐中。然后向该悬浮液中加入15.3ml水。形成了澄清的两相混合物，在10分钟里向其中滴加5.5ml(12.24mmoles)的2.23M ZnSO4水溶液。将该反应混合物强烈搅拌1小时，然后分离各层，用2x10ml的2.23M ZnSO4水溶液洗涤有机相，然后用10ml的水洗涤。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得蒸发掉一半的溶剂，然后加入150ml的乙酸乙酯，在50℃和50-70mbar下继续以真空共沸蒸馏蒸发成粘稠悬浮液。向该残留物中加入10ml的无水环己烷，并搅拌5分钟，蒸发，然后用2x10ml的环己烷洗涤。将产物在50℃下真空干燥7小时。由此得到3.5g(77％)产物。
IR(KBr)：3423，1546，1381，1156cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.72(dd，J＝7.7；5.9Hz，4H)，7.27(t，J＝8.5Hz，4H)，6.52(d，J＝15.9Hz，2H)，5.54(dd，J＝15.9；5.1Hz，2H)，4.94(br s，4H)，4.21(m，2H)，3.84(m，2H)，3.55(s，6H)，3.46(s，6H)，3.40(m，2H)，2.26(d，J＝13.7Hz，2H)，2.16(dd，J＝14.5；7.7Hz，2H)，1.52(m，2H)，1.38(m，2H)，1.22(d，J＝6.4Hz，12H)ppm。
HPLC纯度：99.83％。
非对映体污染物：0％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.12％。
叔丁基胺含量：52ppm。
湿度：1.13％。
实施例11
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)
在25℃和搅拌下，将50ml的乙酸乙酯加入到5.0g(9.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐中。然后向该悬浮液中加入15.3ml水。形成了澄清的两相混合物，在10分钟里向其中滴加5.5ml(12.24mmoles)的2.23M ZnSO4水溶液。将该反应混合物强烈搅拌1小时，然后分离各相，用2x10ml的2.23M ZnSO4水溶液洗涤有机相，然后用10ml的水洗涤。使用如下的不连续方法，在50℃和50-70mbar下通过真空共沸蒸馏来进行有机层的脱水。首先，蒸发有机相至干燥，然后将残留物溶于50ml的乙酸乙酯，然后蒸发成胶化的悬浮液态，然后加入30ml的乙酸乙酯并搅拌5分钟，然后再次蒸发，直至变成粘稠悬浮液，然后再加入20ml的乙酸乙酯并搅拌5分钟，然后过滤。用5ml和2x10ml的环己烷洗涤产物。将产物在50℃下减压干燥7小时，得到3.95g(86％)产物。
HPLC纯度：99.81％。
非对映体污染物：0％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.13％。
叔丁基胺含量：66ppm。
湿度：0.87％。
实施例12
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)
在25℃和搅拌下，将50ml的乙酸乙酯加入到5.0g(9.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐中。然后向该悬浮液中加入15.3ml水。形成了澄清的两相混合物，在10分钟里向其中滴加9.2ml(20.34mmoles)的2.23M ZnSO4水溶液。将该反应混合物强烈搅拌1小时，然后分离各层，用2x10ml的2.23M ZnSO4水溶液洗涤有机相，然后用10ml的水洗涤。通过共沸蒸馏来进行有机层的脱水，以这样的方式使得蒸发掉一半的溶剂，然后加入150ml的乙酸乙酯，在50℃和50-70mbar真空下继续以共沸蒸馏蒸发成粘稠悬浮液。向该残留物中加入10ml的乙酸乙酯，搅拌5分钟并过滤。用2x10ml的环己烷洗涤产物。将产物在50℃下真空干燥7小时，得到3.37g(73％)产物。
HPLC纯度：99.80％。
非对映体污染物：0.06％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.14％。
叔丁基胺含量：54ppm。
湿度：1,30％。
实施例13
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)
在25℃和搅拌下，将50ml的乙酸乙酯加入到5.0g(9.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐中。然后向该悬浮液中加入15.3ml水。形成了澄清的两相混合物，在10分钟里向其中滴加9.2ml(20.34mmoles)的2.23M ZnSO4水溶液。将该反应混合物强烈搅拌1小时，然后分离各相，用2x10ml的2.23M ZnSO4水溶液洗涤有机相，然后用10ml的水洗涤。使用如下的不连续方法，在50℃和50-70mbar下通过真空共沸蒸馏来进行有机层的脱水。首先，蒸发有机相至干燥，然后将残留物溶于50ml的乙酸乙酯，然后蒸发成胶化的悬浮液态，然后加入30ml的乙酸乙酯并搅拌5分钟，然后再次蒸发，直至变成粘稠悬浮液，然后再加入20ml的乙酸乙酯并搅拌5分钟，并过滤。用5ml和2x10ml的环己烷洗涤产物。将产物在50℃下减压干燥7小时，得到3.31g(72％)。(HPLC：99.74％)。
HPLC纯度：99.74％。
非对映体污染物：0.07％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.40％。
叔丁基胺含量：53ppm。
湿度：1.10％。
实施例14
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)
在25℃和搅拌下，将50ml的乙酸乙酯加入到5.0g(9.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐中。然后向该悬浮液中加入15.3ml水。形成了澄清的两层混合物，在10分钟里向其中滴加5.5ml(12.24mmoles)的2.23M ZnSO4水溶液。将该反应混合物强烈搅拌1小时，然后分离各相，用2x10ml的2.23M ZnSO4水溶液洗涤有机相，然后用10ml的水洗涤。使用加热后的ZnSO4来进行有机相的干燥，以这样的方式使得首先向有机相中加入2.0g的加热后的ZnSO4并搅拌30分钟，然后过滤，然后加入1.0g的加热后的ZnSO4并再搅拌30分钟，过滤。真空蒸发该包含乙酸乙酯的溶液，得到结晶悬浮液，其中加入30ml的乙酸乙酯，搅拌5分钟并过滤。用5ml和2x10ml的环己烷洗涤产物。将产物在50℃下减压干燥7小时，和得到3.64g(79％)。
HPLC纯度：99.58％。
非对映体污染物：0.04％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.37％。
叔丁基胺含量：415ppm。
湿度：1,24％。
参照例1
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和搅拌下，将1.67g(3.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐加入到25ml的乙醇中。在搅拌10分钟后，滴加3.0ml(3.0mmoles)的1.0M氯化钙溶液。将该反应混合物再搅拌1小时。滤出分离的白色沉淀，并在50℃下干燥7小时。干燥后得到0.60g(40％)产物。
HPLC纯度：99.78％。
非对映体污染物：0.05％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.05％。
叔丁基胺含量：648ppm。
参照例2
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和搅拌下，将1.67g(3.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐加入到25ml的乙醇中。在搅拌10分钟后，滴加1.0g(6.3mmoles)的氯化钙的10ml的水溶液。将该反应混合物再搅拌1小时，然后蒸发20ml的有机溶剂。滤出分离的白色沉淀，并在50℃下干燥7小时。干燥后得到0.36g(24％)产物。
HPLC纯度：99.42％。
非对映体污染物：0.05％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.15％。
叔丁基胺含量：587ppm。
参照例3
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和搅拌下，将1.67g(3.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐加入到60ml的水中。在搅拌10分钟后，滴加3.0g(3.0mmoles)的1.0M氯化钙溶液。将该反应混合物再搅拌1小时。滤出分离的白色沉淀，并在50℃下干燥7小时。干燥后得到0.95g(63％)产物。
HPLC纯度：98.99％。
非对映体污染物：0.05％。
罗苏伐他汀内酯污染物(干燥前)：0.05％。
叔丁基胺含量：1937ppm。
湿度：3.09％。
参照例4
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温和搅拌下，将5.0g(9.0mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐加入到200ml的水中。在搅拌10分钟后，滴加9.0g(9.0mmoles)的1.0M氯化钙溶液。将该反应混合物再搅拌1小时。滤出分离的白色沉淀，并在50℃下干燥7小时。干燥后得到3.0g(68％)产物。
HPLC纯度：99.23％。
非对映体污染物：0.05％。
罗苏伐他汀内酯污染物(干燥前)：0.24％。
叔丁基胺含量：3018ppm。
湿度：4.05％。
参照例5
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)
在25℃和搅拌下，将250ml的水加入到2.5g(4.5mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐中。在15分钟后得到薄的悬浮液，然后在10分钟里滴加2.75ml(6.12mmmoles)的2.23M ZnSO4水溶液。在滴加期间不断沉淀出产物。搅拌1小时后，滤出沉淀，并用3x10ml的水洗涤，然后在50℃下真空干燥7小时，由此得到2.30g(86％)产物。
HPLC纯度：99.30％。
非对映体污染物：0.12％。
罗苏伐他汀内酯污染物：0.51％。
湿度：2.20％。
参照例6(使用罗苏伐他汀叔丁基铵盐作为原料，再现国际专利申请WO 2004/014872的实施例4)
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
在室温下，将1.67g(3mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐溶于12ml的蒸馏水中，然后将该溶液加热至40℃。在40℃下，在5分钟里滴加0.26g(1.7mmole)的脱水氯化钙的2.5ml的水溶液。将该混合物搅拌15分钟，使其在1小时内冷却至室温，然后在室温下再搅拌1小时。过滤所形成的固体化合物，在氮气下用14ml的水洗涤，由此得到1.05g(70％)产物。
叔丁基胺含量：40000ppm。
湿度：3.30％。
参照例7(使用罗苏伐他汀叔丁基铵盐作为原料，再现国际专利申请WO 2006/136407的实施例14)
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(2∶1)
将2.0g(3.7mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁基铵盐加入到13ml的蒸馏水和2ml的1.0M乙酸钙溶液中。
在室温下，在强烈搅拌和氮气大气下将该反应试剂溶解，然后在10℃下搅拌10分钟。过滤所形成的白色沉淀，并用2ml的水洗涤。将其在滤网上干燥1小时，然后在50-60℃和10mbar压力下干燥2小时。产物：1.48g(82％)无定形罗苏伐他汀钙盐。
叔丁基胺含量：62000ppm。
湿度：0.40％。
参照例8
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)
在25℃和搅拌下，将31.06g(56.7mmoles)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸钠盐加入到400ml水中。在15分钟里向该无色溶液中滴加26.0ml(26mmole)的1.0M ZnSO4溶液。滤出沉淀的白色结晶，洗涤2次，然后在室温下真空干燥16小时，由此得到25.82g产物。
Claims (22)
1.制备具有二价阳离子，优选钙阳离子或锌阳离子的罗苏伐他汀[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸]盐的方法，
其特征在于将式(IV)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐
与二价阳离子，优选钙或锌离子在与水不混溶或稍微混溶的溶剂和水的混合物中反应，然后分离所得到的盐。
2.制备式(II)的罗苏伐他汀钙盐的方法，
其特征在于将式(IV)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐与钙离子源在与水不混溶或稍微混溶的有机溶剂和水的两相混合物中反应，然后分离所形成的产物。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于氢氧化钙、有机或无机酸的钙盐，优选乙酸钙或氯化钙用作钙离子源。
4.根据权利要求2或3任一项的方法，其特征在于所使用的离子源的量是0.45-50摩尔当量的所使用的式(IV)的化合物的摩尔量。
5.根据权利要求2-4任一项的方法，其特征在于所述方法是在0℃-50℃，优选0-40℃的温度下进行的。
6.根据权利要求2-5任一项的方法，其特征在于所述方法是在水和乙酸乙酯的两相混合物中进行的。
7.根据权利要求2-6任一项的方法，其特征在于由有机溶剂优选乙酸乙酯得到的式(II)的罗苏伐他汀钙盐是用共沸蒸馏干燥的。
8.根据权利要求2-6任一项的方法，其特征在于包含式(II)的罗苏伐他汀钙盐的乙酸乙酯有机相是用干燥剂干燥的。
9.制备式(II)的罗苏伐他汀钙盐的方法，其特征在于在0℃-50℃的温度下将与水不混溶的有机溶剂和水的两相混合物，优选比例为5∶1-5∶4(v/v)的乙酸乙酯和水的混合物，最优选比例为3∶2(v/v)的乙酸乙酯和水的混合物加入到式(IV)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐中，然后基于所使用的起始化合物的量加入0.45-0.50摩尔当量的钙离子源，将该混合物在0℃-50℃，优选20-40℃的温度下搅拌0.01-10小时，优选0.1-2小时，然后分离有机相和水相，任选用钙盐的溶液和/或水将所述有机相洗涤一次或数次或者任选用干燥剂干燥有机层，蒸发有机层，且如果需要，通过单次或重复加入有机溶剂，优选乙酸乙酯并将其完全或部分蒸发来减少所得罗苏伐他汀钙盐的含水量，且任选用非极性溶剂优选己烷、庚烷、石油醚、环己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、二异丙基醚或乙醚搅拌所述产物，过滤所述产物，且任选洗涤和干燥所述产物。
10.根据权利要求2制备的式(II)的罗苏伐他汀钙盐，其含水量小于3.0重量％，优选小于1.5重量％，最优选小于1.0重量％。
11.根据权利要求2制备的式(II)的罗苏伐他汀钙盐，其叔丁基胺含量小于1000ppm，优选小于100ppm。
12.制备式(III)的罗苏伐他汀锌盐的方法，其特征在于将式(IV)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐与锌离子源在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中反应，然后分离所形成的产物。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于有机或无机酸的锌盐，优选硫酸锌、乙酸锌、硝酸锌或氯化锌用作锌离子源。
14.根据权利要求12或13任一项的方法，其特征在于所使用的离子源的量是0.45-50摩尔当量的所使用的式(IV)的化合物的摩尔量。
15.根据权利要求12-14任一项的方法，其特征在于所述方法是在0℃-50℃，优选0-40℃的温度下进行的。
16.根据权利要求12-15任一项的方法，其特征在于所述方法是在与水不混溶或稍微混溶的有机溶剂和水的两相混合物，优选水和乙酸乙酯的两相混合物中进行的。
17.根据权利要求12-16任一项的方法，其特征在于由乙酸乙酯得到的式(III)的罗苏伐他汀盐是通过共沸蒸馏干燥的。
18.根据权利要求12-16任一项的方法，其特征在于包含式(III)的罗苏伐他汀锌盐的乙酸乙酯相是用干燥剂干燥的。
19.制备式(III)的罗苏伐他汀锌盐的方法，其特征在于在0℃-50℃的温度下将与水不混溶的有机溶剂和水的两相混合物，优选比例为5∶1-5∶4(v/v)的乙酸乙酯和水的两相混合物，最优选比例为3∶2(v/v)的乙酸乙酯和水的两相混合物加入到式(IV)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐中，然后对于每摩尔起始化合物而言，加入0.45-0.50摩尔当量的锌离子源，将该混合物在0℃-50℃，优选20-40℃的温度下搅拌0.1-2小时，分离有机层，用锌盐的溶液和/或任选用水洗涤一次或数次或者用干燥剂干燥有机层，蒸发有机层，且如果需要，通过单次或重复加入有机溶剂，优选乙酸乙酯并将其完全或部分蒸发来减少所得罗苏伐他汀锌盐的含水量，任选用非极性溶剂优选己烷、庚烷、石油醚、环己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、二异丙基醚或乙醚搅拌所得罗苏伐他汀锌盐，过滤或干燥。
20.根据权利要求12制备的式(III)的罗苏伐他汀锌盐，其含水量小于3.0重量％，优选小于1.5重量％。
21.根据权利要求12制备的式(III)的罗苏伐他汀锌盐，其叔丁基胺含量小于1000ppm，优选小于100ppm。
22.根据权利要求12制备的式(III)的罗苏伐他汀锌盐，在碱处理后液上气体分析测定的叔丁基胺含量小于100ppm。
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