JP4608054B2 - 置換ベンゾイルチオエーテル化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬（除草剤）として有用な一般式（Ｉ）
【化１２】
（式中の記号は、後述の通りである。）
で示されるチオエーテル化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術およびその課題】
従来、２−置換ベンゾイル−１，３−シクロヘキサンジオン化合物のチオエノールエーテル類が農薬、特に除草剤として有用であることが報告されている。
例えば、特開昭62-292755号公報には、３−クロロ−２−ベンゾイルシクロヘキス−２−エノンをテトラヒドロフランのような不活性溶媒に溶解し、1.0から2.0当量のチオールおよび1.0から2.0当量の塩基（トリエチルアミン等）を加えて反応させることにより農薬として有用な３−（置換チオ）−２−ベンゾイルシクロヘキス−２−エノン類を製造する方法が記載されている。
【０００３】
【化１３】
式中、ＲAはハロゲン等を表わし、Ｒ1A〜Ｒ6Aは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル等を表わし、Ｒ7AおよびＲ8Aは独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＲbAＳＯn−（ｎは整数０、１又は２、ＲbAはＣ１〜Ｃ４アルキル等）等を表わし、Ｒ9AはＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニル等を表わす（記号の定義は必要な部分のみを抜粋した。）。
【０００４】
また、同様の骨格を有し農薬として使用できる化合物を、対応するクロロ体を不活性有機溶媒に溶かしトリエチルアミンのような塩基（1.0当量以上）の存在下でチオールを反応させて製造する方法が、特開平6-25144号公報、特開平7-82240号公報、特開平7-196585号公報、特開平10-109972号公報に開示されている。
しかしながら、これら従来の製造方法は、非水系で反応を行なう必要があること、中間体である塩化物の単離を必要とすること、トリエチルアミン等の幾分高価な有機塩基を当量以上の量使用すること、生成物の溶解性を考慮して汎用されるテトラヒドロフラン等の水溶性有機溶媒に起因して後処理が煩雑となること等の問題があり、工業的な製造方法としてはいずれも実用的ではなかった。
【０００５】
さらに、特開平5-331134号公報には、ハロベンズアルデヒドとアルカンチオールを相間移動触媒を用いて、塩基と水の存在下、不均一系で反応させ、アルキルチオベンズアルデヒドを製造する方法が開示されている。
【化１４】
（式中、ＸBはＣｌまたはＢｒを表わし、ＲBは炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
【０００６】
この方法を前述のチオエーテルの製造に適用することも可能であるが、４級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムブロマイド等）、４級ホスホニウム塩、クラウンエーテルなど高価な相間移動触媒を用いる必要があるため工業的生産には不向きである。
【０００７】
従って、本発明の目的は農薬として有用なベンゾイル基を有するチオエーテル化合物を効率よく製造する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題に鑑み鋭意検討した結果、ハロゲン化物とチオールを、疎水性溶媒と水とからなる不均一溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、触媒量の第三級アミンを用いて反応させることにより、短時間の反応で高収率、高純度で目的化合物が得られることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下のチオエーテル化合物の製造方法を提供する。
１）一般式（II）
【化１５】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わすか、Ｒ1およびＲ2が一緒になって
【化１６】
（基中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わし、またはＲ4とＲ6、Ｒ6とＲ8もしくはＲ4とＲ8が一緒になってＣ１〜Ｃ３のアルキレン基を表わす。）
で示される置換されていてもよいプロピレン基を表わし、
ｎ個のＲ3は、それぞれ独立して
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、
（３）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
（４）Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ基、
（５）Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシメチル基、
（６）Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニル基、
（７）Ｃ１〜Ｃ３のアルカンスルホニル基、
（８）Ｃ１〜Ｃ３のアルカンスルホニルオキシ基、または
（９）ニトロ基を表わし、
Ｒ3中のアルキル部分は、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは０〜５の整数である。）で示される化合物と、一般式（III）
【化１７】
Ｒ10−ＳＨ （III）
（式中、Ｒ10は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよいベンジル基を表わす。）
で示されるチオール化合物を、疎水性有機溶媒中で水と塩基の存在下、触媒として第三級アミンを用いて反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化１８】
（式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるチオエーテル化合物の製造方法。
【００１０】
２）一般式（IV）
【化１９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して得られる一般式（II）
【化２０】
（式中、Ｘは前記１の記載と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を使用する前記１に記載のチオエーテル化合物の製造方法。
３）第三級アミンを、一般式（II）で示される化合物に対して0.1〜１０モル％使用する前記１または２に記載の製造方法。
４）第三級アミンがトリエチルアミンまたはピリジンである前記１乃至３のいずれかに記載の製造方法。
５）塩基がアルカリ金属の水酸化物である前記１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【００１１】
６）一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2が一緒になって
【化２１】
（基中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、前記１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される置換されていてもよいプロピレン基を表わし、
【化２２】
（基中、Ｒ11は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキルスルホニル基を表わし、Ｒ12は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４のアルコキシメチル基、Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニル基を表わし、Ｒ13は水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルチオ基、１〜６個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホニル基またはアルキルスルホニルオキシ基を表わす。）を表わし、Ｒ10が
【化２３】
（基中、ｍ個のＲ14はそれぞれ独立してハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基を表わし、ｍは０〜５の整数である。）で示される基を表わす化合物から一般式（IA）
【化２４】
（式中の記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示されるチオエーテル化合物を製造する前記１または２に記載の製造方法。
【００１２】
７）一般式（IA）中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、およびＲ12が水素原子を表わし、Ｒ4とＲ8が一緒になってエチレン基を表わし、Ｒ11が塩素原子を表わし、Ｒ13がメタンスルホニル基（メシル基）を表わし、Ｒ10がフェニル基を表わす式（IB）
【化２５】
で示されるチオエーテル化合物を製造する前記６に記載の製造方法。
【００１３】
以下、本発明の方法を詳しく説明する。
本発明の製造方法の工程を下記の反応工程式に示す。
【００１４】
【化２６】
（反応工程式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）
【００１５】
本発明は、一般式（II）で示される化合物をチオエーテル化することによる一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、および一般式（IV）で示される化合物をハロゲン化して一般式（II）で示される化合物を得、次いでチオエーテル化することによる一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
一般式（IV）の化合物を出発原料とする方法では、ハロゲン化工程およびチオエーテル化工程を連続して行なうことができ、中間体である一般式（II）の化合物を単離せずにワンポットで一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００１６】
一般式（II）で示されるハロゲン化物は、一般式（IV）で示されるケトン化合物をハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより容易に製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキサリルクロリド等が使用できる。
使用量は一般式（IV）で示される化合物（基質）に対して１〜２当量、好ましくは1.1〜1.3当量である。
【００１７】
ハロゲン化の反応は、室温から溶媒の還流温度（沸点）の温度で、必要に応じてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の塩基性触媒を添加して行なうことができる。塩基性触媒は、必ずしも必要ないが、反応を円滑かつ短時間で安定的に進行させるために、基質に対し１０〜５０モル％程度加えることが好ましい。
【００１８】
溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が使用可能である。チオエーテル化の工程まで連続して行なう場合には、チオエーテル化工程で使用する疎水性有機溶媒、特にハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
【００１９】
得られたハロゲン化物（II）を、チオエーテル化することにより一般式（Ｉ）で示されるチオエーテル化合物を得ることができる。
チオエーテル化工程では、疎水性有機溶媒と水からなる不均一系溶媒中、塩基の存在下、触媒として第三級アミンを用いハロゲン化物（II）と一般式（III）
【化２７】
Ｒ10−ＳＨ （III）
（式中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるチオール化合物とを反応させる。
【００２０】
触媒として第三級アミンを使用することにより、反応が短時間で完結し、かつ目的物を高収率で得ることができる。
第三級アミンとしては、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルイミダゾール等のヘテロサイクリックアミン、トリエタノールアミン等のトリアルカノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアニリン類等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、ピリジンが好ましい。その使用量は一般式（II）で示されるハロゲン化合物（基質）に対して0.1〜１０モル％、好ましくは１〜５モル％である。
触媒を使用しない場合には、反応の進行が遅い上、副生成物が生成し易く、収率も不充分となる。
【００２１】
疎水性有機溶媒としては、反応試薬に対して不活性な有機溶媒が使用できる。
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
【００２２】
塩基としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）の水酸化物、炭酸塩、アルコキシレートなどが用いられる。中でもアルカリ金属の水酸化物が好ましく、特に入手が容易で安価な水酸化ナトリウムが好ましい。
【００２３】
反応液のｐＨは、アルカリ領域で、かつｐＨ１１以下、さらに好ましくはｐＨ９〜１０程度である。強アルカリ側で反応を行なうと、基質が加水分解してトリケトン体（原料（IV））が生成しやすい。また、反応を連続して行なう場合には、ハロゲン化の触媒として使用した残存ＤＭＦが加水分解してジメチルアミンとなり、これとハロゲン化物（II）が反応してジメチルアミン体（副生成物）を生ずることもある。
【００２４】
ｐＨは塩基により調整する。塩基を溶液に加える際には反応溶液のｐＨを上記の範囲内にコントロールしながら添加することが望ましい。塩基としてアルカリ金属の水酸化物を用いる場合は、２０〜３０％の水溶液を滴下することにより反応液のｐＨ調製が容易に行なえる。
【００２５】
塩基の使用量は、基質に対して１当量以上でかつ上記のｐＨ範囲に調整できる量である。アルカリ金属の水酸化物の場合には、通常１〜1.2当量である。ハロゲン化工程から連続して反応させる場合には、過剰に用いたハロゲン化剤の残存により、またハロゲン化に伴う酸性ガスの発生により反応溶液が強酸性となっているので、上記のｐＨ範囲に調整するために塩基の使用量を適宜増量する。アルカリ金属の水酸化物を用いる場合、概ね1.2〜２当量使用する。
【００２６】
反応温度は０℃から室温程度の範囲であればよい。好ましくは５〜１５℃程度である。
反応の終点は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等による原料の消失により確認できる。
【００２７】
本発明の方法では、疎水性有機溶媒と水溶液の二層系の不均一溶媒中で反応が進む。反応生成物は必要に応じて有機溶媒で希釈後有機溶媒層を分液することにより容易に抽出できる。この際、水層のｐＨを弱酸性、好ましくはｐＨ５〜７に再調整することにより分液しやすくなり、操作性が向上する。また生成物が安定となり副生成物の生成が抑制される。
【００２８】
生成物は、その物性に応じて適当な有機溶媒から晶析させて容易に単離することができる。例えば、３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの場合の適当な有機溶媒はアセトンであり、抽出溶媒を濃縮後アセトンにて晶析、ろ過、洗浄することにより高純度の目的物を得ることができる。
【００２９】
本発明の方法により、一般式（Ｉ）の構造を有する化合物を製造することができるが、一般式（Ｉ）の化合物の中でも、本出願人が特願平5-84063号（特開平6-25144号公報）に開示している農薬（除草剤）として有用な一般式（IA）
【化２８】
（式中の記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、特に下記式（IB）
【化２９】
で示される３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンを高収率、高純度で製造することができる。
【００３０】
一般式（IV）で示される原料化合物は、公知の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
例えば、３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造原料となる３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを以下の工程により製造することができる。
【００３１】
【化３０】
【００３２】
工程に従って説明すると、ノルカンファーを第二級アミンおよびカルボン酸の存在下にホルムアルデヒドと反応させることによりメチレンノルカンファーを得ることができる（工程（ａ）；特開平10-265415号公報）。
メチレンノルカンファーを酸化開裂反応に付し、酸化開裂反応と同時あるいはこれに続いてアルコールと反応させることにより３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルとすることができる（工程（ｂ）；特開平10-265441号公報）。
工程（ｃ）は、３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルに塩基（金属アルコラート、金属水素化物等）および触媒（ＤＭＦ等）の存在下に反応させることにより容易に行なわれる（特開平10-265441号公報）。
次いで、環状１，３−ジケトンとベンゾイルクロリドを無水塩化アルミニウムの存在下で反応させることにより、目的化合物を得ることができる（工程（ｄ）；特開平10-265432号公報）。
【００３３】
【作用】
第三級アミンを触媒量使用することにより、短時間の反応で目的物を高収率で得ることができる理由の詳細は明らかではないが、特開平5-331134号公報に記載のハロベンズアルデヒドとアルカンチオールとの反応を、触媒として第三級アミンを用いて行なっても反応が進行しないことから、第三級アミンは相間移動触媒的な働きをしているのではなくブレンステッド塩基としての役割を果たしているものと考えられる。すなわち、第三級アミンは有機層でハロゲン化物（基質）に塩基として作用し、その際生じる第三級アンモニウム塩を水酸化ナトリウムがフリーの第三級アミンに戻し、その第三級アミンが再び有機層で塩基として働いて反応を促進させるものと考えられる。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
16.0ｇ（45.13ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを１２０ｇのクロロホルムに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.33ｇ（4.51ｍｍｏｌ）を加えた。さらに塩化チオニル5.9ｇ（49.59ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒の還流温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応の完結を確認した後、反応溶液を放冷した。減圧濃縮により溶媒を留去し、２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンを定量的に得た。
【００３６】
別途、反応容器に２５質量％水酸化ナトリウム水溶液8.0ｇ（50.00ｍｍｏｌ）を加え、室温下にチオフェノール4.97ｇ（45.13ｍｍｏｌ）を滴下し、チオフェノールのナトリウム塩水溶液を調製した。この水溶液に0.09ｇ（0.89ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した後、上述で得た２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンのクロロホルム溶液（５０ｍｌ）を室温下３０分で滴下した。滴下後室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで中間体クロロ化物ピークの消失を確認して反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物９８％、その他２％であった。）。
反応溶液に水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出し、抽出液を水洗後系内質量が約３５ｇとなるまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトン（５０ｍｌ）を加え晶析した後、結晶を減圧ろ過、アセトン洗浄および乾燥することにより、目的化合物18.7ｇ（41.83ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は９３％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００３７】
実施例２：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
実施例１と同様の操作により、中間体２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンおよびチオフェノールのナトリウム塩水溶液を調製し、トリエチルアミンの代わりにピリジン0.07ｇ（0.89ｍｍｏｌ）を添加した後、中間体クロロ化物のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）を室温下３０分で滴下した。滴下後室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで中間体クロロ化物ピークの消失を確認して反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣ面積百分率で目的物９５％、その他５％であった。）。
実施例１と同様に後処理して、目的化合物18.3ｇ（40.9４ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は９１％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００３８】
比較例１：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
実施例１と同様の操作により、中間体２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンおよびチオフェノールのナトリウム塩水溶液を調製し、第三級アミンを添加せずに、中間体クロロ化物のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）を室温下３０分で滴下した。滴下後、室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣにて反応の停止を確認した（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物８２％、中間体クロロ化物１０％、その他８％であった。）。
実施例１と同様に後処理して、目的化合物16.0ｇ（35.79ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は７９％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００３９】
実施例３：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
16.0ｇ（45.13ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを１２０ｇのクロロホルムに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.33ｇ（4.51ｍｍｏｌ）を加えた。さらに塩化チオニル5.9ｇ（49.59ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒の還流温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応の完結を確認し、中間体２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンを得た。反応溶液をそのまま氷冷し、水（３０ｍｌ）を加えて３０分撹拌した。氷冷下トリエチルアミン0.09ｇ（0.89ｍｍｏｌ）を添加し、次いでチオフェノール4.97ｇ（45.13ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２５質量％水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し、反応系内を弱アルカリ性（ｐＨ＝９〜１０）にコントロールしながら反応させた。反応開始１時間後、ＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークの消失を確認して反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物９９％、その他１％であった。）。反応に要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は9.0ｇ（56.25ｍｍｏｌ）であった。
【００４０】
２ｍｏｌ／リットル（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸にて弱酸性とした後、水（８０ｍｌ）を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、系内質量が約３５ｇとなるまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトン（５０ｍｌ）を加え晶析した後、結晶を減圧ろ過、アセトン洗浄および乾燥することにより、目的化合物19.2ｇ（42.95ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は９５％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４１】
比較例２：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
トリエチルアミンを添加せずに、実施例３と同様の操作を行なった。この時要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は11.0ｇ（68.75ｍｍｏｌ）であった。反応は２４時間実施したが、中間体クロロ化物は完全には消費されず、しかもチオフェノールとの置換反応と競争する加水分解による原料トリケトン体の生成が認められた（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物８４％、中間体クロロ化物３％、原料トリケトン体１０％、その他３％であった。）。
実施例３と同様に後処理して、目的化合物16.2ｇ（36.24ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は８０％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４２】
実施例４：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
16.0ｇ（45.13ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを１２０ｇのクロロホルムに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.33ｇ（4.51ｍｍｏｌ）を加えた。さらに塩化チオニル5.9ｇ（49.59ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒の還流温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応の完結を確認し、中間体２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンを得た。反応溶液をそのまま氷冷し、水（３０ｍｌ）を加え３０分撹拌した。氷冷下トリエチルアミン0.09ｇ（0.89ｍｍｏｌ）を添加し、次いでチオフェノール4.97ｇ（45.13ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液をＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークが消失するまで一定間隔で滴下し続けた（この時の組成はＨＰＬＣ面積百分率で目的物９９％、その他１％）。反応完結まで1.5時間を要し、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液の使用量は9.0ｇ（56.25ｍｍｏｌ）であった。
【００４３】
２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて弱酸性とした後、水（８０ｍｌ）を加えクロロホルムにて抽出した。抽出液を水洗し、系内質量約３５ｇとなるまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトン（５０ｍｌ）を加えて晶析した後、結晶を減圧ろ過、アセトン洗浄および乾燥することにより、目的化合物19.3ｇ（43.18ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は９６％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４４】
比較例３：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
トリエチルアミンを添加することなく、実施例３と同様の操作を行なった。反応完結まで4.5時間を要し、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液の使用量は27.0ｇ（168.75ｍｍｏｌ）であった。反応系内のｐＨは強アルカリ性であり、このため中間体クロロ化物の調製に使用したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの加水分解で生じたジメチルアミンが中間体クロロ化物と反応したジメチルアミン体（副生成物）のピーク、および中間体クロロ化物が加水分解して生成した原料トリケトン体のピークが認められた（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物７７％、中間体クロロ化物２％、原料トリケトン体９％、副成物ジメチルアミン体７％、その他５％であった。）。
実施例４と同様に後処理して、目的化合物15.0ｇ（33.56ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は７４％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４５】
実施例５：２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）−３−フェニルチオシクロヘキサ−２−エン−１−オンの製造方法
7.1ｇ（20.94ｍｍｏｌ）の２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンを６０ｇのジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.30ｇ（4.10ｍｍｏｌ）を加えた。さらにオキサリルクロリド4.0ｇ（31.52ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒の還流温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応の完結を確認し、中間体３−クロロ−２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンを得た。反応溶液をそのまま氷冷し、水（３０ｍｌ）を加えて３０分撹拌した。氷冷下トリエチルアミン0.04ｇ（0.40ｍｍｏｌ）を添加し、次いでチオフェノール2.31ｇ（20.94ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２５質量％水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し、反応系内を弱アルカリ性（ｐＨ＝９〜１０）にコントロールしながら反応させた。反応開始１時間後、ＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークの消失を確認して反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣ面積百分率で目的物９０％、その他１０％であった。）。反応に要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は5.0ｇ（31.25ｍｍｏｌ）であった。
【００４６】
２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて弱酸性とした後、水（４０ｍｌ）を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗し、系内質量が約１５ｇとなるまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトン／メタノール混合液を加え晶析した後、結晶を減圧ろ過、メタノール洗浄および乾燥することにより、目的化合物7.9ｇ（18.33ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は８８％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４７】
比較例４：２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）−３−フェニルチオシクロヘキサ−２−エン−１−オンの製造方法
実施例５と同様の操作によりクロロ化を実施し、中間体３−クロロ−２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンを得た。反応溶液を氷冷し、水（３０ｍｌ）を加えて３０分撹拌した後、トリエチルアミンを添加することなくチオフェノール2.31ｇ（20.94ｍｍｏｌ）のみを加えた。さらに２５質量％水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し、反応系内を弱アルカリ性（ｐＨ＝９〜１０）にコントロールしながら反応させた。反応開始５時間後、ＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークの消失をもって反応の完結を確認した（この時のＨＰＬＣ組成は面積百分率で目的物７９％、原料トリケトン体１１％、その他１０％）。反応に要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は6.0ｇ（37.50ｍｍｏｌ）であった。
実施例５と同様に後処理して、目的化合物6.2ｇ（14.39ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は６９％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４８】
実施例および比較例の結果を表１にまとめて示す。
表１から明らかなように、トリエチルアミン、ピリジン等の第三級アミンを触媒として用いることにより副生成物の生成が抑えられ、短時間の反応で、目的化合物を高収率、高純度で得ることができる。
【００４９】
【表１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬（除草剤）として有用な一般式（Ｉ）
【化１２】
で示されるチオエーテル化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術およびその課題】
従来、２−置換ベンゾイル−１，３−シクロヘキサンジオン化合物のチオエノールエーテル類が農薬、特に除草剤として有用であることが報告されている。
例えば、特開昭62-292755号公報には、３−クロロ−２−ベンゾイルシクロヘキス−２−エノンをテトラヒドロフランのような不活性溶媒に溶解し、1.0から2.0当量のチオールおよび1.0から2.0当量の塩基（トリエチルアミン等）を加えて反応させることにより農薬として有用な３−（置換チオ）−２−ベンゾイルシクロヘキス−２−エノン類を製造する方法が記載されている。
【０００３】
【化１３】
【０００４】
また、同様の骨格を有し農薬として使用できる化合物を、対応するクロロ体を不活性有機溶媒に溶かしトリエチルアミンのような塩基（1.0当量以上）の存在下でチオールを反応させて製造する方法が、特開平6-25144号公報、特開平7-82240号公報、特開平7-196585号公報、特開平10-109972号公報に開示されている。
しかしながら、これら従来の製造方法は、非水系で反応を行なう必要があること、中間体である塩化物の単離を必要とすること、トリエチルアミン等の幾分高価な有機塩基を当量以上の量使用すること、生成物の溶解性を考慮して汎用されるテトラヒドロフラン等の水溶性有機溶媒に起因して後処理が煩雑となること等の問題があり、工業的な製造方法としてはいずれも実用的ではなかった。
【０００５】
さらに、特開平5-331134号公報には、ハロベンズアルデヒドとアルカンチオールを相間移動触媒を用いて、塩基と水の存在下、不均一系で反応させ、アルキルチオベンズアルデヒドを製造する方法が開示されている。
【化１４】
【０００６】
この方法を前述のチオエーテルの製造に適用することも可能であるが、４級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムブロマイド等）、４級ホスホニウム塩、クラウンエーテルなど高価な相間移動触媒を用いる必要があるため工業的生産には不向きである。
【０００７】
従って、本発明の目的は農薬として有用なベンゾイル基を有するチオエーテル化合物を効率よく製造する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題に鑑み鋭意検討した結果、ハロゲン化物とチオールを、疎水性溶媒と水とからなる不均一溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、触媒量の第三級アミンを用いて反応させることにより、短時間の反応で高収率、高純度で目的化合物が得られることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下のチオエーテル化合物の製造方法を提供する。
１）一般式（II）
【化１５】
【化１６】
で示される置換されていてもよいプロピレン基を表わし、
ｎ個のＲ3は、それぞれ独立して
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、
（３）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
（４）Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ基、
（５）Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシメチル基、
（６）Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニル基、
（７）Ｃ１〜Ｃ３のアルカンスルホニル基、
（８）Ｃ１〜Ｃ３のアルカンスルホニルオキシ基、または
（９）ニトロ基を表わし、
Ｒ3中のアルキル部分は、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは０〜５の整数である。）で示される化合物と、一般式（III）
【化１７】
Ｒ10−ＳＨ （III）
（式中、Ｒ10は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよいベンジル基を表わす。）
で示されるチオール化合物を、疎水性有機溶媒中で水と塩基の存在下、触媒として第三級アミンを用いて反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化１８】
で示されるチオエーテル化合物の製造方法。
【００１０】
２）一般式（IV）
【化１９】
で示される化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して得られる一般式（II）
【化２０】
で示される化合物を使用する前記１に記載のチオエーテル化合物の製造方法。
３）第三級アミンを、一般式（II）で示される化合物に対して0.1〜１０モル％使用する前記１または２に記載の製造方法。
４）第三級アミンがトリエチルアミンまたはピリジンである前記１乃至３のいずれかに記載の製造方法。
５）塩基がアルカリ金属の水酸化物である前記１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【００１１】
６）一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2が一緒になって
【化２１】
で示される置換されていてもよいプロピレン基を表わし、
【化２２】
【化２３】
【化２４】
で示されるチオエーテル化合物を製造する前記１または２に記載の製造方法。
【００１２】
７）一般式（IA）中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、およびＲ12が水素原子を表わし、Ｒ4とＲ8が一緒になってエチレン基を表わし、Ｒ11が塩素原子を表わし、Ｒ13がメタンスルホニル基（メシル基）を表わし、Ｒ10がフェニル基を表わす式（IB）
【化２５】
【００１３】
以下、本発明の方法を詳しく説明する。
本発明の製造方法の工程を下記の反応工程式に示す。
【００１４】
【化２６】
【００１５】
本発明は、一般式（II）で示される化合物をチオエーテル化することによる一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、および一般式（IV）で示される化合物をハロゲン化して一般式（II）で示される化合物を得、次いでチオエーテル化することによる一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
一般式（IV）の化合物を出発原料とする方法では、ハロゲン化工程およびチオエーテル化工程を連続して行なうことができ、中間体である一般式（II）の化合物を単離せずにワンポットで一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００１６】
一般式（II）で示されるハロゲン化物は、一般式（IV）で示されるケトン化合物をハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより容易に製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキサリルクロリド等が使用できる。
使用量は一般式（IV）で示される化合物（基質）に対して１〜２当量、好ましくは1.1〜1.3当量である。
【００１７】
ハロゲン化の反応は、室温から溶媒の還流温度（沸点）の温度で、必要に応じてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の塩基性触媒を添加して行なうことができる。塩基性触媒は、必ずしも必要ないが、反応を円滑かつ短時間で安定的に進行させるために、基質に対し１０〜５０モル％程度加えることが好ましい。
【００１８】
溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が使用可能である。チオエーテル化の工程まで連続して行なう場合には、チオエーテル化工程で使用する疎水性有機溶媒、特にハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
【００１９】
得られたハロゲン化物（II）を、チオエーテル化することにより一般式（Ｉ）で示されるチオエーテル化合物を得ることができる。
チオエーテル化工程では、疎水性有機溶媒と水からなる不均一系溶媒中、塩基の存在下、触媒として第三級アミンを用いハロゲン化物（II）と一般式（III）
【化２７】
Ｒ10−ＳＨ （III）
（式中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるチオール化合物とを反応させる。
【００２０】
触媒として第三級アミンを使用することにより、反応が短時間で完結し、かつ目的物を高収率で得ることができる。
第三級アミンとしては、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルイミダゾール等のヘテロサイクリックアミン、トリエタノールアミン等のトリアルカノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアニリン類等が挙げられ、中でもトリエチルアミン、ピリジンが好ましい。その使用量は一般式（II）で示されるハロゲン化合物（基質）に対して0.1〜１０モル％、好ましくは１〜５モル％である。
触媒を使用しない場合には、反応の進行が遅い上、副生成物が生成し易く、収率も不充分となる。
【００２１】
疎水性有機溶媒としては、反応試薬に対して不活性な有機溶媒が使用できる。
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
【００２２】
塩基としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）の水酸化物、炭酸塩、アルコキシレートなどが用いられる。中でもアルカリ金属の水酸化物が好ましく、特に入手が容易で安価な水酸化ナトリウムが好ましい。
【００２３】
反応液のｐＨは、アルカリ領域で、かつｐＨ１１以下、さらに好ましくはｐＨ９〜１０程度である。強アルカリ側で反応を行なうと、基質が加水分解してトリケトン体（原料（IV））が生成しやすい。また、反応を連続して行なう場合には、ハロゲン化の触媒として使用した残存ＤＭＦが加水分解してジメチルアミンとなり、これとハロゲン化物（II）が反応してジメチルアミン体（副生成物）を生ずることもある。
【００２４】
ｐＨは塩基により調整する。塩基を溶液に加える際には反応溶液のｐＨを上記の範囲内にコントロールしながら添加することが望ましい。塩基としてアルカリ金属の水酸化物を用いる場合は、２０〜３０％の水溶液を滴下することにより反応液のｐＨ調製が容易に行なえる。
【００２５】
塩基の使用量は、基質に対して１当量以上でかつ上記のｐＨ範囲に調整できる量である。アルカリ金属の水酸化物の場合には、通常１〜1.2当量である。ハロゲン化工程から連続して反応させる場合には、過剰に用いたハロゲン化剤の残存により、またハロゲン化に伴う酸性ガスの発生により反応溶液が強酸性となっているので、上記のｐＨ範囲に調整するために塩基の使用量を適宜増量する。アルカリ金属の水酸化物を用いる場合、概ね1.2〜２当量使用する。
【００２６】
反応温度は０℃から室温程度の範囲であればよい。好ましくは５〜１５℃程度である。
反応の終点は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等による原料の消失により確認できる。
【００２７】
本発明の方法では、疎水性有機溶媒と水溶液の二層系の不均一溶媒中で反応が進む。反応生成物は必要に応じて有機溶媒で希釈後有機溶媒層を分液することにより容易に抽出できる。この際、水層のｐＨを弱酸性、好ましくはｐＨ５〜７に再調整することにより分液しやすくなり、操作性が向上する。また生成物が安定となり副生成物の生成が抑制される。
【００２８】
生成物は、その物性に応じて適当な有機溶媒から晶析させて容易に単離することができる。例えば、３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの場合の適当な有機溶媒はアセトンであり、抽出溶媒を濃縮後アセトンにて晶析、ろ過、洗浄することにより高純度の目的物を得ることができる。
【００２９】
本発明の方法により、一般式（Ｉ）の構造を有する化合物を製造することができるが、一般式（Ｉ）の化合物の中でも、本出願人が特願平5-84063号（特開平6-25144号公報）に開示している農薬（除草剤）として有用な一般式（IA）
【化２８】
で示される化合物、特に下記式（IB）
【化２９】
【００３０】
一般式（IV）で示される原料化合物は、公知の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
例えば、３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造原料となる３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを以下の工程により製造することができる。
【００３１】
【化３０】
工程に従って説明すると、ノルカンファーを第二級アミンおよびカルボン酸の存在下にホルムアルデヒドと反応させることによりメチレンノルカンファーを得ることができる（工程（ａ）；特開平10-265415号公報）。
メチレンノルカンファーを酸化開裂反応に付し、酸化開裂反応と同時あるいはこれに続いてアルコールと反応させることにより３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルとすることができる（工程（ｂ）；特開平10-265441号公報）。
工程（ｃ）は、３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルに塩基（金属アルコラート、金属水素化物等）および触媒（ＤＭＦ等）の存在下に反応させることにより容易に行なわれる（特開平10-265441号公報）。
次いで、環状１，３−ジケトンとベンゾイルクロリドを無水塩化アルミニウムの存在下で反応させることにより、目的化合物を得ることができる（工程（ｄ）；特開平10-265432号公報）。
【００３３】
【作用】
第三級アミンを触媒量使用することにより、短時間の反応で目的物を高収率で得ることができる理由の詳細は明らかではないが、特開平5-331134号公報に記載のハロベンズアルデヒドとアルカンチオールとの反応を、触媒として第三級アミンを用いて行なっても反応が進行しないことから、第三級アミンは相間移動触媒的な働きをしているのではなくブレンステッド塩基としての役割を果たしているものと考えられる。すなわち、第三級アミンは有機層でハロゲン化物（基質）に塩基として作用し、その際生じる第三級アンモニウム塩を水酸化ナトリウムがフリーの第三級アミンに戻し、その第三級アミンが再び有機層で塩基として働いて反応を促進させるものと考えられる。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
16.0ｇ（45.13ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを１２０ｇのクロロホルムに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.33ｇ（4.51ｍｍｏｌ）を加えた。さらに塩化チオニル5.9ｇ（49.59ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒の還流温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応の完結を確認した後、反応溶液を放冷した。減圧濃縮により溶媒を留去し、２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンを定量的に得た。
【００３６】
別途、反応容器に２５質量％水酸化ナトリウム水溶液8.0ｇ（50.00ｍｍｏｌ）を加え、室温下にチオフェノール4.97ｇ（45.13ｍｍｏｌ）を滴下し、チオフェノールのナトリウム塩水溶液を調製した。この水溶液に0.09ｇ（0.89ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した後、上述で得た２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンのクロロホルム溶液（５０ｍｌ）を室温下３０分で滴下した。滴下後室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで中間体クロロ化物ピークの消失を確認して反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物９８％、その他２％であった。）。
反応溶液に水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出し、抽出液を水洗後系内質量が約３５ｇとなるまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトン（５０ｍｌ）を加え晶析した後、結晶を減圧ろ過、アセトン洗浄および乾燥することにより、目的化合物18.7ｇ（41.83ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は９３％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００３７】
実施例２：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
実施例１と同様の操作により、中間体２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンおよびチオフェノールのナトリウム塩水溶液を調製し、トリエチルアミンの代わりにピリジン0.07ｇ（0.89ｍｍｏｌ）を添加した後、中間体クロロ化物のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）を室温下３０分で滴下した。滴下後室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで中間体クロロ化物ピークの消失を確認して反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣ面積百分率で目的物９５％、その他５％であった。）。
実施例１と同様に後処理して、目的化合物18.3ｇ（40.9４ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は９１％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００３８】
比較例１：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
実施例１と同様の操作により、中間体２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンおよびチオフェノールのナトリウム塩水溶液を調製し、第三級アミンを添加せずに、中間体クロロ化物のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）を室温下３０分で滴下した。滴下後、室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣにて反応の停止を確認した（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物８２％、中間体クロロ化物１０％、その他８％であった。）。
実施例１と同様に後処理して、目的化合物16.0ｇ（35.79ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は７９％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００３９】
実施例３：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
16.0ｇ（45.13ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを１２０ｇのクロロホルムに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.33ｇ（4.51ｍｍｏｌ）を加えた。さらに塩化チオニル5.9ｇ（49.59ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒の還流温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応の完結を確認し、中間体２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンを得た。反応溶液をそのまま氷冷し、水（３０ｍｌ）を加えて３０分撹拌した。氷冷下トリエチルアミン0.09ｇ（0.89ｍｍｏｌ）を添加し、次いでチオフェノール4.97ｇ（45.13ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２５質量％水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し、反応系内を弱アルカリ性（ｐＨ＝９〜１０）にコントロールしながら反応させた。反応開始１時間後、ＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークの消失を確認して反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物９９％、その他１％であった。）。反応に要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は9.0ｇ（56.25ｍｍｏｌ）であった。
【００４０】
２ｍｏｌ／リットル（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸にて弱酸性とした後、水（８０ｍｌ）を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、系内質量が約３５ｇとなるまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトン（５０ｍｌ）を加え晶析した後、結晶を減圧ろ過、アセトン洗浄および乾燥することにより、目的化合物19.2ｇ（42.95ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は９５％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４１】
比較例２：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
トリエチルアミンを添加せずに、実施例３と同様の操作を行なった。この時要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は11.0ｇ（68.75ｍｍｏｌ）であった。反応は２４時間実施したが、中間体クロロ化物は完全には消費されず、しかもチオフェノールとの置換反応と競争する加水分解による原料トリケトン体の生成が認められた（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物８４％、中間体クロロ化物３％、原料トリケトン体１０％、その他３％であった。）。
実施例３と同様に後処理して、目的化合物16.2ｇ（36.24ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は８０％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４２】
実施例４：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
16.0ｇ（45.13ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを１２０ｇのクロロホルムに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.33ｇ（4.51ｍｍｏｌ）を加えた。さらに塩化チオニル5.9ｇ（49.59ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒の還流温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応の完結を確認し、中間体２−クロロ−３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンを得た。反応溶液をそのまま氷冷し、水（３０ｍｌ）を加え３０分撹拌した。氷冷下トリエチルアミン0.09ｇ（0.89ｍｍｏｌ）を添加し、次いでチオフェノール4.97ｇ（45.13ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液をＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークが消失するまで一定間隔で滴下し続けた（この時の組成はＨＰＬＣ面積百分率で目的物９９％、その他１％）。反応完結まで1.5時間を要し、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液の使用量は9.0ｇ（56.25ｍｍｏｌ）であった。
【００４３】
２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて弱酸性とした後、水（８０ｍｌ）を加えクロロホルムにて抽出した。抽出液を水洗し、系内質量約３５ｇとなるまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトン（５０ｍｌ）を加えて晶析した後、結晶を減圧ろ過、アセトン洗浄および乾燥することにより、目的化合物19.3ｇ（43.18ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は９６％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４４】
比較例３：３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法
トリエチルアミンを添加することなく、実施例３と同様の操作を行なった。反応完結まで4.5時間を要し、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液の使用量は27.0ｇ（168.75ｍｍｏｌ）であった。反応系内のｐＨは強アルカリ性であり、このため中間体クロロ化物の調製に使用したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの加水分解で生じたジメチルアミンが中間体クロロ化物と反応したジメチルアミン体（副生成物）のピーク、および中間体クロロ化物が加水分解して生成した原料トリケトン体のピークが認められた（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物７７％、中間体クロロ化物２％、原料トリケトン体９％、副成物ジメチルアミン体７％、その他５％であった。）。
実施例４と同様に後処理して、目的化合物15.0ｇ（33.56ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は７４％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４５】
実施例５：２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）−３−フェニルチオシクロヘキサ−２−エン−１−オンの製造方法
7.1ｇ（20.94ｍｍｏｌ）の２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンを６０ｇのジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.30ｇ（4.10ｍｍｏｌ）を加えた。さらにオキサリルクロリド4.0ｇ（31.52ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒の還流温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応の完結を確認し、中間体３−クロロ−２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンを得た。反応溶液をそのまま氷冷し、水（３０ｍｌ）を加えて３０分撹拌した。氷冷下トリエチルアミン0.04ｇ（0.40ｍｍｏｌ）を添加し、次いでチオフェノール2.31ｇ（20.94ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２５質量％水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し、反応系内を弱アルカリ性（ｐＨ＝９〜１０）にコントロールしながら反応させた。反応開始１時間後、ＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークの消失を確認して反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣ面積百分率で目的物９０％、その他１０％であった。）。反応に要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は5.0ｇ（31.25ｍｍｏｌ）であった。
【００４６】
２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて弱酸性とした後、水（４０ｍｌ）を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗し、系内質量が約１５ｇとなるまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトン／メタノール混合液を加え晶析した後、結晶を減圧ろ過、メタノール洗浄および乾燥することにより、目的化合物7.9ｇ（18.33ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は８８％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４７】
比較例４：２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）−３−フェニルチオシクロヘキサ−２−エン−１−オンの製造方法
実施例５と同様の操作によりクロロ化を実施し、中間体３−クロロ−２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンを得た。反応溶液を氷冷し、水（３０ｍｌ）を加えて３０分撹拌した後、トリエチルアミンを添加することなくチオフェノール2.31ｇ（20.94ｍｍｏｌ）のみを加えた。さらに２５質量％水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し、反応系内を弱アルカリ性（ｐＨ＝９〜１０）にコントロールしながら反応させた。反応開始５時間後、ＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークの消失をもって反応の完結を確認した（この時のＨＰＬＣ組成は面積百分率で目的物７９％、原料トリケトン体１１％、その他１０％）。反応に要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は6.0ｇ（37.50ｍｍｏｌ）であった。
実施例５と同様に後処理して、目的化合物6.2ｇ（14.39ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は６９％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。
【００４８】
実施例および比較例の結果を表１にまとめて示す。
表１から明らかなように、トリエチルアミン、ピリジン等の第三級アミンを触媒として用いることにより副生成物の生成が抑えられ、短時間の反応で、目的化合物を高収率、高純度で得ることができる。
【００４９】
【表１】
Claims (7)
- 一般式（II）
で示される置換されていてもよいプロピレン基を表わし、
ｎ個のＲ3は、それぞれ独立して
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、
（３）Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
（４）Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ基、
（５）Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシメチル基、
（６）Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニル基、
（７）Ｃ１〜Ｃ３のアルカンスルホニル基、
（８）Ｃ１〜Ｃ３のアルカンスルホニルオキシ基、または
（９）ニトロ基を表わし、
Ｒ3中のアルキル部分は、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは０〜５の整数である。）で示される化合物と、一般式（III）
【化３】
Ｒ10−ＳＨ （III）
（式中、Ｒ10は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよいベンジル基を表わす。）
で示されるチオール化合物を、疎水性有機溶媒中で水と塩基の存在下、触媒として第三級アミンを用いて反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
で示されるチオエーテル化合物の製造方法。 - 一般式（IV）
で示される化合物をハロゲン化剤でハロゲン化して得られる一般式（II）
で示される化合物を使用する請求項１に記載のチオエーテル化合物の製造方法。 - 第三級アミンを、一般式（II）で示される化合物に対して0.1〜１０モル％使用する請求項１または２に記載の製造方法。
- 第三級アミンがトリエチルアミンまたはピリジンである請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法。
- 塩基がアルカリ金属の水酸化物である請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
- 一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ2が一緒になって
で示される置換されていてもよいプロピレン基を表わし、
で示されるチオエーテル化合物を製造する請求項１または２に記載の製造方法。 - 一般式（IA）中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、およびＲ12が水素原子を表わし、Ｒ4とＲ8が一緒になってエチレン基を表わし、Ｒ11が塩素原子を表わし、Ｒ13がメタンスルホニル基を表わし、Ｒ10がフェニル基を表わす式（IB）
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