JP2002003467A - 置換ベンゾイルチオエーテル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 除草剤として有用な２−置換ベンゾイル−
１，３−シクロヘキサンジオン化合物のチオエノールエ
ーテル化合物を効率よく製造する方法を提供する。 【解決手段】式IIの化合物と、一般式IIIのチオール化
合物を、疎水性有機溶媒中で水と塩基の存在下、触媒と
して第三級アミンを用いて反応させる式Ｉのチオエーテ
ル化合物の製造方法。 （Ｒ^１及びＲ^２は独立して置換されてもよいＣ１〜Ｃ８
のアルキル基を表わすか、Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって （Ｒ^４〜Ｒ^９は独立して水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキ
ル基を表わし、またはＲ^４とＲ^６、Ｒ^６とＲ^８もしくは
Ｒ^４とＲ^８が一緒になってＣ１〜Ｃ３のアルキレン基を
表わす。）置換されてもよいプロピレン基を表わし、Ｒ
^１０は置換されてもよいフェニレン基などを表わす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、農薬（除草剤）と
して有用な一般式（Ｉ）

【化１２】 （式中の記号は、後述の通りである。）で示されるチオ
エーテル化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術およびその課題】従来、２−置換ベンゾイル
−１，３−シクロヘキサンジオン化合物のチオエノール
エーテル類が農薬、特に除草剤として有用であることが
報告されている。例えば、特開昭62-292755号公報に
は、３−クロロ−２−ベンゾイルシクロヘキス−２−エ
ノンをテトラヒドロフランのような不活性溶媒に溶解
し、1.0から2.0当量のチオールおよび1.0から2.0当量の
塩基（トリエチルアミン等）を加えて反応させることに
より農薬として有用な３−（置換チオ）−２−ベンゾイ
ルシクロヘキス−２−エノン類を製造する方法が記載さ
れている。

【０００３】

【化１３】 式中、Ｒ^Aはハロゲン等を表わし、Ｒ^1A〜Ｒ^6Aは水素ま
たはＣ１〜Ｃ４アルキル等を表わし、Ｒ^7AおよびＲ^8Aは
独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニト
ロ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｒ^bAＳＯ_n−（ｎは整数
０、１又は２、Ｒ^bAはＣ１〜Ｃ４アルキル等）等を表わ
し、Ｒ^9AはＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニ
ル等を表わす（記号の定義は必要な部分のみを抜粋し
た。）。

【０００４】また、同様の骨格を有し農薬として使用で
きる化合物を、対応するクロロ体を不活性有機溶媒に溶
かしトリエチルアミンのような塩基（1.0当量以上）の
存在下でチオールを反応させて製造する方法が、特開平
6-25144号公報、特開平7-82240号公報、特開平7-196585
号公報、特開平10-109972号公報に開示されている。し
かしながら、これら従来の製造方法は、非水系で反応を
行なう必要があること、中間体である塩化物の単離を必
要とすること、トリエチルアミン等の幾分高価な有機塩
基を当量以上の量使用すること、生成物の溶解性を考慮
して汎用されるテトラヒドロフラン等の水溶性有機溶媒
に起因して後処理が煩雑となること等の問題があり、工
業的な製造方法としてはいずれも実用的ではなかった。

【０００５】さらに、特開平5-331134号公報には、ハロ
ベンズアルデヒドとアルカンチオールを相間移動触媒を
用いて、塩基と水の存在下、不均一系で反応させ、アル
キルチオベンズアルデヒドを製造する方法が開示されて
いる。

【化１４】 （式中、Ｘ^BはＣｌまたはＢｒを表わし、Ｒ^Bは炭素数１
〜４のアルキル基を表わす。）

【０００６】この方法を前述のチオエーテルの製造に適
用することも可能であるが、４級アンモニウム塩（テト
ラブチルアンモニウムブロマイド等）、４級ホスホニウ
ム塩、クラウンエーテルなど高価な相間移動触媒を用い
る必要があるため工業的生産には不向きである。

【０００７】従って、本発明の目的は農薬として有用な
ベンゾイル基を有するチオエーテル化合物を効率よく製
造する方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
に鑑み鋭意検討した結果、ハロゲン化物とチオールを、
疎水性溶媒と水とからなる不均一溶媒中、水酸化ナトリ
ウムなどの塩基の存在下、触媒量の第三級アミンを用い
て反応させることにより、短時間の反応で高収率、高純
度で目的化合物が得られることを見出し本発明を完成し
た。

【０００９】すなわち、本発明は以下のチオエーテル化
合物の製造方法を提供する。 １）一般式（II）

【化１５】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して置換されて
いてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わすか、Ｒ¹お
よびＲ²が一緒になって

【化１６】 （基中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、各々独
立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わ
し、またはＲ⁴とＲ⁶、Ｒ⁶とＲ⁸もしくはＲ⁴とＲ⁸が一緒
になってＣ１〜Ｃ３のアルキレン基を表わす。）で示さ
れる置換されていてもよいプロピレン基を表わし、ｎ個
のＲ³は、それぞれ独立して（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、（３）Ｃ１〜Ｃ４のア
ルコキシ基、（４）Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ基、
（５）Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシメチル基、（６）Ｃ２〜
Ｃ５のアルコキシカルボニル基、（７）Ｃ１〜Ｃ３のア
ルカンスルホニル基、（８）Ｃ１〜Ｃ３のアルカンスル
ホニルオキシ基、または（９）ニトロ基を表わし、Ｒ³
中のアルキル部分は、１または２以上のハロゲン原子で
置換されていてもよく、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎ
は０〜５の整数である。）で示される化合物と、一般式
（III）

【化１７】Ｒ¹⁰−ＳＨ （III） （式中、Ｒ¹⁰は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、また
は置換されていてもよいベンジル基を表わす。）で示さ
れるチオール化合物を、疎水性有機溶媒中で水と塩基の
存在下、触媒として第三級アミンを用いて反応させるこ
とを特徴とする一般式（Ｉ）

【化１８】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
チオエーテル化合物の製造方法。

【００１０】２）一般式（IV）

【化１９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記１の記載と同じ意味
を表わす。）で示される化合物をハロゲン化剤でハロゲ
ン化して得られる一般式（II）

【化２０】 （式中、Ｘは前記１の記載と同じ意味を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
を使用する前記１に記載のチオエーテル化合物の製造方
法。 ３）第三級アミンを、一般式（II）で示される化合物に
対して0.1〜１０モル％使用する前記１または２に記載
の製造方法。 ４）第三級アミンがトリエチルアミンまたはピリジンで
ある前記１乃至３のいずれかに記載の製造方法。 ５）塩基がアルカリ金属の水酸化物である前記１乃至４
のいずれかに記載の製造方法。

【００１１】６）一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²が一緒
になって

【化２１】 （基中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、前記１
の記載と同じ意味を表わす。）で示される置換されてい
てもよいプロピレン基を表わし、

【化２２】 （基中、Ｒ¹¹は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１
〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１
〜Ｃ２のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキルスルホニル
基を表わし、Ｒ¹²は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ
２のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ
４のアルコキシメチル基、Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカル
ボニル基を表わし、Ｒ¹³は水素原子、ハロゲン原子、１
〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１
〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルチオ基、
１〜６個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ３のアルキルスルホニル基またはアルキルスルホ
ニルオキシ基を表わす。）を表わし、Ｒ¹⁰が

【化２３】 （基中、ｍ個のＲ¹⁴はそれぞれ独立してハロゲン原子ま
たはＣ１〜Ｃ２アルキル基を表わし、ｍは０〜５の整数
である。）で示される基を表わす化合物から一般式（I
A）

【化２４】 （式中の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示され
るチオエーテル化合物を製造する前記１または２に記載
の製造方法。

【００１２】７）一般式（IA）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、
Ｒ⁹、およびＲ¹²が水素原子を表わし、Ｒ ⁴とＲ⁸が一緒
になってエチレン基を表わし、Ｒ¹¹が塩素原子を表わ
し、Ｒ¹³がメタンスルホニル基（メシル基）を表わし、
Ｒ¹⁰がフェニル基を表わす式（IB）

【化２５】 で示されるチオエーテル化合物を製造する前記６に記載
の製造方法。

【００１３】以下、本発明の方法を詳しく説明する。本
発明の製造方法の工程を下記の反応工程式に示す。

【００１４】

【化２６】 （反応工程式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）

【００１５】本発明は、一般式（II）で示される化合物
をチオエーテル化することによる一般式（Ｉ）で示され
る化合物の製造方法、および一般式（IV）で示される化
合物をハロゲン化して一般式（II）で示される化合物を
得、次いでチオエーテル化することによる一般式（Ｉ）
で示される化合物の製造方法に関する。一般式（IV）の
化合物を出発原料とする方法では、ハロゲン化工程およ
びチオエーテル化工程を連続して行なうことができ、中
間体である一般式（II）の化合物を単離せずにワンポッ
トで一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

【００１６】一般式（II）で示されるハロゲン化物は、
一般式（IV）で示されるケトン化合物をハロゲン化剤を
用いてハロゲン化することにより容易に製造することが
できる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキサ
リルクロリド等が使用できる。使用量は一般式（IV）で
示される化合物（基質）に対して１〜２当量、好ましく
は1.1〜1.3当量である。

【００１７】ハロゲン化の反応は、室温から溶媒の還流
温度（沸点）の温度で、必要に応じてＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）等の塩基性触媒を添加して行な
うことができる。塩基性触媒は、必ずしも必要ないが、
反応を円滑かつ短時間で安定的に進行させるために、基
質に対し１０〜５０モル％程度加えることが好ましい。

【００１８】溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエー
テル系溶媒等が使用可能である。チオエーテル化の工程
まで連続して行なう場合には、チオエーテル化工程で使
用する疎水性有機溶媒、特にハロゲン化炭化水素系溶媒
が好ましい。

【００１９】得られたハロゲン化物（II）を、チオエー
テル化することにより一般式（Ｉ）で示されるチオエー
テル化合物を得ることができる。チオエーテル化工程で
は、疎水性有機溶媒と水からなる不均一系溶媒中、塩基
の存在下、触媒として第三級アミンを用いハロゲン化物
（II）と一般式（III）

【化２７】Ｒ¹⁰−ＳＨ （III） （式中、Ｒ¹⁰は前記と同じ意味を表わす。）で示される
チオール化合物とを反応させる。

【００２０】触媒として第三級アミンを使用することに
より、反応が短時間で完結し、かつ目的物を高収率で得
ることができる。第三級アミンとしては、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルイミダゾール
等のヘテロサイクリックアミン、トリエタノールアミン
等のトリアルカノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等のアニリン類等が挙げられ、中でもトリエチルアミ
ン、ピリジンが好ましい。その使用量は一般式（II）で
示されるハロゲン化合物（基質）に対して0.1〜１０モ
ル％、好ましくは１〜５モル％である。触媒を使用しな
い場合には、反応の進行が遅い上、副生成物が生成し易
く、収率も不充分となる。

【００２１】疎水性有機溶媒としては、反応試薬に対し
て不活性な有機溶媒が使用できる。ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系
溶媒が好ましい。

【００２２】塩基としては、アルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム等）の水酸化物、炭酸塩、アルコキシレー
トなどが用いられる。中でもアルカリ金属の水酸化物が
好ましく、特に入手が容易で安価な水酸化ナトリウムが
好ましい。

【００２３】反応液のｐＨは、アルカリ領域で、かつｐ
Ｈ１１以下、さらに好ましくはｐＨ９〜１０程度であ
る。強アルカリ側で反応を行なうと、基質が加水分解し
てトリケトン体（原料（IV））が生成しやすい。また、
反応を連続して行なう場合には、ハロゲン化の触媒とし
て使用した残存ＤＭＦが加水分解してジメチルアミンと
なり、これとハロゲン化物（II）が反応してジメチルア
ミン体（副生成物）を生ずることもある。

【００２４】ｐＨは塩基により調整する。塩基を溶液に
加える際には反応溶液のｐＨを上記の範囲内にコントロ
ールしながら添加することが望ましい。塩基としてアル
カリ金属の水酸化物を用いる場合は、２０〜３０％の水
溶液を滴下することにより反応液のｐＨ調製が容易に行
なえる。

【００２５】塩基の使用量は、基質に対して１当量以上
でかつ上記のｐＨ範囲に調整できる量である。アルカリ
金属の水酸化物の場合には、通常１〜1.2当量である。
ハロゲン化工程から連続して反応させる場合には、過剰
に用いたハロゲン化剤の残存により、またハロゲン化に
伴う酸性ガスの発生により反応溶液が強酸性となってい
るので、上記のｐＨ範囲に調整するために塩基の使用量
を適宜増量する。アルカリ金属の水酸化物を用いる場
合、概ね1.2〜２当量使用する。

【００２６】反応温度は０℃から室温程度の範囲であれ
ばよい。好ましくは５〜１５℃程度である。反応の終点
は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等による原
料の消失により確認できる。

【００２７】本発明の方法では、疎水性有機溶媒と水溶
液の二層系の不均一溶媒中で反応が進む。反応生成物は
必要に応じて有機溶媒で希釈後有機溶媒層を分液するこ
とにより容易に抽出できる。この際、水層のｐＨを弱酸
性、好ましくはｐＨ５〜７に再調整することにより分液
しやすくなり、操作性が向上する。また生成物が安定と
なり副生成物の生成が抑制される。

【００２８】生成物は、その物性に応じて適当な有機溶
媒から晶析させて容易に単離することができる。例え
ば、３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）−２−
フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
−４−オンの場合の適当な有機溶媒はアセトンであり、
抽出溶媒を濃縮後アセトンにて晶析、ろ過、洗浄するこ
とにより高純度の目的物を得ることができる。

【００２９】本発明の方法により、一般式（Ｉ）の構造
を有する化合物を製造することができるが、一般式
（Ｉ）の化合物の中でも、本出願人が特願平5-84063号
（特開平6-25144号公報）に開示している農薬（除草
剤）として有用な一般式（IA）

【化２８】 （式中の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物、特に下記式（IB）

【化２９】 で示される３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）
−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ−２
−エン−４−オンを高収率、高純度で製造することがで
きる。

【００３０】一般式（IV）で示される原料化合物は、公
知の方法またはそれに準じた方法で製造することができ
る。例えば、３−（２−クロロ−４−メシルベンゾイ
ル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．１］オクタ
−２−エン−４−オンの製造原料となる３−（２−クロ
ロ−４−メシルベンゾイル）−ビシクロ［３．２．１］
オクタン−２，４−ジオンを以下の工程により製造する
ことができる。

【００３１】

【化３０】

【００３２】工程に従って説明すると、ノルカンファー
を第二級アミンおよびカルボン酸の存在下にホルムアル
デヒドと反応させることによりメチレンノルカンファー
を得ることができる（工程（ａ）；特開平10-265415号
公報）。メチレンノルカンファーを酸化開裂反応に付
し、酸化開裂反応と同時あるいはこれに続いてアルコー
ルと反応させることにより３−アセチル−シクロペンタ
ンカルボン酸エステルとすることができる（工程
（ｂ）；特開平10-265441号公報）。工程（ｃ）は、３
−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルに塩基
（金属アルコラート、金属水素化物等）および触媒（Ｄ
ＭＦ等）の存在下に反応させることにより容易に行なわ
れる（特開平10-265441号公報）。次いで、環状１，３
−ジケトンとベンゾイルクロリドを無水塩化アルミニウ
ムの存在下で反応させることにより、目的化合物を得る
ことができる（工程（ｄ）；特開平10-265432号公
報）。

【００３３】

【作用】第三級アミンを触媒量使用することにより、短
時間の反応で目的物を高収率で得ることができる理由の
詳細は明らかではないが、特開平5-331134号公報に記載
のハロベンズアルデヒドとアルカンチオールとの反応
を、触媒として第三級アミンを用いて行なっても反応が
進行しないことから、第三級アミンは相間移動触媒的な
働きをしているのではなくブレンステッド塩基としての
役割を果たしているものと考えられる。すなわち、第三
級アミンは有機層でハロゲン化物（基質）に塩基として
作用し、その際生じる第三級アンモニウム塩を水酸化ナ
トリウムがフリーの第三級アミンに戻し、その第三級ア
ミンが再び有機層で塩基として働いて反応を促進させる
ものと考えられる。

【００３４】

【実施例】以下、本発明を実施例および比較例により具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００３５】実施例１：３−（２−クロロ−４−メシル
ベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法 16.0ｇ（45.13ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−４−メ
シルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−
２，４−ジオンを１２０ｇのクロロホルムに溶解し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.33ｇ（4.51ｍｍｏｌ）
を加えた。さらに塩化チオニル5.9ｇ（49.59ｍｍｏｌ）
を滴下し、溶媒の還流温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ
にて反応の完結を確認した後、反応溶液を放冷した。減
圧濃縮により溶媒を留去し、２−クロロ−３−（２−ク
ロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］
オクタ−２−エン−４−オンを定量的に得た。

【００３６】別途、反応容器に２５質量％水酸化ナトリ
ウム水溶液8.0ｇ（50.00ｍｍｏｌ）を加え、室温下にチ
オフェノール4.97ｇ（45.13ｍｍｏｌ）を滴下し、チオ
フェノールのナトリウム塩水溶液を調製した。この水溶
液に0.09ｇ（0.89ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加
した後、上述で得た２−クロロ−３−（２−クロロ−４
−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタ−
２−エン−４−オンのクロロホルム溶液（５０ｍｌ）を
室温下３０分で滴下した。滴下後室温で１時間撹拌し、
ＨＰＬＣで中間体クロロ化物ピークの消失を確認して反
応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で
目的物９８％、その他２％であった。）。反応溶液に水
（５０ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出し、抽出液
を水洗後系内質量が約３５ｇとなるまで減圧濃縮した。
濃縮液にアセトン（５０ｍｌ）を加え晶析した後、結晶
を減圧ろ過、アセトン洗浄および乾燥することにより、
目的化合物18.7ｇ（41.83ｍｍｏｌ）を得た。単離収率
は９３％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％
以上であった。

【００３７】実施例２：３−（２−クロロ−４−メシル
ベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法 実施例１と同様の操作により、中間体２−クロロ−３−
（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．
２．１］オクタ−２−エン−４−オンおよびチオフェノ
ールのナトリウム塩水溶液を調製し、トリエチルアミン
の代わりにピリジン0.07ｇ（0.89ｍｍｏｌ）を添加した
後、中間体クロロ化物のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）
を室温下３０分で滴下した。滴下後室温で１時間撹拌
し、ＨＰＬＣで中間体クロロ化物ピークの消失を確認し
て反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣ面積百分率
で目的物９５％、その他５％であった。）。実施例１と
同様に後処理して、目的化合物18.3ｇ（40.9４ｍｍｏ
ｌ）を得た。単離収率は９１％、ＨＰＬＣによる面積百
分率（純度）は９９％以上であった。

【００３８】比較例１：３−（２−クロロ−４−メシル
ベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法 実施例１と同様の操作により、中間体２−クロロ−３−
（２−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．
２．１］オクタ−２−エン−４−オンおよびチオフェノ
ールのナトリウム塩水溶液を調製し、第三級アミンを添
加せずに、中間体クロロ化物のクロロホルム溶液（５０
ｍｌ）を室温下３０分で滴下した。滴下後、室温で３時
間撹拌し、ＨＰＬＣにて反応の停止を確認した（この時
の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物８２％、中間体
クロロ化物１０％、その他８％であった。）。実施例１
と同様に後処理して、目的化合物16.0ｇ（35.79ｍｍｏ
ｌ）を得た。単離収率は７９％、ＨＰＬＣによる面積百
分率（純度）は９９％以上であった。

【００３９】実施例３：３−（２−クロロ−４−メシル
ベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法 16.0ｇ（45.13ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−４−メ
シルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−
２，４−ジオンを１２０ｇのクロロホルムに溶解し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.33ｇ（4.51ｍｍｏｌ）
を加えた。さらに塩化チオニル5.9ｇ（49.59ｍｍｏｌ）
を滴下し、溶媒の還流温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ
にて反応の完結を確認し、中間体２−クロロ−３−（２
−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−４−オンを得た。反応溶液をそ
のまま氷冷し、水（３０ｍｌ）を加えて３０分撹拌し
た。氷冷下トリエチルアミン0.09ｇ（0.89ｍｍｏｌ）を
添加し、次いでチオフェノール4.97ｇ（45.13ｍｍｏ
ｌ）を加えた。さらに２５質量％水酸化ナトリウム水溶
液を徐々に滴下し、反応系内を弱アルカリ性（ｐＨ＝９
〜１０）にコントロールしながら反応させた。反応開始
１時間後、ＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークの消失
を確認して反応を終了した（この時の組成はＨＰＬＣの
面積百分率で目的物９９％、その他１％であった。）。
反応に要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は9.0
ｇ（56.25ｍｍｏｌ）であった。

【００４０】２ｍｏｌ／リットル（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸に
て弱酸性とした後、水（８０ｍｌ）を加えてクロロホル
ムで抽出した。抽出液を水洗し、系内質量が約３５ｇと
なるまで減圧濃縮した。濃縮液にアセトン（５０ｍｌ）
を加え晶析した後、結晶を減圧ろ過、アセトン洗浄およ
び乾燥することにより、目的化合物19.2ｇ（42.95ｍｍ
ｏｌ）を得た。単離収率は９５％、ＨＰＬＣによる面積
百分率（純度）は９９％以上であった。

【００４１】比較例２：３−（２−クロロ−４−メシル
ベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法 トリエチルアミンを添加せずに、実施例３と同様の操作
を行なった。この時要した２５質量％水酸化ナトリウム
水溶液は11.0ｇ（68.75ｍｍｏｌ）であった。反応は２
４時間実施したが、中間体クロロ化物は完全には消費さ
れず、しかもチオフェノールとの置換反応と競争する加
水分解による原料トリケトン体の生成が認められた（こ
の時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物８４％、中
間体クロロ化物３％、原料トリケトン体１０％、その他
３％であった。）。実施例３と同様に後処理して、目的
化合物16.2ｇ（36.24ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は８
０％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上
であった。

【００４２】実施例４：３−（２−クロロ−４−メシル
ベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法 16.0ｇ（45.13ｍｍｏｌ）の３−（２−クロロ−４−メ
シルベンゾイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−
２，４−ジオンを１２０ｇのクロロホルムに溶解し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.33ｇ（4.51ｍｍｏｌ）
を加えた。さらに塩化チオニル5.9ｇ（49.59ｍｍｏｌ）
を滴下し、溶媒の還流温度で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ
にて反応の完結を確認し、中間体２−クロロ−３−（２
−クロロ−４−メシルベンゾイル）ビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−４−オンを得た。反応溶液をそ
のまま氷冷し、水（３０ｍｌ）を加え３０分撹拌した。
氷冷下トリエチルアミン0.09ｇ（0.89ｍｍｏｌ）を添加
し、次いでチオフェノール4.97ｇ（45.13ｍｍｏｌ）を
加えた。さらに、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液を
ＨＰＬＣにて中間体クロロ化物ピークが消失するまで一
定間隔で滴下し続けた（この時の組成はＨＰＬＣ面積百
分率で目的物９９％、その他１％）。反応完結まで1.5
時間を要し、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液の使用
量は9.0ｇ（56.25ｍｍｏｌ）であった。

【００４３】２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて弱酸性とした後、水
（８０ｍｌ）を加えクロロホルムにて抽出した。抽出液
を水洗し、系内質量約３５ｇとなるまで減圧濃縮した。
濃縮液にアセトン（５０ｍｌ）を加えて晶析した後、結
晶を減圧ろ過、アセトン洗浄および乾燥することによ
り、目的化合物19.3ｇ（43.18ｍｍｏｌ）を得た。単離
収率は９６％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９
９％以上であった。

【００４４】比較例３：３−（２−クロロ−４−メシル
ベンゾイル）−２−フェニルチオビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−４−オンの製造方法 トリエチルアミンを添加することなく、実施例３と同様
の操作を行なった。反応完結まで4.5時間を要し、２５
質量％水酸化ナトリウム水溶液の使用量は27.0ｇ（168.
75ｍｍｏｌ）であった。反応系内のｐＨは強アルカリ性
であり、このため中間体クロロ化物の調製に使用した
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの加水分解で生じたジメ
チルアミンが中間体クロロ化物と反応したジメチルアミ
ン体（副生成物）のピーク、および中間体クロロ化物が
加水分解して生成した原料トリケトン体のピークが認め
られた（この時の組成はＨＰＬＣの面積百分率で目的物
７７％、中間体クロロ化物２％、原料トリケトン体９
％、副成物ジメチルアミン体７％、その他５％であっ
た。）。実施例４と同様に後処理して、目的化合物15.0
ｇ（33.56ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は７４％、ＨＰ
ＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以上であった。

【００４５】実施例５：２−（４−メシル−２−ニトロ
ベンゾイル）−３−フェニルチオシクロヘキサ−２−エ
ン−１−オンの製造方法 7.1ｇ（20.94ｍｍｏｌ）の２−（４−メシル−２−ニト
ロベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンを６０
ｇのジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド0.30ｇ（4.10ｍｍｏｌ）を加えた。さらにオキサ
リルクロリド4.0ｇ（31.52ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒の
還流温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応の完結を
確認し、中間体３−クロロ−２−（４−メシル−２−ニ
トロベンゾイル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンを
得た。反応溶液をそのまま氷冷し、水（３０ｍｌ）を加
えて３０分撹拌した。氷冷下トリエチルアミン0.04ｇ
（0.40ｍｍｏｌ）を添加し、次いでチオフェノール2.31
ｇ（20.94ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２５質量％水酸
化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し、反応系内を弱アル
カリ性（ｐＨ＝９〜１０）にコントロールしながら反応
させた。反応開始１時間後、ＨＰＬＣにて中間体クロロ
化物ピークの消失を確認して反応を終了した（この時の
組成はＨＰＬＣ面積百分率で目的物９０％、その他１０
％であった。）。反応に要した２５質量％水酸化ナトリ
ウム水溶液は5.0ｇ（31.25ｍｍｏｌ）であった。

【００４６】２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて弱酸性とした後、水
（４０ｍｌ）を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出
液を水洗し、系内質量が約１５ｇとなるまで減圧濃縮し
た。濃縮液にアセトン／メタノール混合液を加え晶析し
た後、結晶を減圧ろ過、メタノール洗浄および乾燥する
ことにより、目的化合物7.9ｇ（18.33ｍｍｏｌ）を得
た。単離収率は８８％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純
度）は９９％以上であった。

【００４７】比較例４：２−（４−メシル−２−ニトロ
ベンゾイル）−３−フェニルチオシクロヘキサ−２−エ
ン−１−オンの製造方法 実施例５と同様の操作によりクロロ化を実施し、中間体
３−クロロ−２−（４−メシル−２−ニトロベンゾイ
ル）シクロヘキサ−２−エン−１−オンを得た。反応溶
液を氷冷し、水（３０ｍｌ）を加えて３０分撹拌した
後、トリエチルアミンを添加することなくチオフェノー
ル2.31ｇ（20.94ｍｍｏｌ）のみを加えた。さらに２５
質量％水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し、反応系
内を弱アルカリ性（ｐＨ＝９〜１０）にコントロールし
ながら反応させた。反応開始５時間後、ＨＰＬＣにて中
間体クロロ化物ピークの消失をもって反応の完結を確認
した（この時のＨＰＬＣ組成は面積百分率で目的物７９
％、原料トリケトン体１１％、その他１０％）。反応に
要した２５質量％水酸化ナトリウム水溶液は6.0ｇ（37.
50ｍｍｏｌ）であった。実施例５と同様に後処理して、
目的化合物6.2ｇ（14.39ｍｍｏｌ）を得た。単離収率は
６９％、ＨＰＬＣによる面積百分率（純度）は９９％以
上であった。

【００４８】実施例および比較例の結果を表１にまとめ
て示す。表１から明らかなように、トリエチルアミン、
ピリジン等の第三級アミンを触媒として用いることによ
り副生成物の生成が抑えられ、短時間の反応で、目的化
合物を高収率、高純度で得ることができる。

【００４９】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田淵 敏彦 茨城県つくば市緑ヶ原２丁目１番 株式会 社エス・ディー・エスバイオテックつくば 研究所内 (72)発明者 小松原 憲一 茨城県つくば市緑ヶ原２丁目１番 株式会 社エス・ディー・エスバイオテックつくば 研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC63 BA02 BA28 BA29 BA51 BB10 BB11 BB12 BB15 BB25 BB46 TA02 TA04 TB02 TB04 TB77 TC11 4H039 CA61 CD10 CD20

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（II） 【化１】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して置換されて
   いてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わすか、Ｒ¹お
   よびＲ²が一緒になって 【化２】 （基中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、各々独
   立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わ
   し、またはＲ⁴とＲ⁶、Ｒ⁶とＲ⁸もしくはＲ⁴とＲ⁸が一緒
   になってＣ１〜Ｃ３のアルキレン基を表わす。）で示さ
   れる置換されていてもよいプロピレン基を表わし、ｎ個
   のＲ³は、それぞれ独立して（１）ハロゲン原子、
   （２）Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、（３）Ｃ１〜Ｃ４のア
   ルコキシ基、（４）Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ基、
   （５）Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシメチル基、（６）Ｃ２〜
   Ｃ５のアルコキシカルボニル基、（７）Ｃ１〜Ｃ３のア
   ルカンスルホニル基、（８）Ｃ１〜Ｃ３のアルカンスル
   ホニルオキシ基、または（９）ニトロ基を表わし、Ｒ³
   中のアルキル部分は、１または２以上のハロゲン原子で
   置換されていてもよく、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎ
   は０〜５の整数である。）で示される化合物と、一般式
   （III） 【化３】Ｒ¹⁰−ＳＨ （III） （式中、Ｒ¹⁰は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ア
   ルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ７シク
   ロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、また
   は置換されていてもよいベンジル基を表わす。）で示さ
   れるチオール化合物を、疎水性有機溶媒中で水と塩基の
   存在下、触媒として第三級アミンを用いて反応させるこ
   とを特徴とする一般式（Ｉ） 【化４】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   チオエーテル化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（IV） 【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１の記載と同じ意
   味を表わす。）で示される化合物をハロゲン化剤でハロ
   ゲン化して得られる一般式（II） 【化６】 （式中、Ｘは請求項１の記載と同じ意味を表わし、その
   他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
   物を使用する請求項１に記載のチオエーテル化合物の製
   造方法。
3. 【請求項３】 第三級アミンを、一般式（II）で示され
   る化合物に対して0.1〜１０モル％使用する請求項１ま
   たは２に記載の製造方法。
4. 【請求項４】 第三級アミンがトリエチルアミンまたは
   ピリジンである請求項１乃至３のいずれかに記載の製造
   方法。
5. 【請求項５】 塩基がアルカリ金属の水酸化物である請
   求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²が一緒に
   なって 【化７】 （基中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、請求項
   １の記載と同じ意味を表わす。）で示される置換されて
   いてもよいプロピレン基を表わし、 【化８】 （基中、Ｒ¹¹は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、１
   〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１
   〜Ｃ２のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルキルスルホニル
   基を表わし、Ｒ¹²は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ
   ２のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ
   ４のアルコキシメチル基、Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカル
   ボニル基を表わし、Ｒ¹³は水素原子、ハロゲン原子、１
   〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１
   〜Ｃ３のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルチオ基、
   １〜６個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ
   １〜Ｃ３のアルキルスルホニル基またはアルキルスルホ
   ニルオキシ基を表わす。）を表わし、Ｒ¹⁰が 【化９】 （基中、ｍ個のＲ¹⁴はそれぞれ独立してハロゲン原子ま
   たはＣ１〜Ｃ２アルキル基を表わし、ｍは０〜５の整数
   である。）で示される基を表わす化合物から一般式（I
   A） 【化１０】 （式中の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示され
   るチオエーテル化合物を製造する請求項１または２に記
   載の製造方法。
7. 【請求項７】 一般式（IA）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、
   およびＲ¹²が水素原子を表わし、Ｒ⁴とＲ⁸が一緒になっ
   てエチレン基を表わし、Ｒ¹¹が塩素原子を表わし、Ｒ¹³
   がメタンスルホニル基を表わし、Ｒ¹⁰がフェニル基を表
   わす式（IB） 【化１１】 で示されるチオエーテル化合物を製造する請求項６に記
   載の製造方法。