CN101857565A - 3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法。主要解决原制备过程中步数繁多以及收率偏低的技术问题。本发明以1-R1-4-哌啶酮为起始原料,与盐酸羟胺在碱存在下反应生成1-R1-4-羟亚胺哌啶;1-R1-4-羟亚胺哌啶与对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯反应生成相应的1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐;1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐在醇钠存在下经过Neber重排(尼伯尔重排),然后经酸处理后就可以得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氢卤酸盐或硫酸盐等。本发明提供一种有效合成3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物中间体的方法。
Description
技术领域:
本发明涉及一种3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法。
背景技术:
3氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物是一种较为重要的合成中间体,但是目前为止并没有非常有效的合成方法来制备这一产品,文献中曾报道了两种制备方法。一种方法是以Boc保护的1,2,3,6-四氢吡啶为原料,再与m-CPBA反应生成相应环氧化合物(Tetrahedron Lett.2004,45,6841),随后与二甲基氨反应得到开环产物(Chem.Commun.;1962,27,2907),羟基经磺酰吡啶氧化得到3-氨基-4-哌啶酮衍生物。另一种方法是以Cbz保护的1,2,3,6-四氢吡啶为原料,与m-CPBA反应生成环氧化合物,用叠氮钠开环,随后用三苯基磷还原叠氮,磺酰吡啶氧化羟基,生成3-氨基-4-哌啶酮衍生物(J.Med.Chem.;1997,40,226)。
文献合成路线1:
文献合成路线2:
在文献合成路线1及2中,均存在着同样的问题,就是关键步骤环氧开环的选择性非常差,收率极低,且分离纯化极其困难,造成整个合成路线收率低下,难以规模化制备。且在文献合成路线2中,所使用的原料叠氮钠属于剧毒品,易爆,不利于扩大生产。
发明内容:
本发明需要解决的技术问题是:3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备过程中避免使用剧毒及高危险性的试剂,提高收率、降低成本;提供一种制备3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的方法。
本发明的技术方案:
本发明涉及的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备过程如下:
本发明通过以1-R1-4-哌啶酮出发,与盐酸羟胺在碱的存在下反应得到相应的1-R1-4-羟亚胺哌啶,再在碱的存在下利用对甲苯磺酰基或甲基磺酰基保护得到1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐,随后在醇钠或醇钾存在下进行Neber重排(尼伯尔重排),经酸处理后得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氢卤酸盐或硫酸盐等,再通过常规的衍生化反应可合成相应的衍生物。
其中R1为苄氧羰基、苄基、乙酰基或叔丁氧羰基中的一种。1-R1-4-羟亚胺哌啶(2)的制备反应我们采用盐酸羟胺与底物反应,盐酸羟胺用量为底物摩尔量的2倍,用无机碱或有机碱催化,无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种,有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种,无机碱或有机碱用量为反应底物摩尔量的2倍;反应溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种;反应温度为40℃~60℃。
1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐(3)的制备采用甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯在碱存在下与底物反应,所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或吡啶中的一种,反应溶剂选自吡啶、四氢呋喃或甲苯中的一种,底物与溶剂比例为1∶5~1∶10(W/V);反应温度为0℃~25℃,其中R2为对甲苯基或甲基。
1-R1-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(4)的制备,采用1-2倍底物摩尔量的醇钠或醇钾与底物反应,所述的醇钠选自乙醇钠或甲醇钠,所述的醇钾选自乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾中的一种,并加入2倍底物重量的MgSO4,后处理的酸选自氢卤酸、硫酸、柠檬酸、草酸或醋酸中的一种,反应溶剂为乙醇或甲醇,反应温度为0℃~25℃。
本发明的有益效果:本发明反应步数较少,反应工艺选择合理,采用了易得、工业化生产的原料-1-R1-4-哌啶酮为起始原料,避免了使用危险有毒的试剂,不仅大大降低了合成成本,保证了反应的重现性和稳定性,并可大规模进行生产。
具体实施方式:
实施例1
1、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第一步:1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-苄氧羰基-4-哌啶酮(480g,2.1mol)、盐酸羟胺(288.4g,4.12mol)、碳酸钾(569g,4.12mol)和乙醇(2000mL)加热至50℃反应0.5h。减压蒸出溶剂,向残余物加入水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到浅黄色液体,为1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(470g,1.88mol,收率:92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.189(m,J=60.8Hz,5H),δ5.082(d,J=120Hz 2H),δ3.513(m,J=28.0Hz,4H),δ2.568(m,J=30.4Hz,2H);δ2.284(m,J=67.4Hz,2H).
第二步:1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成
将1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(150g,0.6mol)加入到吡啶(1L)中,冷却至0℃,慢慢加入对甲苯磺酰氯(150g,0.79mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌2h。减压蒸出吡啶,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到浅黄色固体,为1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(200g,0.51mol,收率:83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.771(m,J=60.8Hz,2H),δ7.258(m,J=120Hz 7H),δ5.062(d,J=28.0Hz,2H),δ3.486(m,J=30.4Hz,4H);δ2.566(m,J=67.4Hz,2H);δ2.377(s,J=67.4Hz,3H);δ2.273(m,J=67.4Hz,2H).
第三步:1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4.3g,0.19mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(75g,0.19mol)和硫酸镁(150g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(17g,0.06mol,收率:30%)。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.219(m,J=120Hz 5H),δ5.042(d,J=14.8Hz,2H),δ3.713(m,J=120Hz 1H),δ3.499(m,J=14.8Hz,2H),δ3.203(m,J=53.6Hz,1H);δ1.887(m,J=53.6Hz,1H);δ1.613(m,J=52.6Hz,1H).
实施例2
1、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第一步:1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-苄氧羰基-4-哌啶酮(480g,2.1mol)、盐酸羟胺(288.4g,4.12mol)、三乙胺(416.1g,4.12mol)和二氯甲烷(2000mL)加热至回流反应0.5h。反应液冷却后,用水(1000mL)洗涤三次,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到浅黄色液体,为1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(450g,1.8mol,收率:88%)。
实施例3
1、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第一步:1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-苄氧羰基-4-哌啶酮(480g,2.1mol)、盐酸羟胺(288.4g,4.12mol)、碳酸钠(436.7g,4.12mol)和甲醇(2000mL)加热至50℃反应0.5h。减压蒸出溶剂,向残余物加入水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到浅黄色液体,为1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(455g,1.82mol,收率:89%)。
实施例4
1、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第二步:1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成
将1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(150g,0.6mol)加入到四氢呋喃(1L)中,然后加入碳酸钾(165.6g,1.2mol),冷却至0℃,慢慢加入对甲苯磺酰氯(125.3g,066mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌过夜。减压蒸出四氢呋喃,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到浅黄色固体,为1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(180g,0.46mol,收率:75%)。
实施例5
1、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第三步:1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14.8g,0.38mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(75g,0.19mol)和硫酸镁(150g),然后升温至30℃搅拌3h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(15.9g,0.056mol,收率:28%)。
实施例6
1、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第二步:1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐的合成
将1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(150g,0.6mol)加入到吡啶(1L)中,冷却至0℃,慢慢加入对甲基磺酰氯(90.8g,0.79mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌4h。减压蒸出吡啶,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体,为1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(157g,0.48mol,收率:80%)。
第三步:1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(3.5g,0.15mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g,0.15mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(11.4g,0.04mol,收率:25%)。
实施例7
1、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第三步:1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14.8g,0.38mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g,0.15mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌3h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(10.2g,0.036mol,收率:24%)。
实施例8
2、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成
第三步:1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4.3g,0.19mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(75g,0.19mol)和硫酸镁(150g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入10%的硫酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕色固体,为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(16.4g,0.048mol,收率:25%)。
实施例9
2、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成
第三步:1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成
往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14.8g,0.38mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(75g,0.19mol)和硫酸镁(150g),然后升温至30℃搅拌3h。过滤,往滤液中加入10%的硫酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕色固体,为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(17.1g,0.049mol,收率:26%)。
实施例10
3、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第一步:1-苄基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-苄基-4-哌啶酮(400g,2.1mol)、盐酸羟胺(288.4g,4.12mol)、碳酸钾(569g,4.12mol)和乙醇(2000mL)加热至50℃反应0.5h。减压蒸出溶剂,向残余物加入水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到浅黄色液体,为1-苄基-4-羟亚胺哌啶(385.6g,1.89mol,收率:90%)。
第二步:1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成
将1-苄基-4-羟亚胺哌啶(122g,0.6mol)加入到吡啶(1L)中,冷却至0℃,慢慢加入对甲苯磺酰氯(150g,0.79mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌2h。减压蒸出吡啶,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到浅黄色固体,为1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(171.8g,0.48mol,收率:80%)。
第三步:1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(3.2g,0.14mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g,0.14mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(9.4g,0.039mol,收率:28%)。
实施例11
3、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第一步:1-苄基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-苄基-4-哌啶酮(400g,2.1mol)、盐酸羟胺(288.4g,4.12mol)、三乙胺(416.1g,4.12mol)和二氯甲烷(2000mL)加热至回流反应0.5h。反应液冷却后,用水(1000mL)洗涤三次,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到浅黄色液体,为1-苄基-4-羟亚胺哌啶(364.1g,1.79mol,收率:85%)。
实施例12
3、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第一步:1-苄基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-苄基-4-哌啶酮(400g,2.1mol)、盐酸羟胺(288.4g,4.12mol)、碳酸钠(436.7g,4.12mol)和甲醇(2000mL)加热至50℃反应0.5h。减压蒸出溶剂,向残余物加入水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到浅黄色液体,为1-苄基-4-羟亚胺哌啶(368.4g,1.81mol,收率:86%)。
实施例13
3、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第二步:1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成
将1-苄基-4-羟亚胺哌啶(122g,0.6mol)加入到四氢呋喃(1L)中,然后加入碳酸钾(165.6g,1.2mol),冷却至0℃,慢慢加入对甲苯磺酰氯(125.3g,066mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌过夜。减压蒸出四氢呋喃,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到浅黄色固体,为1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(157.5g,0.44mol,收率:73%)。
实施例14
3、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第三步:1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(10.9g,0.28mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g,0.14mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌3h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(8.4g,0.035mol,收率:25%)。
实施例15
3、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第二步:1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐的合成
将1-苄基-4-羟亚胺哌啶(122g,0.6mol)加入到吡啶(1L)中,冷却至0℃,慢慢加入对甲基磺酰氯(90.8g,0.79mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌4h。减压蒸出吡啶,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体,为1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(132g,0.47mol,收率:78%)。
第三步:1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4.1g,0.18mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g,0.18mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(11.3g,0.047mol,收率:26%)。
实施例16
3、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第三步:1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14.1g,0.36mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g,0.18mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌3h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(11.7g,0.049mol,收率:27%)。
实施例17
4、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成
第三步:1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4.1g,0.18mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g,0.18mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入10%的硫酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕色固体,为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(12.5g,0.041mol,收率:23%)。
实施例18
4、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成
第三步:1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成
往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14.1g,0.36mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g,0.18mol)和硫酸镁(150g),然后升温至30℃搅拌3h。过滤,往滤液中加入10%的硫酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕色固体,为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(14.7g,0.049mol,收率:27%)。
实施例19
5、1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第一步:1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-乙酰基-4-哌啶酮(266.5g,1.9mol)、盐酸羟胺(266g,3.8mol)、碳酸钾(524.4g,3.8mol)和乙醇(2000mL)加热至50℃反应0.5h。减压蒸出溶剂,向残余物加入水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到黄色液体,为1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(266.7g,1.71mol,收率:90%)。
第二步:1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成
将1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(100g,0.64mol)加入到吡啶(1L)中,冷却至0℃,慢慢加入对甲苯磺酰氯(134g,0.71mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌2h。减压蒸出吡啶,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体,为1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(158.7g,0.51mol,收率:80%)。
第三步:1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(3.7g,0.16mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g,0.16mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕色固体,为1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(7.7g,0.04mol,收率:25%)。
实施例20
5、1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第一步:1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-乙酰基-4-哌啶酮(266.5g,1.9mol)、盐酸羟胺(266g,3.8mol)、三乙胺(524.4g,3.8mol)和二氯甲烷(2000mL)加热至回流反应0.5h。反应液冷却后,用水(1000mL)洗涤三次,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到黄色液体,为1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(251.8g,1.6mol,收率:85%)。
实施例21
5、1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第二步:1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成
将1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(100g,0.64mol)加入到四氢呋喃(1L)中,然后加入碳酸钾(176.6g,1.28mol),冷却至0℃,慢慢加入对甲苯磺酰氯(133.7g,0.70mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌过夜。减压蒸出四氢呋喃,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体,为1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(152.8g,0.49mol,收率:77%)。
实施例22
5、1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第三步:1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(12.5g,0.32mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钾溶液中加入1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g,0.16mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌3h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到黄色固体,为1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(5.8g,0.03mol,收率:20%)。
实施例23
5、1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
第二步:1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐的合成
将1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(94g,0.6mol)加入到吡啶(1L)中,冷却至0℃,慢慢加入对甲基磺酰氯(90.8g,0.79mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌4h。减压蒸出吡啶,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体,为1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(105.3g,0.45mol,收率:75%)。
第三步:1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4.9g,0.21mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g,0.21mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入1N的盐酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(10.1g,0.053mol,收率:25%)。
实施例24
6、1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成
第三步:1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4.9g,0.21mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g,0.21mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入10%的硫酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕色固体,为1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(11.7g,0.046mol,收率:22%)。
实施例25
7、1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成
第一步:1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(378.1g,1.9mol)、盐酸羟胺(266g,3.8mol)、碳酸钾(524.4g,3.8mol)和乙醇(2000mL)加热至50℃反应0.5h。减压蒸出溶剂,向残余物加入水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到黄色液体,为1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(378.1g,1.77mol,收率:93%)。
第二步:1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成
将1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(137g,0.64mol)加入到吡啶(1L)中,冷却至0℃,慢慢加入对甲苯磺酰氯(134g,0.71mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌2h。减压蒸出吡啶,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体,为1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(176.6g,0.48mol,收率:75%)。
第三步:1-叔丁氧羰基-3-氧基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(3.1g,0.14mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g,0.14mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入1N的柠檬酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕色固体,为1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐(11.4g,0.028mol,收率:20%)。
实施例26
7、1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成
第一步:1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶的合成
将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(418g,2.1mol)、盐酸羟胺(288.4g,4.12mol)、碳酸钠(436.7g,4.12mol)和甲醇(2000mL)加热至50℃反应0.5h。减压蒸出溶剂,向残余物加入水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压旋干,得到浅黄色液体,为1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(382g,1.79mol,收率:85%)。
实施例27
7、1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成
第二步:1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成
将1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(128.4g,0.6mol)加入到四氢呋喃(1L)中,然后加入碳酸钾(165.6g,1.2mol),冷却至0℃,慢慢加入对甲苯磺酰氯(125.3g,066mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌过夜。减压蒸出四氢呋喃,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到浅黄色固体,为1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(176.6g,0.48mol,收率:80%)。
实施例28
7、1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成
第二步:1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐的合成
将1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(128.4g,0.6mol)加入到吡啶(1L)中,冷却至0℃,慢慢加入对甲基磺酰氯(90.8g,0.79mol)。反应液保持在0℃下搅拌0.5h,然后升至室温(25℃)继续搅拌4h。减压蒸出吡啶,向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL),分相,有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体,为1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(143.6g,0.49mol,收率:82%)。
第三步:1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成
往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(3.9g,0.17mol),搅拌至溶液变澄清,然后冷却至0℃。往生成的乙醇钠溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g,0.17mol)和硫酸镁(100g),然后升温至30℃搅拌2h。过滤,往滤液中加入1N的柠檬酸(1000mL),并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中,过滤。滤液浓缩得到棕黄色固体,为1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐(15.8g,0.039mol,收率:23%)。
Claims (6)
1.3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法,其特征是,制备过程包括以下步骤:
a、1-R1-4-哌啶酮与盐酸羟胺在碱存在下反应生成1-R1-4-羟亚胺哌啶,反应式为:
b、1-R1-4-羟亚胺哌啶在碱存在下与对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯反应生成相应的1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐,反应式为:
c、1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐在醇钠或醇钾存在下经过尼伯尔重排,然后经酸处理就可以得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氢卤酸盐、硫酸盐或柠檬酸盐中的一种,再通过常规的衍生化反应合成相应的衍生物,反应式为:
其中R1为苄氧碳基、苄基、乙酰基或叔丁氧羰基中的一种,R2为对甲苯基或甲基。
2.根据权利要求1所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法,其特征是,步骤a中碱采用无机碱及有机碱,盐酸羟胺用量为底物摩尔量的2倍,步骤a反应在溶剂中进行,溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种,反应温度为40℃~60℃。
3.根据权利要求2所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法,其特征是,无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种,有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种,无机碱或有机碱用量为反应底物摩尔量的2倍。
4.根据权利要求1所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法,其特征是,步骤b的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或吡啶中的一种,碱用量为反应底物摩尔量的2-10倍,步骤b反应在溶剂中进行,溶剂选自吡啶、四氢呋喃或甲苯中的一种,底物重量与溶剂体积比例为1∶5~1∶10,反应温度为0℃~25℃。
5.根据权利要求1所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法,其特征是,步骤c采用1-2倍底物摩尔量的醇钠或醇钾与底物反应,并加入2倍底物重量的MgSO4,酸处理的酸选自氢卤酸、硫酸、柠檬酸、草酸或醋酸中的一种,步骤c在溶剂中进行,反应溶剂为乙醇或甲醇,反应温度为0℃~25℃。
6.根据权利要求5所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法,其特征是,所述的醇钠选自乙醇钠或甲醇钠,所述的醇钾选自乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾中的一种。
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---|---|---|---|---|
CN103086955A (zh) * | 2013-02-19 | 2013-05-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法 |
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2009
- 2009-04-07 CN CN200910057044A patent/CN101857565A/zh active Pending
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