WO2006123672A1 - ビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体の製造方法 - Google Patents

ビフェニル基を有するアミノアルコール誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2006123672A1
WO2006123672A1 PCT/JP2006/309792 JP2006309792W WO2006123672A1 WO 2006123672 A1 WO2006123672 A1 WO 2006123672A1 JP 2006309792 W JP2006309792 W JP 2006309792W WO 2006123672 A1 WO2006123672 A1 WO 2006123672A1
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lower alkyl
alkyl group
substituted
derivative
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PCT/JP2006/309792
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Kiyoshi Kasai
Minoru Kubota
Ritsu Suzuki
Tetsuji Ozawa
Takehiro Ishikawa
Makoto Kobayashi
Junichi Sonehara
Masahiro Kobayashi
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to a biphenyl derivative useful as an intermediate for producing a pharmaceutical product and a method for producing the same.
  • a process for producing an amino alcohol derivative having a biphenyl group using the same More specifically, a biphenyl derivative that can be used for the production of an amino alcohol derivative (I) having a biphenyl group represented by the following general formula, a production method thereof, and the biphenyl derivative were used.
  • the present invention relates to a method for producing an amino alcohol derivative (I).
  • R 2 to R 5 each independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a lower alkyl group, a fluoro lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 6 represents a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 7 represents a lower alkyl group, a fluoro lower alkyl group, a cycloalkyl group; Or, it may have a substituent and represents an aryl group.
  • “ ⁇ R 6 ” represents that R 6 is substituted at the m-position and / or p-position of R 7 . (When two R 6 are substituted, these may be different. The same shall apply hereinafter.)]
  • the amino alcohol derivative (I) having a biphenyl group is stimulated by ⁇ adrenergic receptors.
  • Patent Document 1 as one method for producing an amino alcohol derivative (I) having a biphenyl group, after reductive amination reaction of a biphenyloxycetaldehyde derivative and an amino alcohol derivative, A method for hydrolysis is described. However, this document does not describe a method for producing a bi-hydroxyacetaldehyde derivative in which an alkyl group or a carboxyl group is substituted at a specific position.
  • the corresponding alcohol compounds or acetal compounds are described as intermediates in industrial production methods that are difficult to crystallize and are difficult to handle. As preferred, not a thing! /.
  • Sarasako and the same document describe another method for producing an amino alcohol derivative (I), in which a full boronic acid derivative and an aminoethoxyhalobenzene derivative are cross-linked in the presence of a heavy metal catalyst such as palladium.
  • a method is described that includes a coupling step. However, in this cross-coupling reaction, a complex reaction product is obtained, and thus multiple times of chromatography are required to isolate the target product.
  • Patent Document 1 International Publication 2004Z072016 Pamphlet
  • the present invention provides an industrial production method of the amino alcohol derivative (I) having the biphenyl group, a biphenyloxycetaldehyde derivative used therefor, a production method thereof, and an intermediate used in the production method. It is an object to provide a composite body.
  • the present inventors have cross-coupled a 4-halophenol derivative and a 2-fluorine benzonitrile derivative substituted with a leaving group at the 4-position to give a bif-
  • the step of forming a lucarpo-tolyl derivative and the biphenyl carboxylic acid derivative prepared from the bi-carpo-tolyl derivative with respect to the 3-position fluorine atom It is possible to produce a biphenyloxycetaldehyde derivative in a high yield by adopting a production method including a step of carrying out an aromatic nucleophilic substitution reaction to obtain a 3-substituted biphenylcarboxylic acid derivative.
  • niloxycetaldehyde derivatives As an intermediate for the production of niloxycetaldehyde derivatives, it is easy to handle by using crystallization and epoxide, and high quality without using purification means such as recrystallization or column chromatography. We have found that biphenyloxydealdehyde can be produced, and have completed the present invention.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R 2 to R 5 each independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a lower alkyl group, a fluoro lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the halophenol derivative represented by the formula (1) is reacted with a 2-fluorobenzonitrile derivative substituted with a leaving group at the 4-position to give a general formula
  • R 6 may have a fluorine atom, a chlorine atom, a lower alkyl group, a fluoro lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, or a substituent.
  • R 6 may have a fluorine atom, a chlorine atom, a lower alkyl group, a fluoro lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, or a substituent.
  • ⁇ R 6 indicates that R 6 is substituted at the m-position and Z- or P-position of the fluorine atom (when two R 6 are substituted, these are different) May be)
  • the 3-fluorobifluorocarboxylic acid derivative (3) may be reacted with a lower metal metal reagent, a fluoro lower alkyl metal reagent, a cycloalkyl metal reagent or a substituent, or an aryl metal reagent.
  • R 7 represents a lower alkyl group, a fluoro lower alkyl group, a cycloalkyl group, or an aryl group optionally having a substituent.
  • ⁇ is as defined above, and R 8 represents a lower alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • a 5 ′ step comprising 4′-hydroxybiphenylcarboxylic acid ester (6) represented by: 4 Reaction of monohydroxybicarboxylic acid ester (6) with epihalohydrin gives the general formula
  • a process for producing a bi-hydroxyacetaldehyde derivative (9) characterized in that it comprises an eighth step of making the bi-phenylacetaldehyde derivative (9) represented by:
  • R 2 to R 7 are as defined above, and R 8 represents a lower alkyl group or an arylalkyl group which may have a substituent.
  • an amino alcohol derivative (I) having a biphenyl group can be produced in a high yield, and the intermediate epoxy propoxy biphenyl used in this production method can be produced. Since the carboxylic acid derivative is a crystalline compound, it is easy to handle.
  • halo or halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • “Lower” means a straight-chain or branched hydrocarbon group having 16 carbon atoms.
  • Examples of lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butinole, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl and n Xylyl and the like.
  • Fluoro lower alkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of lower alkyl are substituted with fluorine atoms, and examples thereof include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, and 2,2,2-trifluoroethyl. .
  • Cycloalkyl means a 7-membered cyclic hydrocarbon group having lower alkyl! / !, for example, cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl , Dimethylcyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • Examples of the lower alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy, n-butoxy, isobutynoleoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentenoreoxy, isopentinoreoxy, neopentinoreoxy, sec-pentynoleoxy, tert-pentyloxy, n-xyloxy and the like.
  • Examples of the reel include a file and a naphthyl.
  • aryl may have include a group selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, lower alkoxy and the like.
  • Examples of the metal of the lower alkyl metal reagent, fluoro lower alkyl metal reagent, cycloalkyl metal reagent or aryl metal reagent which may have a substituent include magnesium halide, lithium, zinc halide and copper lithium complex. It is done.
  • alkali metal examples include lithium, sodium and potassium.
  • the protecting group R 1 of the hydroxyl groups of Harofuenoru derivative (1) for example, have a substituent such as a lower alkyl group or lower alkoxy group, also by a benzyl group; a silyl such Toryechirushiri Le group Group; a group forming a chain or cyclic acetal such as a methoxyethoxymethyl group or a tetrahydrobiranyl group.
  • R 2 is preferably a linear alkyl group, particularly a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group.
  • R 3 is preferably a linear alkyl group, particularly a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an isopropyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an isopropyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • X is preferably a bromine atom or an iodine atom.
  • halophenol derivative (1) it is possible to use a commercially available product, a known method, or a method produced by appropriately modifying the method.
  • Examples of the leaving group of the 2-fluorobenzo-tolyl derivative having a leaving group at the 4-position include a halogen atom, a lower alkyl sulfo-loxy group, a halo lower alkyl sulfo-loxy group, and a substituted group.
  • a group having a group such as a arylsulfo-loxy group may be mentioned.
  • the halogen atom of the leaving group is preferably a bromine or iodine atom.
  • a methyl group is preferred as the lower alkyl group.
  • As the halo lower alkyl group a trifluoromethyl group is preferred.
  • the arylsulfo-oxy group which may have a substituent is preferably a benzene sulfo-oxy group or a toluene sulfo-oxy group.
  • the 2-fluobenzobenzotolyl derivative having a leaving group at the 4-position is either a commercially available one, or one produced by a known method or a method obtained by appropriately modifying the method. You can!
  • a Grignard reagent is prepared by mixing the halophenol derivative (1) and metallic magnesium in an inert solvent.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and dimethoxyethane, and the ether solvents and toluene. And a mixed solvent with an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene.
  • the temperature is preferably room temperature to 90 ° C.
  • the reaction initiator for example, iodine or dibromoethane may be used.
  • the obtained Grignard reagent is added to a 2-fluorine benzo-tolyl derivative solution having a leaving group at the 4-position containing a heavy metal catalyst, usually for 1 to 20 hours, preferably 2 to 10
  • a heavy metal catalyst usually for 1 to 20 hours, preferably 2 to 10.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, and mixed solvents thereof.
  • the catalyst include heavy metal catalysts such as zero-valent or divalent palladium and nickel.
  • the catalyst is usually used in an amount of 0.5 to 10 mol%, preferably 5 mol%, based on the 2-fluorobenzo-tolyl derivative having a leaving group at the 4-position.
  • the obtained 3-fluorobiphenyl-lulcarpo-tolyl derivative (2) can be used in the second step after being subjected to usual treatment. Further, it can be purified by usual methods such as column chromatography and recrystallization.
  • Examples of the alkali metal hydroxide include potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide monohydrate.
  • the alkali metal hydroxide is preferably used in an amount of 3 to 6 equivalents relative to the 3-fluorobiphenylcarbo-tolyl derivative (2).
  • Examples of the solvent include a water alcohol solvent and a water water-soluble ether solvent. It is preferable to react at 80 ° C or higher.
  • As the alcohol of the alcohol solvent secondary alcohols such as 2-propanol or propylene glycol monomethyl ether, particularly propylene glycol monomethyl ether are preferred.
  • the ether of the water-soluble ether solvent is preferably dimethoxyethane or methyltetrahydrofuran.
  • This step can also be performed in a two-layer system using a solvent that is not miscible with water.
  • a phase transfer catalyst such as tetraptyl ammonium chloride.
  • the produced 3 fluorobiphenylcarboxylic acid derivative (3) can be used in the third step as it is after being subjected to usual treatment. It can also be purified by usual methods such as column chromatography and recrystallization.
  • a 3-fluorobicarboxylic acid derivative (3) is reacted with a lower alkyl metal reagent, a fluoro lower alkyl metal reagent, a cycloalkyl metal reagent or a substituent, which may be a aryl metal reagent.
  • a substituent which may be a aryl metal reagent.
  • the Grignard reagent such as lower alkyl magnesium halide, fluoro lower alkyl magnesium halide, cycloalkyl magnesium halide, or substituent, such as arylmagnesium halide, has a corresponding lower alkylno, ride, fluoro lower alkyl.
  • a metal halide or cycloalkyl halide with metal magnesium by a conventional method (direct method)
  • a magnesium compound in which a corresponding lower alkyl halide, fluoro lower alkyl halide or cycloalkyl halide is reacted with a Grignard reagent,
  • a deviation can also be used, although it is prepared using a rogen exchange or is commercially available.
  • a halogen atom a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom is preferable.
  • the Grignard reagent is preferably used in an amount of 3 equivalents or more with respect to the 3-fluorobiphenylcarboxylic acid derivative (3).
  • This reaction can also be carried out after converting the 3 fluorobifluorocarboxylic acid derivative (3) to an alkali metal salt.
  • the alkali metal salt a lithium salt is preferable.
  • the Grignard reagent is preferably used in an amount of 2 equivalents or more based on the alkali metal salt of the 3-fluorobiphenyl-carboxylic acid derivative (3).
  • a lower alkyl lithium, a fluoro lower alkyl lithium or a cycloalkyl lithium is a corresponding lower alkyl halide, a fluoro lower alkyl halide or a cycloalkyl halide, or a corresponding lower alkyl thioether, a fluoro lower alkyl thiol.
  • a aryl lithium reagent is prepared by an exchange reaction of aryl bromide and alkyl lithium, Or you can also use the discrepancies, though they are sold! As a halogen atom, a chlorine atom or a bromine atom is preferable.
  • the lithium reagent is preferably used in an amount of 3 equivalents or more with respect to the 3-fluorobicarboxylic acid derivative (3).
  • the organocopper reagent is usually called the Gilman reagent.
  • Gilman reagent can be prepared with 2 equivalents of organic lithium reagent and 1 equivalent of copper salt.
  • copper salt copper halide (1), copper cyanide or the like can be used.
  • the copper reagent is preferably used in an amount of 3 equivalents or more with respect to the 3-fluorobiphenylcarboxylic acid derivative (3).
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • the produced 3-substituted biphenylcarboxylic acid derivative (4) can be used in the fourth step as it is after being subjected to usual treatment. Further, it can be purified by usual methods such as column chromatography and recrystallization.
  • the 3-substituted biphenylcarboxylic acid derivative (4) is esterified to give 3-substituted biphenylcarboxylic acid ester (5).
  • the esterification reaction is carried out by reacting a 3-substituted biphenylcarboxylic acid derivative (4) with a lower alkyl halide or a lower alkyl sulfate, and a 3-substituted biphenylcarboxylic acid derivative (4) with a lower alcohol. How to react with !!
  • the solvent examples include amide solvents such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylformamide and ⁇ -methylpyrrolidone; ether solvents such as tetrahydrofuran; acetate esters; -tolyl solvents such as acetonitrile; hydrocarbon solvents such as toluene alone Or these 2 or more mixed solvents.
  • amide solvents such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylformamide and ⁇ -methylpyrrolidone
  • ether solvents such as tetrahydrofuran
  • acetate esters acetate esters
  • -tolyl solvents such as acetonitrile
  • hydrocarbon solvents such as toluene alone Or these 2 or more mixed solvents.
  • a 3-substituted biphenylcarboxylic acid derivative (4) with a lower alcohol, usually 0.1 to 2 equivalents of an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid; a carboxylic acid such as oxalic acid; Or p Perform esterification reaction with sulfonic acid such as toluenesulfonic acid using lower alcohol as solvent.
  • the esterification can be achieved by condensing the 3-substituted biphenylcarboxylic acid derivative (4) and the lower alcohol using a dehydrating agent such as dicyclohexyl carpositimide.
  • the 3-substituted biphenyl carboxylic acid derivative (4) can be converted to an acid chloride by treating with salt or the like and then reacted with a lower alcohol to give an ester.
  • the produced 3-substituted biphenylcarboxylic acid ester (5) can be used in the fifth step as it is after being subjected to usual treatment. It can also be purified by usual methods such as column chromatography and recrystallization.
  • Conditions for removing the protecting group of the hydroxyl group may be appropriately determined according to the type of protecting group, the type of ester, etc. (Protective Groups in Organic Synthesis by T W. Green, PGM WUTS (published by JOHN WILEY & SONS) )reference).
  • the protecting group is an optionally substituted benzyl group
  • a hydrogenolysis reaction using palladium carbon or the like and when it is a silyl group such as a triethylsilyl group, a fluorine-based reagent such as hydrofluoric acid is used.
  • a group that forms a chain or cyclic acetal such as a tetrahydrobiranyl group
  • a hydrolysis reaction using an acid such as hydrochloric acid is preferred.
  • the produced 4'-hydroxybicarboxylic carboxylic acid ester (6) can be used in the sixth step as it is after subjected to usual treatment. Further, it can be purified by usual methods such as column chromatography and recrystallization.
  • 4′-epoxypropoxybicarboxylic acid ester (7) is obtained by reacting monohydroxybiphenylcarboxylic acid ester (6) with epihalohydrin.
  • epihalohydrin examples include an epib mouth mohydrin and an epichlorohydrin, and an epib mouth mohydrin is preferable.
  • Epihalohydrin is generally used in an amount of 1.2 to 3 equivalents with respect to 4'-hydroxybiphenyl carbonate (6).
  • 4'-hydroxybiphenyl carboxylic acid ester (6) and epino and rhohydrin are mixed with an alkali metal carbonate such as carbonated rhodium or an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or sodium hydroxide.
  • the reaction is carried out by mixing with a base at room temperature to 90 ° C. for 2 to 24 hours.
  • the base is preferably used in an amount of 1.1 to 2 equivalents relative to 4′-hydroxybiphenylcarboxylic acid ester (6).
  • the solvent examples include amide solvents such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylformamide, and ⁇ ⁇ ⁇ -methylpyrrolidone; ether solvents such as tetrahydrofuran; acetate esters; -tolyl solvents such as acetonitrile; hydrocarbon solvents such as toluene alone or A mixed solvent of two or more of these may be mentioned.
  • amide solvents such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylformamide, and ⁇ ⁇ ⁇ -methylpyrrolidone
  • ether solvents such as tetrahydrofuran
  • acetate esters acetate esters
  • -tolyl solvents such as acetonitrile
  • hydrocarbon solvents such as toluene alone or A mixed solvent of two or more of these may be mentioned.
  • the produced 4 'epoxypropoxybicarboxylic acid ester (7) has good crystallinity, it can be recrystallized by combining various solvents.
  • the rich solvent include amide solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; sulfoxide solvents such as sulfolane and dimethyl sulfoxide; acetate esters; -tolyl solvents such as acetonitrile; ether solvents such as tetrahydrofuran;
  • the solvent include alcohol solvents; hydrocarbon solvents such as toluene and ⁇ -heptane; water. In addition, the alcohol solvent may be recrystallized even when used alone.
  • the diol cleavage of 4'-epoxypropoxybicarboxylic acid carboxylic acid ester (7) can be carried out in an aqueous organic solvent under either acidic conditions or strongly basic conditions.
  • organic solvent water-soluble solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrafuran and dimethoxetane are preferable.
  • Examples of the acid include solid strong acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, and naphthion.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, tetraptyl ammonium hydroxide, and the like.
  • the produced 4'-dihydroxypropoxybicarboxylic acid ester (8) can be used in the eighth step as it is after being subjected to usual treatment. It can also be purified by conventional methods such as column chromatography and recrystallization.
  • oxidizing agent examples include periodate, lead tetraacetate, mercuric iodine monoxide ( ⁇ ), calcium chlorite monoacetic acid, pyridinium chromochromate, cerium ammonium nitrate, and the like. It is done. It can also be acidified with electrolytic acid. Of these, periodate, particularly periodate alkali metal salt is preferred.
  • the acid-acid reaction using periodate is usually carried out at 1 to 50 ° C under neutral or acidic conditions.
  • the solvent include water-soluble solvents such as acetonitrile, acetone or methyl ethyl ketone; hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tert-butyl methyl ether; acetate esters; Examples thereof include a hydrogen solvent; and a mixed solvent with a carboxylic acid solvent such as Z or acetic acid, and preferably contains water.
  • the produced biphenyloxyacetaldehyde derivative (9) can be used as it is in a reductive amination reaction after being subjected to usual treatment. Further, it can be purified by a usual method such as column chromatography.
  • the biphenyloxycetaldehyde derivative (9) obtained by the above-described method and the amino alcohol derivative ( ⁇ ) are subjected to a reductive amination reaction and then hydrolyzed to give a bif- An amino alcohol derivative (I) having a ru group can be produced.
  • the reductive amination reaction is performed by reacting biphenyloxyacetaldehyde derivative (9) and amino alcohol derivative (II) in an inert solvent at a temperature of 0 to 60 ° C for 1 to 5 hours. Thereafter, the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 60 ° C. for 1 to 48 hours in the presence of a reducing agent.
  • reducing agents include borane-based reducing agents such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride; diisobutylaluminum hydride.
  • An aluminum-based reducing agent such as The reducing agent may be used alone or in combination with an acid (such as acetic acid) or a base (such as trimethylamine). In a hydrogen atmosphere
  • the catalyst used is preferably a catalyst that does not reduce the biphenylcarboxylic acid ester.
  • the obtained bicarboxylic carboxylic acid ester can be converted to the amino alcohol derivative (I) by any method commonly used for hydrolysis of esters.
  • the produced amino alcohol derivative (I) can be isolated by subjecting it to ordinary treatment.
  • the separated organic layer was washed with water, a 1.5% aqueous ethylenediamine solution, 2 mol ZL hydrochloric acid, saturated brine, and saturated aqueous sodium bicarbonate in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure, toluene was removed from the residue, and the solvent was distilled off again under reduced pressure.
  • 2-Propanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 4 'monobenzyloxy 3-fluoro-3', 5'-dimethylbiphenyl-4-carbo-tolyl (386 g, 93% yield) was collected. Obtained.

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Description

ビフエ二ル基を有するァミノアルコール誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品の製造中間体として有用なビフエ二ル誘導体及びその製造方法
、並びにそれを用いたビフヱ-ル基を有するァミノアルコール誘導体の製造方法に 関するものである。さらに詳しく述べれば、下記一般式で表されるビフ -ル基を有 するァミノアルコール誘導体 (I)の製造に用いることができるビフヱ-ル誘導体、その 製造方法、及び該ビフ ニル誘導体を用いたァミノアルコール誘導体 (I)の製造方法 に関するものである。
[0002] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0003] [式中、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキ ル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、 R6はフッ素原子、塩素 原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ シ基又は置換基を有して ヽてもよ ヽァリールォキシ基を表し、 R7は低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリール 基を表す。「}R6」は、 R6が R7の m位及び/又は p位に置換していることを表す。（2個 の R6が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。以下同じ。 ) ]
背景技術
ビフエ二ル基を有するァミノアルコール誘導体 (I)は、 β アドレナリン受容体刺激
3
作用を示すことから、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石及び胆道 運動亢進に由来する疾患、又は消化管機能亢進に由来する疾患などの治療又は予 防に用いることができる (特許文献 1参照)。
[0005] 特許文献 1にはビフヱ二ル基を有するァミノアルコール誘導体 (I)の製造方法の一 つとして、ビフエ-ルォキシァセトアルデヒド誘導体とァミノアルコール誘導体とを還元 アミノ化反応後、加水分解する方法が記載されている。し力しながら、該文献にはァ ルキル基やカルボキシル基などが特定の位置に置換したビフエ-ルォキシァセトァ ルデヒド誘導体の製造方法は記載されていない。また、ビフヱニルォキシァセトアル デヒド誘導体の製造中間体として、対応するアルコール化合物又はァセタール化合 物が記載されている力 これらはいずれも結晶化しにくいため取り扱いにくぐ工業的 製造方法の中間体として好まし 、ものではな!/、。
[0006] 同文献には、ビフエ-ルォキシエタノールのアルコール部を適当な脱離基に変換し た後、ァミンのアルキルィ匕反応に付す工程を含むァミノアルコール誘導体 (I)の製造 方法も記載されて 、るが、収率が低 、と 、う問題がある。
[0007] さら〖こ、同文献には、ァミノアルコール誘導体 (I)の他の製造方法として、フ -ル ボロン酸誘導体とアミノエトキシハロベンゼン誘導体とをパラジウム等の重金属触媒 の存在下でクロスカップリングさせる工程を含む方法が記載されている。しかしながら 、このクロスカップリング反応では複雑な反応生成物が得られるため、 目的物を単離 するには複数回のクロマトグラフィーを必要とする。
特許文献 1：国際公開 2004Z072016号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、前記ビフヱ-ル基を有するァミノアルコール誘導体 (I)の工業的な製造 方法、それに用いるビフエニルォキシァセトアルデヒド誘導体及びその製造方法、並 びにその製造方法で用いる中間体ィ匕合物を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 4ーハロフエノール 誘導体と 4位に脱離基が置換した 2—フルォ口べンゾニトリル誘導体とをクロスカツプリ ングさせてビフヱ-ルカルポ-トリル誘導体とする工程、及びビフヱ-ルカルポ-トリ ル誘導体から調製されるビフエ二ルカルボン酸誘導体の 3位フッ素原子に対する芳 香族求核置換反応を行い 3—置換ビフエ二ルカルボン酸誘導体とする工程を含む製 造方法を採用することにより、高収率でビフヱニルォキシァセトアルデヒド誘導体を製 造できること、ビフヱニルォキシァセトアルデヒド誘導体の製造中間体として、結晶化 しゃす 、エポキシドを用いることにより取り扱 、が容易になること、及び再結晶やカラ ムクロマトグラフィー等の精製手段を用いずに高品質のビフエ-ルォキシァセトアル デヒドを製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式
[0010]
Figure imgf000005_0001
[0011] (式中、 R1は水酸基の保護基を表し、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素 原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基 を表し、 Xは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。 )
で表されるハロフエノール誘導体（1)と、 4位に脱離基が置換した 2—フルォ口べンゾ 二トリル誘導体とを反応させて、一般式
[0012] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0013] (式中、 〜 は前記と同義であり、 R6はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有して いてもよいァリールォキシ基を表す。「}R6」は、 R6がフッ素原子の m位及び Z又は P 位に置換していることを表す。（2個の R6が置換しているとき、これらは異なっていても よい。））
で表される 3—フルォロビフエニルカルボ-トリル誘導体（2)とする第 1工程； 3—フルォロビフヱ-ルカルポ-トリル誘導体（2)を加水分解して、一般式
[0014] [化 4]
Figure imgf000006_0002
[0015] (式中、！^〜 は前記と同義である。 )
で表される 3 フルォロビフエ二ルカルボン酸誘導体（3)とする第 2工程；
3—フルォロビフヱ-ルカルボン酸誘導体（3)と低級アルキル金属試薬、フルォロ低 級アルキル金属試薬、シクロアルキル金属試薬又は置換基を有して 、てもよ 、ァリー ル金属試薬とを反応させて、一般式
[0016] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0017] (式中、 〜 は前記と同義であり、 R7は低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基 、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基を表す。 )
で表される 3—置換ビフエ-ルカルボン酸誘導体 (4)とする第 3工程；
3 置換ビフエ-ルカルボン酸誘導体 (4)をエステルイ匕して、一般式
[0018] [化 6]
Figure imgf000008_0001
[0019] (式中、 〜 は前記と同義であり、 R8は低級アルキル基又は置換基を有していて もよぃァリールメチル基を表す。 )
で表される 3—置換ビフエ-ルカルボン酸エステル (5)とする第 4工程；
3—置換ビフヱ-ルカルボン酸エステル（5)の水酸基の保護基を除去して、一般式 [0020] [化 7]
Figure imgf000008_0002
[0021] (式中、 R2〜R8は前記と同義である。 )
で表される 4'ーヒドロキシビフエ-ルカルボン酸エステル（6)とする第 5工程; 4一ヒドロキシビフヱ-ルカルボン酸エステル（6)とェピハロヒドリンとを反応させて、 一般式
[0022] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0023] (式中、 R2〜R8は前記と同義である。 )
で表される 4 '—エポキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（7)とする第 6ェ 程；
4一エポキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（7)をジオール開裂して、一 般式
[0024] [化 9]
Figure imgf000009_0002
[0025] (式中、！^〜 は前記と同義である。 )
で表される 4'ージヒドロキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（8)とする第 7 工程;及び
4 一ジヒドロキシプロポキシビフヱ-ルカルボン酸エステル（8)を酸化して、一般式 [0026] [化 10]
Figure imgf000010_0001
[0027] (式中、 R2〜R8は前記と同義である。 )
で表されるビフエ-ルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)とする第 8工程を含むことを 特徴とするビフエ-ルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)の製造方法：並びに
[0028] ァミノアルコール誘導体 (I)の製造方法にお 、て、
[0029] [化 11]
Figure imgf000010_0002
(式中、 R2〜R7は前記と同義である。 )
下記一般式で表されるビフエ-ルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)と [0031] [化 12]
Figure imgf000011_0001
[0032] (式中、 R2〜R7は前記と同義であり、 R8は低級アルキル基又は置換基を有していて もよぃァリールメチル基を表す。 )
下記一般式で表されるァミノアルコール誘導体 (II)
[0033] [化 13]
Figure imgf000011_0002
[0034] とを還元アミノ化反応後、加水分解することを特徴とする方法：
並びに上記製造方法に用いる化合物（2)〜（9)、に存する。
発明の効果
[0035] 本発明に係る製造方法によれば、ビフエ二ル基を有するァミノアルコール誘導体 (I )を高収率で製造することができ、またこの製造方法で用いる中間体のエポキシプロ ポキシビフエ二ルカルボン酸誘導体は結晶性ィ匕合物であるため取り扱 、やす 、。 発明を実施するための最良の形態
[0036] 本発明にお 、て、ハロ又はハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する
「低級」とは、炭素数 1 6の直鎖又は分岐状の炭化水素基であることを意味する。 低級アルキルとしては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブ チル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、 sec—ペンチル、 tert—ペンチル及び n キシル等が挙げられる。 フルォロ低級アルキルとは、低級アルキルの 1又は 2以上の水素原子がフッ素原子 と置換した基を意味し、例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチ ル及び 2, 2, 2—トリフルォロェチル等が挙げられる。
[0037] シクロアルキルとは、低級アルキルを有して!/ヽてもよ ヽ 3 7員の環状炭化水素基を 意味し、例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロへキシル、ジメチルシクロへキシル及びシクロへプチル等が挙げられる。 低級アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロピル ォキシ、 n—ブトキシ、イソブチノレオキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n—ペンチ ノレォキシ、イソペンチノレオキシ、ネオペンチノレオキシ、 sec—ペンチノレオキシ、 tert— ペンチルォキシ及び n キシルォキシ等が挙げられる。
[0038] ァリールとしては、フエ-ル及びナフチルが挙げられる。
ァリールが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン、低級アルキル及び 低級アルコキシ等よりなる群力 選ばれた基が挙げられる。
低級アルキル金属試薬、フルォロ低級アルキル金属試薬、シクロアルキル金属試 薬又は置換基を有していてもよいァリール金属試薬の金属としては、例えば、マグネ シゥムハライド、リチウム、亜鉛ハライド及び銅リチウム錯体等が挙げられる。
アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム及びカリウムが挙げられる。
[0039] 以下に、本発明に係る製造方法を工程ごとに説明する。
(第 1工程）
ハロフヱノール誘導体（1)と、 4位に脱離基が置換した 2—フルォ口べンゾ-トリルと を反応させて、 3—フルォロビフヱ-ルカルポ-トリル誘導体（2)とする工程である。 [0040] ハロフエノール誘導体（1)の水酸基の保護基 R1としては、例えば、低級アルキル基 若しくは低級アルコキシ基等の置換基を有して 、てもよ 、ベンジル基；トリェチルシリ ル基等のシリル基;メトキシエトキシメチル基又はテトラヒドロビラニル基等の鎖状若し くは環状のァセタールを形成する基などが挙げられる。
R2としては、直鎖状のアルキル基、特にメチル基、ェチル基又は n—プロピル基が 好ましい。
R3としては、直鎖状のアルキル基、特にメチル基、ェチル基又は n—プロピル基が 好ましい。
R4としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基又はイソプロピル基、 特に水素原子が好ましい。
R5としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基又はイソプロピル基、 特に水素原子が好ましい。
Xとしては、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
[0041] ハロフエノール誘導体（1)は、巿販されているものを用いる力、公知の方法若しくは その方法に適宜変更を加えた方法で製造したものを用いることができる。
[0042] 4位に脱離基を有する 2—フルォ口べンゾ-トリル誘導体の脱離基としては、例えば 、ハロゲン原子、低級アルキルスルホ-ルォキシ基、ハロ低級アルキルスルホ -ルォ キシ基及び置換基を有して ヽてもよ ヽァリールスルホ -ルォキシ基等が挙げられる。 脱離基のハロゲン原子としては、臭素又はヨウ素原子が好ましい。低級アルキル基と しては、メチル基が好ましい。ハロ低級アルキル基としては、トリフルォロメチル基が好 ましい。置換基を有していてもよいァリールスルホ-ルォキシ基としては、ベンゼンス ルホ -ルォキシ基又はトルエンスルホ-ルォキシ基が好ましい。
[0043] 4位に脱離基を有する 2—フルォ口べンゾ-トリル誘導体は、市販されているものを 用いるか、公知の方法若しくはその方法に適宜変更を加えた方法で製造したものを 用!/、ることができる。
[0044] 本工程では、先ず、ハロフエノール誘導体（1)と金属マグネシウムとを不活性溶媒 中で混合することにより Grignard試薬を調製する。溶媒としては、例えば、テトラヒド 口フラン及びジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、並びに該エーテル系溶媒とトル ェン等の芳香族炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられる。温度は、室温〜 90°C が好ましい。反応開始剤として、例えば、ヨウ素又はジブロモェタン等を用いてもよい
[0045] 次 、で、得られた Grignard試薬を、重金属触媒を含む 4位に脱離基を有する 2— フルォ口べンゾ-トリル誘導体溶液に、通常 1〜20時間、好ましくは 2〜10時間かけ て滴下することにより、 3—フルォロビフエニルカルボ-トリル誘導体（2)を生成させる (熊田反応)。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン等のエーテ ル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる 。触媒としては、例えば、 0価又は 2価のパラジウム及びニッケル等の重金属触媒が 挙げられる。触媒は、 4位に脱離基を有する 2—フルォ口べンゾ-トリル誘導体に対し て、通常 0. 5〜10モル％、好ましくは 5モル％を用いる。収率を向上させるため、所 望〖こより、トリフエ-ルホスフィン等のリガンドゃ、 5〜 10モル0 /0の塩ィ匕亜鉛及び臭化 亜鉛、ヨウ化亜鉛等の亜鉛試薬等を添加してもよい。
[0046] 得られた 3—フルォロビフヱ-ルカルポ-トリル誘導体（2)は、通常の処理を施した 後、第 2工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常 の方法で精製することもできる。
[0047] (第 2工程）
3—フルォロビフエ-ルカルポ-トリル誘導体（2)をアルカリ金属水酸化物等を用い て加水分解することにより 3—フルォロビフエ-ルカルボン酸誘導体（3)とする工程で ある。
[0048] アルカリ金属水酸ィ匕物としては、例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウム及び水 酸化リチウム · 1水和物等が挙げられる。アルカリ金属水酸ィ匕物は、 3—フルォロビフ ェニルカルボ-トリル誘導体（2)に対して、 3〜6当量用いるのが好ましい。溶媒として は、例えば、水 Ζアルコール系溶媒及び水 Ζ水溶性エーテル系溶媒等が挙げられ る。 80°C以上で反応させるのが好ましい。アルコール系溶媒のアルコールとしては、 2—プロパノール又はプロピレングリコールモノメチルエーテル等の 2級アルコール、 特にプロピレングリコールモノメチルエーテルが好まし 、。水溶性エーテル系溶媒の エーテルとしては、ジメトキシェタン又はメチルテトラヒドロフランが好ましい。また、こ の工程は、水と混和しにくい溶媒を用いた 2層系で行うこともできる。この場合には、 テトラプチルアンモ -ゥムクロリド等の相間移動触媒を 0. 1〜1当量カ卩えるのが好まし い。
[0049] 生成した 3 フルォロビフエ-ルカルボン酸誘導体（3)は、通常の処理を施した後、 そのまま第 3工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の 通常の方法で精製することもできる。
[0050] (第 3工程）
3—フルォロビフヱ-ルカルボン酸誘導体（3)と、低級アルキル金属試薬、フルォロ 低級アルキル金属試薬、シクロアルキル金属試薬又は置換基を有して 、てもよ ヽァリ ール金属試薬等とを反応させて、 3—置換ビフエ-ルカルボン酸誘導体 (4)とするェ 程である。
[0051] 低級アルキルマグネシウムハライド、フルォロ低級アルキルマグネシウムハライド、シ クロアルキルマグネシウムハライド若しくは置換基を有して 、てもよ ヽァリールマグネ シゥムハライド等の Grignard試薬は、対応する低級アルキルノ、ライド、フルォロ低級 アルキルノヽライド又はシクロアルキルノヽライドと金属マグネシウムとを、常法により反応 させて調製したもの（直接法）、対応する低級アルキルハライド、フルォロ低級アルキ ルハライド又はシクロアルキルハライドと Grignard試薬を反応させるマグネシウム ノ、ロゲン交換を利用して調製したもの、又は市販されて 、るものの 、ずれも用いるこ とができる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。 Grignard試薬は、 3—フルォロビフエ-ルカルボン酸誘導体（3)に対して、 3当量以 上を用いるのが好ましい。
[0052] この反応は、 3 フルォロビフヱ-ルカルボン酸誘導体（3)をアルカリ金属塩とした 後に行うこともできる。アルカリ金属塩としては、リチウム塩が好ましい。この場合、 Gri gnard試薬は、 3—フルォロビフヱ-ルカルボン酸誘導体（3)のアルカリ金属塩に対 して、 2当量以上を用いるのが好ましい。
[0053] 低級アルキルリチウム、フルォロ低級アルキルリチウム又はシクロアルキルリチウム は、対応する低級アルキルノヽライド、フルォロ低級アルキルノヽライド若しくはシクロア ルキルハライド、又は対応する低級アルキルチオエーテル、フルォロ低級アルキルチ ォエーテル若しくはシクロアルキルチオエーテルと金属リチウムとを、常法により反応 させて調製したもの、置換基を有して 、てもよ ヽァリールリチウム試薬は臭化ァリール とアルキルリチウムの交換反応で調製したもの、又は巿販されて!/ヽるものの 、ずれも 用いることができる。ハロゲン原子としては、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。リ チウム試薬は、 3—フルォロビフエ-ルカルボン酸誘導体（3)に対して、 3当量以上を 用いるのが好ましい。
有機銅試薬は、通常 Gilman試薬と呼ばれる。 Gilman試薬は 2当量の有機リチウ ム試薬と 1当量の銅塩で調製することができる。銅塩はハロゲン化銅 (1)、シアン化銅 等を用いることができる。銅試薬は、 3—フルォロビフエ二ルカルボン酸誘導体（3)に 対して、 3当量以上を用いるのが好ましい。
[0054] これらの有機金属試薬のうち、 Grignard試薬、特にイソプロピルマグネシウムクロリ ドゃイソブチルマグネシウムクロリド等の嵩高 ヽ Grignard試薬が好ま 、。反応温度 としては、 0〜50°Cが好ましい。
[0055] 生成した 3 置換ビフエ二ルカルボン酸誘導体 (4)は、通常の処理を施した後、そ のまま第 4工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通 常の方法で精製することもできる。
[0056] (第 4工程）
3 置換ビフヱ二ルカルボン酸誘導体 (4)をエステル化して、 3—置換ビフヱ二ルカ ルボン酸エステル (5)とする工程である。
[0057] エステル化反応は、 3 -置換ビフエ二ルカルボン酸誘導体 (4)と低級アルキルハラ イド又は低級アルキル硫酸エステルとを反応させる方法、及び 3—置換ビフエ二ルカ ルボン酸誘導体 (4)と低級アルコールとを反応させる方法、の!、ずれでもよ!/、。
[0058] 3 -置換ビフエ-ルカルボン酸誘導体 (4)と低級アルキルハライド又は低級アルキ ル硫酸エステルとを反応させる方法では、 1. 1〜2当量の炭酸カリウム等のアルカリ 金属炭酸塩又は水酸ィ匕ナトリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物などの塩基と共に、混 合するのが好ましい。溶媒としては、例えば、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 Ν—メチ ルピロリドン等のアミド系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エステル 類；ァセトニトリル等の-トリル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒単独又はこれら の 2種類以上の混合溶媒が挙げられる。
[0059] 3 置換ビフエ二ルカルボン酸誘導体 (4)と低級アルコ一ルとを反応させる方法で は、通常は 0. 1〜2当量の塩酸、硫酸等の無機酸;シユウ酸等のカルボン酸;又は p トルエンスルホン酸等のスルホン酸と共に、低級アルコールを溶媒としてエステル 化反応を行う。また、 3—置換ビフエ-ルカルボン酸誘導体 (4)と低級アルコールとを 、ジシクロへキシルカルポジイミド等の脱水剤を用いて縮合させてもエステルイ匕するこ とができる。さら〖こ、 3—置換ビフエ-ルカルボン酸誘導体 (4)を塩ィ匕チォ-ル等で処 理して酸クロリドとした後、低級アルコールと反応させてもエステルイ匕することができる
[0060] 生成した 3 置換ビフエ二ルカルボン酸エステル（5)は、通常の処理を施した後、 そのまま第 5工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の 通常の方法で精製することもできる。
[0061] (第 5工程）
3—置換ビフエ二ルカルボン酸エステル（5)の水酸基の保護基を除去して 4,ーヒド 口キシビフエ-ルカルボン酸エステル（6)とする工程である。
[0062] 水酸基の保護基を除去する条件は、保護基の種類やエステルの種類などに応じて 適宜定めればよい（T W. Green, P G. M. WUTS著 Protective Groups in Organic Synthesis (JOHN WILEY&SONS社刊）参照）。保護基が置換基 を有していてもよいべンジル基の場合はパラジウム 炭素等を用いた水素化分解反 応、トリェチルシリル基等のシリル基の場合はフッ化水素酸等のフッ素系試薬を用い た開裂反応、テトラヒドロビラニル基等の鎖状又は環状のァセタールを形成する基の 場合は塩酸等の酸を用いた加水分解反応が好まし ヽ。
[0063] 生成した 4'ーヒドロキシビフエ-ルカルボン酸エステル（6)は、通常の処理を施した 後、そのまま第 6工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィーや再結晶 等の通常の方法で精製することもできる。
[0064] (第 6工程）
4 一ヒドロキシビフヱ-ルカルボン酸エステル（6)とェピハロヒドリンとを反応させて 、 4 '—エポキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（7)とする工程である。 [0065] ェピハロヒドリンとしては、例えば、ェピブ口モヒドリン及びェピクロロヒドリンが挙げら れ、ェピブ口モヒドリンが好ましい。ェピハロヒドリンは、 4'ーヒドロキシビフエ-ルカル ボン酸エステル（6)に対して、通常 1. 2〜3当量用いる。
[0066] 4'ーヒドロキシビフエ-ルカルボン酸エステル（6)とェピノ、ロヒドリンとを、炭酸力リウ ム等のアルカリ金属炭酸塩又は水酸ィ匕ナトリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物などの 塩基と共に、室温〜 90°Cで、 2〜24時間混合することにより反応させる。塩基は、 4' —ヒドロキシビフエ-ルカルボン酸エステル（6)に対して 1. 1〜2当量用いるのが好ま しい。溶媒としては、例えば、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 Ν—メチルピロリドン等の アミド系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エステル類；ァセトニトリル 等の-トリル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒単独又はこれらの 2種類以上の混 合溶媒が挙げられる。
[0067] 生成した 4' エポキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（7)は、結晶性が よいため、種々の溶媒を組み合わせて再結晶することができる。富溶媒としては Ν,Ν ージメチルホルムアミド等のアミド系溶媒;スルホラン、ジメチルスルホキシド等のスル ホキシド系溶媒；酢酸エステル類；ァセトニトリル等の-トリル系溶媒；テトラヒドロフラン 等のエーテル系溶媒が挙げられ、貧溶媒としては、アルコール溶媒；トルエン、 η—へ ブタン等の炭化水素系溶媒;水が挙げられる。また、アルコール系溶媒は、単独で用 いても再結晶が可能な場合がある。
[0068] (第 7工程）
4 一エポキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（7)をジオール開裂して、 4 一ジヒドロキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（8)とする工程である。
[0069] 4 '—エポキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（7)のジオール開裂は、水 Ζ有機溶媒中で酸性条件、又は強塩基性条件のいずれでも行うことができる。有機 溶媒としては、ァセトニトリル、アセトン、メチルェチルケトン、テトラヒドラフラン、ジメト キシェタン等の水溶性の溶媒が好まし 、。
[0070] 酸としては、例えば、硫酸、リン酸、過塩素酸等やナフイオン Ηのような固体強酸 が挙げられる。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸 化物や、テトラプチルアンモ-ゥムヒドロキシド等が挙げられる。 [0071] 生成した 4'ージヒドロキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（8)は、通常の 処理を施した後、そのまま第 8工程で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィ 一や再結晶等の通常の方法で精製することもできる。
[0072] (第 8工程）
4 一ジヒドロキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（8)の隣接ジオール部 分を酸ィ匕的に開裂させて、ビフヱニルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)とする工程で ある。
[0073] 酸化剤としては、例えば、過ヨウ素酸塩、四酢酸鉛、ヨウ素一酸化水銀 (Π)、亜塩素 酸カルシウム一酢酸、ピリジ-ゥムクロ口クロメート、セリウムアンモ-ゥムナイトレート 等が挙げられる。また、電解酸ィ匕により酸ィ匕することもできる。これらのうち、過ヨウ素 酸塩、特に過ヨウ素酸アルカリ金属塩が好ましい。
[0074] 過ヨウ素酸塩を用いた酸ィ匕反応は、通常 1〜50°Cで、中性又は酸性条件で行うの が好ましい。溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、アセトン又はメチルェチルケトン 等の水溶性溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒； tert—ブチルメチルエーテル等の エーテル系溶媒；酢酸エステル；クロ口ベンゼン等の含ハロゲン炭化水素系溶媒；及 び Z又は酢酸等のカルボン酸系溶媒との混合溶媒が挙げられ、水を含有させるのが 好ましい。
[0075] 生成したビフエニルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)は、通常の処理を施した後、 そのまま還元アミノ化反応で用いることができる。また、カラムクロマトグラフィー等の 通常の方法で精製することもできる。
[0076] 上述した方法で得られたビフエニルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)とアミノアルコ ール誘導体 (Π)とを還元的ァミノ化反応に付した後、加水分解することにより、ビフ -ル基を有するァミノアルコール誘導体 (I)を製造することができる。
[0077] 還元的ァミノ化反応は、ビフエ-ルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)とアミノアルコ ール誘導体 (II)を不活性溶媒中、 0〜60°Cの温度で 1〜5時間反応させた後、還元 剤の存在下 0〜60°Cの温度で 1〜48時間反応させることにより行うことができる。還 元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 、シァノ水素化ホウ素ナトリウム等のボラン系還元剤；ジイソブチルアルミニウムヒドリド 等のアルミニウム系還元剤が挙げられる。還元剤は、単独で用いても、酸 (酢酸等） 若しくは塩基（トリメチルァミン等）と組み合わせて用いてもよい。また、水素雰囲気下
5— 10%ノラジウム一炭素又は酸ィ匕白金等の触媒と共に混合することによつても、還 元することができる。この際、使用する触媒はビフエ-ルカルボン酸エステルを還元し ないものが好ましい。得られたビフヱ-ルカルボン酸エステルは、エステルの加水分 解に常用されている任意の方法によりァミノアルコール誘導体 (I)とすることができる。 生成したァミノアルコール誘導体 (I)は、通常の処理を施すことにより、単離すること ができる。
実施例
[0078] 本発明の内容を以下に実施例を用いてさらに詳細に説明するが、本発明はそれに 限定されるものではない。
[0079] (実施例 1) " -ベンジルォキシ 3 フルォロ 3 5, ジメチルビフエ-ル 4— カルボ二トリル
[0080] [化 14]
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[0081] マグネシウム（46. 8g)及びテトラヒドロフラン（800mL)に、室温でヨウ素（2. 2g)及 び 1—ベンジルォキシ— 2, 6 ジメチルー 4 ブロモベンゼン（50g)をカ卩え、 50°C で撹拌し反応の開始を確認した。さら〖こ、同温で 1—ベンジルォキシ一 2, 6 ジメチ ルー 4 ブロモベンゼン（460g)のテトラヒドロフラン（2. OL)溶液を滴下し、 75°Cで 1 時間撹拌して Grignard試薬を調製した。
[0082] 別の容器に室温でテトラヒドロフラン（560mL)に、 2 フルオロー 4 ブロモベンゾ 二トリル（250g)、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)ジクロリド（4. 39g)、塩 化亜鉛 (8. 52g)を順次カ卩えた。室温で 15分撹拌した後、予め調製した Grignard試 薬を内温 20— 30°Cで 2時間以上かけて滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応混合 物をトルエンで希釈し、 2molZL塩酸をカ卩えた。分液した有機層を水、 1. 5%ェチレ ンジァミン水溶液、 2molZL塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水の順で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下、溶媒を留去し、残留物にトルエンをカロ え、再度減圧下溶媒を留去した。残留物に 2—プロパノールを加え、析出させた結晶 をろ過して集め、 4'一べンジルォキシ 3—フルオロー 3' , 5'—ジメチルビフエニル —4—カルボ-トリル（386g 収率 93%)を得た。
[0083] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
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2.36 (6H, s), 4.86 (2H, s), 7.25 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=7.0Hz),
7.64 (1H, dd, J=7.0, 8.0Hz).
[0084] (実施例 2) A" -ベンジルォキシ 3 フルォロ 3 5, ジメチルビフエ-ル 4— カルボン酸
[0085] [化 15]
Figure imgf000021_0001
[0086] 水酸化リチウム · 1水和物（241g)の水（1. 1L)溶液に、 4— ベンジルォキシー 3— フルオロー 3 5' ジメチルビフエ-ルー 4—カルボ-トリル（380g)とプロピレングリ コールモノメチルエーテル (0. 62L)を加え、還流下 12時間撹拌した。反応混合物 にテトラヒドロフラン Z水の混合液をカ卩え、更に氷冷下 2molZL塩酸（3. 15L)をカロ え、析出させた結晶をろ過して集め、 4'一べンジルォキシ 3—フルオロー 3 5' - ジメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸（361g、収率 90%)を得た。
[0087] JH-NMR (CDC1 ) δ ppm:
3
2.37 (6H, s), 4.87 (2H, s), 7.31 (2H, s), 7.35-7.46 (5H, m), 7.50 (2H, d, J=7.0Hz), 8.07 (1H, t, J=7.5Hz).
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Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式
[化 1]
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(式中、 R1は水酸基の保護基を表し、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素 原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基 を表し、 Xは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。 )
で表されるハロフエノール誘導体（1)と、 4位に脱離基が置換した 2—フルォ口べンゾ 二トリル誘導体とを反応させて、一般式
[化 2]
Figure imgf000028_0002
(式中、 〜 は前記と同義であり、 R6はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有して いてもよいァリールォキシ基を表す。「}R6」は、 R6がフッ素原子の m位及び Z又は P 位に置換していることを表す。（2個の R6が置換しているとき、これらは異なっていても よい。））
で表される 3—フルォロビフエニルカルボ-トリル誘導体（2)とする第 1工程； 3—フルォロビフヱ-ルカルポ-トリル誘導体（2)を加水分解して、一般式
[化 3]
Figure imgf000029_0001
(式中、！^〜 は前記と同義である。 )
で表される 3—フルォロビフエ二ルカルボン酸誘導体（3)とする第 2工程；
3—フルォロビフヱ-ルカルボン酸誘導体（3)と、低級アルキル金属試薬、フルォロ 低級アルキル金属試薬、シクロアルキル金属試薬又は置換基を有して 、てもよ ヽァリ ール金属試薬とを反応させて、一般式
[化 4]
Figure imgf000030_0001
(式中、 〜 は前記と同義であり、 R7は低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基 、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基を表す。 )
で表される 3—置換ビフエ-ルカルボン酸誘導体 (4)とする第 3工程；
3 置換ビフエ-ルカルボン酸誘導体 (4)をエステルイ匕して、一般式
[化 5]
Figure imgf000030_0002
(式中、 〜 は前記と同義であり、 R8は低級アルキル基又は置換基を有していて もよぃァリールメチル基を表す。 )
で表される 3—置換ビフエ-ルカルボン酸エステル (5)とする第 4工程； 3—置換ビフヱ-ルカルボン酸エステル（5)の水酸基の保護基を除去して、一般式 [化 6]
Figure imgf000031_0001
(式中、 IT〜R8は前記と同義である。 )
で表される 4'ーヒドロキシビフエ-ルカルボン酸エステル（6)とする第 5工程； 4 一ヒドロキシビフヱ-ルカルボン酸エステル（6)とェピハロヒドリンとを反応させて 一般式
[化 7]
Figure imgf000031_0002
(式中、 R2〜R8は前記と同義である。 ) で表される 4 '—エポキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（7)とする第 6ェ 程；
4一エポキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（7)をジオール開裂して、一 般式
[化 8]
Figure imgf000032_0001
(式中、 IT〜R8は前記と同義である。 )
で表される 4'ージヒドロキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル（8)とする第 7 工程;及び
4一ジヒドロキシプロポキシビフヱ-ルカルボン酸エステル（8)を酸化して、一般式 [化 9]
Figure imgf000032_0002
(式中、 R2〜R8は前記と同義である。 )
で表されるビフエ-ルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)とする第 8工程を含むことを 特徴とするビフエニルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)の製造方法。
ァミノアルコール誘導体 (I)の製造方法にお 、て、
[化 10]
Figure imgf000033_0001
(式中、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキ ル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、 R6はフッ素原子、塩素 原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ シ基又は置換基を有して ヽてもよ ヽァリールォキシ基を表し、 R7は低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリール 基を表す。「}R6」は、 R6が R7の m位及び/又は p位に置換していることを表す。（2個 の R6が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。 ) )
下記一般式で表されるビフエ-ルォキシァセトアルデヒド誘導体（9)と
[化 11]
Figure imgf000033_0002
(式中、 R2〜R7は前記と同義であり、 R8は低級アルキル基又は置換基を有していて もよぃァリールメチル基を表す。 )
下記一般式で表されるァミノアルコール誘導体 (II)
[化 12]
Figure imgf000034_0001
とを還元アミノ化反応後、加水分解することを特徴とする方法。
Figure imgf000034_0002
(式中、 R1は水酸基の保護基を表し、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素 原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基 を表し、 R6はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シ クロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリールォキシ基 を表す。「}R6」は、 R6がフッ素原子の m位及び/又は p位に置換していることを表す。 (2個の R6が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。 ) ) で表される 3—フルォロビフエ-ルカルポ-トリル誘導体。
一般式 (3)
[化 14]
Figure imgf000035_0001
(式中、 R1は水酸基の保護基を表し、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素 原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基 を表し、 R6はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シ クロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリールォキシ基 を表す。「}R6」は、 R6がフッ素原子の m位及び/又は p位に置換していることを表す。 (2個の R6が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。 ) )
で表される 3 フルォロビフヱ-ルカルボン酸誘導体。
一般式 (4)
[化 15]
Figure imgf000036_0001
(式中、 R1は水酸基の保護基を表し、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素 原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基 を表し、 R6はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シ クロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリールォキシ基 を表し、 R7は低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換 基を有していてもよいァリール基を表す。「}R6」は、 R6が R7の m位及び/又は p位に 置換していることを表す。 （2個の R6が置換しているとき、これらは異なっていてもよい 。））
で表される 3 -置換ビフエ-ルカルボン酸誘導体。
一般式
[化 16]
Figure imgf000037_0001
(式中、 R1は水酸基の保護基を表し、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素 原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基 を表し、 R6はフッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シ クロアルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリールォキシ基 を表し、 R7は低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換 基を有して 、てもよ 、ァリール基を表し、 R8は低級アルキル基又は置換基を有して ヽ てもよぃァリールメチル基を表す。「}R6」は、 R6が R7の m位及び/又は p位に置換し ていることを表す。 （2個の R6が置換しているとき、これらは異なっていてもよい。 ) ) で表される 3 置換アルキルビフヱ-ルカルボン酸エステル。
[7] 一般式
[化 17]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキ ル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、 R6はフッ素原子、塩素 原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ シ基又は置換基を有して ヽてもよ ヽァリールォキシ基を表し、 R7は低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリール 基を表し、 R8は低級アルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリールメチル基を表 す。「}R6」は、 R6が R7の m位及び/又は p位に置換していることを表す。 （2個の が 置換しているとき、これらは異なっていてもよい。 ) )
で表される 4' ヒドロキシビフエ-ルカルボン酸エステル。
一般式
[化 18]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
(式中、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキ ル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、 R6はフッ素原子、塩素 原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ シ基又は置換基を有して ヽてもよ ヽァリールォキシ基を表し、 R7は低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリール 基を表し、 R8は低級アルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリールメチル基を表 す。「}R6」は、 R6が R7の m位及び/又は p位に置換していることを表す。 （2個の が 置換しているとき、これらは異なっていてもよい。 ) )
で表される 4' エポキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル。
一般式
[化 19]
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
(式中、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキ ル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、 R6はフッ素原子、塩素 原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ シ基又は置換基を有して ヽてもよ ヽァリールォキシ基を表し、 R7は低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリール 基を表し、 R8は低級アルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリールメチル基を表 す。「}R6」は、 R6が R7の m位及び/又は p位に置換していることを表す。 （2個の が 置換しているとき、これらは異なっていてもよい。 ) )
で表される 4' ジヒドロキシプロポキシビフエ-ルカルボン酸エステル。
一般式
[化 20]
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
(式中、 R2〜R5はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキ ル基、フルォロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、 R6はフッ素原子、塩素 原子、低級アルキル基、フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキ シ基又は置換基を有して ヽてもよ ヽァリールォキシ基を表し、 R7は低級アルキル基、 フルォロ低級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリール 基を表し、 R8は低級アルキル基又は置換基を有して 、てもよ 、ァリールメチル基を表 す。「}R6」は、 R6が R7の m位及び Z又は P位に置換していることを表す。 （2個の が 置換しているとき、これらは異なっていてもよい。 ) )
で表されるビフエ-ルォキシァセトアルデヒド誘導体。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013519714A (ja) * 2010-02-19 2013-05-30 センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィック 芳香族求核置換によって目的の化学化合物を調製するための方法
JP2013519715A (ja) * 2010-02-19 2013-05-30 センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィック 少なくとも１つの電子求引性基を有する芳香族カルボン酸誘導体の芳香族求核置換による目的の化学化合物の調製方法
FR2956662A1 (fr) * 2010-02-19 2011-08-26 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de composes chimiques d'interet par substitution nucleophile aromatique de derives d'acides carboxyliques aromatiques

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09118882A (ja) * 1995-10-24 1997-05-06 Seiko Epson Corp 液晶組成物及びそれを用いた液晶表示素子
JP2003511544A (ja) * 1999-10-13 2003-03-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング エステル化合物及び液晶媒体へのそれらの使用
WO2004072016A1 (ja) 2003-02-14 2004-08-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2005040093A1 (ja) * 2003-10-24 2005-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2006022237A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 脂肪肝の予防または治療剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910240D0 (en) * 1989-05-04 1989-06-21 Secr Defence Phenyl esters and their use in liquid crystal materials
JP4521955B2 (ja) * 1999-12-24 2010-08-11 株式会社Ａｄｅｋａ ４−ヒドロキシビフェニル誘導体の製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09118882A (ja) * 1995-10-24 1997-05-06 Seiko Epson Corp 液晶組成物及びそれを用いた液晶表示素子
JP2003511544A (ja) * 1999-10-13 2003-03-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング エステル化合物及び液晶媒体へのそれらの使用
WO2004072016A1 (ja) 2003-02-14 2004-08-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2005040093A1 (ja) * 2003-10-24 2005-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2006022237A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 脂肪肝の予防または治療剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1932826A4 *
TILLEY J.W. ET AL.: "Biphenylcarboxamide Derivatives as Antagonists of Platelet-Activating Factor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 32, no. 8, 1989, pages 1814 - 1820, XP002222168 *
WEN J.X. ET AL.: "Synthesis and mesomorphic properties of 4'-n-alkoxy-2,3,5,6-tetrafluorobiphenyl-4-carboxylic acids", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 67, no. 3, 1994, pages 207 - 210, XP003003138 *

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