JPH02256636A - ｐ―またはｍ―〔２―（メトキシ）エチル〕フェノールの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医鳥薬の中間体、例えば心臓薬の「メトプロ
ロール」の原料として有用なｐ−またはｍ−（２−（メ
トキシ）エチル）フェノールの新規な合成法に関する。

藍米二韮遣 従来、本発明の目的化合物の１つであるｐ−〔２−（メ
トキシ）エチル〕フェノールの合成法は、いくつか知ら
れている。その代表例としては、ｐ−ブロモフェノール
の水酸基を保護したｐ−（１−エトキシ−エトキシ）ブ
ロモベンゼンのグリニヤール試薬であるｐ−（１−エト
キシ−エトキシ）フェニルマグネシウムブロマイドと２
−メトキシエチルブロマイドのカップリング反応により
２−（ｐ−（１−エトキシ−エトキシ）フェニル〕エチ
ルメチルエーテルを得た後、これを耐性条件下て脱保護
してフェノール性水酸基を再生させ、目的物を得る方法
（ケミカル　アブストラクト　第９７巻　５９７３ｇ、
５９７４ｈ）、ｐ＝ジブロモェノールの水酸基を保護し
たグリニヤール試薬であるｐ−（１−エトキシ−エトキ
シ）フェニルマグネシウムブロマイドとメトキシアセト
ニトリルの反応によりｐ−（１−エトキシ−エトキシ）
−α−メトキシアセトフェノンを得て、さらに数行程を
経て目的物を得る方法（ケミカル　アブストラクト　第
９７巻２３４５１ｇ）かあげられる、しかしながら、こ
れらの方法は原料のコストが高く、収率も３０％程度と
低いので、実用的ではない。

また、上記のほかにｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドの
水酸基をベンジル基で保護したｐ−ベンジルオキシベン
ズアルデヒドとクロルメチルメチルエーテルより得られ
るグリニヤール試薬のメトキシメチルマグネシウムクロ
ライトを反応させ。

１−　（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシ
エタノールとし、この化合物の水酸基のアセチル化を経
由してオレフィン化し、接触還元により水添反応と脱ベ
ンジル化を同時に行って、目的物を得る方法もある（ケ
ミカル　アブストラクト第９７巻　２３４５２ｒ）、Ｌ
／かりながら、この方法は操作も煩雑であって使用する
クロルメチルメチルエーテルは毒性上の問題があるため
、使用しがたい。

発明が解決しようと　る課題 本発明は、前記した従来のｐ−またはｍ−（２−（メト
キシ）エチル）フェノールの合成上の種々の問題点、す
なわち反応の複雑さ、反応時の安全性および原料のコス
ト高などを改善して高純度、高収率でｐ〜またはｍ−（
２−（メトキシ）エチル）フェノールを工業的に有利に
合成する方法を提供せんとするものである。

本発明者らは、上記の従来技術の問題点を解決するため
に鋭意検討を重ねた。その結果、ｐ−またはｍ−（２−
（メトキシ）エチル）フェノールの工業的に有利な合成
法を見出すに至った。

すなわち１本発明は式（ＩＩ）の２−　（ｐ−またはｍ
　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテ
ルに、脱ｔｅｒｔ−ブチル化剤を反応させるか、もしく
は脱ｔｅｒｔ−ブチル化触媒を添加して、減圧下でイソ
ブチレンを反応系外に留去させることを特徴とする１式
（Ｉ）のｐ−またはｍ−（２−（メトキシ）エチル）フ
ェノールの合成法に関する。

本発明におけるｐ−またはｍ−（２−（メトキシ）エチ
ル〕フェノールの合成反応式を下記に示す、ただし、脱
ｔｅｒｔ−ブチル化剤や説ｔｅｒｔ−ブチル化触媒の種
類と使用方法によって脱離されるｔｅｒｔ−ブチル基に
由来する副生成物が異なるが、これらの副生成物は、ｔ
ｅｒｔ−ブチル化の試薬として回収して使用することが
できる。

本発明で使用される脱ｔｅｒｔ−ブチル化剤としては、
釦１塩化水素、硫酸が、また脱ｔｅｒｔ−ブチル化触媒
としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、強酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。

（方法Ａ） （ｎ） （Ｉ） （方法Ｂ） （ＩＩ） （方法Ｃ） （ＩＩ　） （式中、水酸基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基の結合位置
は、パラまたはメタ位である。） 以下、本発明の合成法について具体的に説明する。

まず１本発明の合成法における原料化合物である式（！
■）の２−（ｐ−またはｍ　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェ
ニル）エチルメチルエーテルは新規化合物であり、ｐ−
またはｍ　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルエチルアルコ
ールをメチルエーテル化することにより容易に得ること
ができる。この方法による式％式％） チルメチルエーテルの合成法を参考製造例に示した、こ
うして得た式（ＩＩ　）の２−（ｐ−または□−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテルを次に示
す方法（Ａ）〜（Ｃ）に用いればよい。

万り二仁Ｎ上 上記の方法により得た式（■）の２−（ｐ−またはｍ　
−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテル
に脱ｔｅｒｔ−ブチル化剤として塩酸を作用させると、
目的とするｐ−またはｍ−（２−（メトキシ）エチル）
フェノールが得られ、同時にｔｅｒｔ−ブチルクロライ
ドを副生ずる。

本反応で使用する塩酸は、ｌＯ％程度の塩酸、濃塩酸、
あるいは塩化水素ガスを用いることができ、その使用量
は理論値の２〜３モル倍が適当である。

また、本反応では、原料の式（ｒｌ）の２−（ｐ−また
はｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメチルエー
テルを溶媒により希釈しておくことは必ずしも必要とし
ないが、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系
の溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族系
の溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン系の溶媒、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系の溶媒、メ
タノール、エタノール、プロパツールなどのアルコール
系の溶媒を操作性に合わせて任意に選択して使用するこ
とができる。

反応温度は、高温ではベンゼン環にｔｅｒｔ−ブチル基
が置換した不純物を生成するため、低温とすることが望
ましく、通常０〜３０℃の範囲で行うことが適切である
。

次に脱ｔｅｒｔ−ブチル化剤として塩酸を用いた反応の
具体的な操作例を示す。

まず、２−（ｐ−またはｍ　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェ
ニル）エチルメチルエーテルを単独あるいは溶媒に希釈
しておき、３０℃以下の温度で２〜３倍モル量の濃塩酸
を滴下し、１〜２時間攪拌を続ける。その時点での反応
の転化率はほぼ１００％である。そして１反応後は適当
な溶媒を用いて有機層を抽出して水洗し、芒酸で脱水し
て溶媒な留去すると、粗製のｐ−またはｍ−（２−（メ
トキシ）エチル）フェノールが得られる。

次いで、これを減圧条件下で蒸留すると、はぼ純品で得
ることができる。

１汰ユ１工 式（ＩＩ　）の２−（ｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シフェニル）エチルメチルエーテルに脱ｔｅｒｔ−ブチ
ル化剤として硫酸を作用させると、目的とするｐ−また
はｍ−（２−（メトキシ）エチル）フェノールが得られ
、同時にｔｅｒｔ−ブチルアルコールが副生ずる。

本反応では、使用する硫酸の濃度が重要であり、低濃度
では反応速度が遅く、反応が完結しない、逆に高濃度で
はベンゼン環へのｔｅｒｔ−ブチル基の置換反応が起こ
るために望専しくない、そのため、硫酸の濃度は４０〜
５０％が実際的な使用範囲である。硫酸の濃度が４０〜
５０％の範囲では、硫酸が加水分解の触媒として働き、
その使用量も４分の１モル倍程度以上あればよく、反応
後は、　ｔｅｒｔ−ブチルアルコールが収率よく回収さ
れる。

反応温度は、方法（Ａ）で示したように副反応を防ぐた
め、θ〜３０℃程度が望ましい。

反応溶媒は特に必要としないが、方法（Ａ）で示したよ
うに、不活性な溶媒を使用してもよい。

方」Ｌ工ｎ 原料の式（ＩＩ）の２−（ｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシフェニル）エチルメチルエーテルのｔｅｒｔ−ブ
チル基をイソブチレンとして脱離する反応は、　ｔｅｒ
ｔ−ブチル化の逆反応であり、脱ｔｅｒｔ−ブチル化触
媒を添加して減圧条件で生成するイソブチレンを反応系
外に留去することによりて進行する。脱ｔｅｒｔ−ブチ
ル化触媒としては、前記のｔａｒｔ−ブチル化剤も使用
できるが、−船釣には不揮発性酸としてｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、強酸性イオン交換樹脂な
どが望ましい。

この反応においても、高温では副反応を伴ないやすいた
め、４０Ｓ５０℃が許容される上限である。

二上ｍ薩ゑ 本発明の合成法によれば、従来の合成法に比べて、容易
な反応操作で、医塵薬の中間体として有用なｐ−または
ｍ−（２−（メトキシ）エチル）フェノールな高収率、
かつ高純度て得ることができる。

また、フェノール性水酸基の保護基として使用されたｔ
ｅｒｔ−ブチル基は、ｔｅｒｔ−ブチルクロライドやｊ
ｅｒｔ−ブタノールあるいはイソブチレンとして回収さ
れ、再利用てきる。

さらに、ｊ［料となる式（ＩＩ）の２−（ｐ−またはｍ
　−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテ
ルは、容易に製造して使用てき、安価てあり、かつ毒性
などの使用上の問題点もない。

したがって１本発明の方法はｐ−またはｍ　−（２−（
メトキシ）エチル）フェノールの工業的な合成法として
有用である。

次に１本発明の実施例を示して１本発明の合成法をさら
に具体的に説明する。

１直亘ユ　　−　２−（メトキシ　エチル　フェ攪拌器
のついた４０フラスコに２−ＣＰ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
フェニル）エチルメチルエーテル　６２．５ｇ　（０，
３モル）を加え、室温下で１時間を要して３６％塩酸　
６０．８ｇ　（０，６モル）を滴下し、３時間熟成した
。その後、反応液にトルエンを加え、水層な分離後、炭
酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層を分取した後、芒
硝で脱水する。その後、溶媒を留去し、減圧蒸留して、
沸点９３℃／１．ＯｍｍＨｇの留分としてｐ−（２−（
メトキシ）エチル）フェノール　４５．１ｇ（収率９８
．８％）を得た。このもののガスクロマトグラフィーに
よる分析純度は９９．９％てあった。また１分析値およ
び物性値は以下のとおりであり、標品のｐ−（２−（メ
トキシ）エチル）フェノールと完全に一致した。

（１）ｍ、ｐ、４１〜４２℃ （２）ＮＭＲスペクトル δ２．７５（２ｇ％ｔ、Ｈ’） ６３．３Ｇ（３Ｈ，ｇ％Ｈ’） δ３．ｔ２（！Ｈ％ｇ、Ｈ”） （３）赤外吸収スペクトル ３３００ｃｍ−” ２９００ｃｍ−” １４４０ｃｍ−” １２２０ｃｍ−宜 １０９６ｃｍ−重 ８６．５１１（２Ｈ，ｄ、Ｈつ ６６．９０（２ｇ％ｄ％Ｈｂ） δ　８．００（ＩＨ，ｇ％Ｈ易） ０Ｈ伸縮 攪拌器の付いた４０フラスコに２−　（ｐ　−１ｔｅｒ
ｔ−ブトキシフエニル）エチルメチルエーテル１２５．
０ｇ　（ｏ、６モル）を入れ、内温な３０℃に保ち、約
１時間かけて４０％硫酸７３．５ｇ（０，３モル）を滴
下し、同温度で４時間攪拌した。

反応終了後１反応液にトルエンを加え、有機層を分離し
た後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層を
分取して無水芒酸で脱水する。その後、溶媒を留去し、
減圧蒸留して、沸点９３℃／１．ＯｍｍＨｇの留分とし
てｐ−（２−（メトキ・シ）エチル〕フェノール　９０
．０ｇ　（収率９８．５％）を得た。このもののガスク
ロマトグラフィーによる分析純度は、９９．９％であっ
た。また１分析値および物性値は標品のｐ−メトキシエ
チルフェノールと完全に一致した。

攪拌器の付いた４０フラスコに２−（ｍ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシフェニル）エチルメチルエーテル　１２５．０ｇ
　（０，６モル）を入れ、内温を３０℃に保ち、約１時
間かけて４０％硫酸７３．５ｇ（０，３モル）を滴下し
、同温度で４時間攪拌した。

反応終了後、反応液にトルエンを加え、有機層を分離し
た後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層を
分取して無水芒酸で脱水する。その後、溶媒を留去し、
減圧蒸留して、沸点１１５’Ｃ／１　、ＯｍｍＨｇの留
分としてｍ−（２−（メトキシ）エチル）フェノール　
８９．１ｇ（収率９７．５％）を得た。このもののガス
クロマトグラフィーによる分析純度は、９９．９％であ
った。また１分析値および物性値は以下のとおりであっ
た。

（１）元素分析値　　　　ＣＨ 計算値　　　７１，０％　　　７．９％実測値　　　７
０．９％　　　７．９％（２）ＮＭＲスペクトル ｔｌ’ ６２．８２（２Ｈ，ｔ、Ｈ’）　　　δ６．６６（２Ｈ
，ｄ、Ｈ”）δ３．３８（３Ｈ，ｓ、）Ｉｈ）　　　８
６．４６〜７．２０（４Ｈ１麿、Ｈゝ〜Ｈつ６３．６２
（２８％ｔ、Ｈ厘） （３）赤外吸収スペクトル ３２７０ｃｍ−’ ２９３０ｃｍ−’ １５８５ｃｍ　＝鳳 １４５０ｃｍ−’ １２４０ｃｍ　−１ １０９０ｃｍ−’ ＯＨ伸縮 ３００ｍ１容量のナス型フラスコにｐ−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテル６２．５ｇ
　（０，５モル）と脱ｔｅｒｔ−ブチル化触媒としてＰ
−トルエンスルホン酸　５ｇを加え。

アスピレータ−減圧下（２５ｍｍＨｇ）にマグネチック
スターラーで攪拌しながら内温を４０°Ｃに２時間保ち
、生成するイソブチレンガスを反応系外に留去した。

反応終了後は、反応生成物を３００ｍＪｌのジクロロメ
タンに溶解し、水洗した後、溶媒を留去し、減圧蒸留し
て、沸点９３°Ｃ／１．Ｏｍｍｌ（ｇの留分としてｐ−
（２−（メトキシ）エチル）フェノール７０．８ｇ　（
収率９３．０％）を得た。このもののガスクロマトグラ
フィーによる分析値および物性値は、標品のｐ−（２−
（メトキシ）エチルアルコ−ルと完全に一致した。

攪拌器および水分計を取り付けた４０フラスコに２−（
ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エチルアルコール１
９４．３ｇ　（１，０モル）、水酸化カシラム８４．２
ｇ　（１，５モル）、トルエン５００ｍＪＬを加え、加
熱して共沸脱水を行りた。

はぼ理論量の水を分離した後、約１００℃でメチルブロ
マイド１４２ｇ　（１，５モル）を３時間で吹き込み、
１時間熟成した。

反応終了後、反応液を冷却後、水を注ぎ込み、塩を溶解
して水層を分離後、有機層を水洗して無水芒硝で脱水す
る。その後、溶媒を留去した後、減圧蒸留して、沸点１
０６°Ｃ／３．ＯｍｍＨｇの留分として２−（ｐ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシフェニル）エチルメチルエーテル１９８
．９ｇ　（収率９５゜５％）を得た。このもののガスク
ロマトグラフィーによる分析純度は、９９．９％であっ
た。

また、ＮＭＲおよび赤外線吸収スペクトルは次、のとお
りであった。

（１）ＮＭＲスペクトル ｃｏｇｃｏ宴ＯＣｔ＋＜ ６１．３１（９Ｈ，ｓ、Ｈ蟲）　　　　　　６３．５８
（２）１．ｔ、Ｈ＠）δ　２．８２（２Ｈ，ｔ％Ｈｄ）
　　　　　　　δ　６．８８（２Ｈ，ｔ、Ｈ’）８３．
３４（３８％ｓ、Ｈ’）　　　　　６７．８０（２Ｈ，
ｄ、ＨＣ）（２）赤外吸収スペクトル ２９３０ｃｍ−真 １３６０ｃｍ−’ １２３０ｃｍ−’ １１６０ｃｍ−’ １１１０ｃｍ−’ ８９５ｃｍ−’ 特許出願人　北興化学工業株式会社 手続補正書 平成２年

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２−（ｐ−またはｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エ
   チルメチルエーテルに、脱ｔｅｒｔ−ブチル化剤を反応
   させるか、もしくは脱ｔｅｒｔ−ブチル化触媒を添加し
   て、減圧下でイソブチレンを反応系外に留去させること
   を特徴とする、ｐ−またはｍ−（２−（メトキシ）エチ
   ル）フェノールの合成法。