JPH0474176A - 環状アミジニルチオカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ１上皇五皿豆！ 本発明は医薬の分野において、細菌感染症の治療剤とし
て有用な新規なカルバペネム誘導体に関するものである
。

微米葛孜１ 抗菌剤として有用な活性を示すチェナマイシンが発見さ
れて以来、数多（のカルバペネム誘導体が合成され、特
許出願されている。本発明の先行技術としては、例えば
特開昭６０−２３３０７８号公報および特開昭６０−１
３２９８５号公報を挙げることができる。特開昭６０−
２３３０７８号公報には、カルバペネム骨格の２位側鎖
として、置換アミジノ基、ホルムイミドイル基等がＮ−
置換した３−アゼチジニルチオ基、３−ピロリジニルチ
オ基、４−ピペリジルチオ基等が例示されている。しか
しながら、これらの複素環チオ基の複素環部分は全て飽
和したものであり、複素環の炭素原子に置換基を有しな
いものに限定されている。一方、特開昭６０−１３２９
８５号公報には、カルバペネム骨格の２位側鎖として、
環状アミジニルチオ基が開示されている。しかしながら
、該２位側鎖の環式アゼジニル基または環式グアニジニ
ル基の環炭素原子は置換基を有しておらず、２−イミノ
−１−（置換または無置換）ピペリジン−３−イルチオ
基に限定されている。さらに両公報には、代表化合物の
具体的な抗菌活性データの開示は特にされていない。

が　決しよ−と　る カルバペネム誘導体はヒトおよび動物の病原性細菌によ
り生ずる疾病の治療に有用であるが、既存のカルバペネ
ム誘導体の抗菌活性は十分満足できるものではなく、各
種の病原性細菌に対して優れた抗菌作用を示す化合物の
出現が望まれている。

また臨床に供されているカルバペネム化合物であるイミ
ペネムは、チェナマイシンと同様に腎デヒドロペプチダ
ーゼ（以下ＤＨＰと略）によって分解されるため、シラ
スフチンのようなりＨＰ阻害剤との併用が行われている
。従って、ＤＨＰに対する安定性の改善された良好な抗
菌作用を有するカルバペネム化合物が求められている。

を　決　るための 本発明者らは、各種病原性細菌に対して優れた抗菌活性
を示すカルバペネム誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、後記の一般式（Ｉ）で表される新規なカルバペネ
ム誘導体が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発
明を完成した。

本発明は、一般式 る鮮から選ばれる複素環基が置換したカルボニル基を示
す］で表される化合物またはその医薬として許容される
塩またはエステル、該化合物またはその医薬として許容
される塩またはエステルの製法、該化合物またはその医
薬として許容される塩またはエステルを有効成分とする
抗菌剤および一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２およびＲ
３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ４はカルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモ
イル基、またはアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロ
リジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホ
リノ基、ピペラジニル基および４−低級アルキルー１−
ピペラジニル基からな［式中、Ｒ２およびＲ３は水素原
子または低級アルキル基、Ｒ６は保護されていてもよい
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキ
ルカルバモイル基、またはアジリジニル基、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、
チオモルホリノ基、ピペラジニル基および４−低級アル
キルー１−ピペラジニル基からなる群から選ばれる複素
環基が置換したカルボニル基を示す］で表される化合物
に関する。一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（Ｉ）の
化合物を製造するための重要な中間体である。

次に、本明細書において言及される各種用語および好適
な化合物例について説明する。

「低級」からなる語は、この語が付された基の炭素原子
数が１ないし６個であることを意味する。

低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、オドブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基
、イソヘキシル基等のアルキル基を意味し、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、餌−ブチル
基等の炭素数１ないし４個のアルキル基が好適である。

低級アルコキシカルボニル基とは、前記の低級アルキル
基が置換したオキシカルボニル基を示し、例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキ
シカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を
意味する。メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２ない
し５個のアルコキシカルボニル基が好適である。

低級アルキルカルバモイル基とは、前記の低級アルキル
基が置換したカルバモイル基を意味し、メチルカルバモ
イル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモ
イル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等の炭素数２
ないし５個のアルキルカルバモイル基が好適である。

ジ低級アルキルカルバモイル基とは、前記の低級アルキ
ル基が二置換したカルバモイル基を意味し、ジメチルカ
ルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチル
カルバモイル基等炭素数３ないし７個のジアルキルカル
バモイル基が好適である。

Ｒ１は水素原子またはメチル基を意味し、Ｒ１がメチル
基である一般式（１）の化合物が好適である。

Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてもよく、水素
原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ２が水素原子の
とき、Ｒ”が水素原子、メチル基、エチル基の化合物、
Ｒ２がメチル基のとき、Ｒ３がメチル基、エチル基の化
合物、Ｒ２がエチル基のときＲ３がエチル基の化合物が
好適である。

Ｒ″はカルホキノル基、低級アルコキンカルボニル基、
カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級
アルキルカルバモイル基、またはアジリジニル基、アゼ
チジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリ
ノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基および４−低
級アルキル−ニーピペラジニル基からなる群から選ばれ
る複素環基が置換したカルボニル基を意味し、Ｒ４がカ
ルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモ
イル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバ
モイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカル
バモイル基、■−アジリジニルカルボニル基、ｌアゼチ
ジニルカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、
ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、チ
オモルホリノカルボニル基、１−ビベラジニルカルボニ
ル基、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル基の化
合物が好適である。

一般式（１）の化合物において、Ｒ２またはＲ３のいず
れか一方が水素原子もしくは両方が水素原子である場合
、２位の側鎖は下記のような互変異性をとり得る。

また一般式（Ｉ）の化合物において、カルバペネム骨格
の２位のピロリジン−３−イルチオ基の環上不斉炭素原
子に基づく立体異性体が存在するが、そのいずれの異性
体も本発明の範囲内に包含される。

本発明の一般式（１）の化合物には、カルバペネム骨格
の１位、５位、６位および８位の不斉炭素原子に基づく
立体異性体が存在する。本発明はいずれの異性体も包含
するが、これらの異性体の中で好適なものは、チェナマ
イシンのような立体配位を有する（５Ｒ，６Ｓ）配位で
、かつ８位の炭素原子がＲ配位の化合物、すなわち（５
Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）配位の化合物、または１位にメチル基
が置換する場合は、（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）配位
の化合物である。

従って、一般式（Ｉ）の化合物中、好適な化合物群は、
一般式 次に一般式（１）の化合物の具体例を以下の表に例示す
る。

（以下余白） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有
する］で表される化合物または一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有
する］で表される化合物である。

中でも、一般式（Ｉ−ａ）の化合物が好適である。

上記の化合物中、好適な化合物は、 （１）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５−
ジメチルカルバモイル−２−イミノピロリジン−３−イ
ルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（２）　　
（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）〜５−ジエ
チルカルバモイルー２−イミノピロリジン−３−イルコ
チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（３）　　（５
Ｒ，６Ｓ）　−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）　−５−エチル
メチルカルバモイル−２−イミノピロリジン−３イル］
チオ−６−［（１Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （４）　　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（３ＲＳ，５５）
　−５−カルバモイル−２−イミノピロリジン−３−イ
ルコチオ６−　［（１Ｒ）　−１−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（５
）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ、５Ｓ）−２−イミ
ノ−５−メチルカルバモイルピロリジン−３−イルコチ
オ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸（６）　　（５Ｒ，
６Ｓ）　−２−［（３Ｒ３，５Ｓ）　−５−エチルカル
バモイル−２−イミノピロリジン−３−イルコチオ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸（１５）（１Ｒ，５ｓ、
６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５−ツメチルカルバ
モイル−２−イミノピロリジン−３イルコチオ−６−［
（１Ｒ）−１−ヒドロキンエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 （１６）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３Ｒ３，５Ｓ
）−５−ジ１チルカルバモイルー２−イミノピロリジン
−３イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 （１７）　（ＪＲ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（３ＲＳ，
５Ｓ）　−５−エチルメチルカルバモイル−２−イミノ
ピロリジン−３−イルコチオ−６−（（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチルゴー１−メチルカルバペン−２−エム−
３カルボン酸 （１８）　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（３ＲＳ，
５Ｓ）　−５−カルバモイル−２−イミノピロリジン−
３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１９）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ
）−２−イミノ−５−メチルカルバモイルピロリジン−
３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）利−ヒドロキシエチル
］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （２０）　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（３ＲＳ，
５５）　−５−エチルカルバモイル−２−イミノピロリ
ジン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 （２９）（５Ｒ，６５）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−２
−ジメチルアミノ−５−ジメチルカルバモイル−１−ピ
ロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 （３０）　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）
　−５−ジエチルカルバモイル−２−ジメチルアミノ−
１−ピロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキンエチル］−■−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 （３１）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−２
−ジメチルアミノ−５−エチルメチルカルバモイル−１
ピロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１ヒドロ
キンエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 （３２）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５
−カルバモイル−２−ジメチルアミノ−１−ピロリン−
３イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキンエチル
］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （３３）（５Ｒ，８Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５５）−２
−ジメチルアミノ−５−メチルカルバモイル−１−ピロ
リン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−力ルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 （３４）（５Ｒ，６５）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−２
−ジメチルアミノ−５−エチルカルバモイル−１−ピロ
リン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
ンエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 （３５）（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−
２−ジメチルアミノ−５−イソプロピルカルバモイル−
１ピロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１ヒド
ロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 （４３）（１Ｒ，５５，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ
）−２〜ジメチルアミノ−５−ジメチルカルバモイル−
１−ピロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２エム−
３−カルボン酸 （４４）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ
）−５−ジエチルカルバモイル−２−ジメチルアミノ−
１−ピロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２エ
ム−３−カルボン酸 （４５）　（１Ｒ，５５，６５）　−２−［（３ＲＳ，
５Ｓ）−２−ジメチルアミノ−５−エチルメチルカルバ
モイル−１ピロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）
−１１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン２
−エム−３−カルボン酸 （４６）　（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）　−２−［（３Ｒ３，
５Ｓ）　−５−カルバモイル−２−ジメチルアミノ−１
−ピロリン−３イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸 （４７）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３Ｒ３，５Ｓ
）−２−ジメチルアミノ−５−メチルカルバモイル−１
−ピロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）利−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸 （４８）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ
）−２−ジメチルアミノ−５−エチルカルバモイル−１
−ピロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム〜
３−カルボン酸 （５９）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ
）　−５−ジメチルカルバモイル−２−メチルアミノ−
１−ピロリン−３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバベン２−エム−
３−カルボン酸 （６０）（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ
）−５−カルバモイル−２−メチルアミノ−１−ピロリ
ン３−イルコチオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム３−カルボン
酸 が挙げられ、特に（１）、（４）、（１５）、（１８）
、（２９）、（３２）、（４３）および（４６）が好適
である。

（以下余白） 一般式（Ｉ）の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる無毒性塩またはそのエステルとすることができる。

般式（Ｉ）の化合物の無毒性塩としては、医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、カルノくベネム骨格の３位
のカルボキシル基、２位のピロリン環に適宜置換するカ
ルボキシル基または２位側鎖の窒素原子における塩を意
味する。例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のア
ルカリ金属との塩例えばカルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属との塩：例えばＮ、Ｎ’−ンベンジル
エチレンジアミン、エタノールアミン、トリエチルアミ
ン等の有機アミンとの塩：例えば塩酸、硝酸、硫酸、り
ん酸等の無機酸との塩１例えばくえん酸、酒石酸等の有
機酸との塩；例えばメタンスルホン酸、ｐトルエンスル
ホン酸等の有機スルホン酸との塩または例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸、リジン等のアミノ酸との塩等が
挙げられる。

一般式（Ｉ）の無毒性エステルとしては、カルバペネム
骨格の３位のカルボキシル基または２位のピロリン環に
適宜置換するカルボキシル基における医薬上許容される
慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキソメチ
ル基とのエステル、１−（エトキシ力ルポニルオキノ）
エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基と
のエステル、フタリジル基とのエステル、５−メチル−
２オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル基等
の５置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イ
ルメチル基とのエステル等が挙げられる。

次の本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製法について説明
する。

一般式（Ｉ）の化合物は、一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ５はカルボ
キシル基の保護基、Ｚは脱離基を示すコで表される化合
物と一般式 ［式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子または低級アルキル
基、Ｒ６は保護されていてもよいカルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキ
ルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ま
たはアジリジニル基、アゼチンニル基、ピロリジニル基
、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピ
ペラジニル基および４−低級アルキルー１−ピペラジニ
ル基からなる群から選ばれる複素環基が置換したカルボ
ニル基を示す］で表される化合物とを反応させ、次いで
保護基を除去することにより製造することができる。

一般式（ｎ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との
反応は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ア
セトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−エチルピロリジン等の反応に悪影
響を及ぼさない不活性溶媒中で、５分〜１０時間、−４
０〜２５６Ｃの温度で行うことができる。

一般式（ＩＩＩ）において、Ｚで示される脱離基とは、
有機りん酸または有機スルホン酸から誘導されるアンル
基を意味し、例えばジフェノキシホスホリルオキソ基、
メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙
げられ、特にジフェノキシホスホリルオキシ基、メタン
スルホニルオキシ基が好適である。

一般式（ｎ）の化合物において、Ｒ２およびＲ３が水素
原子のとき、ピロリン骨格の２位のアミノ基は、保護し
たうえで反応を行うことができる。

アミノ基の保護基またはカルボキシル基の保護基として
は、当該分野で通常使用される保護基が挙げられる。該
保護基は、その種類によりそれ自体既知の脱保護反応に
より脱保護され、一般式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。

典型的には、アミノ基の保護基がｐ−ニトロペンジルオ
キンカルボニル基、カルボキシル基の保護基がｐ−ニト
ロベンンル基の場合は、例えばｐＨ７のりん酸緩衝液、
３−モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液、りん酸２カ
リウム等を含む、テトラヒドロフラン−水、ンオキサン
ーエタノールー水、ブタノール−水等の混合溶媒中で、
パラジウム−活性炭、水酸化パラジウム、酸化白金等の
水添触媒の存在下、１〜４気圧の水素圧下、０〜５０°
Ｃの温度で２０分〜４時間処理することにより該保護基
を除去することができる。アミノ基の保護基がアリルオ
キシカルボニル基、カルボキシル基の保護基がアリル基
の場合は、例えばテトラヒドロフラン、エーテルまたは
ジクロロメタン等の不活性溶媒中、パラジウム化合物と
トリフェニルホスフィンとの混合物から成る触媒を使用
して該保護基を除去することができる。

一般式（ＤＩ）の化合物は、例えばＴ、　Ｎ、　Ｓａｌ
ｚｍａｎｎｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、、　１０２．６１６１　（１９８０）または
り、Ｈ，５ｈｉｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｅｓ、　２１゜２９　（１９８４）等に記載の方法
またはその方法に準じて、二環性ケトエステル体から製
造することができるが、単離することなく次の反応に用
いることができる。

次に、本発明の一般式（１）の化合物の側鎖のために有
用な一般式（ｎ）の化合物およびその製法について説明
する。

一般式（ｎ）の化合物は文献未記載の新規化合物であり
、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための重要な中間体
である。本発明は、一般式（ｎ）ル基、ピロリジニル基
、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピ
ペラジニル基および４−低級アルキル−ｌ−ピペラジニ
ル基からなる群から選ばれる複素環基が置換したカルボ
ニル基を示すコで表される化合物およびその製造法にも
関する。

一般式（ｎ）の化合物中、好適な化合物群は一般式 ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前記の意味を有する］
で表される化合物であり、特に、一般式 ［式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子または低級アルキル
基、Ｒ６は保護されていてもよいカルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキ
ルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ま
たはアジリジニル基、アゼチジニ［式中、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ６は前記の意味を有する］で表される化合物が好
適な化合物群である。

次に、一般式（Ｉｆ）の化合物は、例えば以下に示す方
法によって製造することができる。

［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前記の意味を有し、Ｒ
７はカルボキシル基の保護基、Ｒ８はメルカプト基の保
護基を示す］ Ａ工程： 水酸基を保護されたメルカプト基に変換する各種の公知
方法が可能であるが、例えば化合物ｌの水酸基を、塩素
、臭素、よう素等のハロゲン原子またはメンルオキン基
、トノルオキン基等の活性エステル体に誘導後、該ハロ
ケン化物または該活性エステル体とチオ酢酸、チオ安息
香酸、トリチルメルカプタン、ｐ−メトキンベンンルメ
ルカブタン等の各種のチオ化試薬とを、例えばトリエチ
ルアミン、ンイソブロビルエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０３−７
−ウンデセン（以下ＤＢＵと略）、水酸化ナトリウム、
カリウムｔｔｖｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド
、水素化ナトリウム等の塩基の存在下て反応させること
により、本工程は達成される。使用される試薬は、反応
条件等により適宜増減されるが、化合物１１モルに対し
て、チオ化試薬は１〜５モル、好ましくは１〜２モル、
塩基は１〜５モル、好ましくは１〜２モル使用される。

反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン（以下ＴＨＦと略）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（以下ＤＭＦと略）等の反応に悪影響を及ぼさな
い不活性溶媒またはそれらの混合溶媒が使用される。反
応温度は通常−６０〜８０°Ｃ１特に−２０９Ｃ〜室温
が好適である。

反応時間は通常１５分〜１６時間、特に３０分〜２時間
が好適である。

また本工程は、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、トリフェニル
ホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートの存
在下に、化合物１とチオ酢酸等のチオ化試薬とを反応さ
せて行うこともできる。使用される試薬は反応条件等に
より適宜増減されるが、化金物１１モルに対して、トリ
フェニルホスフィンは１〜５モル、ジエチルアゾジ力ル
ポキシラートは１〜５モル、チオ化試薬は１〜５モル使
用するのが好適である。反応温度は通常００Ｃ〜７０°
Ｃであり、反応時間は通常１５分〜２４時間が好適であ
る。

Ｂ工程： エステルをカルボキシル基に変換する各種の公知方法が
可能であるが、エステル残基の種類によって、例えばア
ルカリ加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等の酸
による方法、または接触還元もしくは亜鉛等による還元
的方法によって行うことができる。

Ｃ工程 Ｒ６が保護されたカルボキシル基または低級アルコキシ
カルボニル基の場合は、Ｒ７の種類により、Ｂ工程およ
びＣ工程を省略することもできるが、所望により各種公
知の保護反応またはエステル化反応により達成できる。

Ｒ６が置換されていてもよいカルバモイル基の場合は、
カルボキシル基をカルバモイル基に変換する各種の公知
の方法が可能であるが、例えばカルボキシル基を酸塩化
物、酸無水物、活性エステル等の反応性誘導体とし、不
活性溶媒中、該反応性誘導体と所望のアミン化合物とを
反応させることにより、本工程は達成される。使用され
るアミン化合物は、反応条件等により適宜増減されるが
、通常化合物３１モルに対して、１〜５モル使用される
。

反応は、−２０〜８０℃で１５分〜２４時間反応させる
ことにより完結する。また化合物３とアミン化合物とを
Ｎ、Ｎ−−ジシクロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣ
Ｃと略）、四塩化ケイ素等の縮合剤の存在下に反応させ
ることによっても化合物４は得られる。

化合物３１モルに対してアミン化合物を１〜５モル使用
し、反応温度はＯ〜３０’Ｃ，反応時間は１〜２４時間
である。

Ｄ工程 アミド化合物をアミジン誘導体に変換する各種の公知方
法が可能であるが、例えばアミド化合物からイミダート
中間体を経て所望のアミンと縮合させ、アミジン誘導体
を得ることができる。アミド化合物からイミダート中間
体への反応は、不活性溶媒中、例えばアミド化合物およ
びトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートをジ
クロロメタン中、−２０°Ｃ〜室温で、３０分〜２４時
間反応させることにより行うことができる。またトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボラートの代りに、ジ
メチル硫酸、クロロギ酸エチル等を用いてもイミダート
中間体を得ることができる。使用する試薬は、化合物４
１モルに対して、トリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボラートを１〜５モルが好適である。イミダート中間
体よりアミジン誘導体（化合物５）への反応は、例えば
メタノール、エタノール等の反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中、所望のアミン化合物とイミダート中間体とをＯ
〜８０’Ｃ，１〜２４時間反応させることにより行うこ
とができる。

使用するアミンは、化合物４１モルに対して、１〜５モ
ルが好適である。

本工程は塩化イミドイル中間体またはオキン塩化リンを
作用させて得られるイミダート類似の中間体を経由して
も得ることができる。

Ｅ工程。

各種公知のメルカプト基の保護基の脱保護法が可能であ
るが、例えばメルカプト基の保護基がアシル基である場
合はアルカリ加水分解の方法、トリチル基、ｐ−メトキ
シベンジル基等の場合はトリフルオロ酢酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸等の酸による方法によって除去する
ことができる。

以上の工程により得られる一般式（ｆｆ）の化合物は、
単離することなく、一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応さ
せることもできる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、優れた抗菌活性を示
し、医薬品として有用な新規化合物であり細菌感染症、
例えば呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患または外
科感染症等の治療および予防に用いることができる。ま
た、その投与方法としては、静脈内注射もしくは筋肉的
注射または半開等による非経口投与または錠剤、散剤、
カプセル剤もしくはシロップ剤等による経口投与が適用
される。なお、これらの剤形を製造するに際しては、こ
の分野における常法によることができ、例えば助剤、湿
潤剤、乳化剤、結合剤または賦形剤等の通常使用される
添加剤が含まれていてもよい。その投与量は、年齢、性
別、体重、感受性差、投与方法、投与の時間および間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質、調剤の種類また
は有効成分の種類等を考慮して、決定されるが、通常は
１日当り１〜１００ｍｇ　／　ｋｇの範囲であり、１日
当り５〜３０ｍｇ　／　ｋｇで２〜４回に分けて投与す
ることが好ましい。

本発明の化合物の有用性を具体的に示すために、細菌に
対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により
測定した。すなわち、ミューラー・ヒントン・ブロス中
で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：　ｌ
Ｏ’ｃＦＵ／ｍりをミューラー・ヒントン・アガーに接
種した。この培地には、供試薬剤が所定の濃度含まれて
おり、３７°Ｃで１６時間培養した後、最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ，μｇ／ｒｒＬｌ）を測定した。その結果を
表に示す。

最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） （以下余白） 以下に本発明を実施例および参考例に従ってさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

なお、以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は
次の通りである。

Ｂｏｃ　　・ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ＰＭＢ　
：　ｐ−メトキシベンジル基 Ｂｎ　：ベンジル基 ＭＳ　：メシル基 ＰＮＢ　　：　ｐ−ニトロベンジル基 Ｐｈ　：フェニル基 Ｍｅ　、メチル基 Ｅｔ　　・エチル基 （以下余白） 実施例１ 左１」−乙厳 ｐ−ニトロベンジル　（５Ｒ，６Ｓ）−２−ジフェニル
ホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］１−力ルバペン−２−エム−３−カルボキンラー
ド５８１ｍｇ　（１ｍｍｏりをＤＭＦ　２ｍｌに溶かし
、窒素気流下、５０℃で、反応液に（３ＲＳ、５Ｓ）−
５−ジメチルカルバモイル−２−イミノ−３−メルカプ
トピロリジン　トリフルオロメタンスルホン酸塩５６５
ｍａ　（１，０２ｙｙ＋ｍＯ／）のＤ　Ｍ　Ｆ　（２ｍ
ｌ　）溶液を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン
０．１７８ｙｒＬｌ（１ｍｍｏりのＤ　Ｍ　Ｆ　（１ｍ
ｌ）溶液を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液に
ＴＨＦ　４０ｒｎｌと０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，
０）　４０ｄを加え、さらに１０％パラジウム−炭素２
６０　ｍｇを加え、約３．１ｋｇ／ｃｍ’で１．５時間
室温で接触還元を行った。反応液を濾過した後、濾液を
クロロホルムで５回洗浄し、含有する有機溶媒を除（た
めに濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ケムコＬ
Ｃ−５ＯＲＢ＠、５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ、水〜１０％メタノ
ール水で溶出）で精製し、目的物を含む画分を凍結乾燥
して、標記化合物１７４ｙＮｊ（収率：　４５．５％）
を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３４００．１７６０．１
７００．１６４０゜ＵＶ　　λ−（０，１Ｍ　Ｓ−モル
ホリノプロパンスルホナート緩衝液、　ｐＨ７，０）２
９７ｎｍ　　（ｅ　−３，０６７） ＮＭＲＣＤ２０）　δ　：　　１．２４　　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ　＝７Ｈｚ）、２．４６〜２．７４　（ＬＨ，ｍ）
、２．７４〜３．２６　（３Ｈ２ｍ）２．８８　（３Ｈ
，ｓ）、３．００　（３Ｈ，ｓ）、３．３２〜３．４６
　（ＩＨ，ｍ）、４．０６〜４．２６　（２Ｈ，ｍ）。

４．２６〜４．４６　（２Ｈ，ｍ）、　４．４６〜４．
６６　（ＩＨｍ　）　、　　４　、８８〜５　、０４　
（ｌ　Ｈ、ｍ　）実施例２ バペンー２−エムー３−カルボン （３Ｒ３，５Ｓ）−５−ジメチルカルバモイル−２−イ
ミノ−３−メルカプトピロリジン　トリフルオロメタン
スルホン酸塩３２３ｍｇおよびｐ−ニトロベンジル　（
１Ｒ。

５Ｓ、６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−
［（１Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシラード３２５ｍｇ
を用いて、実施例１に準じて反応を行うと、標記化合物
４４．９ｍｃｔ　（収率：２０．７％）を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　３４２０．　１７５５
．　１７００．１６５０ＵＶ　　λ、、、　（０，１Ｍ
　３−モルホリノプロパンスルホナート緩衝液、　ｐＨ
７，０）２９５ｙ＋ｍ　　（ε　＝　３，８１４）ＮＭ
Ｒ（Ｄ７Ｑ）　　δ　　１．２６　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　　１．３１（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）
、２．３３〜２．７３　　（ＩＨ，ｍ）。

２．９５　（３Ｈ，ｓ）、　３．０５および３．０７　
（計３Ｈ，ｓ　ｘ　２）２．７９〜３．３７　　（ＬＨ
，ｍ）、３．３７−３．４５　　（ＩＨ。

ｍ）、３．４５−３．５５　　（ＩＨ，ｍ）、　　４．
１５〜４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．５９−４．７３　　
（ＩＨ，ｍ）、　　４．９１〜５．１３　　（ＩＨ，ｍ
） 実施例３ チルカルバベン−２−エム−３−カルボン（３ＲＳ，５
Ｓ）−２−７メチルアミノー５−ジメチルカルバモイル
−３−メルカプト−１−ビロリン　トリフルオロメタン
スルホン酸塩１７６ｍｇおよびｐ−二トロベンジル（１
Ｒ，５Ｓ　６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキノー
６−　［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラード　１２
４ｍｇを用いて、実施例１に準じて反応を行うと、標記
化合物２６゜３ｍｇ（収率：　２９．６％）を得た。

１Ｒ（Ｋ＆）ｃｍ−’　：　３４５０．１７６０．１６
９０．１６５０ＵＶ　　ｌ〜（０，１Ｍ　３−モルホリ
ップ唱々ンスルホナート緩衝液、　ｐＨ７，０）　＋２
９５ｙ＋ｍ　　　（ε＝　１，６１３）ＮＭＲ（Ｄρ）
　δ　：　　１．２９　　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．２５〜２．７３　（ＩＨ，ｍ）、　２．９４　（３
Ｈ，ｓ）、　３．０５および３１１（計３８．ｓ　ｘ　
２）、　３．１６．３．１９．３．３０および３．３８
　（計６Ｈ，ｓ　Ｘ　４）、　２．７４〜３．３６（Ｉ
Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．７７　（２Ｈ，ｍ）、４．０
３〜４．３５（２Ｈ，ｍ）、　　５．０３〜５．３５　
　（ＩＨ，ｍ）実施例４ ５Ｒ６Ｓ　　−２−３Ｒ５５Ｓ　　−５−カルバモイル
−２イミノピロリジン−３−イル　チオ−６−１Ｒ−１
ル劃り４醗 実施例５ ３．３０〜３．５０　（ＩＨ，ｍ）、　４．００〜４．
４０　（２Ｈ，ｍ）ムニ赴ゴニヒ止Ｚ奴 （３ＲＳ，５Ｓ）−５−カルバモイル−２−イミノ−３
−メルカプトピロリジン　トリフルオロメタンスルホン
酸塩１３４　ｍｅｔ　（０、３６５ｍｍｏｌ　）および
ｐ−ニドｏベンジル　（５Ｒ，６Ｓ）−２−ジフェニル
ホスホリルオキノー６［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−カルバペン−２エム−３−カルボキシラード
２１２ｍｇ（０，３６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１
と同様にして、標記化合物２８．２ｍｇ（収率：　２１
．８％）を得た。

１ＲＣＫＥｒ）ｃｍ−’　：　３４２０，１７４０，１
７００，１６３０ＵＶ　λ、　（０，１Ｍ　　Ｓ−モル
ホリノプロパンスルホナート緩衝液、　Ｉ）Ｈ７，Ｏ）
　：２９７ｎｍ　　（ε＝　３，５６９） ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ：　　１．２４　（３Ｈ，ｄｊ＝６
Ｈｚ）、２．５０−３．００　（２Ｈ，ｍ）、３．００
〜３．３０　（２Ｈ，ｍ）。

（３Ｒ３，５Ｓ）−５−カルバモイル−２−イミノ−３
−メルカプトピロリジン　トリフルオロメタンスルホン
酸塩５６．７ｍ（７（０，１８３ｍｍｏｒ）およびｐ−
＝トロベンシル　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−ジフェニ
ルホスホリルオキシ６−　［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボキシラード１０９７Ｆ＋！７　（０，１８３ｍｍｏｌ
　）を用いて、実施例１と同様にして、標記化合物１７
．２ｍｇ　（収率：　２５．５％）を得た。

１ＲＣＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４００．１７５０．１
７００．１６３５゜ＵＶ　２．（０，１Ｍ　　３−モル
ホリノプロパンスルホナート緩衝液、ｐ）（７，０）２
９７ｎｍ　　（ε＝　５，０２９） ＮＭＲσ万Ｏ）　δ　　１．１１　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　　１．２２（３Ｈ，ｄＪ　＝　７Ｈｚ）、
２．５０〜２．７０　　（ＩＨ，ｍ）２．７０〜３．５
０　　（３Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．３０　　（２Ｈ。

ｍ） 実施例６ バペンー２−エムー３−カルボン メチルカルバベン−２−エム−３−カルボキシラード２
０５ｍｇ　（０、３４５ｍｍｏｌ　）を用いて、実施例
１と同様にして、標記化合物１８．６ｍｑ　（収率：　
１３．６％）を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４００，１７６０．　
１６９５．　１６２０ＵＶ　λ、　（０，１Ｍ　　３−
モルホリノプロパンスルホナート緩衝液、　ｐＨ７，０
）２９９ｙ＋ｍ　　（ε＝　２，７５２）ＮＭＲ（Ｄρ
）　δ　：　　１．１０−１．３０　　（６Ｈ，ｍ）、
２．４０−２．９０　（２Ｈ，ｍ）、　３．１２．３．
１８および３．２１（計６８．　ｓ　Ｘ　３）、　２．
９０〜３．８０　（３Ｈ，ｍ）４．１０〜４．３０　　
（２Ｈ，ｍ）、４．５０〜４．７０　　（ＩＨｍ） 実施例７ （３ＲＳ，５Ｓ）−５−カルバモイル−２−ジメチルア
ミノ３−メルカプト−１−ピロリン　トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩１５４　ｍｃｔ　（０、３４５ｍｍｏｌ
　）およびｐ−ニトロベンジル　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）
−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチルロー１−実施例７−１） ３Ｒ５Ｓ−５−ベンジルオキシカルボニル−３−メシル
オキシピロリジン−２−オン ［ｄ］Ｆ　＋　３８．８’　　（Ｃ＝　２．０．ＣＨＣ
ｌ、）実施例７−２） （３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシルカルボニル−３
−ヒドロキシピロリジン−２−オン１４．６ｇ（６２，
１ｍｒｙ＋ｏｊ’）をジクロロメタン１３５ｒｒＬｌに
溶解し、水冷下、反応液にトリエチルアミン１０　、７
　ｍｌ　（７７ｍｍｏｌ　）、次いで塩化メシル５　、
６２　ｍｌ　（７２、６ｍｍｏりを滴下した。同温度で
３０分間反応させたのち、反応液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。

残渣をエーテルでトリチュレートして、標記化合物１５
．２Ｑ　（収率：　７８．２％）を得た。

ｍｐ：１３５℃ １Ｒ（ｆｌｙ）ｃｍ−’　：　３３２５．１７２５．１
３５５．１２２０゜１７Ｏ Ｎ　Ｍ　ＲＣＣＤＣｌ３　）δ：　２．５２〜２．９３
　（２Ｈ，ｍ）、　３．２６（３Ｈ，ｓ）、　４．３８
　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）。

５．２３　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１６〜５．３１　
　（ＩＨ，ｍ）。

８．４２　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７．４０　（５Ｈ，５
）（３Ｒ，５Ｓ）　−５−ベンジルオキシルカルボニル
−３−メシルオキシピロリジン−２−オン１６．３ｇ（
５２，１ｍｍ０ｒ）をＤＭＦ　８２ｒｒＬｌに溶解し、
水冷下、反応液にｐ−メトキシベンジルメルカプタン７
　、９５　ｍｌ　（５７、３ｍｍｏｌ　）を加え、次い
でＤＢＵ　８．４８ｍ１（５６，７ｍｍｏｆ）を滴下し
た。室温で１５分間撹拌したのち、反応液に酢酸エチル
を加え、水、ＩＮ　ＨＣＩ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して、（３ＲＳ，５Ｓ）　−５
−ペンシルオキンカルボニル−３−ｐ−メトキシペンシ
ルチオピロリジン−２−オンを油状物として２１　、ｓ
ｇ得た。これをメタノール１２２ｒｒＬｌに溶解し、水
冷下、反応液に２Ｎ　ＮａＯＨ３６，５ｍｌを加え、同
温度テ１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで２回洗浄
したのち、２Ｎ　ＨＣｉ’でｐＨ２，０に合わせ、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレ
ートして、（３ＲＳ，５Ｓ）−３−ｐ−メトキンペンシ
ルチオ−２−オキソピロリジン−５−カルボン酸を１ｏ
、ｓ、７得た。これをＴＨＦ　３４８ｙｒＬｌに溶解し
、水冷下、反応液にジメチルアミン塩酸塩６．１７＋７
　（７５，７ｍｍ０ｌ）および４−ジメチルアミノピリ
ジン１１．５ｇ（９４，３ｍｍｏｌ　）を加え、さらに
ＤＣＣ１１，７ｇ（５６，８ｍｒｒＬ０／）のＴＨＦ　
３７ｍ１溶液を滴下し、同温度で３時間、さらに室温で
１日撹拌した。析出物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加
え、ｌＮＨＣｌで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワ］−ゲノ−Ｃ−３００，１〜２％メタ
ノール−クロロホルムて溶出）で精製して、（３Ｓ、５
Ｓ）−５−ジメチルカルバモイル−３−ｐ−メトキンベ
ンジルチオピロリジン−２−オンを油状物として５．３
３ｇ（収率　２８，４％）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ジメ
チルカルバモイル−３−ｐ−メトキシペンシルチオピロ
リジン−２−オンを粉末として、４．４１ｇ　（収率：
　２３．５％）得た。

（３Ｓ、５Ｓ）体 １Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３２５０．２９３０．１
７００，１６４０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）６２．０
２−２．０３　（ＩＨｌｍ）、　２．３２〜２．５４　
（ｌＨ，ｍ）、　２．９９　（３Ｈ，ｓ）、　３．０２
　（３Ｈｓ）、　３．４０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９
Ｈｚ）、　３．８２（３Ｈ，ｓ）、　３．８６および４
．１４　（２Ｈ，ＡＢｑＪ　＝　１３Ｈｚ）、　４．５
６　（ＩＨ９ｔ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　６．４０（ＩＨ
ｌｂｒ　ｓ）、　６．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈ
ｚ）、　７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ） ［ｄ］Ｆ　＋　１２６．１　’　　（Ｃ＝　１．１．Ｃ
Ｈα３）（３Ｒ，５Ｓ）体 １Ｒ（ＸＥｒ）ｃｍ−’　：　３２８０．２９３０，１
７００，１６５０１５１０．１２４Ｏ ＮＭＲ＜ＣＤＣ１，）　　δ：　　１．８４〜２．０６
　（ＩＨ，ｍ）、　　２．６１−２．９０　（ＬＨ，ｍ
）、２．９８　（６Ｈ，ｓ）、３．３７　（ＬＨ。

ｔ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）、　３．８１　（３Ｈ，ｓ）、　
３．８０および４．１３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　１３
Ｈｚ）、　４．８１　（３Ｈｓ）、４．３９　（ＩＨ，
ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、６．２１　　（ＩＨｂｒｓ）、６．
８７　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）、７．３３　（２Ｈｄｊ
　＝　９Ｈｚ） ［ｄ］１７−１０９°　（Ｃ＝　１．ＣＨ（Ｊ、）実施
例７−３） （３Ｓ、５Ｓ）−５−ジメチルカルバモイル−３−ｐ−
メトキシベンジルチオピロリジン−２−オン５．２９ｇ
（１７，２ｍｍｏ！　）をジクロロメタン１０ｍ／に溶
解し、水冷下、反応液にトリエチルオキソニウムテトラ
フルオロボラートのジクロロメタン溶液（０，６４６ｍ
ｍｏｌ　／　ｒｒＬｌ）３１ｍｊ’　（２０ｍｍｏｌ）
を加え、室温で２．５時間撹拌した。水冷した炭酸カリ
ウム３．７ｇを含む水溶液７４市に反応液を加え、ジク
ロロメタン層を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワ］−ゲ／ｌ／＠Ｃ−３００，１〜２
％メタノール−クロロホルムで溶出）で精製し、標記化
合物を油状物として２．５４ｇ（収率：　４４．０％）
得た。

１ＲＣＫＢｒ＞ｃｍ−暑３４００．２９２５．１６４０
．１５１０１３１０、１２４０．１０３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．３６　（３Ｈ，ｔ
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８２〜２．１２　（ＩＨ，ｍ）、
　２．６２〜３．００　（ＩＨ，ｍ）。

２．９７　（３Ｈ，ｓ）、　３．１９　（３Ｈ，ｓ）、
　３．７０〜４．１０　（３Ｈ，ｍ）、　３．８１　（
３Ｈ，ｓ）、４．２９　（２Ｈ。

ｑ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　４．７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
　＝　５．８Ｈｚ）６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９
Ｈｚ）、　７．２８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝　９Ｈｚ） 実施例７−４） ３Ｒ５Ｓ−５−ジメチルカルバモイル−２−エ　キシ−
３−メトキシベンジルチオ−１−ビロリンｈ 実施例７−３）と同様ニシテ、（３Ｒ，５５）　−５−
’、；）チルカルバモイル−３〜ｐ−メトキシベンジル
チオピロリジン−２−オン４．３８ｇより、標記化合物
を油状物として２．１９ｇ（収率　４５９％）得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　＋　３４２０．２９２５．１
６４０　１５１０１３１０、１２４０．１０１０ ３ＯＮ　（ＣＤＣ１，）δ：　１．３５　（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４１−２．６７　（２Ｈ，ｍ）、　
３．０１　（３Ｈ，ｓ）、　３．２１　（３Ｈｓ）、　
３．６２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−９Ｈｚ）、　３．８１　（
３Ｈｓ）、　３．７１〜４．１０　（２Ｈ，ｍ）、　４
．２５　（２Ｈｑ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　４．５９　（
ＩＨ２ｔ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

６．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３１　（
２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝　８Ｈｚ） 実施例７−５） ３ＲＳ５Ｓ−５−ジメチルカルバモイル−２−イミノ３
−メトキシベンジルチオピロリジン （３Ｓ、５Ｓ）−５−／メチルカルバモイルー２−エト
キン−３−ｐ−メトキシペンシル千オー■−ビロリン６
７２ｍｇ（２ｍｍｏ！　）と塩化アンモニウム１１８ｍ
ｇ（２，２１ｍｍ０１）をメタノール３４　ｍｌに溶解
して、１５時間加熱還流反応を行った。溶媒を留去し、
残渣を水に溶かし、酢酸エチルで２回洗浄した。酢酸エ
チル層には、反応中に異性化して、３Ｒおよび３Ｓの混
合物になった未反応物が含まれている。水層を２Ｎ　Ｎ
ａＯＨでｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出し、水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、標記
化合物を油状物として１２９ｍ（７（収率：２１％）得
た。酢酸エチル層にある未反応物は、さらに反応を同様
の操作で２回行うことにより、合計３４２　ｍｇ（収率
：５５７％）の目的物を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４００．２９２０．１
６４０．１６２０１５１０、１２４０．１０３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、　）δ：　１．９５−３．００
　（２Ｈ，ｍ）、　２．９５および３０１（計３Ｈ，ｓ
　ｘ　２）、　３．２１および３２３（計３Ｈ，ｓ　ｘ
　２）、３．７１および３．８５　（２ＨＡＢｑ、Ｊ＝
　１４Ｈｚ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．００〜４
．２２　（ＩＨ，ｍ）、４．５２−４．８５　（ＩＨ，
ｍ）６．８５および６８７（計２Ｈ，ｄ　ｘ　２．各Ｊ
　＝　８Ｈｚ）７．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ
）３Ｈ体の原料を用いて、同様の反応を行っても同の３
Ｒ５体の生成物が得られた。

実施例７−６） した。溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルで洗
って、標記化合物を粗油状物として６１７ｍｇ得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４００．２５５０．　
１７１０．　１６５０１２５０　１０３０　６４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）６１．８０〜３．００　（２
Ｈ，ｍ）、　２．８９および２９１（計３Ｈ，各ｓ）、
　３．０３　（３Ｈｓ）、　４．１７−４．３７　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　４．８３〜５．１７（Ｌ　Ｈ、ｍ　） 実施例８ （３ＲＳ，５５）−５−ジメチルカルバモイル−２−イ
ミノ−３−ｐ−メトキシベンジルチオピロリジン３４０
ｍｇ　（１，１１ｍｍｏ！　）をアニソール０．２ｍｌ
とトリフルオロ酢酸４ｍｌに溶解し、水冷下、反応液に
トリフルオロメタンスルホン酸０．５ｍ７を加え、同温
度で３０分間撹拌実施例８−１） ３Ｒ５５Ｓ−２−ジメチルアミノ−５−ジメチルカルバ
モイル−３−メトキシベンジルチオ−１−ピロリン（３
５，５５）−５−ツメチルカルバモイル−２−エトキン
３−ｐ−メトキンベンジルチオ−１−ピロリン３３６ｍ
ｇ（１ｍｍｏ１）とツメチルアミン塩酸塩８９．５ｒｒ
＋ｑ（１，１ｍｍｏｌ）をメタノール１７？ｎＩに溶解
し、１５時間加熱還流反応を行った。溶媒を留去し、残
渣を水に溶かし、酢酸エチルで２回洗浄した。酢酸エチ
ル層には、反応中に異性化して、３Ｒおよび３Ｓの混合
物になった未反応物が含まれている。水層を２Ｎ　Ｎａ
ＯＨでｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、標記化
合物を油状物として得た。酢酸エチル層にある未反応物
は、さらに反応を同様の操作で３回行うことにより、合
計１４９ｍｇ（収率・４４５％）の目的物を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　２９２０．１６４０．１
６０５．１５１０Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩＩ　）δ：　１
．９０〜３．００　（２Ｈ，ｍ）、　２．８９および２
９１（計６Ｈ ｓ）、　３．２３　（３Ｈ，Ｓ） ｍ）、　３．８２　（３Ｈ，ｓ） ｍ）、　６．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ ｄ　Ｊ　＝　８Ｈｚ） 実施例８−２） ｓ　ｘ　２）、　　２．９９　　（３８３６３〜４０１
　　（３８ ４６５〜４．８６　　（ＬＨ ８Ｈｚ）、７．２６　（２Ｈ （３ＲＳ，５Ｓ）−２−ジメチルアミノ−５−ジメチル
カルバモイル−３−ｐ−メトキンベンジルチオ−１−ピ
ロリン１４９ｍ（Ｊを用いて、実施例７−６）と同様の
反応で、標記化合物を粗油状物として３７３ｍｇ得た。

１Ｒ（Ｋ＆）ｃｍ−’　：　３４００．２５５０．１６
９０．１６４０゜１２５０　１０３０、６４Ｏ ＮＭＲ（Ｄρ）δ：　２．１３−３．００　（２Ｈ，ｍ
）、　２．９５（３Ｈ，ｓ）、　３．１１　（３Ｈ，ｓ
）、　３．１７　（３Ｈ，ｓ）。

３．３１　　（３Ｈ１ｓ） 実施例９ 実施例９−１） 実施例７−２）で得られた（３ＲＳ，５Ｓ）　−５−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−ｐ−メトキシベンジルチ
オピロリジン−２−オン１７．６！７　Ｃ４７，４ｍｍ
ｏりをジクロロメタン２７ｒｒＬｌに溶解し、水冷下、
反応液にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラー
トのジクロロメタン溶液（０，６４６ｍｍｏｌ／ｍｌ＞
　８６ｍ１（５５，６ｍｍｏＡ’）を加え、室温で６時
間撹拌した後、さらに８６ｍ１　（５５，６ｍｍｏｌ　
）を加え、室温で５時間撹拌した。水冷した炭酸カリウ
ム２０４ｇを含む水溶液４１０ｒｒＬｌに反応液を加え
、有機層を分取し、水洗した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワ］−ケ／ｌ／”　Ｃ−３００，酢
酸エチル−ヘキサン系で溶出）で精製し、目的物６．３
８ｇ（収率：３３７％）と未反応の原料５９３ｇを得た
。この未反応の原料５．９３ｇ（１６，０ｍｍｏｌ　）
は前記と同様の処理を行い、さらに目的物３．９２ｇを
得、合計１０．３ｇ（収率・５４．５％）の（３Ｒ３５
Ｓ）−５−ペンジルオキソカルボニル−２−エトキシ３
−ｐ−メトキシベンジルチオ−１−ピロリンを得た。こ
れを飽和アンモニア−メタノール溶液に溶解し、室温で
一夜放置した。不溶物を濾去した後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ］−ゲノ
−Ｃ−３００２〜３％メタノールークロロホルムで溶出
）で精製し、（３ＲＳ，５Ｓ）−５−カルバモイル−２
−エトキン−３−ｐ−メトキノベンンルチ第１−ピロリ
ン４．６３ｑ　（収率：　５８．３％）を得た。このう
ち５３０ｍ（７（１，７２ｍｍｏｌ）とジメチルアミン
塩酸塩１５４ｍｑ（１，８９ｍｍｏｆ）をメタノールに
溶解し、１５時間加熱還流反応を行った。溶媒を留去し
、残渣に酢酸エチルおよび水を加え、水層を分取し、さ
らに酢酸エチルで洗浄した（酢酸エチル層には未反応物
が含まれている）。水層を２Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ１０と
し、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して、標記化合物を得た。酢酸
エチル層に含まれている未反応物はさらに反応を同様の
操作で５回行うことにより、合計２２０ｍｑ（収率・４
１．７％）の標記化合物を得た。

１Ｒ（届ｒ）ｃｍ−’　：　３４００，２９３０，１６
８０．１５１０２５Ｏ Ｎ　Ｍ　ＲＣＣＤＣ１，）δ・２．００〜２．３０．．
２．５〜２．８（計２Ｈｍ　Ｘ　２）、　２．９１およ
び２．９３　（計６Ｈ，５Ｘ２）、　３．８１　（３Ｈ
，ｓ）、　３．４０〜４．００　（３Ｈｍ）、　４．３
Ｃｌ−４，６０（ＩＨ，ｍ）、　５．４２　（ＬＨ。

ｂｒ　ｓ）、　６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ
ｌ　６．９８　（ＩＨｂｒｓ）、７．２４　（２Ｈ，ｄ
、Ｊ　＝　８Ｈｚ）実施例９−２） （３ＲＳ，５Ｓ）−５−カルバモイル−２−ジメチルア
ミノ３−ｐ−メトキシベンジルチオ−１−ピロリン２２
０ｍｑ（０，７１７ｍｍｏｌ　）をアニソール０．１３
ｙｒＬｌとトリフルオロ酢酸２．６ｍｌに溶解し、水冷
下、反応液にトリフルオロメタンスルホン酸０．３２ｍ
１を加え、同温度で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、
残渣をイソプロピルエーテル、次いでジエチルエーテル
で洗って、標記化合物を粗油状物として３２０　ｍｇを
得た。

１Ｒ（ＸＢｒ）ｃｍ−’　＋　３４００．１６９０．１
６２０．１２８０１１７５　１０３０　６４Ｏ Ｎ　Ｍ　ＲＣＤＭＳＯ−ｄ６＋　Ｄρ）δ：　２．４０
〜２．８０　（２Ｈｍ）、３．１４　（３Ｈ１ｓ）、３
．２６　（３Ｈ，ｓ）、４．１０−４．７０　　（２Ｈ
，ｍ） 実施例１０ カブ　ピロリジン　　リフルオロメタンスルホン壌 を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４５０．　１６４０．
　１５２０．　１２４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）６２
．００〜３．００　（２Ｈ，ｍ）、　３．６０〜４．０
０　（３Ｈ，ｍ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　４．
００−４．５０　（ＩＨ，ｍ）、　５．５７　（２Ｈ，
ｂｒｓ）、　６．５０（ＩＨ，ｂｒｓ）、　６．７０　
（ＩＨ，ｂｒｓ）、　６．８６　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　８Ｈｚ）実施例１Ｏ−２） 実施例１Ｏ−１） カプトピロリジン　トリフルオロメタンスルホン塩 実施例９−１）で得られた（３ＲＳ，５Ｓ）−５−カル
バモイル−２〜エトキシ−３−ｐ−メトキシベンジルチ
オ−１−ピロリン１３８ｙｙ＋ｇ（０，４４８ｍｒｒ＋
ｏ／）と塩化アンモニウム２６　、５　ｍｇ　（０、４
９５ｍｍｏｌ　）を用いて、実施例７−５）と同様にし
て、標記化合物７３．９ｍｇ（収率：　５９．１％）（
３ＲＳ，５Ｓ）−５−カルバモイル−２−イミノ−３−
ｐ−メトキシベンジルチオピロリジン７２．２ｍｇ　（
０，２５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９−２）と同様
にして標記化合物を粗粉末として５６．７ｍ（７（収率
：　７０．８％）を得た。

参考例１ ３Ｒ５Ｓ−５−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロ
キンピロリシン−２−オン Ｔ、○ｈｔａ　　ｅｔ、ａｌ、　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ詩、　３２９　（１９８８）に
記載の方法で合成した（３Ｒ，５Ｓ）　−５−ペンシル
オキンカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンｌｏｇ（２９，
９ｍｍｏｌ　）をジクロロメタン３２ｍ１に溶解し、ア
ニソール３．５ｒｒＬｌを加え、水冷下、反応液にトリ
フルオロ酢酸３２ｍ１を滴下し、同温度で１時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え
、２Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ８，０に合わせ、有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエーテルでトリチュ
レートして、標記化合物４．７６９　（収率：　６７．
７％）を得た。

ｍｐ：８８℃（分解） １Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４２０．３２２０．１
７４５．１７０５゜２０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｈ　）　　δ　　２．１０−２．
５０　（ＩＨ，ｍ）、　２．５０−２．８０　（ＩＨ，
ｍ）、３．６３　（ＩＨ，ｂｒｓ）、４．２１〜４．５
０　（２Ｈ，ｍ）、５．１９　（２Ｈ，ｓ）、６．６９
　（ＩＨ。

ｂｒｓ）、７．３７　　（５Ｈ，ｓ） ［ｄ］ｉｉ　＋　３３．５°　（Ｃ＝　２．１．ＣＨＣ
Ｊ、）Ｒ月ド裏九果 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ダラム陽性菌および
ダラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示すので、抗菌
剤として有用である。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ＾４はカ
   ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
   イル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキル
   カルバモイル基、またはアジリジニル基、アゼチジニル
   基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チ
   オモルホリノ基、ピペラジニル基および４−低級アルキ
   ル−１−ピペラジニル基からなる群から選ばれる複素環
   基が置換したカルボニル基を示す］で表される化合物ま
   たはその医薬として許容される塩またはエステル。
2. （２）Ｒ＾２およびＲ＾３が水素原子であり、Ｒ＾４が
   ジ低級アルキルカルバモイル基である第１請求項記載の
   化合物。
3. （３）カルバペネム骨格の立体配位が（５Ｒ，６Ｓ，８
   Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）である第１請求
   項記載の化合物。
4. （４）（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５−
   カルバモイル−２−イミノピロリジン−３−イル］チオ
   −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カル
   バペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５−
   カルバモイル−２−イミノピロリジン−３−イル］チオ
   −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
   ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５−カルバ
   モイル−２−ジメチルアミノ−１−ピロリン−３−イル
   ］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
   −カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５−
   カルバモイル−２−ジメチルアミノ−１−ピロリン−３
   −イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
   ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
   、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５−ジメチ
   ルカルバモイル−２−イミノピロリジン−３−イル］チ
   オ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
   ルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５−
   ジメチルカルバモイル−２−イミノピロリジン−３−イ
   ル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   １−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−２−ジメチ
   ルアミノ−５−ジメチルカルバモイル−１−ピロリン−
   ３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
   ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸およ
   び （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−２−
   ジメチルアミノ−５−ジメチルカルバモイル−１−ピロ
   リン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
   ルボン酸である第１請求項記載の化合物。
5. （５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）
   −５−カルバモイル−２−イミノピロリジン−３−イル
   ］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
   −メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸および （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３ＲＳ，５Ｓ）−５−
   ジメチルカルバモイル−２−イミノピロリジン−３−イ
   ル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   １−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸であ
   る第１請求項記載の化合物。
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾５はカ
   ルボキシル基の保護基、Ｚは脱離基を示す］で表される
   化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子または低級アル
   キル基、Ｒ＾６は保護されていてもよいカルボキシル基
   、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級
   アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル
   基、またはアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジ
   ニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ
   基、ピペラジニル基および４−低級アルキル−１−ピペ
   ラジニル基からなる群から選ばれる複素環基が置換した
   カルボニル基を示す］で表される化合物とを反応させ、
   次いで保護基を除去することを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の意味を有
   し、Ｒ＾４はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、
   ジ低級アルキルカルバモイル基、またはアジリジニル基
   、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モ
   ルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基および
   ４−低級アルキル−１−ピペラジニル基からなる群から
   選ばれる複素環基が置換したカルボニル基を示す］で表
   される化合物またはその医薬として許容される塩または
   エステルの製法。
7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子または低級アル
   キル基、Ｒ＾６は保護されていてもよいカルボキシル基
   、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級
   アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル
   基、またはアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジ
   ニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ
   基、ピペラジニル基および４−低級アルキル−１−ピペ
   ラジニル基からなる群から選ばれる複素環基が置換した
   カルボニル基を示す］で表される化合物。
8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ＾４はカ
   ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
   イル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキル
   カルバモイル基、またはアジリジニル基、アゼチジニル
   基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チ
   オモルホリノ基、ピペラジニル基および４−低級アルキ
   ル−１−ピペラジニル基からなる群から選ばれる複素環
   基が置換したカルボニル基を示す］で表される化合物ま
   たはその医薬として許容される塩またはエステルを有効
   成分とする抗菌剤。