PT1926732E - Processo para a preparação de compostos de carbapenem - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 926 732/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processo para a preparação de compostos de carbapenem"
Campo do Invento 0 presente invento refere-se a um processo melhorado para a preparação de compostos de carbapenem.
Antecedentes do Invento
Conhecem-se os compostos de carbapenem pela sua larga e potente actividade antibacteriana. Sintetizaram-se e investigaram-se um grande número de derivados quanto à sua eficácia clinica. Meropenem, ertapenem e doripenem são alguns dos antibióticos carbapenem disponíveis comercialmente, disponíveis para o tratamento de várias infecções bacterianas.
Os compostos de tiol de cadeia lateral de Fórmulas I e II em que,
Px representa hidrogénio ou um grupo protector de amina, e Ri e R2 podem ser hidrogénio, alquilo C1-5, arilo substituído ou não substituído, ou heteroarilo substituído ou não substituído, são intermediários importantes para a preparação de compostos de carbapenem.
Os compostos de tiol de cadeia lateral com as fórmulas acima mencionadas são adicionalmente condensados com um enolfosfato de Fórmula III em que, 2 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ
Fórmula III Ρ2 representa hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo, P3 representa hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo e X representa 0P(0) (0R)2 ou 0S02R, em que R representa um alquilo Ci_6 substituído ou não substituído, um arilalquilo substituído ou não substituído ou um arilo substituído ou não substituído, para se obter os respectivos antibióticos carbapenem.
Podem-se preparar os compostos de tiol de cadeia lateral de Fórmulas I e II descritas acima, através da desprotecção do átomo de enxofre dos compostos de fórmulas IV e V, respectivamente,
em que P2, R2 e R2 são como definidos acima, e R3 é um grupo de protecção de tiol, incluindo um ou ambos acetilo ou benzoílo. A Patente U.S. n° . 4943569 proporciona um processo para a preparação de meropenem, em que o processo envolve a reacção entre um enolfosfato de Fórmula III, em que P2 é p-nitrobenzilo, P3 é hidrogénio e X é difenoxifosforiloxilo, e o composto tiol de cadeia lateral de Fórmula I, em que Pi é p-nitrobenziloxicarbonilo, e Ri e R2 são metilo, seguido por desprotecção do intermediário protegido de meropenem. Neste 3 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ método, prepara-se ο composto de tiol de cadeia lateral de Fórmula I, em que Pi é p-nitrobenziloxicarbonilo, e Ri e R2 são metilo, através da desacetilação do átomo de enxofre do composto de Fórmula IV, em que Pi é p-nitrobenziloxicarbonilo, Ri e R2 são metilo, e R3 é acetilo, na presença de hidróxido de sódio e ácido clorídrico aquosos. A Patente U.S. n°. 5478820 proporciona um processo semelhante para a preparação do ertapenem. Faz-se a desprotecção do qrupo tiol do composto de Fórmula IV, em que Pi é p-nitrobenziloxicarbonilo, Ri é hidroqénio, R2 é 3-aliloxicarbonilfenilo, e R3 é acetilo, na presença de hidróxido de sódio a 1 M.
Yataka Nishino et al., Org. Process Res. Dev., 2003, 7(6), 846-850, proporciona um processo para a preparação de doripenem em que se faz a desacetilação do átomo de enxofre no grupo tiol do composto de Fórmula V, em que cada Pi representa independentemente um p-nitrobenziloxicarbonilo ou t-butiloxicarbonilo, e R3 é acetilo, na presença de ácido sulfúrico a 98%. A Patente U.S. n°. 5527793, Publicação PCT n°. WO 1999/14218 e Kye, J. S. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8(13), 1609, proporciona hidróxido de sódio para a desprotecção das porções de tiol correspondentes ao tiol desprotegido. A Patente ΕΡ 0528678A1 descreve o hidrato de hidrazina e metóxido de sódio para a desprotecção do composto de tiol protegido por acetilo. A Publicação PCT n°. WO 1998/02439 proporciona ácido sulfúrico para a desprotecção das porções de tiol para o correspondente tiol desprotegido. A Patente EP 1132379A1 proporciona a desprotecção das porções de tiol de compostos de pirrolidin-2-ona, utilizando cloreto de acetilo. Têm-se também proporcionado processos semelhantes para a preparação de compostos de carbapenem, na Patente U.S. n° . 4888344, na Patente U.S. n°. 5122604, em Sunagawa, M. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1990, 43(5), 519-532, Yasuyoshi Iso et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1996, 49(2), 199-209, e Haruki M., et al., Heterocycles, 1995, 36, 145-159. 4 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ
Os processos da arte anterior envolvem a preparação de compostos de tiol de cadeia lateral de Fórmulas I e II através da desacilação do átomo de enxofre, utilizando condições ácidas ou básicas fortes. Tais condições reaccionais também exigem uma quantidade considerável de uma base ou de um ácido forte de neutralização da mistura reaccional. Os sistemas de anéis de carbapenem são sensíveis a ambas as condições ácidas ou básicas, e, por conseguinte, a exposição a tais condições geralmente resulta em rendimentos reduzidos e no aumento dos níveis de impureza. No entanto, continua a haver uma necessidade de novos processos que evitem os problemas acima referidos.
Resumo do Invento
Num aspecto geral, proporciona-se um processo para a preparação do composto de Fórmula VI,
Fórmula VI em que Pi inclui hidrogénio ou um grupo protector de amina, P2 inclui hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo, P3 inclui hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo, e Ri e R2 incluem um ou mais hidrogénios, um alquilo C1-5, um arilo substituído ou não substituído, ou um heteroarilo substituído ou não substituído. 0 processo inclui os passos de: a) tratamento do composto tiol de Fórmula IV com cloreto de acetilo, 5 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ
Fórmula IV
em que Pi, Ri e R2 são como definidos acima, e R3 inclui um grupo de protecção de tiol, incluindo acetilo ou benzoilo, para formar o composto de fórmula I
Fórmula I em que Pi, Ri e R2 são como definidos acima, b) reacção do composto de Fórmula I com um composto de Fórmula III,
em que P2 e P3 são como definidos anteriormente e X inclui 0P(0) (OR) 2 ou OSO2R, R compreende um alquilo C1-6 substituído ou não substituído, um arilalquilo substituído ou não substituído ou um arilo substituído ou não substituído, para formar o composto de Fórmula VI; e 6 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ c) isolamento do composto de Fórmula VI a partir da massa de reacção do mesmo.
As concretizações do processo podem incluir uma ou mais das seguintes características. Por exemplo, o composto de Fórmula VI pode ser meropenem ou ertapenem.
Trata-se o composto de tiol de Fórmula IV com cloreto de acetilo. Pode-se realizar o passo a) na presença de um ou mais solventes orgânicos, incluindo álcool de alcano Ci_5, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, cetona, éster e éter. Pode-se realizar o passo a) sob agitação e a uma temperatura de refluxo.
Isolam-se os compostos de Fórmula I e Fórmula II a partir da mistura reaccional antes do passo b) . 0 passo b) pode ainda incluir a desprotecção dos compostos de Fórmula VI e de Fórmula VII.
Numa outra concretização geral, proporciona-se um processo para a preparação do composto de Fórmula VII,
Fórmula VII em que Pi inclui hidrogénio ou um grupo protector de amina, P2 inclui hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo e P3 inclui hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo. 0 processo inclui os passos de a) tratamento do composto tiol de Fórmula V com cloreto de acetilo, 7 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ
Fórmula V
em que Pi é como definido acima, R3 inclui um grupo de protecção de tiol, que inclui acetilo ou benzoilo, para formar o composto de Fórmula II
O
em que Pi é como definido acima; b) reacção do composto de Fórmula II com um composto de Fórmula III,
em que P2 e P3 são como definidos anteriormente e X inclui 0P(0)(0R)2 ou 0S02R, R inclui um alquilo C1-6 substituído ou não substituído, um arilalquilo substituído ou não substituído ou um arilo substituído ou não substituído, para formar o composto de Fórmula VII; e 8 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ c) isolamento do composto de Fórmula VII a partir da massa de reacção do mesmo.
As concretizações do processo podem incluir uma ou mais das seguintes caracteristicas. Por exemplo, o composto de Fórmula VII pode ser doripenem.
Trata-se o composto de tiol de Fórmula V com cloreto de acetilo e pode-se realizar o passo a) na presença de um ou mais solventes orgânicos. Um ou mais solventes orgânicos podem ser álcool de alcano C1-5, hidrocarboneto aromático, hidrocarboneto halogenado, cetona, éster, éter ou suas misturas. Por exemplo, os solventes orgânicos adequados pode ser um álcool de alcano Ci_5.
Pode-se realizar o passo a) sob agitação e a uma temperatura de refluxo. Podem-se isolar os compostos de Fórmula I e Fórmula II a partir da mistura reaccional antes do passo b). 0 passo b) pode incluir a desprotecção dos compostos de Fórmula VI e de Fórmula VII. Pode-se realizar esta desprotecção na presença de paládio sobre carvão e um tampão aquoso ou pode-se realizar a desprotecção na presença de um tampão não nucleofilico e no sistema bifásico de solvente.
Descrição Detalhada do Invento
Verificou-se que se pode realizar a desprotecção do átomo de enxofre de um composto de tiol de cadeia lateral na presença de cloreto de acetilo. 0 presente método utiliza apenas uma quantidade catalítica de cloreto de acetilo e não exige a adição de uma base ou de um ácido para a neutralização. Por conseguinte, o presente processo proporciona os compostos finais de carbapenem com uma melhor pureza e um bom rendimento. 0 termo "grupo protector", como aqui utilizado, refere-se a grupos de protecção conhecidos na arte e têm como função bloquear os grupos carboxilo, amino ou hidroxilo enquanto as reacções se realizam noutros sítios da molécula. Os grupos protectores de carboxilo podem incluir um ou mais alquilo Ci-Cs opcionalmente substituído, alcenilo C3-C8 opcionalmente substituído, arilalquilo C7-C19 opcionalmente substituído, 9 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ arilo C6-Ci2 opcionalmente substituído, amino C1-C12 opcionalmente substituído, sililo C3-Ci2 hidrocarbonado opcionalmente substituído, estanilo C3-Ci2 hidrocarbonado opcionalmente substituído e um grupo que forme um éster farmaceuticamente activo. Os grupos protectores de hidroxilo e de amina podem incluir um ou mais grupos alquilsililo inferiores, grupos alcoximetilo inferiores, grupos arilalquilo, grupos acilo, grupos alcoxicarbonilo inferiores, grupos alceniloxicarbonilo e grupos arilalquiloxicarbonilo.
Uma primeira concretização do presente invento proporciona um processo para a preparação do composto de Fórmula VI,
Fórmula VI em que Pi representa hidrogénio ou um grupo protector de amina, P2 representa hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo e P3 representa hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo, Ri e R2 são hidrogénio, alquilo Ci_5, arilo substituído ou não substituído, ou heteroarilo substituído ou não substituído, em que o processo compreende: a) tratamento do composto de tiol de Fórmula IV com cloreto de acetilo,
N \
Fórmula IV 10 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ
em que Pi, Ri e R2 são como definidos acima, e R3 é um grupo de protecção de tiol, um ou ambos de acetilo ou de benzoilo, para formar o composto de Fórmula I
COÍSlRtR2 \
Pi
Fórmula I em que Pi, Ri e R2 são como definidos acima, b) reacção do composto de Fórmula I com um composto de Fórmula III,
Fórmula III em que P2 e P3 são como definidos anteriormente e X inclui 0P(0) (OR)2 ou 0S02R, em que R representa um alquilo Ci-6 substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído ou arilo substituído ou não substituído, para formar o composto de Fórmula VI; e c) isolamento do composto de Fórmula VI a partir da massa de reacção do mesmo.
Podem-se preparar o enolfosfato de Fórmula III e o tiol de cadeia lateral de Fórmula IV através de processos descritos na arte anterior acima referida. Pode-se tratar o tiol de cadeia lateral de Fórmula IV com uma quantidade catalítica de cloreto de acetilo, na presença de um ou mais 11 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ solventes orgânicos, compreendendo um ou mais de um álcool de alcano Ci_5, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, uma cetona, um éster, um éter ou as suas misturas. Pode-se afectar a desprotecção do grupo tiol através do aquecimento da mistura reaccional à temperatura de refluxo, ou por agitação da mistura reaccional durante um tempo suficiente. Pode-se isolar opcionalmente o tiol de cadeia lateral desprotegido no átomo de enxofre de Fórmula I a partir da mistura reaccional através da separação de camadas e concentração subsequente.
Podem-se dissolver o tiol de cadeia lateral desprotegido no átomo de enxofre de Fórmula I ou uma mistura reaccional que compreenda o mesma, e o enolfosfato de Fórmula III num ou mais solventes orgânicos, e pode-se arrefecer a mistura reaccional resultante a uma temperatura inferior ou igual a cerca de 0°C. Pode-se agitar a mistura reaccional na presença de uma ou mais bases orgânicas, durante um tempo suficiente à mesma temperatura para se efectuar a reacção de acoplamento. A mistura reaccional é subsequentemente hidrogenada utilizando um catalisador de paládio num sistema bifásico na presença de um tampão não nucleofilico que inclui o ácido morfolinopropanossulfónico e o ácido morfolinoetanossulfónico ou um tampão aquoso compreendendo N-metilmorfolina.
Depois de se completar a reacção, pode-se isolar o produto sólido a partir da camada aquosa, lavar-se com um ou mais solventes orgânicos e secar-se para se obter o composto de Fórmula VI.
Uma segunda concretização do presente invento proporciona um processo para a preparação do composto de Fórmula VII,
Fórmula VII 12 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ em que Pi representa hidrogénio ou um grupo protector de amina, P2 inclui hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo e P3 inclui hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo. 0 processo inclui os passos de a) tratamento do composto de tiol de Fórmula V com cloreto de acetilo,
Fórmula V
em que Pi é como definido acima, R3 é um grupo de protecção de tiol, compreendendo um ou ambos de acetilo ou benzoilo, para se formar o composto de Fórmula II
em que Pi é como definido acima; b) reacção do composto de Fórmula II com um composto de Fórmula III,
Fórmula III 13 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ em que Ρ2 e Ρ3 são como definidos anteriormente, X representa 0P(0) (0R)2 ou 0S02R, R pode ser um alquilo Ci_6 substituído ou não substituído, um arilalquilo substituído ou não substituído ou um arilo substituído ou não substituído, para formar o composto de Fórmula VII; e c) isolamento do composto de Fórmula VII a partir da massa de reacção do mesmo.
Podem-se preparar o enolfosfato de Fórmula III e o tiol de cadeia lateral de Fórmula V através dos processos descritos na arte anterior acima referida. Pode-se tratar o tiol de cadeia lateral de Fórmula V com uma quantidade catalítica de cloreto de acetilo, na presença de um ou mais solventes orgânicos. Os solventes orgânicos adequados podem ser um ou mais de um álcool de alcano C1-5, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, uma cetona, um éster, um éter ou suas misturas. 0 grupo tiol é desprotegido através do aquecimento da mistura reaccional à temperatura de refluxo, ou através da agitação da mistura reaccional durante um tempo suficiente. Pode-se isolar opcionalmente o tiol de cadeia lateral desprotegido no átomo de enxofre de Fórmula II a partir da mistura reaccional através da separação de camadas e concentração subsequente. Dissolvem-se o tiol de cadeia lateral desprotegido no átomo de enxofre com a Fórmula II, ou uma mistura reaccional que compreenda o mesmo, e o enolfosfato de Fórmula III num ou mais solventes orgânicos, e arrefece-se a mistura reaccional resultante até uma temperatura inferior ou igual a cerca de 0°C. Agita-se a mistura reaccional na presença de uma ou mais bases orgânicas, durante um tempo suficiente à mesma temperatura para se efectuar a reacção de acoplamento. A mistura reaccional é subsequentemente hidrogenada utilizando um catalisador de paládio num sistema bifásico, em presença de um tampão não nucleofílico. 0 tampão não nucleofílico pode ser um ou mais de ácido morf olinopropanossulf ónico e ácido morfolinoetanossulfónico ou um tampão aquoso que inclui N-metilmorfolina.
Depois de se completar a reacção, pode-se isolar o produto sólido a partir da camada aquosa, lavar com um ou 14 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ mais solventes orgânicos e secar para se obter o composto de Fórmula VII. EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DO MEROPENEM: a) Preparação de (2S,4S)-2-[(dimetilamino)carbonil]-4-mercaptopirrolidina-l-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Fez-se uma suspensão com (2S,4S)-4-(acetiltio)-2-[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidina-l-carboxilato de 4-nitrobenzilo (50 g) em metanol (250 mL), seguido pela adição de cloreto de acetilo (10 g). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas a cerca de 25°C e, em seguida, adicionou-se a uma mistura de cloreto de metileno (500 mL) e água (500 mL) . Recolheu-se a camada orgânica e lavou-se com água (250 mL). Concentrou-se a camada orgânica e recristalizou-se o resíduo com álcool isopropílico para se obter o composto do título.
Rendimento: 80% RMN de ΧΗ (CDC13) Dados: 8,15 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,41 (t, 1H) , 3,26 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,72 (t, 1H) e 1,88 (1H, largo). b) Preparação de (25,45)-2-[(dimetilamino)carbonil]-4-mercaptopirrolidina-l-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Fez-se uma suspensão com (2S,4S)-4-(acetiltio)-2-[(dimetilamino)carbonil]-pirrolidina-l-carboxilato de 4-nitrobenzilo (50 g) em metanol (250 mL), seguido pela adição de cloreto de acetilo (5 g) . Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2,5 horas, seguindo-se um arrefecimento até cerca de 25°C e, em seguida, adicionou-se a uma mistura de cloreto de metileno (500 mL) e água (500 mL) . Recolheu-se a camada orgânica e lavou-se com água (250 mL) . Concentrou-se a camada orgânica e recristalizou-se o resíduo com álcool isopropílico para se obter o composto do título. Rendimento: 70% RMN de (CDC13) Dados: 8,15 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,41 (t, 1H) , 15 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ 3,26 (t, 2Η), 3,10 (s, 3Η), 2,90 (s, 3Η), 2,72 (t, 1Η) e 1,88 (1H, largo) c) Preparação de meropenem:
Dissolveram-se o (4P,5R,65)-3-[(difenoxifosforil)oxi]-6-[ (1.R) -1-hidroxietil] -4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0] hept-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo (50 g) e (25, 45)-2-[(dimetilamino)carbonil]-4-mercaptopirrolidina-l-carboxilato de 4-nitrobenzilo (30 g) , obtido a partir do passo a) ou do passo b) , numa mistura de N,N-dimetilformamida (200 mL) a cerca de 25°C. Arrefeceu-se então a solução a -45°C, seguido por adição gota a gota de di-isopropiletilamina (11 g) sob agitação enquanto se mantém a temperatura entre -50 a -45°C. Após a agitação da mistura reaccional durante cerca de 1 hora, verteu-se sobre uma mistura de acetato de etilo (500 mL) e água (300 mL). Separou-se a camada orgânica e adicionou-se a uma mistura de 5% de paládio em carbono (50 g) num tampão aquoso (500 mL) contendo N-metilmorfolina e ácido acético (pH cerca de 7,0). A massa de reacção bifásica acima mencionada foi hidrogenada durante 3 horas, sob pressão, a 20-25°C. Após a conclusão da reacção, filtrou-se a mistura e separou-se a camada aquosa. Concentrou-se a camada aquosa através de osmose inversa e adicionou-se tetra-hidrofurano ao condensado a uma temperatura de cerca de 5-10°C. Agitou-se a mistura resultante durante cerca de 5 horas para se obter o composto do titulo na forma de um tri-hidrato.
Rendimento: 21,6 g EXEMPLO 2
PREPARAÇÃO DO DORIPENEM a) Preparação de (2S,4S)-2-{[(aminossulfonil)-amino]-metil}-4-mercaptopirrolidina-l-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Fez-se uma suspensão com (2S,4S)-4-(acetiltio)-2-{[(aminossulfonil)(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-pirrolidina-l-carboxilato de 4-nitrobenzilo (56 g) em metanol (250 mL), seguido pela adição de cloreto de acetilo (4,13 g) . Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas e monitorizou-se a conclusão da reacção através de 16 ΕΡ 1 926 732/ΡΤ cromatografia em camada fina. Após a conclusão da reacção, arrefeceu-se a mistura reaccional até cerca de 25°C e verteu-se numa mistura de diclorometano (500 mL) e água (500 mL) . Recolheu-se a camada orgânica, lavou-se com água e concentrou-se para se obter o composto do titulo.
Rendimento: 50 g b) Preparaçao de doripenem
Adicionou-se N,N-dimetilformamida (250 mL) ao concentrado obtido a partir do passo a), seguido pela adição de enolfosfato (50 g) a cerca de 25°C. Arrefeceu-se a solução resultante até -40°C e adicionou-se di-isopropiletilamina (11 g) a esta solução gota a gota sob agitação, enguanto se manteve a temperatura entre cerca de -40°C a -35°C. Após agitação durante 1 hora à mesma temperatura, verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de acetato de etilo (500 mL) e água (300 mL). Separou-se a camada orgânica e adicionou-se a uma mistura de 5% de paládio em carbono (50 g) num tampão aquoso (500 mL) contendo N-metilmorfolina e ácido acético (pH 6,5-7,0). A massa de reacção bifásica foi então hidrogenada durante 3 horas sob pressão a cerca de 25°C. Após a conclusão da reacção, filtrou-se a mistura reaccional e separou-se a camada aquosa. A análise da camada aguosa por HPLC mostrou a formação do composto do titulo com um rendimento de 85%.
Lisboa, 2013-12-19
Claims (9)
- ΕΡ 1 926 732/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao do composto de Fórmula VI,Fórmula VI em que Pi é um grupo protector de amina, P2 é um grupo protector de carboxilo e P3 compreende hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo, e Ri e R2 compreendem um ou mais de hidrogénio, alquilo C1-5, arilo substituído ou não substituído, ou heteroarilo substituído ou não substituído, em que o processo compreende: a) formação de uma mistura reaccional através do tratamento do composto de tiol de Fórmula IV com cloreto de acetilo,em que Pi, Ri e R2 são como definidos acima, e R3 compreende um grupo de protecção de tiol, incluindo acetilo ou benzoílo, para formar o composto de Fórmula IFórmula I ΕΡ 1 926 732/ΡΤ 2/4 em que Pi, Ri e R2 sao como definidos acima, b) reacção do composto de Fórmula I com um composto de Fórmula III,Fórmula III em que P2 e P3 são como definidos anteriormente e X inclui 0P(0) (0R)2 ou OSO2R, R compreende um alquilo C1-6 substituído ou não substituído, um arilalquilo substituído ou não substituído ou um arilo substituído ou não substituído, para formar o composto de Fórmula VI.
- 2. Processo da reivindicação 1, em que o passo b) compreende ainda a desprotecção dos compostos de Fórmula VI.
- 3. Processo da reivindicação 2, em que o composto de Fórmula VI é desprotegido para se obter o meropenem.
- 4. Processo da reivindicação 2, em que o composto de Fórmula VI é desprotegido para se obter o ertapenem.
- 5. Processo da reivindicação 1, em que se isolam os compostos de Fórmula I a partir da mistura reaccional antes do passo b).
- 6. Processo para a preparação do composto de Fórmula VII, ΕΡ 1 926 732/ΡΤ 3/4em que Pi é um grupo protector de amina, P2Ó um grupo protector de carboxilo e P3 compreende hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo, em que o processo compreende: a) formação de uma mistura reaccional através do tratamento do composto de tiol de Fórmula V com cloreto de acetilo,em que Pi é como definido acima, R3 compreende um grupo de protecção de tiol, que inclui acetilo ou benzoilo, para formar o composto de Fórmula II Oem que Pi é como definido acima; ΕΡ 1 926 732/ΡΤ 4/4 b) reacção do composto de Fórmula II com um composto de Fórmula III,Fórmula III em que P2 e P3 são como definidos anteriormente e X compreende 0P(0) (0R)2 ou 0S02R, R compreende um alquilo Ci_6 substituído ou não substituído, um arilalquilo substituído ou não substituído ou um arilo substituído ou não substituído, para formar o composto de Fórmula VII.
- 7. Processo da reivindicação 6, em que o passo b) compreende a desprotecção dos compostos de Fórmula VII.
- 8. Processo da reivindicação 7, em que o composto de Fórmula VII é desprotegido para se obter o doripenem.
- 9. Processo da reivindicação 6, em que se isolam os compostos de Fórmula II a partir da mistura reaccional antes do passo b). Lisboa, 2013-12-19
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