ES2391713T3 - Proceso para la preparación de compuestos de carbapenem - Google Patents

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Shailendra K. Singh
Brij Kishore Mishra
Saraswati Rani
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Abstract

Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula Ien la queP1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende

Description

Proceso para la preparación de compuestos de carbapenem. Sector de la invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de carbapenem de fórmula I
10
FÓRMULA I
15
en la que P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende
en las que P2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-5, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X1 es O o S,
o sus estereoisómeros, o sales de los mismos.
Antecedentes de la invención
Un gran número de compuestos de carbapenem han sido preparados e investigados respecto a eficacia clínica. Meropenem, ertapenem, doripenem y biapenem son algunos de los compuestos de carbapenem disponibles en el mercado para el tratamiento de diversas infecciones bacterianas. Los procesos para la preparación de compuestos de carbapenem de fórmula I y sus compuestos intermedios se describen en varias referencias de la técnica anterior que incluyen las Patentes de Estados Unidos Núms. 5.424.422; 4.683.296; 4.833.167; 5.104.984; 5.574.152; 5.587.474; 5.260.438; 5.414.081; 6.867.297; 5.792.861; 5.578.722; 5.973.142; 6.080.854; 6.340.751; 6.858.727; 5.231.179; 6.011.150; 5.703.234; 5.580.976; 5.493.018; 5.442.057; 6.162.911; 5.731.431; 4.918.184; y 5.075.437, Patente EP No. 0.300.657 B1, Solicitud EP No. 0.444.889 A1 y 0.836.607 A1, Publicación PCT No. WO 02/020476, Patentes Japonesas No. 2510860; 2592110; 2902178; 3219833; 3388874; 3479720; 3761096; 3080417; y 3467265, Publicaciones Japonesas No. 07-005590; 63-112558; 02-178262; 04-117382; 04-368365; 04-368386; 06-065195; 2002-338572; 08-081439; 08-325261; 08-311092; 09-031054; 09-316071; 2000-044537; 07-013058; 09-031075; 2000-044587; 2003-026680; 10-077263; 2003-277390; y 2000-007676 A2, Yutaka y otros, Org. Process Res. Dev. (2003) 7:846-850, Sunagawa y otros, J. Antibiot. (Tokio), (1990) 43(5):519-532 y Haruki y otros, Heterocycles, (1995) 41:147-159.
Los compuestos de carbapenem de fórmula I se preparan generalmente en la técnica anterior por reacción de un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX en las que
R1 es alquilo C1-3,
5 B es -P(O)(OR)2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 , sustituido o sin sustituir, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y A es tal como se define en la fórmula I.
10 Existen varias rutas de síntesis de múltiples etapas disponibles en la técnica anterior para la preparación del compuesto de fórmula VIII a partir de diversos compuestos intermedios de azetidinona. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4.350.631 da a conocer el siguiente proceso para la preparación del compuesto de fórmula VIII.
Rutas de síntesis similares para la preparación del compuesto de fórmula VIII se describen también en las Patentes de Estados Unidos No. 4.499.278; 4.360.684; 4.312.871; 4.282.148; 4.273.709; y 4.262.010. Sin embargo, estos procesos implican aislamiento y purificación de los compuestos intermedios en diversas etapas. La Publicación Japonesa No. 10-087657 da a conocer un proceso de dos etapas para la preparación de un compuesto intermedio cetónico.
5 La etapa -1 del proceso anterior descrito en la Publicación Japonesa No. 10-087657 se lleva a cabo en presencia de imidazol, dimetilaminopiridina y acetato de etilo a 60ºC durante 4 h. La etapa -2 se lleva a cabo en presencia de mono-n-nitrobencil-malonato de magnesio y acetato de etilo a 50ºC durante 2,3 h. Sin embargo, la Publicación Japonesa No. 10-087657 no da a conocer método alguno para aislar, purificar o ciclar adicionalmente el compuesto
10 cetónico obtenido en la etapa -2. La Publicación Japonesa No. 10-087657 tampoco da a conocer método específico alguno para obtener ningún antibiótico de carbapenem a partir del proceso dado a conocer.
Características de la invención
15 Los inventores de la presente invención han desarrollado un proceso ventajoso para obtener el compuesto de fórmula I, en el que el proceso elimina la necesidad de aislar los compuestos intermedios implicados en la preparación del compuesto de fórmula VIII. Adicionalmente, todas las etapas de reacción del presente proceso pueden llevarse a cabo en condiciones de temperatura más baja comparado con la técnica anterior y, por consiguiente, este proceso minimiza la formación de impurezas en cualquier etapa del proceso. El presente proceso
20 es eficiente para obtener el compuesto de fórmula VIII con una pureza de aproximadamente el 99% o mayor con mejor rendimiento. Así pues, el presente proceso reduce el coste y el tiempo implicados en la preparación de los compuestos de carbapenem de fórmula I.
La expresión "grupo protector" en la presente invención se refiere a los utilizados en la técnica y sirve para la función
25 de bloqueo de los grupos carboxilo, amino o hidroxilo mientras se llevan a cabo las reacciones en otros sitios de la molécula. Los ejemplos de un grupo protector de carboxilo incluyen grupos alquilo, alquenilo, aralquilo y arilo. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo y amino incluyen grupos alquilsililo, alcoximetilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo y aralquiloxicarbonilo.
30 Descripción detallada de la invención
Un primer aspecto de la presente invención da a conocer un proceso para la preparación del compuesto de fórmula
I.
FORMULA I
en la que
40 P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende en las que
P2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-5, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X1 es O o S,
5 o sus estereoisómeros, o sales de los mismos,
en el que el proceso comprende,
a) hacer reaccionar a un compuesto de fórmula II 10
FORMULA II
15 en la que X1 es O o S, X2 es O, S, NR7 o C(R4)R5, R1 es alquilo C1-3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R4 y R5 pueden estar unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-18, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S,
30 R6 es
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
35 anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R6 puede estar unido con R4 o R5 de X2 para formar un grupo cicloalquilo C3-18, un anillo aromático C6-12 opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de
40 anillo de, como mínimo, un sistema de anillo es N, O o S,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
45 anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y n es de 0 a 3,
e imidazol o carbonildiimidazol en presencia de un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula III
FORMULA III
5 en la que R1 es alquilo C1-3, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,
b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula III sin aislamiento de la mezcla de reacción en forma sólida alguna y un 10 compuesto de fórmula IV o su sal de magnesio,
en la que P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, para obtener un compuesto de fórmu la V
FORMULA V
20 en la que R1 es alquilo C1-3, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V sin aislamiento de la mezcla de reacción en forma sólida alguna y
25 una azida para obtener un compuesto de fórmula VI,
FÓRMULA VI
en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, d) ciclar el compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VII,
FORMULA VII
en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, e) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII sin aislamiento de la mezcla de reacción en forma sólida alguna y un compuesto X-B, en el que B es -P(O)(OR)2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, y X es halógeno, para obtener un compuesto de fórmula VIII,
FORMULA VIII
en la que
15 R1 es alquilo C1-3, B es -P(O)(OR)2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, f) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX,
en la que A es como se define en la fórmula I, para obtener el compuesto de fórmula I, y g) aislar el compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, o sales de los mismos, a partir de la mezcla de reacción 25 de los mismos.
Un segundo aspecto de la presente invención da a conocer un proceso para la preparación del compuesto de fórmula I
FORMULA I
en la que
35 P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende en las que
P2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-5, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X1 es O o S,
5 o sus estereoisómeros, o sales de los mismos,
en el que el proceso comprende,
a) hacer reaccionar a un compuesto de fórmula II 10
FORMULA II
15 en la que X1 es O o S, X2 es O, S, NR7 o C(R4)R5, R1 es alquilo C1-3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R4 y R5 pueden estar unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-18, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S,
30 R6 es
(i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
35 anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
(ii) R6 puede estar unido con R4 o R5 de X2 para formar un grupo cicloalquilo C3-18, un anillo aromático C6-12 opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de
40 anillo de, como mínimo, un sistema de anillo es N, O o S,
R7 es hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
45 anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y n es de 0 a 3,
e imidazol o carbonildiimidazol en presencia de un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula III
FORMULA III
5 en la que R1 es alquilo C1-3, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,
b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV o su sal de magnesio,
en la que P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, para obtener un compuesto de fórmula V
FORMULA V
en la que
20 R1 es alquilo C1-3, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V y una azida para obtener un compuesto de fórmula VI,
FORMULA VI
en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, 30 d) ciclar el compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VII,
FORMULA VII
en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, e) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII y un compuesto X-B, en el que B es -P(O)(OR)2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, y X es halógeno, para obtener un compuesto de fórmula VIII,
FORMULA VIII
en la que
15 R1 es alquilo C1-3, B es -P(O)(OR)2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, f) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX,
en la que A es como se define en la fórmula I, para obtener el compuesto de fórmula I, y g) aislar el compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, o sales de los mismos, a partir de la mezcla de reacción 25 de los mismos,
en el que las etapas a) a g) se llevan a cabo a una temperatura no mayor de aproximadamente 45ºC.
El compuesto de fórmula II se puede preparar según los métodos disponibles en la técnica anterior incluyendo los
30 que se dan a conocer en las Patentes de Estados Unidos No. 5.104.984; 5.792.861; 5.231.179; Patente Japonesa No. 3388874. Publicaciones Japonesas No. 06-065195; 07-013058. Patente EP No. 0 597 423 B1, y Neera y otros, Org. Process. Res. Dev. (2005) 9:827-829. El compuesto de fórmula II puede ser, por ejemplo,
35
FORMULA II
en la que
X1 es O o S, R1 es alquilo C1-3 y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo.
La reacción del compuesto de fórmula II con imidazol o carbonildiimidazol se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico y opcionalmente una base. El disolvente orgánico puede seleccionarse entre un grupo que comprende hidrocarburos alifáticos, por ejemplo, hexano, heptano o pentano, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano o dicloroetano, éteres, por ejemplo, éter dietílico, éter t-butilmetílico o tetrahidrofurano, ésteres, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo, hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, tolueno, clorobenceno o xileno, y una mezcla de los mismos. El disolvente orgánico es, por ejemplo, diclorometano. La base puede ser piridina o un derivado de piridina, por ejemplo, dialquilaminopiridina, pirrolidinopiridina, picolina, lutidina, colidina o una alcoxipiridina. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC, por ejemplo, de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 100 horas, por ejemplo, de aproximadamente 1 hora a 3 horas. La reacción puede ir seguida también por una etapa opcional de desprotección por tratamiento básico y/o ácido o por hidrogenación.
El compuesto de fórmula III así obtenido no precisa ser aislado de la mezcla de reacción en forma sólida alguna y se hace reaccionar directamente con un compuesto de fórmula IV o su sal de magnesio. El compuesto de fórmula IV se emplea, por ejemplo, como una sal de magnesio, que puede obtenerse por tratamiento del compuesto de fórmula IV con haluro de magnesio, por ejemplo cloruro de magnesio. La reacción entre el compuesto de fórmula III y el compuesto de fórmula IV o su sal de magnesio puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 45ºC, por ejemplo, de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC. La reacción se lleva a cabo durante de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 100 horas, por ejemplo, de aproximadamente 1 hora a 3 horas. La reacción puede ir seguida también por una etapa opcional de desprotección por tratamiento básico y/o ácido o por hidrogenación.
El compuesto de fórmula V así obtenido no precisa ser aislado de la mezcla de reacción en forma sólida alguna. El compuesto de fórmula V se hace reaccionar con una azida, por ejemplo, toluenosulfonilazida, metanosulfonilazida o p-carboxibencenosulfonilazida. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador básico. El catalizador básico puede ser trietilamina, piridina o dimetilamina. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC, por ejemplo, de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante de aproximadamente 1 minuto a 100 horas, por ejemplo, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos. La reacción puede ir seguida también por una etapa opcional de desprotección por tratamiento básico y/o ácido o por hidrogenación.
El compuesto de fórmula VI así obtenido puede aislarse de la reacción o ciclarse directamente en el compuesto de fórmula VII sin aislamiento. Si se aísla, la reacción puede continuarse adicionalmente en el mismo o un diferente disolvente orgánico empleado en las etapas previas. El disolvente orgánico puede seleccionarse entre un grupo que comprende hidrocarburos alifáticos, por ejemplo, hexano, heptano o pentano, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano o dicloroetano, éteres, por ejemplo, éter dietílico, éter t-butilmetílico o tetrahidrofurano, ésteres, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo, hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, tolueno, clorobenceno o xileno, y una mezcla de los mismos. El disolvente orgánico es, por ejemplo, diclorometano. La ciclación del compuesto de fórmula VI se lleva a cabo por tratamiento del compuesto de fórmula VI con un catalizador metálico opcionalmente en presencia de haluro de zinc. El catalizador metálico puede ser un carboxilato de rodio, por ejemplo, octanoato de rodio(II). La ciclación puede facilitarse por calentamiento de la mezcla de reacción hasta aproximadamente 40ºC. La reacción puede ir seguida también por una etapa opcional de desprotección por tratamiento básico y/o ácido o por hidrogenación.
El compuesto de fórmula VII no precisa ser aislado de la mezcla de reacción en forma sólida alguna y se hace reaccionar directamente con el compuesto X-B. La reacción del compuesto de fórmula VII con el compuesto X-B se lleva a cabo en presencia de una base. La base puede ser una amina secundaria, por ejemplo, diisopropilamina, diciclohexilamina, 2,2,6,6-tetrametiletilpiperidina o 1,1,3,3-tetrametilguanidina, o una amina terciaria, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina o tributilamina. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 15ºC o inferior, por ejemplo, a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente -35º a aproximadamente 0ºC. La formación del compuesto de fórmula VIII puede efectuarse por agitación de la mezcla de reacción. La reacción puede ir seguida también por una etapa opcional de desprotección por tratamiento básico y/o ácido o por hidrogenación.
El compuesto de fórmula VIII así obtenido se aísla opcionalmente de la mezcla de reacción. El compuesto de fórmula VIII así obtenido tiene una pureza de aproximadamente el 99% o mayor. El compuesto de fórmula VIII se hace reaccionar con el compuesto de fórmula IX en presencia de un disolvente orgánico. El compuesto de fórmula IX se puede preparar por los métodos disponibles en la técnica anterior incluyendo los que se dan a conocer en la Patente de Estados Unidos No. 4.943.569; 4.888.344; 5.478.820; 5.317.016; 4.260.543; y 4.990.613, Patente EP No. 0 072 710 B1, y Yutaka y otros, Org. Process. Res. Dev. (2003) 7:649-654. La reacción puede facilitarse por adición adicional de una base. La base puede ser una amina secundaria, por ejemplo, diisopropilamina, diciclohexilamina,
2,2,6,6-tetrametiletilpiperidina o 1,1,3,3-tetrametilguanidina, o una amina terciaria, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina o tributilamina. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente -35ºC a aproximadamente 15ºC, por ejemplo, de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 0ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 100 horas. El 5 compuesto de fórmula I así obtenido puede someterse a desprotección. La desprotección puede llevarse a cabo por hidrogenación del compuesto de fórmula I en presencia de un catalizador de un metal noble, por ejemplo paladio-carbono. Como fuente de hidrógeno para la desprotección puede utilizarse hidrógeno gaseoso o un compuesto capaz de generar hidrógeno gaseoso. El compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros o sales de los mismos se aísla(n) de la mezcla de reacción por métodos convencionales, por ejemplo, filtración, concentración,
10 destilación, separación en capas, precipitación con disolvente, ósmosis inversa o una combinación de los mismos.
Si bien la presente invención se ha descrito en términos de sus realizaciones específicas, ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para los expertos en la materia dentro del alcance de las reivindicaciones.
15 EJEMPLO
Preparación de (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforil)oxi]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]-hept-2-eno2-carboxilato de 4-nitrobencilo (fórmula VIIIA):
20 Se añadieron imidazol (30 g) y dimetilaminopiridina (15 g) a una mezcla de diclorometano (500 ml) y el compuesto de fórmula IIA (100 g) a de 20º a 30ºC. La mezcla se agitó durante de 3 horas a de 20º a 30ºC y se añadió solución de p-nitrobencil-malonato de magnesio (preparada por agitación de mono-malonato de p-nitrobencilo (66 g) y cloruro de magnesio anhidro (18 g) durante 1 hora a de 25º a 30ºC en presencia de diclorometano (300 ml) y trietilamina (28 g)) a la mezcla de reacción a de 25º a 30ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante de 3 horas a de 40º
25 a 45ºC y se enfrió a de 20º a 25ºC. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua desmineralizada y ácido clorhídrico al 35% (625 ml/75 ml) a de 15º a 25ºC, siendo el pH de la mezcla de reacción de 1,5 a 3,5. La mezcla de reacción se agitó durante de 5 a 10 minutos a 15º a 20ºC, y la capa acuosa se separó. Se añadió solución de bicarbonato de sodio al 5% p/v (700 ml) a la capa orgánica y se agitó durante 10 minutos. Las capas acuosa y orgánica se separaron. Se añadió solución de cloruro de sodio al 5% p/v (700 ml) a la capa orgánica y se agitó durante 10 minutos. Las capas acuosa y orgánica se separaron. Se añadió trietilamina (7,5 g) a la capa orgánica a de 20º a 30ºC, seguido por la adición de tosilazida (52 g) en el transcurso de 15 a 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a de 20º a 30ºC.
Se añadieron metanol (500 ml) y ácido clorhídrico al 35% (90 g) a la mezcla de reacción a de 20º a 30ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a de 20º a 30ºC. Se añadió agua desmineralizada (500 ml) a la mezcla de reacción, se agitó durante de 5 a 10 minutos a de 20º a 30ºC y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 5% p/v (500 ml) y se separaron las capas. Se añadió agua desmineralizada (500 ml) a la capa orgánica y se ajustó el pH a de 2,0 a 3,0 con ácido clorhídrico 6 N (aproximadamente 5 ml). Se recuperó parcialmente cloruro de metileno al vacío y se añadió al residuo acetato de isopropilo (800 ml). Se añadió imidazol (20 g) a la mezcla de reacción a de 25º a 30ºC y se agitó para obtener una solución. Se añadieron gérmenes cristalinos (1 g; preparados siguiendo el ejemplo presente sin la adición de gérmenes cristalinos) a la mezcla de reacción a de 15º a 20ºC y se agitó durante una hora a de 15º a 20ºC. Se añadió n-hexano (320 ml) a la mezcla de reacción en de 30 a 40 minutos a de 15º a 20ºC, y se agitó durante 6 horas a de 15º a 20ºC. Se filtró el sólido, se lavó con n-hexano (300 ml) y se secó. Se suspendió el sólido en diclorometano (300 ml) y se agitó a de 20º a 30ºC para obtener una solución. Se añadieron agua desmineralizada (150 ml) y ácido clorhídrico al 35% (20 g) a la solución a de 20º a 30ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a de 20º a 30ºC. La capa orgánica se separó y se lavó con una mezcla de agua desmineralizada (150 ml) y metanol (150 ml). Se recuperó diclorometano al vacío para obtener un residuo. Se añadió diclorometano (500 ml) al residuo, seguido por la adición de bromuro de zinc (0,2 g) y dímero de octanoato de rodio (0,21 g). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 40ºC bajo agitación durante de 3,5 a 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a de -5º a -10ºC y se añadió clorofosfato de difenilo (37,8 g) a la mezcla de reacción a de -5º a -10ºC. Se añadieron subsiguientemente dimetilaminopiridina (0,3 g) y diisopropiletilamina (20,25 g) a la mezcla de reacción a de -5º a -10ºC y a de -10º a -0ºC respectivamente. La mezcla de reacción se agitó a de 0º a -5ºC durante de 30 a 45 minutos. Se añadió ácido clorhídrico diluido (10 ml de ácido clorhídrico concentrado + 240 ml de agua desionizada) a la mezcla de reacción y la temperatura se elevó a 10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a de 10º a 15ºC y se dejó sedimentar durante de 5 a 10 minutos. Se separó la capa acuosa y la capa orgánica se lavó con agua desionizada (250 ml). Se recuperó diclorometano al vacío y se añadió al residuo metil-isobutil-cetona (150 ml). La mezcla se agitó durante una hora a de 20º a 25ºC, se enfrió a de 0º a 5ºC, se agitó durante una hora a de 10º a 15ºC y se filtró a de 0º a 5ºC. Se añadió el sólido a metil-isobutil-cetona (150 ml) y se agitó durante una hora a de 20º a 25ºC. La mezcla se enfrió a de 0º a 5ºC y se filtró a de 0º a 5ºC. El sólido se lavó con hexanos (50 ml) por etapa a través del sólido y se lavó adicionalmente con hexanos (150 ml) en suspensión. El sólido se secó a de 45º a 50ºC para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 70 g Pureza: 99,5% (HPLC)
EJEMPLO DE REFERENCIA
Preparación de Meropenem:
Se disolvió (4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosforil)oxi]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ona-2carboxilato de 4-nitrobencilo (fórmula VIIIA; 20 g) en N-metil-2-pirrolidona (100 ml) y se enfrió a de -20º a -15ºC. Se añadió (2S,4S)-2-[(dimetilamino)carbonil]-4-mercaptopirrolidin-1-carboxilato de 4-nitrobencilo (12 g) a la mezcla de reacción, seguido por la adición gota a gota de diisopropiletilamina (5,6 g) a de -15º a -5ºC y se agitó la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se añadió posteriormente a un tampón que contenía paladio-carbono al 5% (30 g) y se hidrogenó durante de 3 a 4 horas a aproximadamente 25ºC. (El tampón se preparó utilizando N-metilmorfolina (3,4 g) y una cantidad apropiada de ácido clorhídrico para obtener un pH de 6,5 a 7,0 en agua destilada (120 ml)). El catalizador se filtró una vez finalizada la hidrogenación y se lavó con agua (100 ml). El filtrado se trató con carbón vegetal activado y se añadió acetona (1,6 l) al filtrado a de 0º a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a de 0º a 5ºC y se filtró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 9,8 g Pureza: 98% (HPLC).

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I
    FÓRMULA I
    en la que
    10 P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende
    y 5 f)
    en las que
    10 P2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-5, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X1 es O o S,
    o sus estereoisómeros, o sales de los mismos, 15 comprendiendo el proceso las etapas de,
    a) hacer reaccionar a un compuesto de fórmula II
    20
    FÓRMULA II
    en la que
    X1 es O o S, X2 es O, S, NR7 o C(R4)R5, R1 es alquilo C1-3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son
    (i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
    (ii) R4 y R5 pueden estar unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-18, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S,
    15 R6 es
    (i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
    20 anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
    (ii) R6 puede estar unido con R4 o R5 de X2 para formar un grupo cicloalquilo C3-18, un anillo aromático C6-12 opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de
    25 anillo de, como mínimo, un sistema de anillo es N, O o S,
    R7 es hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado
    30 que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y n es de 0 a 3, e imidazol o carbonildiimidazol en presencia de un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula III
    FÓRMULA III
    40 en la que R1 es alquilo C1-3, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV o su sal de magnesio,
    en la que P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, para obtener un compuesto de fórmula V
    FÓRMULA V
    5 en la que R1 es alquilo C1-3, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V y una azida para obtener un compuesto de fórmula VI,
    FÓRMULA VI
    15 en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, d) ciclar el compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VII,
    20 FÓRMULA VII
    en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, e) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII sin aislamiento de la mezcla de reacción en forma sólida alguna y un compuesto X-B, en el que B es -P(O)(OR)2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin
    25 sustituir, y X es halógeno, para obtener un compuesto de fórmula VIII,
    FÓRMULA VIII
    5 en la que R1 es alquilo C1-3, B es -P(O)(OR)2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,
    10 f) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX,
    en la que A es como se define en la fórmula I, para obtener el compuesto de fórmula I, y
    15 g) aislar el compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, o sales de los mismos, a partir de la mezcla de reacción de los mismos.
  2. 2. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I
    FÓRMULA I
    en la que
    25 P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, R1 es alquilo C1-3, y A se selecciona entre un grupo que comprende en las que
    P2 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo C1-5, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y X1 es O o S,
    5 o sus estereoisómeros, o sales de los mismos,
    en el que el proceso comprende,
    a) hacer reaccionar a un compuesto de fórmula II 10
    FÓRMULA II
    15 en la que X1 es O o S, X2 es O, S, NR7 o C(R4)R5, R1 es alquilo C1-3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son
    (i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
    (ii) R4 y R5 pueden estar unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-18, o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S,
    30 R6 es
    (i) hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
    35 anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o
    (ii) R6 puede estar unido con R4 o R5 de X2 para formar un grupo cicloalquilo C3-18, un anillo aromático C6-12 opcionalmente sustituido o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de anillo y, como mínimo, un miembro de
    40 anillo de, como mínimo, un sistema de anillo es N, O o S,
    R7 es hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C19 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-18, o heterociclilo o heterociclilalquilo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 4 sistemas de anillos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo tiene de 3 a 12 miembros de
    45 anillo y, como mínimo, un miembro de anillo de, como mínimo, un sistema de anillos es N, O o S, o P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y n es de 0 a 3,
    e imidazol o carbonildiimidazol en presencia de un disolvente orgánico para obtener un compuesto de fórmula III
    FÓRMULA III
    5 en la que R1 es alquilo C1-3, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo,
    b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV o su sal de magnesio,
    en la que P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, para obtener un compuesto de fórmula V
    FÓRMULA V
    en la que
    20 R1 es alquilo C1-3, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V y una azida para obtener un compuesto de fórmula VI,
    FÓRMULA VI
    en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, 30 d) ciclar el compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VII,
    FÓRMULA VII
    en la que P1, P3 y R1 son como se definen en la fórmula V, e) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VII y un compuesto X-B, en el que B es -P(O)(OR)2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, y X es halógeno, para obtener un compuesto de fórmula VIII,
    FÓRMULA VIII
    en la que
    15 R1 es alquilo C1-3, B es -P(O)(OR)2 o -SO2R, en el que R es alquilo, aralquilo o arilo C1-6 sustituido o sin sustituir, P1 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, y P3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, f) hacer reaccionar al compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX,
    en la que A es como se define en la fórmula I, para obtener el compuesto de fórmula I, y
    g) aislar el compuesto de fórmula I o sus estereoisómeros, o sales de los mismos, a partir de la mezcla de reacción 25 de los mismos.
    en el que las etapas a) a g) se llevan a cabo a una temperatura no mayor de aproximadamente 45ºC.
  3. 3. Proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre un grupo que
    30 comprende hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, hidrocarburos aromáticos y una mezcla de los mismos.
  4. 4. Proceso, según la reivindicación 3, en el que el disolvente orgánico es un hidrocarburo halogenado.
    35 5. Proceso, según la reivindicación 4, en el que el hidrocarburo halogenado es diclorometano
  5. 6. Proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de una base.
  6. 7. Proceso, según la reivindicación 6, en el que la base es piridina, dialquilaminopiridina, pirrolidinopiridina, picolina, 40 lutidina, colidina o una alcoxipiridina.
  7. 8. Proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que la azida es toluenosulfonilazida, metanosulfonilazida o p-carboxi-bencenosulfonilazida.
    45 9. Proceso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula VIII se aísla de la mezcla de reacción.
  8. 10. Proceso, según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula VIII tiene una pureza de aproximadamente 99% o mayor.
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