JPH0446178A - カルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗生物質として有用なカルバペネム誘導体又は
その塩に関する。

〔従来の技術〕

従来、ペニシリン系及びセファロスポリン系の抗生物質
は安全性に優れていることから、感染症治療に広く用い
られてきた。しかし、これらの抗生物質はすべての菌種
に対して有効とはいえず、また耐性を獲得した菌種の８
現によりその適用範囲が制限されてきている。この耐性
化は、薬剤の細胞膜透過性を妨げること、またβ−ラク
タマーゼを産生することによりこれらの抗生物質のβラ
クタム環を開裂せしめること等によると報告されている
。

これに対し、１９７６年に発見されたカルバペネム骨格
を有するチェナマイシンは、それまでのペニシリン系や
セファロスポリン系の抗生物質に対する耐性菌に対して
も有効であり、かつ優れた抗菌力を示すことから、新し
い抗生物質として有望視された。

〔発明が解決しようとする課題〕 しかしながら、チェナマイシン及びその後数多く報告さ
れた他のカルバペネム誘導体は、物理化学的に不安定で
あることと、腎臓のデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）等
の酵素によって簡単に分解される欠点があり、Ｄｒ（Ｐ
阻害剤との配合剤として使用せざるを得ない。また、特
開昭６０−２３３０７６号公報にはβ−ラクタマーゼ産
生菌に安定であり、物理化学的にも安定で強い抗菌活性
を示す１−β−メチルカルバペネム化合物が開示されて
いる。

しかしながら、これらの化合物もＤＨＰに対する安定性
や抗菌活性についてはなお満足すべきものではない。

従って、物理化学的安定性、β−ラクタマーゼ等の酵素
に対する安定性並びに抗菌活性に優れたカルバペネム誘
導体の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

かかる現状において、本発明者は、鋭意研究を重ねた結
果、下記−数式（Ｉ）で表わされる化合物が上記目的を
達成し得るものであることを見出し、本発明を完成した
。

すなわち、本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ’は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基又は保護されたヒドロキシ低級アルキル基を示し、
ＣＯＯＲ２はカルボキシル基、カルボキシレートアニオ
ン又は保護されたカルボキシル基を示し、Ｒ３は水素原
子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４は次の式（１）又は
（２） 以下余白 （ここでＲ５は何もないか、水素原子、置換基を有して
いてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよ
いカルバモイル基を、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、カルボキシ
ル基、置換基を有していてもよいカルボニル基、ヒドロ
キシル基、イミノ基、シアノ基、置換基を有していても
よいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル
基又は低級アルコキシ基を示し、１１ｍ及び０はそれぞ
れ１〜３の数を示す）で表わされる基を示す〕で表わさ
れるカルバペネム誘導体又はその塩を提供するものであ
る。

本明細書においてカルバペネムとは、次式に示す骨格を
有する化合物を意味する。

また、本明細書において低級アルキル基としては、例え
ば炭素数１〜６の直鎮又は分岐鎖のアルキル基が挙げら
れる。

式（１）中、Ｒ１の低級アルキル基としては、メチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等の低級ア
ルキル基が挙げられ、ヒドロキシ低級アルキル基として
は、上述の低級アルキル基にヒドロキシ基が結合したも
の等が挙げられるが、特に１−ヒドロキシエチル基が好
ましい。

また、斯かるヒドロキシ低級アルキル基を保護する基と
しては、トリメチルシリル基、ｔａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基又はｐ−もしくは。−二トロペンジルオキシ
力ルボニル基等が挙げられる。

これらのＲ１が結合するカルバペネム骨格の６位不斉炭
素原子上での立体配置はＳ配置が好ましい。

また、ヒドロキシ低級アルキル基のヒドロキシ基が結合
している炭素原子が不斉炭素原子である場合のヒドロキ
シ基が結合している炭素原子上での立体配置はＲ配置で
あるのが好ましい。

本発明においてＲ１としては、特にヒドロキシ基がエチ
ル基の１位（カルバペネム骨格の８位）にＲ配置に結合
している１−ヒドロキシエチル基がカルバペネム骨格の
６位炭素原子にＳ配置で結合しているものが好ましい。

式（Ｉ）中、Ｒ２としては、メチル基、エチル基、イソ
ブチル基、ｔａｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；メ
トキシメチル基、メトキシエチル基等の炭素数１〜６の
アルコキシ基が置換した低級アルキル基が挙げられる。

カルボキシル基（ＣＯＯＲ”）の保護基としては、例え
ばｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベン
ズヒドリル基、２−ナフチルメチル基等のアラルキル基
やアリル基、トリメチルシリル基等の炭素数１〜６のア
ルキルシリル基などの温和な条件下で容易に除去し得る
エステル残基、あるいはピバロイルオキシメチル基等の
炭素数１〜６の脂肪族アシルオキシメチル基、フタリジ
ル基などの生体内で代謝されるエステル残基が挙げられ
る。

式（１）中、Ｒ３としては水素原子又はメチル基、エチ
ル基、プロピル基等の低級アルキル基が挙げられるが、
更に炭素数１〜４の直鎮又は分岐鎖のアルキル基が好ま
しく、特にメチル基が好ましい。

これらのＲ３のカルバペネム骨格１位不斉炭素原子に対
する立体配置はＲ配置であることが好ましい。

式（Ｉ）中、Ｒ′は前記式（１）又は（２）で示される
ものであるが、特に以下に示すような架橋構造を有する
環状アミン基が好ましい。

・キヌクリジン（又は１−アザビシクロ［２，２゜２コ
オクタン） １−アザビシクロ 〔２゜ ２゜ １〕へブタン アザビシクロ 〔３゜ ２゜ ２〕 ノナン １−アザビシクロ 〔３゜ ３゜ ２〕テ゛カン Ｒゝ １−アザビシクロ 〔３， ３゜ ３〕 ウンデカン ・２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン式（１）及
び式０〕中、Ｒ５はあってもなくてもよい。

Ｒ５が存在する場合、その具体例としては、水素原子；
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の
低級アルキル基；メトキシメチル基、メトキシエチル基
等の炭素数１〜６のアルコキシ基が置換した低級アルキ
ル基；アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基等の低
級アルキル基が置換していてもよいアミノ基の置換した
低級アル牛ル基；保護されていてもよいカルボキシル基
が置換した低級アルキル基；カルバモイルメチル基、Ｎ
−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチル基等の低級アルキル基が置換していても
よいカルバモイル基の置換した低級アルキル基；シアノ
基が置換した低級アルキル基などが挙げられる。

また、Ｒ６としては、水素原子；塩素原子、フッ素原子
等のハロゲン原子：メチル基、エチル基等の低級Ｔルキ
ル基；低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイ
ル基の置換した低級Ｔルキル基；カルボキシル基；カル
ボニル基、低級アルコキシカルボニル基等の置換基を有
していてもＪいカルボニル基；ヒドロキシル基；イミノ
基；シアノ基；アミノ基、低級アルキル基が置換したア
ミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基：カルバ
モイル基、低級アルキル基が置換したカルバモイル基等
の置換基を有していてもよいカルバモイル基；メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ基などが挙げられる
。

なお、置換基Ｒ４がその中に不斉炭素原子を有する場合
、−数式（１）で表わされる本化合物には立体異性体が
存在することになる。例えば、不斉炭素原子が１個のば
あいには２種の立体異性体が生じるので、便宜上、以下
の記載においては一方を〔異性体Ａ〕、他方を〔異性体
Ｂ〕とした。

本発明化合物（１）は例えば次に示す方法■又は■に従
って製造することができる。

■ ２−フェニルスルフィニル体を経由すル合成法 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を
示し、Ｐｈはフェニル基を示し、賛は水素原子又はアル
カリ金属原子を示す〕 すなわち、カルバペネム誘導体（ｆｆ）を適当な溶媒中
にて酸化剤を用いて酸化してスルホキシド体（ＩＩＩ）
となし、次いで適当な溶媒中にてチオール化合物（ＩＶ
）との置換反応を行えば、本発明化合物（Ｉ）が得られ
る。

原料であるカルバペネム誘導体（ｎ）は公知の方法、例
えば特開昭５８−２６８８７号公報に記載の方法に従っ
て合成することができる。

まず、カルバペネム誘導体（ｆｆ）の酸化反応を行うが
、この反応に用いられる溶媒としては、ジクロルメタン
、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢
酸、ピリジン、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（以
下、単にＤＭＦという）、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド（以下、単にＤＭＳＯという）、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン（以下、単にＴＨＦと
いう）、水及びリン酸緩衝液等の、反応原料、生成物に
支障を来さない溶媒（混合溶媒も含む）が好適である。

本反応に用いられる酸化剤としては、例えば過安息香酸
、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、二酸化
セレン、オゾン又はメタ過ヨード酸ナトリウムなどが挙
げられ、特にｍ−クロロ過安息香酸が、スルホキシド体
（ＩＩＩ）が高収率で得られるた杓好ましい。

また、反応温度は一５０℃〜５０℃、特に−３０℃〜室
温が有利であり、反応時間は５分〜４時間であるが、通
常は３０分〜１時間で充分である。

次いで、得られたスルホキシド体（Ｉ［Ｉ）のチオール
化合物（ｒＶ）による置換反応を行う。

この置換反応において、チオール化合物（ｒＶ）は通常
スルホキシド体の１〜３当量、特に１〜２当量使用する
ことが好ましい。

本反応に用いられる溶媒としてはジクロルメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸、ピ
リジン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭ、ＳＯ，
アセトニトリル、ＴＨＦ、水及びリン酸緩衝液等の、反
応原料、生成物に支障を来さない溶媒（混合溶媒も含む
）が好適である。

反応温度は一り０℃〜室温、特に−３０℃〜０℃が好適
であり、反応時間は通常１５分〜２時間、特に３０分〜
１時間が好適である。

−数式（ｒＶ）のチオール体は塩基と共存させると反応
性に富み、良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿論
進行する。ここで、使用出来る塩基としては、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ［５，４゜０〕−７−ウンデセン（以下、Ｄ
ＢＵという）、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、
３−キヌクリジノール等の有機塩基、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の
無機塩基、カリウム−ｔ−ブトキサイド、ナトリウムメ
トキサイド等の金属アルコラード類が挙げられ、特にジ
イソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基が好適
に使用される。また、チオール化合物（ＩＶ）と塩基と
は当量で使用するのが好ましい。但し、チオール化合物
（ｒＶ）が酸付加塩である場合は、更に付加されている
酸を中和するに必要な量の塩基を加えることにより良好
な結果を得ることが出来る。

■　２−リン酸エステルを経由する合成法〔式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐｈ及びＭは前記と同じ意味を示
す〕 すなわち、カルバペネム誘導体（Ｖ）に適当な溶媒中で
塩基の存在下、ジフェニルホスホリルクロリドを反応さ
せて活性な中間体（ＶＴ）となし、次いで適当な溶媒中
で子オール化合物（■）との置換反応を行えば、本発明
化合物（Ｉ）が得られる。

まず、カルバペネム誘導体（Ｖ）にジフェニルホスホリ
ルクロリドを反応させるが、この反応は公知の方法、例
えば、）Ｉｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　（１９８４）　２
１゜２９５ｈｉｈ、　Ｄ、　Ｈ，等に記載の方法、ある
いはそれに準する方法に従って行うことができる。

この反応に用いられる溶媒としては、原料及び生成物に
悪影響を及ぼさないアセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳ○、
ＴＨＦ、ジクロルメタン、クロロホルム、アセトニトリ
ルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。

本反応で使用出来る塩基としては、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ。

Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、３−キヌクリジ
ノール等の有機塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリ
ウム−ｔ−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド等の
金属アルコラ−ｒ類が挙げられ、特にジイソプロピルエ
チルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基が好適に使用される。

また、反応温度は一り０℃〜室温、特に−４０℃〜０℃
が好適であり、反応時間は１５分〜８時間、特に３０分
〜４時間が好適である。

次いで、得られた中間体（ＶＩ）のチオール化合物（Ｉ
Ｖ）による置換反応を行うが、この際中間体（ＶＩ）を
単離してから置換反応を行うこともできるが、単離せず
にそのままで置換反応を行ってもよい。

この置換反応において、チオール化合物（ＩＶ）は、通
常中間体（ＶＩ）の１〜２当量で使用することが好まし
い。

本反応に用いられる溶媒としては、上述のカルバペネム
誘導体（Ｖ）とジフェニルホスホリルクロリドとの反応
に使用されるのと同様な溶媒が挙げられるが、活性中間
体（ＶＩ）を単離せずに置換反応を行う場合には、カル
バペネム誘導体（Ｖ）とジフェニルホスホリルクロリド
との反応に用いたのと同一の溶媒を用いるのが好ましい
。

反応温度は一り０℃〜室温、特に−４０℃〜０℃が好適
であり、反応時間は３０分〜１日、特に１時間〜６時間
が好適である。

一般式（ＩＶ）のチオール体は塩基と共存させると反応
性に富み、良好な反応が進行するが、塩基なしでも勿論
進行する。ここで使用できる塩基としては前述の■の方
法において置換反応に用いたのと同様な塩基が挙げられ
るが、特にジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵが好適
に用いられる。

チオール化合物（ｒＶ）と塩基は当量で使用するのが好
ましいが、チオール化合物が酸付加塩である場合は、更
に付加されている酸を中和するに必要な量の塩基を加え
ることにより良好な結果を得ることが出来る。

また、本発明化合物（Ｉ）に保護基が有る場合には、所
望により保護基を脱離させることができる。脱離法とし
ては、水素添加による還元的分解、化学的還元、酸、塩
基又は酵素を用いた加水分解による方法などが挙げられ
る。

例えば、一般式（１）において、Ｒ２がエステル残基、
例えば、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベンズヒ
ドリル基もしくは２−ナフチルメチル基である場合には
、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の公知の金属
触媒を用いて接触還元することにより、脱保護し、一般
式（Ｉ）でＣＤＯＲ”がカルボキシル基又はカルボキシ
レートアニオンであるカルバペネム誘導体とすることが
出来る。ここで、反応溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ
、緩衝液（混合溶媒も含む）等が用いられ、好適には含
水ジオキサン、リン酸緩衝液とＴＨＦとの混合溶媒など
が用いられる。反応は、例えば１〜４気圧の水素圧下に
て、好適には１０〜３０℃の温度下、通常３０分〜１６
時間、好ましくは１０分〜１時間行うのが好ましい。

また、一般式（Ｉ）のＲ２がｐ−ニトロベンジル基であ
る場合には、ＴＨＦ、ジオキサンなどの水溶性有機溶媒
中で、塩化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させるこ
とにより、更にＲ２がアリル基である場合には、ＴＨＦ
、ジクロルメタンなどの非プロトン性溶媒中で、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリフ
ェニルホスフィン及び２−エチルヘキサン酸を反応させ
ることにより、一般式（Ｉ）でＣＯＯＲ２がカルボキシ
ル基又はカルホキシレー）７ニオンであるカルバペネム
誘導体を得ることが出来る。

本発明化合物（Ｉ）のうち、カルボキシル基が保護され
た化合物の中には、その物性によっては単離精製しにく
いものがあるが、最終的に一般式（Ｉ）中ＣＯＯＲ２が
カルボキシル基もしくはカルボキシレートアニオンであ
る化合物の製造を目的とする場合には、中間のカルボキ
シ保護成績体を単離することなく、同一反応容器中で、
もしくは簡単な通常の後処理を施した後、保護基を脱離
させれば良好な結果が得られる場合がある。これは、特
に大量の目的物を製造する場合には、煩雑な作業もなく
、収率、品質の点でも優れた簡便な方法である。本発明
化合物（Ｉ）は通常の単離手段、即ち、抽出機濃縮し、
更に必要により再結晶、再沈澱、カラムクロマトグラフ
ィーなどによって精製することが出来る。また、一般式
（Ｉ）の化合物は結晶化することによって高純度のもの
が得られ、この目的の為に塩とすることにより好ましい
結果が得られる。その際、塩としては必ずしも無毒性酸
付加塩である必要はなく、毒性のある塩として結晶化し
、精製の後、酸を除去するかもしくは薬理学上許容され
る塩に変換して目的化合物を純度良く得ることが出来る
。

また、体内で代謝されるエステル類を製造するニハ、ペ
ニシリン類、セファロスポリン類に於ける方法に準じて
、一般弐Ｎ）に於けるＣ０ＯＲ’のＲ２としてあらかじ
め入れておくか、又はカルボキシル基あるいはカルボキ
シレートアニオンの化合物をエステル化すれば良い。

本発明化合物（Ｉ）は薬理学的に許容される塩として用
いてもよく、その塩としては例えば、ナトリウム、カリ
ウム、アルミニウム、マグネシウム等の金属塩；アルキ
ルハライド、アルコキシハライド、カルバモイルアルキ
ルハライド、置換カルバモイルアルキルハライド等との
アンモニウム塩；トリエチルアミン、プロ力イン、ベン
ジルアミン等とのアミン塩；ペニシリン類やセファロス
ポリン類の塩形成に用いられる他のアミン類などとの無
毒性塩が挙げられるが、特にす）　ＩＪウム塩、カリウ
ム塩が好ましい。また、本発明のカルバペネム誘導体に
は塩基性基が存在するので、医薬品として許容される酸
付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの
鉱酸あるいは酢酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩類とすること
も出来る。

特に好適な塩としては、塩酸塩、硫酸塩を挙げることが
できる。また、本発明化合物（Ｉ）は溶媒和したもので
もよく、例えば水和物としてもよい。

本発明化合物（Ｉ）は慣用される製剤用担体、安定化剤
、溶解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で医薬用製剤
とすることが出来る。投与は錠剤、火剤、カプセル剤、
顆粒剤などの経口投与あるいは静注、筋注剤、半開等の
非経口投与の種々の方法があるが、静脈注射が好ましい
。投与量は通常成人１日２５０■〜３０００■であり、
これを数回に分割投与するが、年齢、性別、症状により
適宜増減することが出来る。

〔発明の効果〕

本発明のカルバペネム誘導体は新規な化合物であり、物
理化学的安定性及びβ−ラクタマーゼ等の酵素に対する
安定性に優れ、且つペニシリン系やセファロスポリン系
の抗生物質の耐性菌に対しても抗菌活性を有し、ヒト及
び動物の感染症の予防及び治療剤として極めて有用なも
のである。

〔実施例〕

以下、参考例及び実施例により、本発明を更に説明する
。

参考例１ ３−メルカプトキヌクリジン： 〔式中、Ｐｈは前記と同じ意味を有する〕１）トリフェ
ニルホスフィン６．４７ｇを乾燥テトラヒドロフラン１
５ｍ１！に溶解し、−２０℃でジエチルアゾジカルポキ
シレー）　３．７８ｍｆのテトラヒドロフラン溶液を滴
下し、１５分後間温度で３−ヒドロキシキヌクリジン１
．９１ｇを加え、更にチオ安息香酸２．６５ｍＮのテト
ラヒドロフラン溶液をアルゴン気流下、滴下し室温に戻
して１時間攪拌反応した。

反応液を濃縮後、ベンゼンを加え析出固体を濾去、残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し
黄色シロップ状の３−ベンゾイルチオキヌクリジン３．
９１ｇを定量的に得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｆｆ）δｐｐｍ　：　１．０
−２．２　（５Ｈ，ｍ）２、５−４．０（７Ｈ，ｍ） ７、３−７．７　（３）１．　ｍ） ７、９２　（２Ｈ，ｄ） ２）１）で得られた３−ベンゾイルチオキヌクリジン２
．０９ｇをエタノール５０ｍｆに溶解し、水冷上攪拌し
、濃アンモニア水１５ｍ１！を滴下し、室温でアルゴン
気流下−晩反応した。反応液を濃縮後、ベンゼンを加え
析出した固体を濾去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、黄色油状の標題化合物１．０９ｇ
を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ’　、）６２９ｍ　：　１．
０−２．４（５８，ｍ）２、４−３．６　（７）１．　
ｍ） 参考例２ ６−ｃｉｓ−メルカプト−２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−アザビシクロ〔２２，２］オク
タン： Ｃ式中、ＰＮＺはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基を示す〕 １）トリフェニルホスフィン０．８６２ｇのテトラヒド
ロフラン３ｉ溶液に一２０℃でジエチルアゾジカルボキ
シレート０．５５７ｇのテトラヒドロフラン２社溶液を
滴下し、２−ベンジル−６−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ−
２−アザビシクロＣ２，２，２］オクタンＣＲ０Ｆ、　
Ｂｏｒｎｅ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　Ｃｈａｍ。

１０、２４１　（１９７３）１０．４３５ｇのテトラヒ
ドロフランｌが溶液を同温下で加え、更に、チオ安息香
酸０、４１７ｇのテトラヒドロフラン２艷溶液を加えた
後室温で４０分攪拌した。濃縮後ベンゼンを加え析出物
を除き、重曹水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ベンゼン：酢酸エチルエステル−４９：ｌ）
により精製し、６−ｃｉｓ−ベンゾイルチオ−２−ベン
ジル−２−アザビシクロ（２，２，２コオクタンを黄褐
色シロップで定量的に得た。

’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＩＪいδｐｐｍ：Ｌ、Ｏ−２．
０（７Ｈ，ｍ）２、０−３．０　（３Ｈ，ｍ） ３、８５　（２Ｈ，ｄ） ４、０−４．４　（１８，ｍ） ７、１−７．８　（８１（、ｍ） ７、８−８．０　（２）１．　ｍ＞ ２）■）で得られた６−ｃｉｓ−ベンゾイルチオ−２−
ベンジル−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン０
．６７６ｇをジクロルメタン１０ｍ１！に溶解し、水冷
攪拌下ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド０
．６４７ｇを加えた後、室温で一晩反応した。

水洗、乾燥、留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ベンゼン：酢酸エチルエステル＝９９：１）より
精製し黄色シロップの６−ｃｉｓ−ベンゾイルチオ−２
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−アザ
ビシクロＣ２，２゜２〕オクタン０．５４１ｇ　（７１
％）を得た。

夏Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣｆ　、）　δＰｒｙｍ　　：　　
１．２−２．２　（７Ｈ，ｍ）２、３−２．６　（２Ｈ
，ｂｒ、　ｓ）３、９−４．４　（２）１．　ｍ） ５、３３　（２８，ｑ＞ ７、３−７．８　（５１（、ｍ） ７、９６　（２）１．　ｄ） ８、２８　（２Ｈ，ｄ） ３）２）で得られた６−ｃｉｓ−ベンゾイルチオ−２（
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−アザビシ
クロＣ２，２，２］オクタン０．５４Ｌｇにエタノール
１５１ａｉ２テトラヒドロフラン４ｄを加えアルゴン雰
囲気下氷冷してアンモニア水３ｄを加え、室温で一晩反
応した。１０％塩酸で中和した後、有機溶媒を留去し、
クロロホルムで抽圧し、乾燥、留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチルエステル
＝４９：１）より精製し、淡黄色シロップの８に類化合
物０．３１ｇ（７９％）を得た。

’Ｉｆ−ＮＭＩＩ　（（”ＤｆＪ　りδｐｐｒｎ　：　
１．２−２．６　（７）１．　ｍ＞３、２−３．６　（
３Ｈ，ｍ） ３、８−４．０　（Ｉｔ（、ｍ） ５、２２　（２）１．　ｓ） ７、５０　（２）ｆ、　ｃ。

８、２２　（２）１．　ｄ） 参考例３ ３−メルカプト−２−メチルキヌクリジン：１）　　ト
リフェニルホスフィン３．０３ｇのテトラヒドロフラン
１０ｄ溶液に一２０℃でジエチルアゾジカルボキシレー
ト１．９６ｇのテトラヒドロフラン５−溶液を滴下し、
次いで２〜メチル−３−ヒドロキシキヌクリジン１．０
Ｓ　ｇのテトラヒドロフラン３ｄ溶液を同温下で加え、
更にチオ安息香酸１．４５ｇのテトラヒドロフランｌロ
ー溶液を加えた後、室温で８時間攪拌した。濃縮後ベン
ゼンを加え、析出固体を除き、重曹水で洗浄後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝４９　：　ｌ）より精製し、黄色シロップの３−
ベンゾイルチオ−２−メチルキヌクリジン０．５６３ｇ
を得た。

）１−ＮＭＲ（ＣＤＣ７！、）δｐｐｍ　：　１．３０
　（３Ｈ，ｄ＞１、４−２．１　（５Ｈ，ｍ） ２、７−３．２　（４ｆｌ、　ｍ） ３、３−３．８　（ＬＨ，ｍ） ４、０−４．３　（ｌ）Ｉ、　ｍ） ７、３−７．７　（３Ｈ，ｍ） ８、００　（２Ｈ，ｄ） ２）１）で得られた３−ベンゾイルチオ−２−メチルキ
ヌクリジン５６３　ｍｇをエタノール２０ｍｆ！に溶解
し、水冷アルゴン雰囲気下、濃アンモニア水１５−を加
えた後、室温で一晩、密栓をして反応した。濃縮後、水
を加え、クロロホルムで抽出（塩析）し乾燥、濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝９７：３）より精製し、淡褐色オイルとし
て標題化合物２０７ｍ１ｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｔｎ　：　１．３
０　（３）１．　ｄ）１、０−２．１　（５ｆｔ、　ｍ
） ２、５−３．６　（６Ｈ，ｒｎ） 実施例１ （１Ｒ、５５，６Ｓ、８Ｒ）−２−［：（キヌクリジン
−３−イル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： 以下余白 １）　　ｐ−二トロベンジル（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ。

８Ｒ）−２−（フェニルスルフィニル）−６（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレート２１０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｄ、アセ
トニトリル２−１Ｄ２−１Ｄ、５艷の混合溶媒に溶解し
、アルゴン気流下−４０℃で３−メルカプトキヌクリジ
ン（参考例１）１３４■を加え、同温度で１０分間反応
した。

反応液にｎ−ヘキサンを加えて洗浄後、上清液を除き、
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、淡黄色のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ、，５３，６
３，８Ｒ）−２−［（キヌクリジン−３−イル）チオ］
　−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバ
ペネム−３−カルボキシレート１８８ｍｇを得た。

’　Ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＩＪ！　、）δｐｐｍ　：　１
．２１　（３ｆｔ、　ｄ）１、３１　（３Ｈ，ｄ） １．０−２．２　（５Ｈ，ｍ） ２、２−４．４（１１）１．　ｍ） ５、３８　（２Ｈ，ｑ＞ ７、６８　（２Ｈ，ｄ） ８−２１　（２Ｈ，ｄ） ２）１）で得られたｐ−ニトロベンジル（ＩＲ１５Ｓ、
６Ｓ、８Ｒ）−２−Ｃ（キヌクリジン−３−イル）チオ
）−６−（１−ヒドロキンエチル）−１−メチルカルバ
ペネム−３−カルボキシレート１８８　ｍｇをテトラヒ
ドロフラン７−、リン酸緩衝液７−に溶解し、１０％Ｐ
ｄ−ＣＩ　００　ｍｇを加え４気圧の水素雰囲気下、室
温で１５分間振とうした。触媒を濾去し、テトラヒドロ
フランを留去したのち、残渣をダイヤイオンＨＰ−２０
（日本錬水株式会社）、次いでＨＰＬＣで精製すること
により、標題化合物の異性体Ａ１９■、異性体８２１　
ｍｇを得た。

異性体Ａ ’）Ｉ−ＮＭＲ（０２０）δｐｐｍ　：　１．２４（３
Ｈ，ｄ）１、３２　（３）１．　ｄ） １．８２−１．９２　（１）１．　ｍ＞２、００−２．
１０　（１８，ｍ） ２、１３−２．２５　（２）１．　ｍ）２．３５−２．
４．５　（ＬＨ，ｍ） ３、０８　（ＩＩ（、ｄｑ） ３、００−３．４５　（５８，ｍ） ３、５０　（１）１．　ｄｄ） ３．７５−３．８５　（２ｆｔ、　ｍ）４、２２−４．
３１　（２Ｈ，ｍ） 異性体Ｂ ’Ｈ−ＮＭＲ（０，０）δｐｐｍ　： １、２４　（３Ｈ，ｄ） １、３２　（３Ｈ，ｄ） １、９１−２．００　（ＬＨ，ｍ） ２、０１−２．１１　（Ｉｔ（、［１１）２、１１−２
．２０　（ＬＨ，ｍ） ２、２６−２．３６　（ＬＨ，ｍ） ２、３８−２．４２　（ＬＨ，ｍ） ３、２７−４．００　（５Ｈ，ｍ） ３、４１−３．４８　（ＬＨ，ｍ） ３、５０　（ｌＨ，ｄｄ） ３、７６−３．８４　（２Ｈ，ｍ） ４、２３−４．３１　（２Ｈ，ｍ） 実施例２ （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）−２〜〔（１−メチルキス
クリジニウム−３−イル）チオ〕−６＝（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ
レート： 実施例１１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ、５
Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）−２−［（キヌクリジン−３−イル）
チオＥ　−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート２１６ｍｇをアセ
トン２艷に溶解し、ヨードメチル０．２７６ｍｆ！を加
え、５℃で一晩攪拌した。

反応液を濃縮後、ヘキサン、エーテルで洗浄し、ＴＨＦ
　７ｎｊ’及び、Ｍ／１５リン酸緩衝波緩衝液７．０）
７−１１０％Ｐｄ−ＣＩ　００℃ｇを加え、４ｋｇ／ｌ
ｏ”の水素雰囲気下室温で、１５分間接接触光を行った
。

触媒を濾去し、濾液を濃縮後、濃縮液をダイアイオンＨ
Ｐ−２０（３０ｄ）のカラムクロマトグラフィーに付し
、水、次いで５％ＴＨＦ−水で溶出した。

５％ＴＨＦの溶出画分を減圧下濃縮した。濃縮液をＨＰ
ＬＣにて精製し、異性体Ａ　４２．４１ｇ　１異性体８
３７、７■を無色固体として得た。

異性体Ａ ’　Ｈ−ＮＭＲ（０２０）δｐｐｍ　：　１．２４（３
Ｈ，ｄ）１、３２　（３日、　ｄ） １、９０−２．００　（ＬＨ，ｍ） ２、０５−２．１５　（ＬＨ，ｍ） ２、２０−２．３０　（２Ｈ，ｍ） ２、４０−２．５０　（ＩＨ，ｍ） ３、０３　（３Ｈ，ｓ） ３、２０−３．２８　（ＬＨ，ｍ） ３、３５−３．５５　（６Ｈ，ｍ＞ ３、８０−３．９５　（２Ｈ，ｍ＞ ４、２０−４．３０　（２ｆｔ、　ｍ）異性体Ｂ ’　Ｈ−ＮＭＲ（０，０）δｐｐｍ　：　１．２４　（
３８，ｄ）１、３３　（３日、　ｄ＞ ２、００−２．１０　（ＬＨ，ｍ） ２、１０−２゜１８　（ＬＨ，ｍ） ２、１８−２．２８　（ｌｆｔ、　ｍ）２、３２−２．
４２　（ＬＨ，ｍ） ２、４２−２．８２（ＩＨ，ｍ） ３、０２　（３Ｈ，ｓ） ３、２５−３．３５　（Ｅ、　ｍ ３、３８−３．５４　（５Ｈ，ｍ ３、５４−３．６３　（ＬＨ，ｍ ３、８２−３．９５　（２）１　ｍ ４、２４−４．３３　（２Ｂ、　ｍ 実施例３ （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）−２−［（２−アザビシク
ロ［２，２，２３オクタン−６−イル）チオ］　−６−
（１〜ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸： １）　　ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ。

８Ｒ）−２−（フェニルスルフィニル）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート１７５■をＴＨＦｌ、　５ｄ、アセトニト
リル１．５ｍｉ’、　ＤＭＳＯ０，４ｄに溶解し、アル
ゴン雰囲気下、−４０℃で６ｃｉｓ−メルカプト−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−アザビ
シクロ［２，２゜２〕オクタン（参考例２）２０６■、
キヌクリジン４１■を加え、同温度で２０分反応した。

反応液をｎ−ヘキサン−石油エーテルで洗浄後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル
エステル−９＝１）より精製し淡黄色アモルファスのｐ
−ニトロベンジル（１Ｒ、５Ｓ。

６Ｓ、　　８Ｒ，）　−２−Ｃ（２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−アザビシクロＣ２，２゜２〕
オクタン−６−イル）チオ）　　　６　　　Ｃ１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレート２３０■（９３％）を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　１．０−
２．５　（１５Ｈ，ｍ）３、０−３．８　（４Ｈ，ｍ） ４、０−４．５　（２Ｈ，０１） ５、２６　（２１（、ｓ） ５、３８　（２Ｈ，ｑ） ７、４−７．８　（４Ｈ，ｍ） ８．２４　（４Ｈ，ｄ） ２）１）で得られたｐ−ニトロベンジル（ＩＲ１５Ｓ、
６Ｓ、８Ｒ）−２−［（２−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−アザビシクロ〔２゜２．２〕オクタン
−６−イル）チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート２２０
■をＴＨＦ　？ｄ、リン酸緩衝液７　ｍｆ　（ｐｆ！７
，０．１　／　１５　Ｍ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ２
５０■を加え、水素雰囲気下、室温、４気圧で３０分間
振とうした。触媒を除き、ＴＨＦを留去した後、ダイヤ
イオンＨＰ−２０（３０艷、水−５％ＴＨＦ−水）より
精製後、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の異性体Ａ５ｍ
ｇ、異性体８８　ｍｇを得た。

異性体Ａ ’　Ｉｆ−ＮＭＲ（０，０）δｐｐｍ　：　１．２６　
（３）１．　ｄ）１、３２　（３Ｈ，ｄ） １、４８　（ＬＨ，ｄｄ） １．６５−１．７５　（ＬＨ，ｍ） １、７５−１．８５　（Ｉｆｔ、　ｍ）１、８５−１．
９０　（２Ｈ，ｍ） ２、０９　（ｂｒ、　ｓ） ２、３０−２．４０　（２Ｈ，ｍ） ３、２７　（２日、　ｄｄ） ３、３５−３．４５　（２Ｈ，ｍ） ３、５０　（ＩＨ，ｄｄ） ３、７０−３．８０　（［、ｍ） ４、２０−４．３０　（２Ｈ，ｍ） 異性体Ｂ ’Ｉｆ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ　：　１．２３　（
３Ｈ，ｄ）１、３３　（３Ｈ，ｄ） １、７０−１．８０　（ＬＨ，ｍ） １．８０−１．９０　（ＬＨ，ｍ） １．９０−２．００　（ＩＨ，ｍ） ２、０５−２．１５　（Ｉｔ（、ｍ） ２、２０−２．３０　（ＬＨ，ｍ） ２、３０−２．４０　（ｌｔｌ、　ｍ）３、２０−３．
４０　（２Ｈ，ｍ） ３、５０　（ＩＨ，ｄｄ） ３、６０−３．７０　（ＬＨ，ｍ） ３、７０−３．８０　（ＬＨ，ｍ） ４、２０−４．３０　（２Ｈ，ｍ） 実施例４ （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）−２−Ｃ（２−メチルキヌ
クリジン−３−イル）チオ］−６−（１ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： １）　　ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ、５Ｓ、６３゜８Ｒ
）−２−オキソ−１−メチルカルバペナムカルボキシレ
ート２１７■をアセトニトリル０．８−に溶解し、アル
ゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン８５■を０
℃でゆっくり加え、続いて、ジフェニルホスホリルクロ
リド１７７■をゆっくり加え、３０分同温で反応後、−
３５℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン８１■、
続いて３−メルカプト−２−メチルキヌクリジン（参考
例３）９９■を加え、同温で４０分反応した。濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝１９：１）より精製し、更に、クロロホル
ムを加え、重曹水で洗浄、乾燥、濃縮し、あわ状物質の
ｐ−ニトロベンジル（ＩＲ。

５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）＝２−　［（２−メチルキヌクリジ
ン−３−イル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート２７
５■（９２％）を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ口Ｃ１，）　　δＰｐＩＩＩ　　：
　　１．１−２．３（１４ｆｔ、ｍ）２、６−３．７　
（８）１．　ｍ） ４、１−４．４　（２Ｈ，ｍ） ５、３８　（２Ｈ，ｑ） ？、　７０　（２）１．　ｄ） ８、２４　（２Ｈ，ｄ） ２）１）で得られたｐ−ニトロベンジル（ＩＲ１５Ｓ、
６Ｓ、８Ｒ）−２−［（２−メチルキヌクリジン−３−
イル）チオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボキシレート２７５■をテ
トラヒドロフラン７ｍｌ。

リン酸ａｔ液７艷に溶解し、１０％Ｐｄ−［：　３００
■を加えて、水素雰囲気下、室温、４気圧で６０分間振
とうした。触媒を除き、テトラヒドロフランを留去した
のち、ダイヤイオン）ＩＰ−２０を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、次いでＨＰＬＣで精製し、異性体
Ａ３６ｍｇ、異性体８５４■を得た。

異性体Ａ ’Ｈ−１１ＭＲ（０２０）δｐｐｍ　：　１．２３　（
３Ｈ，ｄ）１、３２　（３Ｈ，ｄ） １、５７　（３Ｈ，ｄ） １、７５−１．８５　（ＬＨ，ｍ） ２、００−２．１（１（１１（、ｍ） ２、１０−２．２５　（２ｔｌ、　ｍ）２、３０−２．
４０　（ｌｆｔ、　ｍ）３３０−３．４０（ＬＨ，ｍ） ３、３５−３．５０　（２Ｈ，ＤＩ） ３、５０−３．６０　（２Ｈ，ｍ） ３、９０−４．００　（ＬＨ，ｍ） ４、１０−４．２０　（１１（、ｍ） ４、２０−４．３０　（２Ｈ，ｍ） 異性体Ｂ ’　Ｉｆ−ＮＭＲ（０，０）δｐｐｍ　：１、２２　（
３８，ｄ） １、３３　（３日、　ｄ） １、５１　（３１（、ｄ） １、８５−１．９５　（ＬＨ，ｍ） ２、１０−２．２０　（３Ｈ，ｍ） ２４５−２．５５（１）１．ｍ） ３、１８−３．２７　（ＩＨ，ｍ） ３、３５−３．５５　（４Ｈ，ｍ） ３．５５−３．６５　（ＬＨ，ｍ） ３．９０−３．９５　（ＬＨ，ｍ） ４．００−４．１０　（ＬＨ，ｍ） ４、２０−４．３０　（２Ｈ，ｍ） 以

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
   キル基又は保護されたヒドロキシ低級アルキル基を示し
   、ＣＯＯＲ＾２はカルボキシル基、カルボキシレートア
   ニオン又は保護されたカルボキシル基を示し、Ｒ＾３は
   水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾４は次の式（
   １）又は（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （ここでＲ＾５は何もないか、水素原子、置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していても
   よいカルバモイル基を、Ｒ＾６は水素原子、ハロゲン原
   子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、カルボ
   キシル基、置換基を有していてもよいカルボニル基、ヒ
   ドロキシル基、イミノ基、シアノ基、置換基を有してい
   てもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモ
   イル基又は低級アルコキシ基を示し、ｌ、ｍ及びｎはそ
   れぞれ１〜３の数を示す）で表わされる基を示す〕で表
   わされるカルバペネム誘導体又はその塩。 ２、Ｒ＾１が１−ヒドロキシエチル基である請求項１記
   載のカルバペネム誘導体。 ３、Ｒ＾１が１−ヒドロキシエチル基であり、５−、６
   −及び８−位の配置が（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）である請求
   項１記載のカルバペネム誘導体。 ４、Ｒ＾１が１−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ＾３が
   メチル基であり、１−、５−、６−及び８−位の配置が
   （１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）である請求項１記載のカル
   バペネム誘導体。