DE68923103T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichloro-Pyrimidin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichloro-Pyrimidin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein industriell vorteilhaftes Verfahren zum Herstellen von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin, das als ein Zwischenprodukt für Medikamente und landwirtschaftliche Chemikalien brauchbar ist.
- Zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin offenbaren die "Chemischen Berichte", Band 36, Nr. 1, Seiten 2227-2235 (1903) ein Verfahren, bei dem Malonylguanidin und Phosphoroxychlorid am Rückfluß (105-110ºC) umgesetzt werden, und die US-PS 3,991,190 (= FR-A-2-269 346) sowie das "Journal of the American Chemical Society", Band 73, Seiten 3011 bis 3012 (1951) offenbaren ein Verfahren, bei dem 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin und Phosphoroxychlorid am Rückfluß (105-110ºC) in Gegenwart von Dimethylanilin umgesetzt werden.
- Bei diesen konventionellen Verfahren werden jedoch große Mengen von Nebenprodukten gebildet, und die Ausbeute an dem erwünschten 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin ist gering. Deren Verbesserung war daher erwünscht.
- Die vorliegenden Erfinder haben festgestellt, daß das erwünschte Produkt in guter Ausbeute und in guter Reinheit hergestellt werden kann, indem man die Chlorierungsreaktion bei den konventionellen Verfahren bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC unter Mithilfe eines Lösungsmittels ausführt und das durch die Chlorierungsreaktion gebildete Nebenprodukt hydrolysiert. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellung gemacht.
- Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren, wie in Anspruch 1 definiert, zum Herstellen von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (im folgenden einfach als ADCP bezeichnet), umfassend das Umsetzen von 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin oder eines Salzes davon (im folgenden einfach als ADHP bezeichnet) mit Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Säure entfernenden Mittels.
- Die vorliegende Erfindung schafft weiter ein Verfahren, wie in Anspruch 2 definiert, zum Herstellen von ADCP, umfassend die obige Chlorierungsreaktion und die Hydrolyse von 4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl-phosphoramiddichlorid (im folgenden einfach als PPA bzeichnet), das als Nebenprodukt der Chlorierungsreaktion gebildet wird, um ADCP zu bilden, wodurch die Ausbeute an ADCP verbessert werden kann.
- Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf die bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.
- Bei der Ausführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist es üblich, ADHP, Phosphoroxychlorid und das Lösungsmittel zu vermischen und die Chlorierungsreaktion von ADHP (1. Stufe) bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC in Gegenwart eines Säure entfernenden Mittels auszuführen.
- Als erstes wird die Chlorierungsreaktion der ersten Stufe beschrieben.
- Als das in der vorliegenden Erfindung verwendbare Salz von 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin kann ein Salz eines Alkalimetalles oder eines Erdalkalimetalles, wie Natrium, Kalium oder Calcium, erwähnt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein solches Salz vorzugsweise benutzt.
- Es kann irgendein Lösungsmittel als das Lösungsmittel bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, solange es gegenüber Phosphoroxychlorid inert ist. Spezifisch können jedoch Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Benzonitril; aliphatische Kohlenwasserstoffe, die durch Halogenatome substituiert sein können, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Ethylendichlorid, 1,1-Dichlorpropan, Butylchlorid, n-Amylchlorid, n-Hexylchlorid, Hexan, Hexen, Heptan, Hepten, Octan und Octen; aromatische Kohlenwasserstoffe, die durch Halogenatome und/oder Alkylgruppen substituiert sein können, wie Benzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Toluol und Xylol; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat oder Butylacetat und Ether, wie Dibutylether, Butylethylether, Diphenylether und Dioxan erwähnt werden. Von diesen sind Nitrile und aliphatische Kohlenwasserstoffe, die durch Halogenatome substituiert sein können, als das Lösungsmittel bevorzugt. Ein Nitril oder ein Halogen-substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist bevorzugter. Acetonitril oder Ethylendichlorid sind am meisten bevorzugt.
- Das Säure entfernende Mittel in der vorliegenden Erfindung ist in der Lage, HCl, das als ein Nebenprodukt während der Chlorierungsreaktion der ersten Stufe gebildet wird, zu entfernen, ohne die Chlorierungsreaktion von ADHP mit Phosphoroxychlorid und die Hydrolyse von PPA zu hindern. Spezifisch kann das Säure entfernende Mittel eine basische Substanz sein, die Amine, wie Triethylamin, Diethylamin, Monochloramin, Ammoniak, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin, sowie Pyridine, wie Pyridin, Picolin und Lutidin, einschließt. Von diesen ist Triethylamin am meisten bevorzugt.
- Die Mengen der Reaktanten, des Lösungsmittels und der basischen Substanz, als dem Säure entfernenden Mittel, können nicht allgemein angegeben werden, weil diese in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen variieren. Es ist jedoch üblich, von 1 bis 7 Mole, vorzugsweise von 1,5 bis 4 Mole, von Phosphoroxychlorid, von 100 bis 2.000 ml, vorzugsweise von 200 bis 800 ml des Lösungsmittels, und von 0,1 bis 3 Molen, vorzugsweise von 0,25 bis 1 Mol, von der basischen Substanz pro Mol von ADHP einzusetzen. Liegen die Mengen außerhalb der obigen Bereiche, dann ergeben sich Nachteile derart, daß sich die Umsetzung verlangsamt, das Verfahren weniger wirtschaftlich ist oder die Reaktionsausführung schwierig wird.
- Die Chlorierungsreaktion der vorliegenden Erfindung wird üblicherweise bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC, vorzugsweise von 70 bis 90ºC, üblicherweise für eine Dauer von 0,5 bis 10 Stunden ausgeführt. Liegt die Reaktionstemperatur außerhalb des obigen Bereiches, dann ist die Umsetzung langsam, das Verfahren wird weniger wirtschaftlich, oder es bilden sich in beträchtlicher Menge Nebenprodukte, die schwierig abzutrennen sind.
- Das Produkt der Chlorierungsreaktion kann der Abtrennung von ADCP unterworfen werden, falls erforderlich. Es ist jedoch üblich, daß das Produkt der Hydrolyse der zweiten Stufe unterworfen wird.
- Im folgenden wird die Hydrolyse von PPA gemäß der zweiten Stufe beschrieben.
- Bei der Hydrolyse nach der vorliegenden Erfindung wird die Hydrolysereaktion (zweite Stufe) durch Einführen von Wasser in das Reaktionsprodukt der Chlorierungsreaktion der ersten Stufe ausgeführt.
- Das durch die Chlorierungsreaktion der ersten Stufe der vorliegenden Erfindung gebildete Reaktionsprodukt enthält üblicherweise ADCP als das erwünschte Produkt, PPA als das Hauptnebenprodukt, nicht umgesetztes Phosphoroxychlorid und das Lösungsmittel. Das nicht umgesetzte Phosphoroxychlorid kann durch Destillation unter verringertem Druck aus dem Reaktionsprodukt zurückgewonnen werden. Dieses Reaktionsprodukt kann aber auch ohne Ausführen einer solchen Destillation unter verringertem Druck in Wasser gegeben werden, um die Hydrolyse von PPA auszuführen. Diese Hydrolysereaktion ist eine Reaktion zur Bildung von ADCP, Phosphorsäure und Chlorwasserstoffsäure durch die Hydrolyse von PPA. Selbst wenn Phosphoroxychlorid unter verringertem Druck aus dem Produkt der Chlorierungsreaktion abdestilliert wird, ist es üblich, daß eine geringe Menge Phosphoroxychlorid zurückbleibt. Wenn daher das Produkt der Chlorierungsreaktion mit Wasser vermischt wird, setzen sich Phosphoroxychlorid tind Wasser miteinander unter Bildung saurer Substanzen um, wie Phosphorsäure und Chlorwasserstoffsäure, wodurch die hydrolytische Reaktion von PPA als dem Hauptnebenprodukt erleichtert wird. Bei dieser hydrolytischen Reaktion wird PPA im Reaktionsprodukt in das erwünschte ADCP umgewandelt, während ADCP nicht beträchtlich zersetzt wird. Die Hydrolyse trägt daher zur Verbesserung und Reinheit der ADCP bei.
- Die Hydrolysereaktion der vorliegenden Erfindung wird üblicherweise bei einer Temperatur von 30 bis 70ºC, vorzugsweise von 40 bis 60ºC, für eine Dauer von 0,5 bis 12 Stunden ausgeführt. Liegt die Reaktionstemperatur außerhalb des obigen Bereiches, dann gibt es Schwierigkeiten der Art, daß die Umsetzung langsam verläuft, das Verfahren weniger wirtschaftlich ist oder das erwünschte ADCP hydrolysiert wird, was zur Verschlechterung der Ausbeute und Reinheit von ADCP führt. Wird eine basische Substanz als das Säure entfernende Mittel benutzt, dann verbleibt üblicherweise eine geringe Menge der basischen Substanz im Produkt der Chlorierungsreaktion. Eine solche basische Substanz beeinflußt die Hydrolysereaktion jedoch nicht sehr.
- Das bei der Chlorierungsstufe der vorliegenden Erfindung benutzte Lösungsmittel kann nach der Chlorierung, vor der Hydrolysereaktion, zurückgewonnen werden. Es kann jedoch auch nach Abschluß der Hydrolyse zurückgewonnen werden. Nach Abschluß der Hydrolyse wird die erhaltene Aufschlämmung filtriert, mit Wasser gewaschen und in einer üblichen Weise getrocknet, um ADCP zu erhalten.
- Das nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene ADCP kann zum Beispiel mit einem Alkalimetallmethoxid nach einem üblichen Verfahren in Gegenwart eines richtigen Lösungsmittels umgesetzt werden, um 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidin in guter Ausbeute und hoher Reinheit zu erhalten.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist industriell vorteilhaft, nicht nur weil durch Unterdrücken der Bildung von Nebenprodukten und durch Umwandeln von PPA als dem Hauptnebenprodukt in ADCP das ADCP in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden kann, sondern auch wegen der folgenden Vorteile vom Standpunkt der Reaktionsausführung und der Aufarbeitung.
- (1) Durch Einsatz des Lösungsmittels bei der Chlorierung kann die Menge von Phosphoroxychlorid, das relativ teuer und schwierig zu handhaben ist, verringert werden. Weiter kann die Rückgewinnung nicht umgesetzten Phosphoroxychlorids weggelassen oder vereinfacht werden.
- (2) Durch Einsetzen des Lösungsmittels bei der Chlorierung ist es möglich, das Verstopfen des Tropfeinlasses für eine basische Substanz zu vermeiden, wenn die basische Substanz als das Säure entfernende Mittel benutzt wird.
- (3) Durch Einsetzen des Lösungsmittels bei der Chlorierung kann die Regelung der optimalen Temperatur für die Chlorierung leicht ausgeführt werden, wodurch die Bildung von Nebenprodukten, die schwierig abtrennbar sind, unterdrückt und eine mühsame Reinigungsoperation vermieden werden kann.
- (4) Das für die Chlorierung eingesetzte Lösungsmittel kann nach einem üblichen, einfachen Verfahren zurückgewonnen werden.
- Im folgenden wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben.
- In einen 500 ml fassenden Vierhalskolben, der mit Rührer, Thermometer, Kühler und Tropftrichter ausgerüstet war, wurden 100 ml Ethylendichlorid, 95,9 g Phosphoroxychlorid (POCl&sub3; und 48,7 g von Natrium-2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin (SDHP), enthaltend 23,5% Natriumchlorid, bei Raumtemperatur eingefüllt. Die Mischung wurde auf 82ºC erhitzt, und es wurden 25,3 g Triethylamin und 24 ml Ethylendichlorid tropfenweise über eine Dauer von 60 Minuten hinzugegeben. Dann setzte man die Mischung am Rückfluß (82-84ºC) 2 Stunden lang um. Das Reaktionsprodukt wurde durch Flüssigkeits-Chromatographie analysiert, und es wurde festgestellt, daß es 73,4% 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und 20,4% 4,6-Dichlor-2-pyrimidinylphosphoramiddichlorid und anderes enthielt.
- Das bei der Chlorierungsreaktion erhaltene Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und in 400 ml Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde bei 50ºC 3 Stunden lang zur Hydrolyse gerührt, und die erhaltene Aufschlämmung filtriert. Aus dem Filtrat wurden 99 ml Ethylendichlorid zurückgewonnen. Der durch Filtration erhaltene Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und es wurden 33,7 g (Ausbeute: 82,2%, Reinheit: 91,5%) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin erhalten.
- In einen 500 ml fassenden Vierhalskolben, der mit Rührer, Thermometer, Kühler und Tropftrichter ausgerüstet war, wurden 80 ml Acetonitril, 76,8 g Phosphoroxychlorid (POCl&sub3;) und 40,3 g von Natrium-2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin (SDHP), enthaltend 26,0% Natriumchlorid, bei Raumtemperatur eingefüllt. Die Mischung wurde auf 78ºC erhitzt, und es wurden 15,2 g Triethylamin tropfenweise über eine Dauer von 1 Stunde und 20 Minuten hinzugegeben. Dann setzte man die Mischung am Rückfluß (78-82ºC) 1,5 Stunden lang um. Nach Abschluß der Umsetzung wurden Acetonitril und überschüssiges Phosphoroxychlorid durch Destillation unter verringertem Druck zurückgewonnen (zurückgewonnene Menge Acetonitril: 71,8 ml, zurückgewonnene Menge Phosphoroxychlorid: 13,7 g). Das Reaktionsprodukt wurde durch Flüssigkeits- Chromatographie analysiert, und es wurde festgestellt, daß es 69,2% 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und 22,7% 4,6-Dichlor-2-pyrimidinylphosphoramiddichlorid und anderes enthielt.
- Der Rest der Destillation unter verringertem Druck des Produktes der Chlorierungsreaktion wurde gekühlt, und es wurden 360 ml Eiswasser hinzugegeben. Die Mischung wurde bei einer Temperatur von 45 bis 50ºC 3 Stunden zur Hydrolyse gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert. Der durch Filtration erhaltene Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 27,3 g (Ausbeute: 83,2%, Reinheit: 92,4%) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin erhalten wurden.
- In einen 100 ml fassenden Vierhalskolben, der mit Rührer, Thermometer, Kühler und Tropftrichter ausgerüstet war, wurden 20 ml Acetonitril, 19,2 g Phosphoroxychlorid (POCl&sub3;) und 9,8g von Natrium-2-amino-4,6-dihydroxypyrimidin (SDHP), enthaltend 23,7% Natriumchlorid, bei Raumtemperatur eingefüllt. Die Mischung wurde auf 78ºC erhitzt, und es wurden 5,05 g Triethylamin tropfenweise über eine Dauer von 35 Minuten hinzugegeben. Dann setzte man die Mischung am Rückfluß (78-82ºC) 2,5 Stunden lang um. Nach Abschlaß der Umsetzung wurden Acetonitril und überschüssiges Phosphoroxychlorid durch Destillation unter verringertem Druck zurückgewonnen. Das Reaktionsprodukt wurde durch Flüssigkeits-Chromatographie analysiert, und es wurde festgestellt, daß es 61,9% 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und 30,4% 4,6- Dichlor-2-pyrimidinylphosphoramiddichlorid und anderes enthielt.
- Der aus der Chlorierung der ersten Stufe erhaltene Rest wurde abgekühlt, und es wurden 90 ml Eiswasser hinzugegeben. Die Mischung wurde bei einer Temperatur von 50ºC 3 Stunden zur Hydrolyse gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert. Der durch Filtration erhaltene Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6,9 g (Ausbeute: 84,2%, Reinheit: 94,8%) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin erhalten wurden.
- 7,0 g (Ausbeute: 85,3%, Reinheit: 93,6%) von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 hergestellt, ausgenommen, daß das Ausgangsmaterial zu 2- Amino-4,6-dihydroxypyrimidin geändert, und die Reaktionszeit für die Chlorierung zu 5 Stunden geändert wurde.
- 6,30 g (Ausbeute: 76,8%, Reinheit: 85,9%) von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 hergestellt, ausgenommen, daß kein Triethylamin benutzt wurde, die Chlorierungszeit zu 4 Stunden geändert und während der Umsetzung kontinuierlich Stickstoffgas in den Reaktor eingeführt wurde.
- Die Chlorierung und Hydrolyse wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 ausgeführt, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden. In Tabelle 1 waren die Reaktionsbedingungen für die Chlorierungsreaktion, und die Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse die gleichen, wie für die Chlorierung und Hydrolyse in Beispiel 3. Weiter sind die erhaltene Menge und die Ausbeute in Tabelle 1 die des Produktes der Hydrolyse. Tabelle 1 Beisp. Nr. Lösungsmittel Basische Substanz Reaktionsbedingungen erhaltene Menge Ausbeute (Reinheit %) Dioxan n-Butylether Rückflußtemperatur Bemerkungen: Chlorbenzol Ethylendichlorid Ethylacetat Triethylamin N,N-Dimethylanilin
Claims (9)
1. Verfahren zum Herstellen von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin durch Umsetzen von 2-
Amino-4,6-dihydroxypyrimidin oder seines Salzes mit Phosphoroxychlorid, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC in Gegenwart eines
Lösungsmittels und einer basischen Substanz, die ein Amin oder Pyridin ist, ausgeführt wird.
2. Verfahren zum Herstellen von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin durch Umsetzen von 2-
Amino-4,6-dihydroxypyrimidin oder seines Salzes mit Phosphoroxychlorid, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 100ºC in Gegenwart eines
Lösungsmittels und einer basischen Substanz, die ein Amin oder Pyridin einschließt, zur Bildung
von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und 4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl-phosphoramiddichlorid
ausgeführt wird, gefolgt von der Hydrolyse des 4,6-Dichlor-2-pyrimidinylphosphoramiddichlorid zur
Bildung von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin ein Salz von 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin als das
Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Umsetzung bei einer Temperatur von 70 bis 90ºC
ausgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Phosphoroxychlorid in einer Menge von 1 bis 7
Mole pro Mol des 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidins oder seines Salzes eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel mindestens eines ist, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Nitrilen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, die durch
Halogenatome substituiert sein können, aromatischen Kohlenwasserstoffen, die durch Halogenatome
und/oder Alkylgruppen substituiert sein können, Estern und Ethern.
7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel ein Nitril oder ein
Halogen-substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoff ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die basische Substanz Triethylamin ist.
9. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Hydrolyse bei einer Temperatur von 30 bis 70ºC
ausgeführt wird.
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