DE69735091T2

DE69735091T2 - Synergistische Gold enthaltende Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69735091T2
Application number: DE69735091T
Authority: DE
Inventors: Edward Richard Killara THOMAS
Original assignee: Psiron Ltd
Current assignee: Viralytics Ltd
Priority date: 1996-11-04
Filing date: 1997-11-04
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2017-11-05
Also published as: US20050267204A1; CN1130201C; DE69735091D1; EP0954321A1; CN1235550A; ATE315398T1; AUPO347396A0; HK1023515A1; KR20000053075A; ZA979906B; KR100662888B1; CA2270561A1; JP2001508042A; WO1998019683A1; US20020094973A1; ES2256878T3; EP0954321A4; EP0954321B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Goldverbindung in Kombination mit einem Corticosteroid aufweisen, und ihre Verwendung bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen.
Hintergrund der Erfindung
Die Effektivität von Goldverbindungen bei der Behandlung rheumatoider Arthritis ist seit den 1960-Jahren bekannt. In jüngeren Jahren wurden Goldkomplexe als therapeutische Mittel bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet, aber der exakte Mechanismus ist noch unbekannt. Die am meisten verwendeten Komplexe waren wasserlösliche parenteral verwendete Gold (Au(I))-Thiolate, wie zum Beispiel Aurothiomalat (Myocrisin^®) und Aurothioglucose (Solganol^®). Danach zeigten eine Anzahl von Alkylphosphin-Goldkomplexen eine antiarthritische Aktivität, wenn sie oral an Ratten mit adjuvanter Arthritis verabreicht wurden. Auranofin (1-Thio-β-D-glucopyranose-2,3,4,6-tetraacetato-S)-(triethylphosphin)-Au(I)) war unter den potentesten und effektivsten der getesteten Verbindungen, und wird nun bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis beim Menschen verwendet.
Goldverbindungen wurden auch intravenös und oral zur Behandlung von Asthma, Tuberkulose, Pemphigus vulgaris, verschiedenen Formen von Arthritis, Krebs und Infektionen verabreicht. Eine Behandlung mit Goldverbindungen war jedoch häufig von nicht annehmbaren und gelegentlich schwerwiegenden Nebenwirkungen begleitet.
Corticosteroide haben ebenfalls ähnliche therapeutische Anwendungen gefunden. Der Erfolg topischer Corticosteroide bei der Therapie von Entzündungen und proliferativer Erkrankungen der Haut haben zu einer starken Entwicklung neuer Corticosteroide seit ihrer ersten topischen Anwendung geführt. Eine Erhöhung der Wirksamkeit wurde durch chemische Modifikation des natürlichen Corticosteroids, Hydrocortison, erzielt, ohne genaue Kenntnis des Mechanismus der Wirkung von Corticosteroiden. Die Entwicklung wirksamerer Corticosteroide hat ihre Verwendung auf einen weiten Bereich von Hauterkrankungen erweitert, hat aber, insbesondere bei einer Langzeitverwendung, zu unerwünschten Wirkungen geführt. Aus der systemischen Verwendung von Corticosteroiden waren bereits systemische Wirkungen, wie zum Beispiel Hypothalamus-Hypophysen-Achsen-Depression bekannt. Lokale Nebenwirkungen nach einer topischen Anwendung wurden nur mit den stärkeren synthetischen Steroiden beobachtet.
Die üblichsten schwerwiegenden Nebenwirkungen topischer Corticosteroide sind ein Verdünnen der Haut, Striae und Telangiectasie. Während einer Langzeitbehandlung mit sehr starken Corticosteroiden werden entzündliche Zellen beeinträchtigt und die Proliferation von Keratinocyten und die Aktivität von Fibroblasten werden ebenfalls gehemmt.
Fibroblasten synthetisieren wichtige strukturelle und funktionelle Komponenten der Dermis, nämlich Collagen, Elastin und Glycosaminoglycane. Die Inhibierung von Keratinocyten-Proliferation führt zu einem Verdünnen der Epidermis. Obwohl die Wirkung auf die Epidermis gewöhnlich reversibel ist, kann die Dermis irreversibel beschädigt sein. Neuerdings fanden topische Formulierungen von organischen Goldkomplexen Verwendung bei der Behandlung von Hauterkrankungen, wie zum Beispiel Psoriasis. Das australische Patent Nr. 616 755 beschreibt die Verwendung einer topischen Formulierung von Auranofin in Kombination mit einem Corticosteroid bei der Behandlung lokaler entzündlicher Zustände, wie solchen, die mit Psoriasis verbunden sind. Insbesondere die Behandlung mit einer Formulierung, die Auranofin und Betamethasondipropionat umfasst, zeigte eine bemerkenswerte synergistische Wirkung im Vergleich zu den gleichen Konzentrationen der einzelnen Wirkstoffe. Die Feststellung, dass eine Goldverbindung mit einem Corticosteroid synergistisch wirken kann, ermöglichte die Verwendung beträchtlich geringerer Mengen von sowohl Goldverbindung als auch Corticosteroid in den Formulierungen, was eine wirksamere Therapie ermöglichte, während die allgemein bekannten mit der Verwen dung von Goldverbindungen oder Corticosteroiden allein verbundenen Nebenwirkungen vermieden wurden.
Dermatologische Erkrankungen werden häufig von Erscheinungen, die nicht nur eine Entzündung sind, begleitet. Psoriasis weist zum Beispiel auch eine Komponente einer zellularen Hyperproliferation (Hyperplasie) auf, deren Mechanismus von dem einer Entzündung grundsätzlich verschieden ist, und deshalb nicht notwendigerweise durch die topischen Gold/Corticosteroid-Formulierungen beeinträchtigt wird. Die entzündliche Komponente verschiedener dermatologischer Zustände kann von einer sehr milden bis zu einer sehr schweren reichen, was eine Variation in der Formulierung erfordert, insbesondere die Wahl eines Corticosteroids, das nicht nur eine effektive und geeignete Behandlung für die entzündliche Komponente ermöglicht, sondern auch eine differenzierte Wirkung bei dermatologischen Zuständen zeigt, bei denen eine zusätzliche Komponente, wie zum Beispiel zelluläre Hyperproliferation, vorliegt.
Andere Immun-, Autoimmun- und Infektionskrankheiten können ebenfalls von mehreren Symptomen begleitet sein, bei denen eine effektive Behandlung nur auf der Anzielung eines der Symptome der Erkrankung beruhen könnte, oder mehr als einer, abhängig von der behandelten Erkrankung und der Beurteilung des Patienten.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Feststellung, dass zwischen Corticosteroiden im Hinblick auf den Grad der Wirkungsverstärkung und die Art der verstärkten Wirkung bedeutende Unterschiede existieren, wenn sie mit einer Goldverbindung kombiniert werden. Das heißt, verschiedene Corticosteroide haben, wenn sie mit einer Goldverbindung kombiniert werden, nicht alle die erwartete Ähnlichkeit einer synergistischen Wirkung gegen Entzündungen und zeigen auch verschiedene synergistische Wirkungen im Hinblick auf Entzündung und Hyperplasie. In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wirken bestimmte Corticosteroide mit der Goldverbindung synergistisch, um eine stärkere Wirkung auf die inflammatorische Komponente einer Erkrankung, wie zum Beispiel Psoriasis, auszuüben, während andere Corticosteroide zu Zusammensetzungen mit bevorzugten Wirkungen auf zelluläre Hyperproliferation führen. Es wird angenommen, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch für die Behandlung einer Vielzahl von systemischen, gewebespezifischen oder lokalisierten Immun-, Autoimmun- und inflammatorischen Erkrankungen wirksam verwendet werden können.
Zusammenfassung der Erfindung
Nach einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Goldverbindung und ein aus Fluocinolonacetonid und Mometasonfuroat ausgewähltes Corticosteroid in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Bindemittel, Adjuvans oder Lösungsmittel aufweist.
Die Zusammensetzung des ersten Aspekts kann zur systemischen Verabreichung, oralen Verabreichung, lokalen Anwendung oder topischen Anwendung oder für eine Verabreichung durch intraartikuläre Injektion formuliert sein.
Nach einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Produkte, die ein aus Fluocinolonacetonid und Hydrocortison ausgewähltes Corticosteroid und eine Goldverbindung enthalten, als Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder aufeinander folgende Anwendung zur Verminderung von epidermaler Hyperplasie bereit. Die epidermale Hyperplasie kann mit einer Psoriasis in Verbindung stehen.
Nach einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Produkte, die ein aus Fluocinolonacetonid und Mometasonfuroat ausgewähltes Corticosteroid und eine Goldverbindung enthalten, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Anwendung zur Verringerung von Entzündungen bereit.
Im dritten Aspekt kann die Entzündung auf eine Hauterkrankung begrenzt sein (bei einer Hauterkrankung verringert werden), die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Neurodermitis, Kontaktdermatitis, seborrhoischer Dermatitis und Psoriasis.
Nach einem vierten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (i) einem Corticosteroid, ausgewählt aus Fluocinolonacetonid und Hydrocortison, und (ii) einer Goldverbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung von epidermischer Hyperplasie. Die epidermische Hyperplasie kann mit Psoriasis verbunden sein.
Nach einem fünften Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von (i) einem Corticosteroid, ausgewählt aus Fluocinolonacetonid und Mometasonfuroat, und (ii) einer Goldverbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verminderung von Entzündungen.
Im fünften Aspekt kann die Entzündung mit Dermatitis oder Psoriasis verbunden sein. Die Dermatitis kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Neurodermitis, Kontaktdermatitis und seborrhoischer Dermatitis.
In der vorliegenden Erfindung ist die Goldverbindung vorzugsweise Auranofin. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäß verwendeten Goldverbindungen lipidlöslich. Insbesondere werden die verwendeten Goldverbindungen für eine topische Anwendung formuliert. Es ist jedoch einzusehen, dass systemische oder lokal verabreichte Zusammensetzungen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen, einschließlich von solchen, die durch Injektion, vorzugsweise intraartikulär, verabreicht werden. In dieser Hinsicht kann das Cortocosteroid zur oralen, topischen, systemischen oder lokalen Verabreichung formuliert sein.
Kurze Beschreibung der Figuren
1: Ist ein Histogramm, das die Wirkungen von Auranofin und Glucocorticoiden allein oder in Kombination auf eine TPA-induzierte epidermische Hyperplasie zeigt. BMD: Betamethasondipropionat; HYD: Hydrocortison; FA: Fluocinolonacetonid; MMF: Mometasonfuroat; AF: Auranofin. Die Striche zeigen die Standardabweichung vom Mittelwert (SEM).
2: Ist ein Histogramm, das die Wirkungen von Auranofin und Glucocorticoiden allein oder in Kombination auf eine TPA-induzierte entzündliche Zellinfiltration zeigt. BMD: Betamethasondipropionat; HYD: Hydrocortison; FA: Fluocinolonacetonid; MMF: Mometasonfuroat; AF: Auranofin. Die Striche zeigen die Standardabweichung vom Mittelwert (SEM).
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird ein TPA (12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat), Modell von Psoriasis, als Beispiel einer immun-vermittelten Erkrankung, die sowohl eine inflammatorische als auch eine zelluläre Hyperproliferationskomponente aufweist, verwendet, um die differenzierte Wirkung verschiedener Corticosteroide sowie die differenzierte Wirkung verschiedener Formulierungen aus einer Goldverbindung und einem Corticosteroid zu demonstrieren.
Obwohl Psoriasis bei von Menschen verschiedenen Tieren nicht auftritt, haben Untersuchungen gezeigt, dass die Anwendung von TPA eine entzündliche Reaktion mit einer Verdickung der Epidermis hervorruft, die Psoriasis in vielen Erscheinungen ähnelt. Es ruft epidermische Hyperplasie und eine inflammatorische Zellinfiltration in die Dermis hervor, wobei beide Merkmale auch für Psoriasis charakteristisch sind.
TPA erhöht die Aktivität des Phospholipase-C/Inosittriphosphat/Diacylglyzerin-Systems. Dieses System aktiviert den Protein-Kinase-C- und Arachidonsäureweg. Beide Systeme waren in der Pathogenese von Psoriasis verwickelt. Es wird angenommen, dass eine TPA-behandelte Maus ein geeignetes Modell für Psoriasis ist. Dieses Tiermodell wird verwendet, um differenzierte Wirkungen verschiedener Corticosteroide und die synergistischen Wirkungen von Zusammensetzungen, die eine Goldverbindung und ein Corticosteroid aufweisen, zu zeigen.
Es wurden drei Parameter gemessen: die Hautfaltendicke, die epidermische Hyperplasie und die inflammatorische Zellinfiltration in die Dermis. Diese Merkmale, insbesondere die zwei letzten, sind die Kennzeichen für Psoriasis. Es ist jedoch erwähnenswert, dass die gegenwärtigen Erkenntnisse Folgerungen aufweisen, die über eine bloße Behandlung von dermatologischen Krankheiten hinausgehen. Systemische oder gewebe-inflammatorische und hyperplastische Zustände können ebenfalls von einer Behandlung mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen profitieren.
Topische Corticosteroide
Topische Corticosteroide können nach ihrer Stärke gruppiert werden: schwach, mittel, stark und sehr stark. Ein Vasokonstruktionsversuch wird als beste Methode zur Beurteilung der Stärke verschiedener Präparate betrachtet. Es ist nicht bekannt, ob die Messung der Vasokonstruktion eine antiinflammatorische Aktivität vorhersagt. Andere Methoden zur Untersuchung, die verfügbar sind, umfassen klinische Versuche, Dermaldickenradiographie, Biopsie zur Beurteilung der epidermalen Verdünnung, und mitotische Inhibitions-Assays.
Eine geeignete klinische Richtschnur der relativen Stärken topischer Corticosteroidpräparate ist in Tabelle 1 angegeben, wobei die Rangordnung etwa die gleiche ist für Salben und Cremen. Die Präparate in jeder Gruppe sind nur annähernd gleich stark.
Tabelle 1 Richtschnur der klinischen Wirkungsstärke topischer Corticosteroide
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen mittels nicht beschränkender Beispiele näher beschrieben.
Beispiel 1: Tierbehandlung und Messmethoden
Materialien
Auranofin wurde freundlicherweise von Smith Kline and Beecham Pharmaceuticals, King of Prussia, Philadelphia, USA, zur Verfügung gestellt.
Alclometasondipropionat, Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Betamethason (als freier Alkohol) und Mometasonfuroat wurden freundlicherweise von Schering-Plough Pty. Ltd., Baulkham Hills, NSW, Australien, zur Verfügung gestellt.
Halcinonid, Hydrocortison und Triamcinolonacetonid wurden freundlicherweise von Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Pty. Ltd. zur Verfügung gestellt.
Dexamethason wurde freundlicherweise von Roussel Uclaf, Paris, Frankreich, zur Verfügung gestellt.
Fluocortolon-21-pivalat wurde freundlicherweise von Schering AG, Berlin, Deutschland, zur Verfügung gestellt.
12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat, Fluocinolonacetonid, Aluminiumkaliumsulfat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumiodat, Magnesiumsulfat, Eosin-Y, Phloxin, Calciumcarbonat, Formaldehyd-Essigsäure (17 M), Thymol, Xylol, Hämatoxylin und "Paraplast"-Gewebe einbettendes Medium wurden von Sigma Chemical Company, Castle Hill, NSW, Australien, erhalten.
Sorbolen-Creme A. P. F. wurde von Wille Laboratories, Carole Park, Queensland, Australien, erhalten.
Herstellung einer Auranofin-0,2%-Lösung
Auranofin (20 mg) wurde in 10 ml Aceton zum Erhalt einer Stärke von 0,2% gelöst. Auranofin-Lösung wurde für jedes Experiment frisch zubereitet.
Herstellung einer Auranofin-Salbe
Nach der nachstehend angegebenen Formulierung wurden verschiedene Stärken von Auranofin-Salben hergestellt.
Methoden der Tierbehandlung
Weibliche 6 bis 8 Wochen alte BALB/c-Mäuse wurden von der University of Sydney erhalten, und gemäß dem von der University of Sydney Animal Care and Ethics Committee anerkannten Behandlungsprotokoll behandelt.
Die Mäuse wurden in rostfreien Stahlkäfigen, mit 6 Mäusen pro Käfig, unter normalen Laboratoriumsbedingungen (Raumtemperatur bei etwa 22°C) mindestens 7 Tage vor den Versuchen zur Akklimatisierung untergebracht. Während der Versuchsperiode wurden Nahrung und Wasser ad libitum ermöglicht. Die Rücken der Mäuse wurden zwei Tage vor jeder Behandlung mit einem elektrischen Scherer rasiert und nur die Mäuse, die kein Wiederwachstum der Haare zeigen, wurden verwendet (d.h. die Mäuse in der Ruhephase des Haarwachstumszyklus wurden ausgewählt). Während der Behandlung wurden die Mäuse mit ihren Schwänzen gehalten und auf den Oberteil des Käfigs gegeben, so dass sie den Käfig greifen konnten und dort ruhten. Die Lösungen wurden auf einer Fläche von annähernd 2 cm × 2 cm auf dem rasierten Rücken der Mäuse appliziert unter Verwendung eines "Pipetman" zum Auftragen der Lösung. Wenn Auranofin-Salbe oder Salbenbasis verabreicht wurde, wurde die Menge unter Verwendung eines Mikrospatels, der an einem Ende gewellt war, standardisiert, und die Salbe wurde dann auf den Rücken gegeben und der Überschuss mit einem anderen Mikrospatel entfernt und zweimal am Tag sparsam aufgebracht. Nach einer bestimmten Zeit wurden die Mäuse routinemäßig durch Halsdislokation zwischen 9:00 Uhr und 11:00 Uhr getötet, um Variationen aufgrund eines circadianischen Rhythmus zu vermeiden, und eine Fläche (1 cm × 1 cm) wurde aus dem Zentrum der behandelten Fläche mittels Skalpell und Schere ausgeschnitten. Der Rest des Gewebes wurde durch Verbrennen entsorgt. Die Gewebe wurden dann fixiert, eingebettet, geschnitten und gefärbt.
Methoden zur Herstellung von Hautschnitten
Die Methode zur Herstellung von Hautschnitten wurde einer vom Department of Pathology, University of Sydney, entwickelten Methode angepasst und zeigte sich als erfolgreich.
Fixierung, Einbetten, Schnittbildung und Anfärbung
Es wurden Standardherstellungsverfahren verwendet. Das Gewebe wurde in 10% gepuffertem Formalin 24 Stunden lang fixiert, mit Leitungswasser 10 Minuten lang gewaschen und dann in einem automatischen Gewebeprozessor (Tissue-Tek VIP 200) verarbeitet. In dem automatischen Gewebeprozessor wurde das Gewebe in abgestuften Reihen aus Alkohol und Xylol bei Raumtemperatur dehydratisiert, und wurde dann mit 4 Chargen von Paraffinwachs ("Paraplast"-Gewebe-Anbringungsmedium) bei 60°C infiltriert. Es wurde schließlich in frischem Paraffinwachs eingebettet.
5 μm dicke Schnitte wurden an einem American Optical Spencer "820"-Mikrotom geschnitten. Die Schnitte wurden dann auf reine Mikroskop-Objektträger unter Verwendung von Holzleim ("Selleys"-Aquadhere, 1:100-Verdünnung mit Wasser) als Kleber angebracht, und wurden in einem Ofen bei 44°C mindestens 2 Stunden lang (üblicherweise über Nacht) trocknen gelassen.
Nach Blaufärben der Schnitte in der Scott's Blaufärbungslösung wurden sie unter dem Mikroskop untersucht, um festzustellen, dass die Kerne klar angefärbt und das Cytoplasma nicht angefärbt war.
Messung der Hautfaltendicke
Die Rückenhaut von rasierten Mäusen wurde gefaltet und unter Verwendung einer "Etalon"-Mikrometerschraube gemessen. Für jede Maus wurde eine Messung vorgenommen.
Messung der Epidermisdicke
Die Epidermisdicke wurde durch Bildanalyse bestimmt. Dieses Bildanalysensystem war ein Minicomputer (Tracor Northern TN8500), der an ein Lichtmikroskop (Zeiss Axioplan) und einen Camcorder (Sony DXC-3000P) angebracht war. Die Schnitte wurden aus jedem Gewebeblock entnommen und in fixierten Intervallen wurden von jedem Schnitt 20 Mes sungen durchgeführt. Der Mittelwert der 20 Messungen wurde festgestellt und als Wert für jede Maus eingegeben. Es wurde der Mittelwert und SEM für die sechs Mäuse in jeder Behandlungsgruppe berechnet.
Messung der Infiltration inflammatorischer Zellen
Die Infiltration inflammatorischer Zellen wurde mit dem gleichen Bildanalysesystem unter Verwendung des von dem in Paraffinwachs oder Spurr's Harz eingebetteten Block von Mäusehaut entnommenen Schnittes bestimmt und mit Hämatoxylin und Eosin bzw. Toluidinblau angefärbt. Für jeden Schnitt wurden, wenn nicht anders angegeben, 10 Felder statistisch ausgewählt, und die Zelldichte pro mm² des Felds bestimmt. Es wurde der Mittelwert der 10 Felder erhalten und als Wert für jede Maus eingegeben. Für die sechs Mäuse in jeder Behandlungsgruppe wurde der Mittelwert und SEM berechnet.
Die Messung der inflammatorischen Zellinfiltration umfasste die Hintergrundwerte, die andere auf die gleiche Weise angefärbte Materialien in der Dermis umfassten. Der Anstieg, wenn überhaupt einer vorhanden ist, gibt jedoch die Wanderung von inflammatorischen Zellen wieder.
Behandlungsdaten
Die Inhibierung (in Prozent) des Arzneimittels bei TPA-induzierten Hautreaktionen (d.h. epidermische Hyperplasie, inflammatorische Zellinfiltration und Hautfaltendicke) wurde unter Verwendung der folgenden Formel berechnet:
Es wird allgemein gefunden, dass das Verhältnis zwischen der Dosis (oder Konzentration) und der Reaktion unter Verwendung der Michaelis Menton-Gleichung oder einer Variante davon, wie zum Beispiel der Hill-Gleichung, zufriedenstellend beschrieben werden kann. Dies ergibt Schätzwerte von (a) der Stärke, (b) der Effizienz oder des maximalen Effekts (E_max) und der Neigung der log-Konzentration-Reaktionskurve unter Verwendung des Hill-Koeffizienten (γ). Die Hill-Gleichung kann wie folgt angegeben werden: E = Emax × Cγ/IC50 γ + Cγ worin IC₅₀ die Arzneimittelkonzentration ist, die 50% der maximalen Reaktion hervorruft und E_max sich auf den durch das Arzneimittel hervorgerufenen maximalen Effekt bezieht und auch als Effizienz bezeichnet wird. Die Effizienz ist die Bestimmung der intrinsischen Fähigkeit eines Arzneimittels, eine Reaktion zu initiieren, wenn es die Rezeptorstellen einnimmt. Die Messung von E_max und von IC₅₀ (Stärke) sind klarerweise kritisch, wenn die Aktivität ähnlicher Arzneimittel verglichen wird. Der Hill-Koeffizient (γ) misst die Neigung der Dosis-Effekt-Kurve, die stark durch die Form der Kurve, die die Bindung des Arzneimittels an den Rezeptor beschreibt, beeinflusst werden kann. Für viele Arzneimittel liegt γ zwischen 0,6 und 1,5. Die Verwendung des Hill-Koeffizienten verbessert nicht nur die Übereinstimmung der Daten, sondern zeigt auch den Einfluss von Veränderungen in der Dosis oder der Konzentration auf die Reaktion an: Wenn γ zum Beispiel größer als 1 ist, ist die Neigung sehr steil, was bedeutet, dass eine deutliche Veränderung im Arzneimitteleffekt mit einer geringen Veränderung in der Dosis oder Konzentration des Arzneimittels verbunden ist. Wenn γ < 1 ist, so tritt andererseits bei einem flachen hyperbolischen Verhältnis des Konzentrationseffekts die Aktivität über einen weiten Bereich von Arzneimittelgehalten auf. Die verschiedenen Werte von γ können deshalb die klinische Eignung des Arzneimittels dramatisch beeinträchtigen.
In der vorliegenden Studie wurden Konzentrations-Reaktions-Kurven für eine Reihe von Corticosteroiden erhalten. In diesen Versuchen wurde die Kurvenanpassung unter Verwendung eines "The Scientist" (MicroMath Scientific Software, Salt Lake City, Utah, USA) genannten Computerprogramms erreicht, in denen die Parameter E_max, IC₅₀ und der Hill-Koeffizient (γ) für jedes Steroid unter Verwendung einer nicht-linearen Regression und der Methode der kleinsten Quadrate bestimmt wurde.
Die Gesamtsignifikanz von Unterschieden zwischen Behandlungen wurde durch Einweg-Varianzanalyse (one way analysis of variance) bestimmt, während der Tukey HSD-Test verwendet wurde, um den Signifikanzgrad spezifischer Kontraste zu ermitteln. Es wurde das Systat for Windows-Programm (Systat Inc., Evanston, Illinois, USA) verwendet.
Beispiel 2: Wirkungen von TPA auf die Haut von Mäusen
Diese Untersuchung wurde durchgeführt, um den Zeitverlauf der durch Applikation von TPA auf Mäuse hervorgerufenen Wirkungen und Töten in Abständen von 1, 2, 3, 5 und 8 Tagen zu bestimmen. Peakzeiten für epidermische Hyperplasie, dermale Entzündung und Hautfaltendicke wurden bestimmt. Aufgabe dieser Untersuchung war es, die beste Zeit zur Tötung von TPA-behandelten Mäusen zu bestimmen, um die maximale Reaktion auf TPA zu erhalten. Die Literatur zeigt TPA-induzierte epidermische Hyperplasie- und dermale Entzündung-Peaks zu verschiedenen Zeiten. Es wurde deshalb erwartet, dass eine Kompromisszeit gewählt werden sollte.
Zweiundvierzig weibliche BALB/c-Stamm-Mäuse wurden in Behandlungsgruppen unterteilt und die Mäuse mit einer einzigen Application (100 μl) TPA (0,01% in Aceton) behandelt und an den Tagen 1, 2, 3, 5 und 8 getötet, und der Zeitverlauf der TPA-Wirkungen auf epidermische Hyperplasie, dermale Entzündungszellinfiltration und Hautfaltendicke wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen.
Die Hautreaktionen auf TPA sind nachstehend zusammengefasst:
Der Versuch zeigte, dass eine einzige Applikation von TPA epidermische Verdickung, dermale Entzündung und ein Ansteigen der Hautfaltendicke verursachte, was mindestens 8 Tage lang anhielt. Die Peak-Effekte wurden bei 72 Stunden für epidermale Hyperplasie und bei 24 Stunden für dermale Entzündung und Hautfaltendicke festgestellt.
Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde entschieden, dass eine geeignete Kompromisslösung für die meisten Experimente sein würde, die Tiere 24 Stunden nach einer einzigen Applikation von TPA zu töten. Dies würde zu maximalen Wirkungen für Entzündung und Hautfaltendicke und nahezu maximalen Wirkungen für epidermische Hyperplasie (über 80% Peak-Effekt) führen. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Mäuse 24 Stunden nach Applikation von TPA getötet.
Beispiel 3: Wirkung verschiedener Corticosteroide
Zunächst wurde die Fähigkeit von Corticosteroid allein, TPA-Läsionen zu inhibieren, untersucht. Es wurden die folgenden Gruppen von Corticosteroiden getestet (die Klassifizierung der Stärken der Corticosteroide ist abhängig von der verwendeten Konzentration, der Zusammensetzung des Trägers und der zu untersuchenden Wirkung) (Tabelle I)
Geringe Stärke: Betamethason, Dexamethason, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat. Mittlere Stärke: Alclometasondipropionat, Fluocortolon-21-pivalat.
Hohe Stärke: Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Fluocinolonacetonid, Halcinonid, Mometasonfuroat, Triamcinolonacetonid.
Die Mäuse wurden in Behandlungsgruppen unterteilt. TPA und Corticosteroide wurden in den erforderlichen Konzentrationen vorgemischt und sofort auf die Rücken der Mäuse appliziert. Für die in Aceton nicht sehr löslichen Steroide (das sind Betamethason, Dexamethason, Hydrocortison und Hydrocortisonacetat) wurden die Wirkstoffe in 100 μl Dimethylformamid vor einer weiteren Verdünnung mit Aceton gelöst. Die Effizienz von Corticosteroiden bei der Inhibierung von epidermaler Hyperplasie, inflammatorischer Zellinfiltration und Hautfaltendicke wurde wie vorstehend beschrieben beurteilt. Die Konzentrations-Reaktions-Kurven wurden nach einem Computer-Angleichen der Daten bestimmt. Die Kurvenanpassungstechnik wurde mittels eines "The Scientist" genannten Computerprogramms ausgebildet, in dem die Parameter in der Hill-Gleichung ausgebildet wurden. Diese umfassen E_max, IC₅₀ und den Hill-Koeffizienten (γ) für jedes Steroid. Konzentrations-Reaktions-Kurven für jedes Steroid wurden aufgetragen und die relativen Stärken wurden aus den IC₅₀-Werten bestimmt. Variationen in den Verhältnissen von IC₅₀ für jedes getestete Corticosteroid wurden verglichen. Diese Werten wurden mit denen in der Literatur verglichen und reflektieren die relativen intrinsischen Stärken von Steroiden.
Tabelle 2 Zusammenfassung der Konzentrations-Reaktions-Kurven zur Inhibierung von TPA-induzierter epidermaler Hyperplasie durch verschiedene Steroide, mit Angabe der Werte für E_max, IC₅₀ und gamma (γ) in Hinblick auf die Hill-Gleichung
Die Ergebnisse sind als Mittelwerte ±SD angegeben. Die Ziffern in Klammer sind Konfidenzintervalle.
Tabelle 3 Zusammenfassung der Konzentrations-Reaktions-Kurven zur Inhibierung von TPA-induzierter inflammatorischer Zellinfiltration durch verschiedene Steroide, wobei die Werte von E_max, IC₅₀ und gamma (γ) im Hinblick auf die Hill-Gleichung gezeigt werden
Die Ergebnisse sind als Mittelwerte ±SD angegeben. Die Ziffern in Klammern sind Konfidenzintervalle.
Die Tabellen 2 und 3 stellen eine Bewertung der Effizienzen (E_max), Stärken (IC₅₀) und der Neigung der Konzentrations-Reaktions-Kurve (γ) für die 12 in dieser Studie untersuchten Corticosteroide dar. Die Werte wurden aus der Hill-Gleichung, die eine modifizierte Form der Michaelis-Menton-Gleichung ist, erhalten.
Die offensichtlich hervorragenden Beziehungen zwischen den IC₅₀-Werten könnten anzeigen, dass die Inhibierung von Entzündung und epidermaler Hyperplasie durch den gleichen Mechanismus ermittelt wird oder dass der begrenzende Faktor bei der Hervorrufung der zwei Effekte die Fähigkeit der Steroide ist, die Haut zu durchdringen. Die Tatsache, dass die maximalen Effekte (E_max) und Neigungen (γ) der Konzentrations-Reaktions-Kurven für die zwei Wirkungen sehr schlecht korreliert sind, legt nahe, dass bei der Unterdrückung der Entzündung und der epidermalen Hyperplasie durch Steroide verschiedene Mechanismen beteiligt sind. Zusätzlich sind die Korrelationen zwischen den IC₅₀-Werten nicht so überzeugend, wenn die Wirkungen verschiedener Ausreißer-Arzneimittel entfernt werden. Die Wirkung der Entfernung von Ausreißern wird in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4 IC₅₀-Werte (Entzündung vs. epidermaler Hyperplasie)
Aus den vorstehenden Ergebnissen scheint es wahrscheinlich zu sein, dass die Steroide die entzündlichen und hyperplastischen Wirkungen von TPA durch verschiedene Mechanismen inhibieren, indem sie entweder verschiedene biochemische Reaktionen induzieren oder die gleiche Reaktion in verschiedenen Zelllinien hervorrufen. Dieser Schluss ist für die möglichen synergistischen Effekte von Auranofin sehr relevant.
Die Bestimmung der E_max-Werte aus der Hill-Gleichung könnte auf Grund einer gewissen Unsicherheit über die an der Spitze der Konzentrations-Reaktions-Kurven gemachten Messungen einem Fehler unterliegen. Die IC₅₀-Werte wurden deshalb nach zwei Methoden bestimmt: (a) Verwenden des aus der Hill-Gleichung gebildeten E_max-Werts (Tabellen 5 und 6), und (b) direkt aus der Konzentrations-Reaktions-Kurve, wobei der IC₅₀-Wert als die Konzentration angenommen wird, die 50% der TPA-induzierten Hyperplasie und Entzündung hemmt (Tabellen 7 und 8). Die Differenz zwischen den durch die zwei Methoden bestimmten IC₅₀-Werten, und deshalb der relativen Stärken, war nicht groß. Eine direkte Ablesung aus der Konzentrations-Reaktions-Kurve wurde jedoch als mehr zuverlässig betrachtet und diese Werte wurden zur Berechnung des in den Tabellen 9 und 10 angegebenen "synergistischen Faktors" verwendet.
Tabelle 5 Ist- und relative Stärken topischer Corticosteroide zur Inhibierung von TPA-induzierter epidermaler Hyperplasie [aus der Hill-Gleichung erhaltene Werte, worin IC₅₀ die Konzentration ist, die 50% der maximalen inhibitorischen Wirkung (E_max) hervorrief]
Tabelle 6 Ist- und relative Stärken topischer Corticosteroide zur Inhibierung von TPA-induzierter inflammatorischer Zellinfiltration in die Dermis [aus der Hill-Gleichung erhaltene Werte, worin IC₅₀ die Konzentration ist, die 50% der maximalen inhibitorischen Wirkung (E_max) hervorrief]
Tabelle 7 Ist- und relative Stärken topischer Corticosteroide zur Inhibierung von TPA-induzierter epidermaler Hyperplasie (die Werte sind der Konzentrations-Reaktions-Kurve entnommen, worin IC₅₀ die Konzentration ist, die 50% der TPA-Wirkung inhibierte)
Tabelle 8 Ist- und relative Stärken topischer Corticosteroide zur Inhibierung von TPA-induzierter inflammatorischer Zellinfiltration in die Dermis (die Werte sind der Konzentrations-Reaktions-Kurve entnommen, worin IC₅₀ die Konzentration ist, die 50% der TPA-Wirkung inhibierte)
In der vorliegenden Untersuchung wiesen Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Betamethason und Dexamethason geringe bis mittlere Stärken im Hinblick auf die Inhibierung der TPA-induzierten epidermalen Hyperplasie und der TPA-induzierten inflammatorischen Zellinfiltration auf. Diese Bewertung war im Einklang mit den entsprechenden Stärken bei den klinischen Ergebnissen, die in Tabelle 1 gezeigt wurden.
Für Halcinonid, Triamcinolonacetonid, Alclometasondipropionat, Betamethasondipropionat und Fluocortolon-21-pivalat wurden mittlere bis starke Stärken bei der Inhibierung von TPA-induzierter epidermaler Hyperplasie und inflammatorischer Zellinfiltration gefunden, und diese Werte entsprachen den klinischen Stärken.
Schließlich wiesen Mometasonfuroat, Betamethasonvalerat, Betamethasondipropionat und Fluocinolonacetonid starke bis sehr starke Stärken bei TPA-induzierter epidermaler Hyperplasie auf. Unter ihnen erwies sich Betamethasonvalerat als das stärkste Mittel. Wenn ihre Stärken zur Inhibierung der TPA-induzierten inflammatorischen Zellinfiltration untersucht wurden, dann zeigten sie ebenfalls eine starke bis sehr starke anti-inflammatorische Wirkung. Fluocinolonacetonid erwies sich als das stärkste Mittel, mit einer relativen Stärke von 483 (Tabelle 6) oder 440 (Tabelle 8).
Beim Vergleich zwischen den relativen Stärken der in dieser Untersuchung getesteten Steroide und ihren entsprechenden klinischen Stärken war die Reihenfolge der Stärke im Wesentlichen die gleiche.
Es könnte erwartet werden, dass ein bestimmtes Corticosteroid im Hinblick auf anti-hyperplastische und anti-inflammatorische Wirkungen die gleiche Stärke zeigen würde. Unsere Ergebnisse zeigten, dass diese Reaktionen nicht notwendigerweise eng miteinander in Beziehung stehen. Die lineare Regression der relativen Stärken bei der Inhibierung der hyperplastischen Wirkungen der Steroide vs. relative Stärken zur Unterdrückung von Entzündung ergab einen Wert r = 0,573 (p = 0,51) für Daten aus den Tabellen 5 und 6, und einen Wert r = 0,658 (p < 0,02) für Werte aus den Tabellen 7 und 8. Etwa 65% der Varianz zwischen den zwei Wirkungen scheint deshalb auf einer etwa gemeinsamen Eigenschaft (das könnte die Lipidlöslichkeit sein) zu beruhen, aber eine signifikante Komponente dieser Wirkungen unterscheidet sich im Hinblick auf die Unterdrückung von Hyperplasie und Unterdrückung von Entzündung. Dies wird auch durch Vergleich der Rangordnungen der Stärke in den Tabellen 7 und 8 veranschaulicht. Nur sechs der 12 Steroide wiesen für beide Wirkungen den gleichen Rang auf, und von diesen Steroiden sind vier die vier am wenigstens starken.
Beispiel 4: Synergistische Wirkung von Auranofin und Corticosteroiden mit verschiedenen klinischen Stärken
Die Ergebnisse vorläufiger Studien zeigten, dass Auranofin unter bestimmten Bedingungen einige der Wirkungen von TPA inhibieren kann, obwohl es in dieser Hinsicht nicht besonders stark wirkt.
Die vorliegende Studie untersucht, ob Kombinationen von Auranofin und Corticosteroiden eine synergistische Wirkung bei der Unterdrückung von TPA-Läsionen aufweisen.
Vier Corticosteroide mit verschiedenen klinischen Stärken mit einer Rangordnung von schwach bis stark wurden ausgewählt, nämlich Hydrocortison, Fluocinolonacetonid, Betamethasondipropionat und Mometasonfuroat. TPA wurde mit Corticosteroiden in Gegenwart oder Abwesenheit einer bestimmten Konzentration an Auranofin (0,2%) vorgemischt, um die gewünschten Konzentrationen auszubilden, und sofort auf den Rücken von Mäusen appliziert. Durch nicht-lineare Regression unter Verwendung der Methode der kleinsten Quadrate wurden Konzentrations-Reaktions-Kurven ermittelt. IC₅₀-Werte wurden durch Ablesen des Werts aus dem Diagramm, der 50% der durch TPA hervorgerufenen Wirkung entsprach, bestimmt (Tabellen 9 und 10).
Der Ausdruck "scheinbarer IC₅₀" bezieht sich auf den Wert der Kombination von Steroid und Auranofin.
Tabelle 9 Aus dem Computer-Diagramm der Wirkungen auf TPA-induzierte epidermale Hyperplasie von vier Corticosteroiden in Abwesenheit und Gegenwart von Auranofin (0,2%) erhaltene scheinbare IC₅₀-Werte
Die Ergebnisse sind als Mittelwerte ±SD angegeben.
Tabelle 10 Aus dem Computer-Diagramm der Wirkungen auf TPA-induzierte dermale inflammatorische Zellinfiltration von vier Corticosteroiden in Abwesenheit und Gegenwart von Auranofin (0,2%) erhaltene scheinbare IC₅₀-Werte
Die Ergebnisse sind als Mittelwerte ±SD angegeben.
Der "synergistische Faktor" ist definiert als IC₅₀-Wert für das Steroid, bestimmt in Abwesenheit von Auranofin, dividiert durch den IC₅₀ für das gleiche Steroid, bestimmt in Gegenwart von Auranofin (0,2%).
Synergismus bezieht sich auf Situationen, in denen eine Kombination von zwei Wirkstoffen eine Wirkung hervorruft, die signifikant größer ist als die algebraische Summe der Wirkungen, wenn die gleiche Dosis oder Konzentration jedes Wirkstoffs getrennt im gleichen Testsystem festgestellt wird. Synergismus kann eine mehrfache Potenzierung der Wirkungen eines oder beider Wirkstoffe ergeben, oder er kann Wirkungen ergeben, die qualitativ verschieden sind von denen, die von den Wirkstoffen hervorgerufen werden, wenn sie getrennt verwendet werden.
Im Hinblick auf die Wirkungen bei epidermaler Hyperplasie konnte nur für zwei der vier getesteten Steroide eine synergistische Reaktion mit Auranofin festgestellt werden, nämlich für Betamethasondipropionat und Flucinolonacetonid. Aus den in den Tabellen 9 und 10 angegebenen Ergebnissen ist es ersichtlich, dass im Fall von Betamethasondipropionat und Fluocinolonacetonid der prozentuale Anstieg in den scheinbaren Stärken der Steroide 5,600% bzw. 1,300% ist. Im Falle des am wenigsten starken der vier Steroide, nämlich Hydrocortison, war der scheinbare Anstieg in der Stärke jedoch 100%. Ein wirksamerer Weg zur Demonstration des Vorhandenseins eines wahren Synergismus ist es, das Folgende getrennt zu vergleichen:

1) Auranofin (0,2% allein)
2) geringe Konzentration von Steroid allein (ausreichend, um etwa 20% der Wirkungen von TPA zu inhibieren – dieser Wert kann aus der Konzentrations-Reaktions-Kurve für das Steroid, wenn es allein untersucht wurde, abgelesen werden),
3) gleiche Konzentration des Steroids wie in (2), kombiniert mit Auranofin (0,2%) – dieser Wert kann aus der Dosis-Reaktions-Kurve für Steroid in Gegenwart von Auranofin erhalten werden, und
4) Konzentration des gleichen in (2) verwendeten Steroids, aber in einer ausreichenden Konzentration, um die gleiche Wirkung wie die unter (3) erzielte zu erreichen.

Wenn die Wirkungen von (3) als Summe von (1) und (2) erscheinen, ist das Ergebnis kein Synergismus. Wenn die Wirkungen von (3) die von (1) und (2), wenn arithmetisch addiert, stark übersteigen, ist das Ergebnis ein Synergismus nach unserer Definition.
Die Ergebnisse für epidermale Hyperplasie sind in 1 angegeben. Auranofin allein inhibierte die TPA-induzierte epidermale Hyperplasie in allen vier Untersuchungen um etwa 10%. Betamethasondipropionat (1 × 10^–5 M) allein verursachte etwa 20% Inhibierung der TPA-Wirkung. Die Kombination von Betamethasondipropionat (1 × 10^–5 M) und Auranofin (0,2%) rief eine etwa 65%ige Inhibierung der TPA-Wirkung hervor. Um die Signifikanz der erhöhten Wirkung, die sich ergab, wenn Auranofin zu Betamethasondipropionat zugefügt wurde, zu bewerten, sollte mit der Konzentration von Betamethasondipropionat verglichen werden, die in Abwesenheit von Auranofin die gleiche Wirkung hervorruft. Dieser Wert betrug 5 × 10^–4 M oder das 50-fache der Konzentration, die die gleiche Wirkung in Gegenwart von Auranofin hervorrief.
Im Hinblick auf die epidermale Hyperplasie zeigen die Untersuchungen, dass: (a) sich ein massiver Synergismus ergibt, wenn Auranofin zu Betamethsondipropionat und zu Fluocinolonacetonid zugegeben wird; (b) ein geringerer Grad an Synergismus aus der Kombination von Hydrocortison und Auranofin resultieren kann; (c) sich kein Synergismus oder bloß die additive Wirkung ergibt, wenn Auranofin mit Mometasonfuroat zusammen verabreicht wird.
Im Hinblick auf die inflammatorische Zellinfiltration in die Dermis zeigen die Ergebnisse in Tabelle 10, dass die Wirkungen einer Kombination von Auranofin (0,2%) und Mometasonfuroat das Ergebnis eines Synergismus ist, da der scheinbare IC₅₀ um etwa 3,800% erhöht wird. Es ist auch möglich, dass ein geringerer Grad an Synergismus im Hinblick auf die anti-inflammatorische Wirkung von Betamethasondipropionat in Gegenwart von 0,2% Auranofin auftritt. Das Ansteigen des scheinbaren IC₅₀ liegt hier in der Größenordnung von 400–500% (Tabelle 10).
Die Ergebnisse in 2 zeigen einen massiven Synergismus zwischen Mometasonfuroat (5 × 10^–6 M) und Auranofin (0,2%). Diese Kombination ergab eine Wirkung, die gleich war zu der durch 1 × 10^–3 M Mometason in Abwesenheit von Auranofin hervorgerufenen Wirkung. Die 2 zeigt auch, dass ein Synergismus für die Kombination von Auranofin mit Betamethasondipropionat und Fluocinolonacetonid, aber nicht mit Hydrocortison, existieren könnte.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, dass sich aus der Kombination von Auranofin mit bestimmten Corticosteroiden, wie zum Beispiel Betamethasondipropionat und Fluocinolonacetonid im Hinblick auf die Verringerung von epidermaler Hyperplasie, und mit anderen wie zum Beispiel Mometasonfuroat im Hinblick auf die Verringerung von Entzündung, ein extensiver Synergismus ergibt. Geringere Grade an Synergismus können zwischen Auranofin und anderen Steroiden existieren.
Goldverbindungen und Corticosteroide, sowie ihre Formulierungen, die in der vorliegenden Erfindung zweckmäßigerweise verwendet werden können, wurden detailliert in der vorliegenden Anmeldung oder im australischen Patent Nr. 616 755, das unter Bezugnahme darauf hiermit Bestandteil dieser Beschreibung ist, erläutert.

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Goldverbindung und ein Corticosteroid, ausgewählt aus Fluocinolonacetonid oder Mometasonfuorat, in Kombination mit einer pharmazeutisch geeigneten Trägersubstanz, einem Bindemittel, Zusatzmittel oder Lösungsmittel enthält.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung für eine systemische Verabreichung, orale Verabreichung, lokale Anwendung oder topische Anwendung oder für eine Verabreichung durch intraartikuläre Injektion formuliert wird.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei es sich bei der Goldverbindung um Auranofin handelt.
Produkte, die ein Corticosteroid, ausgewählt aus Fluocinolonacetonid oder Hydrocortison, und eine Goldverbindung, als Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung zur Verminderung von epidermaler Hyperplasie enthalten.
Produkte gemäß Anspruch 4, wobei die epidermale Hyperplasie mit einer Psoriasis in Verbindung steht.
Produkte, die ein Corticosteroid, ausgewählt aus Fluocinolonacetonid oder Mometasonfuroat, und eine Goldverbindung als Kombinationspräparat für eine gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung zur Verminderung von Entzündungen enthalten.
Produkte wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei die Entzündung auf einen Hauterkrankung begrenzt wird, die aus Neurodermitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis und Psoriasis ausgewählt ist.
Produkte gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei es sich bei der Goldverbindung um Auranofin handelt.
Verwendung eines (i) Corticosteroids, ausgewählt aus Fluocinolonacetonid oder Hydrocortison, und (ii) einer Goldverbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Vermindern einer epidermalen Hyperplasie.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die epidermale Hyperplasie mit Psoriasis in Verbindung steht.
Verwendung eines (i) Corticosteroids, ausgewählt aus Fluocinolonacetonid oder Mometasonfuorat, und (ii) einer Goldverbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung von Entzündungen.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Entzündung mit einer Dermatitis oder Psoriasis in Verbindung steht.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei es sich bei der Dermatitis um eine Erkrankung aus der Gruppe Neurodermitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, wobei es sich bei der Goldverbindung um Auranofin handelt.