NL8302829A - Farmaceutisch preparaat met cytostatische werking. - Google Patents

Description

, N.0. 32003 —

Farmaceutisch preparaat met cytoatatische werking.

De uitvinding betreft een farmaceutisch preparaat met cytoatatische werking.

5 Kankercellen ontstaan door verandering van niet-lichaamsvreemde cellen. De oorzaak van het spontane ontstaan ervan is onbekend, op het ogenblik wordt er in overwegende mate van uitgegaan, dat de oorzaak in exogene noxen, virusinfekties of door plotseling "ontwaken" van een in de cel reeds aanwezig kanker-specifiek gen kan liggen. De kwaadaardig'· 10 heid van de kankercellen wordt uitgedrukt in de autonomie van de groei, dat wil zeggen in het vermogen ervan ongeremd en zonder inpassing in het bouwplan van de organen en onder verstoring van het weefsel infiltrerend te groeien.

Wat betreft de stofwisseling van de tumoren zijn zeer veel en vaak 15 elkaar tegensprekende gegevens aanwezig. Dit ligt voor een deel aan het feit, dat het buitengewoon moeilijk is van een tumor-specifieke stofwisseling te spreken. Een vaak vast te stellen kenmerk van maligne tumoren is de hoge glycolyse ervan en de geringe zuurstofopname ervan, die - in tegenstelling tot normaal gegroeid lichaamsweefsel - ook bij een vol-20 doende zuurstofverzorging gehandhaafd wordt. Bij de chemotherapie van de tumoren tracht men de verschillen van de stofwisseling van kankercellen en normale cellen voor het selektief doden van de kankercellen te benutten. Tot dusver worden bij voorkeur remmende stoffen van de purine-, nucleinezuurr_en proteine-biosynthese gebruikt. Het effekt daarvan be-25 rust voor het grootste deel op de hogere mitosesnelheid van de kankercellen, zodat een gelijktijdige beschadiging van de normale cellen, in het bijzonder die met een hoge mitosefrequentie, op de koop toe moeten worden genomen.

Aan de uitvinding ligt nu het probleem ten grondslag een ander mid-30 del voor het tegengaan van de maligne groei te ontwikkelen, dat doelgericht ontaarde cellen aantast en zo weinig mogelijk invloed op normale cellen vertoont.

Voor de oplossing van het probleem worden geneesmiddelen met cyto-statische werking aanbevolen, die gekenmerkt zijn door een gehalte aan 35 een of meer esters van vetzuren met een korte keten en/of hydroxy- en/of ketovetzuren.

Uitgangspunt ten aanzien van de overwegingen bij de onderhavige uitvinding was het empirisch vastgestelde feit, dat' bepaalde kankeraan-doeningen op de zogenaamde insuline-dieet-therapie reageren. Daarbij 40 krijgt de patiënt een koolhydraatarm dieet en tegelijkertijd insuline- 8302829 2 toedieningen. Vaak kan daarbij een zeer aanzienlijke vermindering van de tumorgroei tot een volledige macroscopisch remissie worden vastgesteld, anderzijds blijkt, dat de bloedsuikerspiegel zo niet zonder meer kan worden verlaagd. Tumorpatiënten vertonen een opmerkelijk grote ongevoe-5 ligheid ten opzichte van toegediende insuline. Men kan ervan uitgaan, dat in tumoren de glycolytische enzymen dezelfde reguleringsmechanismen volgen als in de normale cel. Ook is aangetoond, dat de tumorcellen wegens de slechte mate van werking van de gisting een grote hoeveelheid glucose verspillen. Omdat de wederzijds regulerende afhankelijkheid tus-10 sen koolhydraat** en vetstofwisseling bekend is, kan hier door verschuiving de glycolyse in het gehele organisme tot minimale waarden worden gereduceerd. Dit zou een bijzonder sterke invloed op de tumor hebben, omdat tumoren met toenemende maligniteit van de groei steeds afhankelijker worden van de winning van energie uit de glycolyse, omdat de uit-15 wijkmogelijkheden naar andere substraten en stofwisselingsmogelijkheden in toenemende mate verloren gaan. Het glucose-sparende effekt van vetzuren en ketonlichamen is reeds in alle bijzonderheden gemeten; zo is het bekend, dat vetzuren en ketonlichamen de aktiviteiten van de glycolytische sleutelenzymen aanzienlijk verminderen, bovendien worden de 20 aktiviteiten van glucose-6-fosfaat-dehydrogenase en 6-fosfogluconaat-de-hydrogenase in de hexosemonofosfaatshunt verminderd, zodat een relatief tekort aan ribose bij de DNA-synthese optreedt, dat weer tot een tekort aan NAD en derhalve tot moeilijkheden bij de glycolyse door belemmering van het watertransport leidt. Samenvattend blijkt, dat een "uithonge-25 ring" van een tumor daardoor mogelijk moet zijn, dat men het lichaam gedurende een bepaalde tijd in een - overigens vanuit medisch standpunt altijd als fataal beschouwde - sterk ketacidotische stofwisselingstoe-stand brengt.

Voor het opwekken van een exogene ketacidose zijn in het bijzonder 30 vetzuren met een korte keten, zoals bijvoorbeeld boterzuur en propionzuur of de door 0-oxidatie daaruit ontstaande niet-lichaamsvreemde af-braakprodukten, zoals de overeenkomstige hydroxy- en ketozuren zoals bijvoorbeeld β-hydroxyboterzuur of acetoazijnzuur geschikt. Weliswaar is boterzuur reeds eenmaal in het jaar 1933 door J. Watson, the Lancet ii 35 618: 746 - 748 voor de tumorbehandeling voorgesteld, overigens alleen voor de uitwendige toepassing bij de reiniging van tumorgezwellen. De laatste tijd zijn vergelijkende onderzoekingen met betrekking tot de invloed van boterzuur op stofwisselingsprocessen uitgevoerd, zo berichten bijvoorbeeld H. Barker c.s. in Br. J. Cancer (1977) 35, 314 over de in-40 vloed van natriumbutyraat op de proliferatie van maligne trofoblasten 8302829 « • 3 v - , ten bij een cultuurproef. Bij laboratoriumproeven werden boterzuur en natriumbutyraat ook reeds met betrekking tot de beïnvloeding ervan van maligne cellen onderzocht, bijvoorbeeld door Leavitt c.s., Nature 271 (5642) 262 - 265, 1978 of M.F. Bourgeade c.s. in Cancer Research 39, 5 4720 - 4723, november 1979. Voorzover bekend zijn deze zuren of de alka-limetaalzouten ervan echter tot dusver nauwelijks klinisch toegepast en eigen onderzoekingen hebben aangetoond, dat een klinische toepassing nauwelijks mogelijk is. Van een orale toediening van het zuur of van de zouten kan alleen daarom nauwelijks succes worden verwacht, omdat vet-10 zuren met een korte keten reeds na eenmaal passeren van de lever in zeer verregaande mate worden afgebroken, zodat het grootste deel van de verbindingen reeds geëlimineerd wordt voordat een voldoende concentratie in de periferie kan worden bereikt. De intravasculaire toediening van een korte keten bezittende vetzuren, hydroxy- en ketovetzuren zijn in strijd 15 met het feit, dat dit wegens de toe te dienen hoeveelheid en ten gevolge van de pH niet mogelijk is. Eigen onderzoekingen hebben aangetoond, dat een minimale dosis van 200 mmol - 1000 mmol zuur vereist is. Wordt deze hoeveelheid echter in de vorm van zouten gebruikt, dan vindt een overdosering van het lichaam met equimolaire kationen, meestal natrium of 20 kalium, plaats met de bekende daaruit resulterende gevolgen.

Een intravasculaire toediening van de verbinding is derhalve alleen op de wijze volgens de uitvinding mogelijk, doordat namelijk de esters worden gebruikt, omdat deze osmotisch inaktief zijn en in de benodigde hoeveelheid tot voldoende stabiele farmaceutische preparaten kunnen wor-25 den verwerkt. Bij moeilijker oplosbare esters kan de verwerking samen met fysiologisch aanvaardbare emulgeermiddelen plaats vinden. Bij de toepassing volgens de uitvinding worden de ketogene vetzuuresters uitsluitend intravasculair toegediend en wel in hoeveelheden van ongeveer 200 mmol - 1000 mmol per 24 uren.

30 De volgens de uitvinding gebruikte zuuresters zijn op zichzelf bekend en kunnen volgens de gebruikelijke werkwijzen voor de synthese van carbonzuren, hydroxy- en ketocarbonzuren en de esters ervan worden bereid. Een linksdraaiend β-hydroxyboterzuur kan bijvoorbeeld ook volgens de in het Duitse octrooischrift 2.733.202 beschreven werkwijze wor-35 den verkregen. Bij voorkeur worden die verbindingen toegepast, die op grond van hun stabiliteit, osmotische inaktiviteit enz. bijzonder geschikt zijn voor de bereiding van farmaceutische intravasculaire prepa-raatvormen. Hiertoe behoren boterzuur-, β-hydroxyboterzuur- en aceto-azijnzuuresters. Als esters worden bij voorkeur verbindingen gebruikt, 40 waarbij ook het alcoholdeel fysiologisch aanvaardbaar of zelfs niet- 8302829 - * 4 « stofwisselingsvreemd isy zoals bijvoorbeeld glycerolesters.

De bereiding van de farmaceutische preparaatvormen geschiedt op op zichzelf bekende wijze, waarbij eventueel emulgeermiddelen worden toege-voegd bij de weliswaar osmotisch inaktieve maar moeilijker in water op-5 losbare esters, zoals bijvoorbeeld met lecithine, gemengde zuurtriglyce-riden en dergelijke. Een injektie- of infusie-eenheid bevat in de regel ongeveer 400 mmol werkzame stof, waarbij de infusie gedurende een periode van ongeveer 2 uren wordt uitgevoerd.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.

10

Voorbeeld I

35,0 g Glyceroltriboterzuurester en 9,55 g lecithine worden opgelost in 33,0 g isotonische fosfaatbuffer en in een homogeniseerinrich-ting gehomogeniseerd. Het gehomogeniseerde materiaal wordt in gebruike-15 lijke injektieflessen afgevuld en op gebruikelijke wijze gesteriliseerd.

Voorbeeld II

Tot dusver bestaan klinische ervaringen met ongeveer 40 patiënten, 20 die als incurabel golden. De behandeling werd uitgevoerd met een dosis van ongeveer 35 g boterzuurester per dag.

Bij de behandeling is de reeds na de eerste infusie plotseling intredende vrijheid van pijn opmerkelijk, die zo geprononceerd is, dat zelfs patiënten, die ad libitum zeer sterke analgetica gekregen hadden, 25 deze niet meer verlangden. Reeds na enige infusies kon een duidelijke verbetering van de algemene toestand alsmede een toename van de lichamelijke en geestelijke aktiviteit worden vastgesteld.

8302829

Claims (5)

1. 5 ^ ‘ ,\ JBr .......... 1* Farmaceutisch preparaat met cytostatische werking, gekenmerkt door een gehalte aan een of meer esters van een korte 5 keten bezittende vetzuren en/of hydroxy- en/of ketovetzuren.
2. 2. Preparaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door een gehalte aan een of meer boterzuuresters.
3. 3· Preparaat volgens conclusie 2, gekenmerkt door een gehalte aan glyceroltriboterzuurester.
4. 4. Preparaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door een gehalte aan een of meer /3-hydroxyboterzuuresters.
5. 5. Preparaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door een gehalte aan een of meer acetoazijnzuuresters· ***** 8302829