NL8302829A

NL8302829A - PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH CYTOSTATIC ACTION.

Info

Publication number: NL8302829A
Application number: NL8302829A
Authority: NL
Original assignee: Schulze Heinrich
Priority date: 1982-08-12
Filing date: 1983-08-11
Publication date: 1984-03-01
Also published as: DE3229956A1; LU84951A1; FR2531632B3; FR2531632A1; BE897535A; SE8304332D0; SE8304332L

Description

, N.0. 32003 —, N.0. 32003 -

Farmaceutisch preparaat met cytoatatische werking.Pharmaceutical preparation with cytoatatic action.

De uitvinding betreft een farmaceutisch preparaat met cytoatatische werking.The invention relates to a pharmaceutical preparation with a cytoatatic action.

5 Kankercellen ontstaan door verandering van niet-lichaamsvreemde cellen. De oorzaak van het spontane ontstaan ervan is onbekend, op het ogenblik wordt er in overwegende mate van uitgegaan, dat de oorzaak in exogene noxen, virusinfekties of door plotseling "ontwaken" van een in de cel reeds aanwezig kanker-specifiek gen kan liggen. De kwaadaardig'· 10 heid van de kankercellen wordt uitgedrukt in de autonomie van de groei, dat wil zeggen in het vermogen ervan ongeremd en zonder inpassing in het bouwplan van de organen en onder verstoring van het weefsel infiltrerend te groeien.5 Cancer cells are caused by a change in non-foreign cells. The cause of its spontaneous emergence is unknown, it is currently widely believed that the cause may be exogenous noxes, virus infections or sudden "awakening" of a cancer-specific gene already present in the cell. The malignancy of the cancer cells is expressed in the autonomy of growth, that is, in its ability to grow infiltratively and without interference with the building plan of the organs and under tissue disruption.

Wat betreft de stofwisseling van de tumoren zijn zeer veel en vaak 15 elkaar tegensprekende gegevens aanwezig. Dit ligt voor een deel aan het feit, dat het buitengewoon moeilijk is van een tumor-specifieke stofwisseling te spreken. Een vaak vast te stellen kenmerk van maligne tumoren is de hoge glycolyse ervan en de geringe zuurstofopname ervan, die - in tegenstelling tot normaal gegroeid lichaamsweefsel - ook bij een vol-20 doende zuurstofverzorging gehandhaafd wordt. Bij de chemotherapie van de tumoren tracht men de verschillen van de stofwisseling van kankercellen en normale cellen voor het selektief doden van de kankercellen te benutten. Tot dusver worden bij voorkeur remmende stoffen van de purine-, nucleinezuurr_en proteine-biosynthese gebruikt. Het effekt daarvan be-25 rust voor het grootste deel op de hogere mitosesnelheid van de kankercellen, zodat een gelijktijdige beschadiging van de normale cellen, in het bijzonder die met een hoge mitosefrequentie, op de koop toe moeten worden genomen.As far as the metabolism of the tumors is concerned, very much and often contradictory data are available. This is partly due to the fact that it is extremely difficult to speak of a tumor-specific metabolism. A frequently observed feature of malignant tumors is their high glycolysis and their low oxygen uptake, which - in contrast to normally grown body tissue - is maintained even with sufficient oxygen supply. In the chemotherapy of the tumors, attempts are made to utilize the differences in the metabolism of cancer cells and normal cells for the selective killing of the cancer cells. To date, inhibitors of purine, nucleic acid and protein biosynthesis are preferably used. The effect thereof is largely due to the higher mitosis rate of the cancer cells, so that simultaneous damage to normal cells, especially those with a high mitosis frequency, must be taken into consideration.

Aan de uitvinding ligt nu het probleem ten grondslag een ander mid-30 del voor het tegengaan van de maligne groei te ontwikkelen, dat doelgericht ontaarde cellen aantast en zo weinig mogelijk invloed op normale cellen vertoont.The present invention is based on the problem of developing another means of inhibiting malignant growth, which attacks tarnished cells and has as little effect on normal cells as possible.

Voor de oplossing van het probleem worden geneesmiddelen met cyto-statische werking aanbevolen, die gekenmerkt zijn door een gehalte aan 35 een of meer esters van vetzuren met een korte keten en/of hydroxy- en/of ketovetzuren.To solve the problem, drugs with cytostatic action are recommended, which are characterized by a content of one or more esters of short chain fatty acids and / or hydroxy and / or ketofatty acids.

Uitgangspunt ten aanzien van de overwegingen bij de onderhavige uitvinding was het empirisch vastgestelde feit, dat' bepaalde kankeraan-doeningen op de zogenaamde insuline-dieet-therapie reageren. Daarbij 40 krijgt de patiënt een koolhydraatarm dieet en tegelijkertijd insuline- 8302829 2 toedieningen. Vaak kan daarbij een zeer aanzienlijke vermindering van de tumorgroei tot een volledige macroscopisch remissie worden vastgesteld, anderzijds blijkt, dat de bloedsuikerspiegel zo niet zonder meer kan worden verlaagd. Tumorpatiënten vertonen een opmerkelijk grote ongevoe-5 ligheid ten opzichte van toegediende insuline. Men kan ervan uitgaan, dat in tumoren de glycolytische enzymen dezelfde reguleringsmechanismen volgen als in de normale cel. Ook is aangetoond, dat de tumorcellen wegens de slechte mate van werking van de gisting een grote hoeveelheid glucose verspillen. Omdat de wederzijds regulerende afhankelijkheid tus-10 sen koolhydraat** en vetstofwisseling bekend is, kan hier door verschuiving de glycolyse in het gehele organisme tot minimale waarden worden gereduceerd. Dit zou een bijzonder sterke invloed op de tumor hebben, omdat tumoren met toenemende maligniteit van de groei steeds afhankelijker worden van de winning van energie uit de glycolyse, omdat de uit-15 wijkmogelijkheden naar andere substraten en stofwisselingsmogelijkheden in toenemende mate verloren gaan. Het glucose-sparende effekt van vetzuren en ketonlichamen is reeds in alle bijzonderheden gemeten; zo is het bekend, dat vetzuren en ketonlichamen de aktiviteiten van de glycolytische sleutelenzymen aanzienlijk verminderen, bovendien worden de 20 aktiviteiten van glucose-6-fosfaat-dehydrogenase en 6-fosfogluconaat-de-hydrogenase in de hexosemonofosfaatshunt verminderd, zodat een relatief tekort aan ribose bij de DNA-synthese optreedt, dat weer tot een tekort aan NAD en derhalve tot moeilijkheden bij de glycolyse door belemmering van het watertransport leidt. Samenvattend blijkt, dat een "uithonge-25 ring" van een tumor daardoor mogelijk moet zijn, dat men het lichaam gedurende een bepaalde tijd in een - overigens vanuit medisch standpunt altijd als fataal beschouwde - sterk ketacidotische stofwisselingstoe-stand brengt.The starting point for the considerations of the present invention was the empirically established fact that certain cancer disorders respond to so-called insulin diet therapy. In addition, the patient is fed a low-carbohydrate diet and at the same time 2 administrations of insulin 8302829. Often a very significant reduction in tumor growth to complete macroscopic remission can be observed, on the other hand it appears that the blood sugar level cannot be lowered without further ado. Tumor patients exhibit remarkably high insensitivity to administered insulin. It can be assumed that in tumors the glycolytic enzymes follow the same regulatory mechanisms as in the normal cell. It has also been shown that the tumor cells waste a large amount of glucose because of the poor functioning of the fermentation. Since the mutual regulating dependence between carbohydrate ** and fat metabolism is known, the glycolysis in the whole organism can be reduced to minimal values here by shifting. This would have a particularly strong influence on the tumor, as tumors with increasing malignancy of growth become increasingly dependent on the extraction of energy from glycolysis, because the possibilities for diversion to other substrates and metabolic possibilities are increasingly lost. The glucose-sparing effect of fatty acids and ketone bodies has already been measured in full detail; for example, it is known that fatty acids and ketone bodies significantly reduce the activities of the glycolytic key enzymes, moreover, the activities of glucose-6-phosphate dehydrogenase and 6-phosphogluconate dehydrogenase in the hexose monophosphate shunt are reduced, so that a relatively shortage of ribose occurs in DNA synthesis, which in turn leads to a shortage of NAD and thus to difficulties in glycolysis due to impediment to water transport. In summary, it appears that a "starvation" of a tumor must therefore be possible, that the body is brought into a - for the time being, for that matter - from a medical point of view always regarded as fatal - a highly metabolic state of metabolism.

Voor het opwekken van een exogene ketacidose zijn in het bijzonder 30 vetzuren met een korte keten, zoals bijvoorbeeld boterzuur en propionzuur of de door 0-oxidatie daaruit ontstaande niet-lichaamsvreemde af-braakprodukten, zoals de overeenkomstige hydroxy- en ketozuren zoals bijvoorbeeld β-hydroxyboterzuur of acetoazijnzuur geschikt. Weliswaar is boterzuur reeds eenmaal in het jaar 1933 door J. Watson, the Lancet ii 35 618: 746 - 748 voor de tumorbehandeling voorgesteld, overigens alleen voor de uitwendige toepassing bij de reiniging van tumorgezwellen. De laatste tijd zijn vergelijkende onderzoekingen met betrekking tot de invloed van boterzuur op stofwisselingsprocessen uitgevoerd, zo berichten bijvoorbeeld H. Barker c.s. in Br. J. Cancer (1977) 35, 314 over de in-40 vloed van natriumbutyraat op de proliferatie van maligne trofoblasten 8302829 « • 3 v - , ten bij een cultuurproef. Bij laboratoriumproeven werden boterzuur en natriumbutyraat ook reeds met betrekking tot de beïnvloeding ervan van maligne cellen onderzocht, bijvoorbeeld door Leavitt c.s., Nature 271 (5642) 262 - 265, 1978 of M.F. Bourgeade c.s. in Cancer Research 39, 5 4720 - 4723, november 1979. Voorzover bekend zijn deze zuren of de alka-limetaalzouten ervan echter tot dusver nauwelijks klinisch toegepast en eigen onderzoekingen hebben aangetoond, dat een klinische toepassing nauwelijks mogelijk is. Van een orale toediening van het zuur of van de zouten kan alleen daarom nauwelijks succes worden verwacht, omdat vet-10 zuren met een korte keten reeds na eenmaal passeren van de lever in zeer verregaande mate worden afgebroken, zodat het grootste deel van de verbindingen reeds geëlimineerd wordt voordat een voldoende concentratie in de periferie kan worden bereikt. De intravasculaire toediening van een korte keten bezittende vetzuren, hydroxy- en ketovetzuren zijn in strijd 15 met het feit, dat dit wegens de toe te dienen hoeveelheid en ten gevolge van de pH niet mogelijk is. Eigen onderzoekingen hebben aangetoond, dat een minimale dosis van 200 mmol - 1000 mmol zuur vereist is. Wordt deze hoeveelheid echter in de vorm van zouten gebruikt, dan vindt een overdosering van het lichaam met equimolaire kationen, meestal natrium of 20 kalium, plaats met de bekende daaruit resulterende gevolgen.In order to generate an exogenous ketacidose, in particular 30 short-chain fatty acids, such as, for example, butyric acid and propionic acid or the non-foreign-derived degradation products resulting from 0-oxidation, such as the corresponding hydroxy and keto acids such as, for example, β-hydroxybutyric acid or acetoacetic acid suitable. It is true that butyric acid has already been proposed for tumor treatment once in the year 1933 by J. Watson, the Lancet ii 35 618: 746 - 748, incidentally only for the external application in the cleaning of tumor tumors. Comparative studies regarding the influence of butyric acid on metabolic processes have recently been conducted, for example, H. Barker et al. In Br. J. Cancer (1977) 35, 314 on the in-40 flood of sodium butyrate on the proliferation of malignant trophoblasts 8302829 3 v - in a culture assay. In laboratory tests, butyric acid and sodium butyrate have also been investigated for their influence on malignant cells, for example, by Leavitt et al., Nature 271 (5642) 262-265, 1978 or M.F. Bourgeade et al. In Cancer Research 39, 5, 4720 - 4723, November 1979. As far as is known, however, these acids or their alkali metal salts have so far been hardly used clinically and own studies have shown that clinical application is hardly possible. However, hardly any success can be expected from an oral administration of the acid or of the salts, because short-chain fatty acids are already extensively degraded after a single passage of the liver, so that the majority of the compounds are already is eliminated before a sufficient concentration in the periphery can be achieved. The intravascular administration of short-chain fatty acids, hydroxy and ketofatty acids, contradicts the fact that this is not possible because of the amount to be administered and due to the pH. Our own investigations have shown that a minimum dose of 200 mmol - 1000 mmol acid is required. However, if this amount is used in the form of salts, an overdose of the body with equimolar cations, usually sodium or potassium, occurs with the known resulting consequences.

Een intravasculaire toediening van de verbinding is derhalve alleen op de wijze volgens de uitvinding mogelijk, doordat namelijk de esters worden gebruikt, omdat deze osmotisch inaktief zijn en in de benodigde hoeveelheid tot voldoende stabiele farmaceutische preparaten kunnen wor-25 den verwerkt. Bij moeilijker oplosbare esters kan de verwerking samen met fysiologisch aanvaardbare emulgeermiddelen plaats vinden. Bij de toepassing volgens de uitvinding worden de ketogene vetzuuresters uitsluitend intravasculair toegediend en wel in hoeveelheden van ongeveer 200 mmol - 1000 mmol per 24 uren.Intravascular administration of the compound is therefore only possible in the manner according to the invention, because the esters are used, because they are osmotically inactive and can be processed into sufficiently stable pharmaceutical preparations in the required amount. With more soluble esters, the processing can take place together with physiologically acceptable emulsifiers. In the use of the invention, the ketogenic fatty acid esters are administered intravascularly only in amounts of about 200mmol - 1000mmol per 24 hours.

30 De volgens de uitvinding gebruikte zuuresters zijn op zichzelf bekend en kunnen volgens de gebruikelijke werkwijzen voor de synthese van carbonzuren, hydroxy- en ketocarbonzuren en de esters ervan worden bereid. Een linksdraaiend β-hydroxyboterzuur kan bijvoorbeeld ook volgens de in het Duitse octrooischrift 2.733.202 beschreven werkwijze wor-35 den verkregen. Bij voorkeur worden die verbindingen toegepast, die op grond van hun stabiliteit, osmotische inaktiviteit enz. bijzonder geschikt zijn voor de bereiding van farmaceutische intravasculaire prepa-raatvormen. Hiertoe behoren boterzuur-, β-hydroxyboterzuur- en aceto-azijnzuuresters. Als esters worden bij voorkeur verbindingen gebruikt, 40 waarbij ook het alcoholdeel fysiologisch aanvaardbaar of zelfs niet- 8302829 - * 4 « stofwisselingsvreemd isy zoals bijvoorbeeld glycerolesters.The acid esters used according to the invention are known per se and can be prepared according to the usual methods for the synthesis of carboxylic acids, hydroxy and ketocarboxylic acids and their esters. For example, a counterclockwise β-hydroxybutyric acid can also be obtained by the method described in German Pat. No. 2,733,202. Preferably, those compounds are used which, because of their stability, osmotic inactivity, etc., are particularly suitable for the preparation of pharmaceutical intravascular preparation forms. These include butyric, β-hydroxybutyric and acetoacetic esters. As esters, compounds are preferably used, wherein the alcohol part is also physiologically acceptable or even non-metabolically foreign, such as, for example, glycerol esters.

De bereiding van de farmaceutische preparaatvormen geschiedt op op zichzelf bekende wijze, waarbij eventueel emulgeermiddelen worden toege-voegd bij de weliswaar osmotisch inaktieve maar moeilijker in water op-5 losbare esters, zoals bijvoorbeeld met lecithine, gemengde zuurtriglyce-riden en dergelijke. Een injektie- of infusie-eenheid bevat in de regel ongeveer 400 mmol werkzame stof, waarbij de infusie gedurende een periode van ongeveer 2 uren wordt uitgevoerd.The pharmaceutical preparation forms are prepared in a manner known per se, with the option of adding emulsifiers to the, although osmotically inactive, but more difficult water-soluble esters, such as, for example, with lecithin, mixed acid triglycerides and the like. An injection or infusion unit usually contains about 400 mmol of active substance, the infusion being carried out over a period of about 2 hours.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.The following examples further illustrate the invention.

1010

Voorbeeld IExample I

35,0 g Glyceroltriboterzuurester en 9,55 g lecithine worden opgelost in 33,0 g isotonische fosfaatbuffer en in een homogeniseerinrich-ting gehomogeniseerd. Het gehomogeniseerde materiaal wordt in gebruike-15 lijke injektieflessen afgevuld en op gebruikelijke wijze gesteriliseerd.35.0 g of glycerol triboteric acid ester and 9.55 g of lecithin are dissolved in 33.0 g of isotonic phosphate buffer and homogenized in a homogenizer. The homogenized material is filled in conventional injection bottles and sterilized in the usual manner.

Voorbeeld IIExample II

Tot dusver bestaan klinische ervaringen met ongeveer 40 patiënten, 20 die als incurabel golden. De behandeling werd uitgevoerd met een dosis van ongeveer 35 g boterzuurester per dag.So far, clinical experiences exist with approximately 40 patients, 20 of which were considered incurable. The treatment was performed at a dose of about 35 g of butyric acid ester per day.

Bij de behandeling is de reeds na de eerste infusie plotseling intredende vrijheid van pijn opmerkelijk, die zo geprononceerd is, dat zelfs patiënten, die ad libitum zeer sterke analgetica gekregen hadden, 25 deze niet meer verlangden. Reeds na enige infusies kon een duidelijke verbetering van de algemene toestand alsmede een toename van de lichamelijke en geestelijke aktiviteit worden vastgesteld.In the treatment, the sudden onset of pain already occurring after the first infusion is remarkable, so pronounced that even patients who had received very strong analgesics ad libitum no longer required it. Already after some infusions, a clear improvement in the general condition as well as an increase in physical and mental activity could be observed.

83028298302829

Claims

5 ^ ", \ JBr .......... 1 * Pharmaceutical preparation with cytostatic action, characterized by a content of one or more esters of short-chain fatty acids and / or hydroxy and / or ketofatty acids.

Preparation according to claim 1, characterized by a content of one or more butyric acid esters.

Preparation according to claim 2, characterized by a content of glycerol triboteric acid ester.

Preparation according to claim 1, characterized by a content of one or more / 3-hydroxybutyric acid esters.

Preparation according to claim 1, characterized by a content of one or more acetoacetic acid esters ***** 8302829