LU84951A1

LU84951A1 - MEDICINAL PRODUCTS WITH CYTOSTATIC EFFECT

Info

Publication number: LU84951A1
Application number: LU84951A
Authority: LU
Inventors: Heinrich Schulze; Friedrich Karl Dr Erichsen; Wolfgang Dr Fischer
Original assignee: Fischer Wolfgang; Heinrich Schulze; Erichsen Friedrich Karl
Priority date: 1982-08-12
Filing date: 1983-08-04
Publication date: 1983-12-28
Also published as: SE8304332D0; DE3229956A1; FR2531632B3; FR2531632A1; BE897535A; SE8304332L; NL8302829A

Description

Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung.Medicinal products with cytostatic effects.

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung. Krebszellen entstehen durch Umwandlung körpereigener Zellen. Die auslösende Ursache für ihre spontane Entstehung ist unbekannt, zurzeit wird überwiegend davon ausgegangen, daß die Ursache in exogenen Noxen, Virusinfektionen oder durch plötzliches "Erwachen" eines in der Zelle bereits vorhandenen krebsspezifischen Gen liegen kann. Die Bösartigkeit der Krebszellen drückt sich in der Autonomie des Wachstums aus, d.h. in ihrer Fähigkeit, ungehemmt und ohne Einordnung in den Bauplan der Organe und unter Gewebszerstörung infiltrierend zu wachsen.The invention relates to medicaments with a cytostatic effect. Cancer cells arise from the conversion of the body's own cells. The triggering cause for their spontaneous development is unknown. At the moment it is mostly assumed that the cause can be exogenous noxa, viral infections or the sudden "awakening" of a cancer-specific gene already present in the cell. The malignancy of the cancer cells is expressed in the autonomy of growth, i.e. in their ability to grow uninhibited and infiltrating without classification in the blueprint of the organs and with tissue destruction.

Über den Stoffwechsel der Tumoren liegen unendlich viele » und sich häufig widersprechende Daten vor. Das liegt zumThere is an infinite amount of »and often contradicting data on the metabolism of the tumors. That is due

Teil daran, daß es außerordentlich schwierig ist, von einem tumorspezifischcn Stoffwechsel zu sprechen. Ein » - 2 - häufig feststellbares Merkmal maligner Tumoren ist ihre hohe Glykolyse und ihre geringe Sauerstoffaufnahme, die - im Gegensatz zum normalen ausgewachsenen Körpergewebe - auch bei ausreichender Sauerstoffversorgung beibehalten wird. Bei der Chemotherapie der Tumoren versucht man die Stoffwechselunterschiede zwischen Krebs-und Normalzelle für eine sélective Abtötung der Krebs-zellen auszunutzen. Bislang werden vorzugsweise Hemmstoffe der Purin-, Nucleinsäure- und Proteinbiosynthese eingesetzt. Ihr Effekt beruht zum größten Teil auf der höheren Mitoserate der Krebszellen, so daß eine gleichzeitige Schädigung der Normalzellen, insbesondere solche mit hoher Mitosefrequenz, in Kauf genommen werden muß.Part of the fact that it is extremely difficult to speak of a tumor-specific metabolism. A common characteristic of malignant tumors is their high glycolysis and low oxygen uptake, which - in contrast to normal adult body tissue - is maintained even with an adequate supply of oxygen. In chemotherapy of the tumors, an attempt is made to exploit the metabolic differences between the cancer and normal cells for the selective killing of the cancer cells. So far, inhibitors of purine, nucleic acid and protein biosynthesis have preferably been used. Their effect is largely due to the higher mitotic rate of the cancer cells, so that simultaneous damage to the normal cells, especially those with a high mitotic frequency, must be accepted.

Der Erfindung liegt nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein weiteres Mittel zur Bekämpfung malignen Wachstums zu entwickeln, das gezielt entartete Zellen angreift und möglichst wenig Wirkung auf normale Zellen aufweist.The invention is based on the object of developing a further agent for combating malignant growth which attacks targeted degenerate cells and has as little effect on normal cells as possible.

Zur Lösung der Aufgabe werden Arzneimittel mit cytostatischer Wirksamkeit empfohlen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an Estern kurzkettiger Fettsäuren und/oder Hydroxy-und/oder Ketofettsäuren.To solve the problem, drugs with cytostatic activity are recommended, which are characterized by a content of esters of short-chain fatty acids and / or hydroxy and / or keto fatty acids.

Ausgangspunkt für die Überlegungen zur jetzigen Erfindung war die empirisch festgestellte Tatsache, daß bestimmte Krebserkrankungen auf die sogenannte Insulin-Diät-Therapie reagieren. Dabei erhält der Patient eine kohlehydratarme » Diät und gleichzeitig Insulingaben. Häufig lassen sich dabei eine dramatische Verminderung des Tumorwachstums bis zur völligen makroskopischen Remission feststellen, andererseits zeigt es sich, daß sich der Blutzuckerspiegel nicht so ohne weiteres senken läßt. Tumorpatienten zeigen eine bemerkenswerte große Unempfindlichkeit gegen zugeführtes Insulin. Man kann davon ausgehen,daß in Tumoren die I ~ - 3 - glycolytischen Enzyme den gleichen Regulationsmechanismen gehorchen wie in der Normalzelle. Auch ist erwiesen, daß die Tumorzellen wegen des schlechten Wirkungsgrades der Gärung eine, große Menge Glukose verschwenden. Da - die gegenseitig . regulatorische Abhängigkeit zwischenThe starting point for the considerations regarding the present invention was the empirically established fact that certain cancers react to the so-called insulin diet therapy. The patient receives a low-carbohydrate diet and insulin at the same time. Often, a dramatic reduction in tumor growth up to complete macroscopic remission can be determined, on the other hand, it can be shown that the blood sugar level cannot be easily reduced. Tumor patients show remarkable insensitivity to insulin. It can be assumed that the I ~ - 3 - glycolytic enzymes in tumors obey the same regulatory mechanisms as in the normal cell. It has also been shown that the tumor cells waste a large amount of glucose because of the poor efficiency of the fermentation. There - the one another. regulatory dependency between

Kohlehydrat- und Fettstoffwechsel bekannt ist, laßt sich hier durch Verschiebung die Glykolyse im gesamten Organismus auf minimale Werte reduzieren. Dies sollte sich am Tumor besonders stark auswirken, weil Tumoren mit zunehmender Malignität des Wachstums immer abhängiger von der Energiegewinnung aus der Glykolyse werden, da ihnen Ausweichmöglichkeiten auf andere Substrate und Stoffwechselwege zunehmend verlorengehen. Der glukosesparende Effekt von Fettsäuren und Ketonkörpern ist bereits in allen Einzelheiten vermessen worden; so ist bekannt, daß Fettsäuren und Ketonkörper die Aktivitäten der glykol'yti sehen Schlüsselenzyme erheblich herabsetzen, außerdem werden die Aktivitäten von Glukose-6-phosphat-dehydrogenase und 6-Phospho gluconat-dehydrogenase im Hcxosemonophosphatshunt vermindert, so daß sich ein relativer Mangel an Ribose zur DNA-Synthese ergibt, der wiederum zu einem Mangel an NAD und damit zu einem Engpaß in der Glykolyse durch Behinderung des Wasserstofftransportes führt. Zusammenfassend ergibt sich, daß ein Aushungern eines Tumors dadurch möglich sein muß, daß man den Körper für eine gewisse Zeit in eine - sonst vom medizinischen Standpunkt immer als fatal angesehene - stark ketacidotische Stoffwechsellage versetzt.Carbohydrate and fat metabolism is known, by shifting the glycolysis in the whole organism can be reduced to minimal values. This should have a particularly strong impact on the tumor, because tumors become more and more dependent on the energy generation from glycolysis with increasing malignancy of growth, since they increasingly lose the possibility of switching to other substrates and metabolic pathways. The glucose-saving effect of fatty acids and ketone bodies has already been measured in every detail; It is known that fatty acids and ketone bodies significantly reduce the activities of the glycolic key enzymes, and the activities of glucose-6-phosphate dehydrogenase and 6-phosphoglyconate dehydrogenase in the Hxxemonophosphate shunt are reduced, so that there is a relative lack of ribose results in DNA synthesis, which in turn leads to a lack of NAD and thus to a bottleneck in glycolysis by hindering the hydrogen transport. In summary, it can be said that starvation of a tumor must be possible by placing the body in a strongly ketoacidotic metabolic state, which is otherwise considered fatal from a medical point of view.

Zur Erzeugung einer exogenen Ketacidose eignen sich insbesondere kurzkettige Fettsäuren wie beispielsweise Buttersäure und Propionsäure oder die durch ß-Oxydation daraus entstehenden körpereigenen Abbauprodukte wie die entsprechenden Hydroxy- und Ketosäuren wie beispielsweise ß-Hydroxybuttersäure oder Acetoessigsäure. Buttersäure ist zwar schon einmal im Jahre 1933 von J. Watson, the - 4 -Short-chain fatty acids such as butyric acid and propionic acid or the endogenous degradation products resulting therefrom by ß-oxidation such as the corresponding hydroxy and keto acids such as ß-hydroxybutyric acid or acetoacetic acid are particularly suitable for producing an exogenous ketoacidosis. Butyric acid was invented in 1933 by J. Watson, the - 4 -

Lancet ii 6l8: 746 - 748 zur Tumorbehandlung vorgeschlagen worden, allerdings nur zur äußeren Anwendung bei der Reinigung .von Tumorgeschwülsten. In jüngerer Zeit sind vergleichende > Untersuchungen über den Einfluß von Buttersäure auf Stoffwechselvorgänge vorgenommen worden, so berichten beispielsweise H. Barker et al in Br. J.Lancet ii 6l8: 746-748 have been proposed for tumor treatment, but only for external use in the cleaning of tumor tumors. More recently, comparative studies on the influence of butyric acid on metabolic processes have been carried out, for example, H. Barker et al report in Br. J.

Cancer (1977) 35» 31¾ über den Einfluß von Natrium-butyjrat auf die Proliferation maligner Trophoblasten im Kulturversuch. In Laborversuchen wurden Buttersäure und Natriumbut rat auch bereits hinsichtlich ihrer Beeinflussung von malignen Zellen überprüft, beispielsweise von Leavitt et al, Nature 271 (5^42) 262 - 265, 1978 oder M.F. Bourgeade et al in Cancer Research 39» 472o -4723, November 1979· Soweit bekannt, sind diese Säuren oder ihreAlkalisalze bislang aber kaum klinisch eingesetzt worden und eigene Untersuchungen haben gezeigt, daß ein klinischer Einsatz kaum möglich ist. Eine orale Gabe der Säure oder der Salze ist schon deswegen kaum erfolgversprechend, weil kurzkettige Fettsäuren bereits nach einmaliger Leberpassage sehr weitgehend abgebaut werden, so daß der größte Teil der Verbindungen bereits eliminiert wird, bevor eine hinreichende Konzentration in der Peripherie erreicht werden kann. Der intravasalen Gabe von kurzkettigen Fettsäuren, Hydroxy- und Ketofettsäuren steht die Tatsache entgegen, daß dies wegen der zu verabreichenden Menge und infolgedessen des PH-Wertes nicht möglich ist. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, daß eine Mindestdosis von 2oo mMol - looo mMol Säure erforder- * 1 lieh sind. Wird diese Menge aber in Form von Salzen gqUimoiar( eingesetzt, erfolgt eine Überschwemmung des Körpers mit/ Kationen, meist Natrium oder Kalium, mit den bekannten daraus resultierenden Folgen.Cancer (1977) 35 »31¾ on the influence of sodium butyrate on the proliferation of malignant trophoblasts in a culture experiment. In laboratory tests, butyric acid and sodium butrate have already been checked for their influence on malignant cells, for example by Leavitt et al, Nature 271 (5 ^ 42) 262-265, 1978 or M.F. Bourgeade et al in Cancer Research 39,472-2723, November 1979 · As far as is known, these acids or their alkali salts have so far hardly been used clinically and our own studies have shown that clinical use is hardly possible. Oral administration of the acid or the salt is hardly promising, because short-chain fatty acids are largely degraded after a single passage through the liver, so that the majority of the compounds are eliminated before a sufficient concentration in the periphery can be achieved. The intravascular administration of short-chain fatty acids, hydroxy and keto fatty acids is opposed by the fact that this is not possible because of the amount to be administered and, as a result, of the pH value. Our own investigations have shown that a minimum dose of 2oo mmol - looo mmol of acid is required * 1. However, if this amount is used in the form of salts gqUimoiar (), the body is flooded with / cations, usually sodium or potassium, with the known consequences resulting therefrom.

Eine intravasale Gabe der Verbindung ist daher nur in der erfindungsgemäßbn Weise möglich, in^dem nämlich die Ester eingesetzt werden, da diese osmotisch inaktiv sind - 5 - und sich in der benötigten Menge zu hinreichend stabilen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten lassen. Bei schwerer löslichen Estern lcann die Verarbeitung zusammen mit physiologisch unbedenklichen v Emulgatoren erfolgen. Bei erfindungsgemäßer Anwendung werden die ketogenen Fettsäureester ausschließlich intravasal verabreicht, und zwar in Mengen von etwa •2oo mMol - looo mMol in 24 Stunden, «.Intravascular administration of the compound is therefore only possible in the manner according to the invention by using the esters, since they are osmotically inactive and can be processed in the required amount to form sufficiently stable pharmaceutical preparations. In the case of sparingly soluble esters, processing can be carried out together with physiologically acceptable emulsifiers. When used according to the invention, the ketogenic fatty acid esters are administered exclusively intravascularly, namely in amounts of approximately 2,000 mmol - looo mmol in 24 hours, ”.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Säureester sind an und für sich bekannt und können nach den üblichen Verfahren zur Synthese von Carbonsäuren, Ilydroxy- und Ketocarbonsäuren und deren Estern hergestellt werden.The acid esters used according to the invention are known per se and can be prepared by the customary processes for the synthesis of carboxylic acids, Ilydroxy- and ketocarboxylic acids and their esters.

Eine linksdrehende ß-Hydroxybuttersäure kann beispielsweise auch nach dem in der DT-PS 27 33 2o2 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Zur Anwendung kommen vorzugsweise solche Verbindungen, die aufgrund ihrer Stabilität, osmotischen Inaktivität usw. sich besonders zur Herstellung von pharmazeutischen intravasalen Zubereitungsformen eignen. Hierzu gehören Buttersäure-, ß-Hydroxybuttersäure-und Acetoessigsäureester. Als Ester werden vorzugsweise ^A left-turning ß-hydroxybutyric acid can also be obtained, for example, by the process described in DT-PS 27 33 2o2. Compounds are preferably used which, owing to their stability, osmotic inactivity, etc., are particularly suitable for the production of pharmaceutical intravascular preparation forms. These include butyric acid, ß-hydroxybutyric acid and acetoacetic acid esters. As esters are preferably ^

Verbindungen eingesetzt, bei denen auch der Alkoholanteil physiologisch unbedenklich oder sogar stoffwechseleigen ist wie beispielsweise Glycerinester.Compounds used in which the alcohol content is physiologically safe or even metabolic, such as glycerol esters.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungsformen 3 erfolgt in an und für sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Zusatz von Emulgatoren bei den zwar osmotisch inaktiven, aber schwerer wasserlöslichen Estern wie beispielsweise mit Lecithin, gemischte^ Säuretriglyceride oder ähnlichem. Eine Injektions- oder Infusionseinheit enthält in der Regel etwa 4oo mMol Wirksubstanz, - 6 - - 6 - wobei die Infusion über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden vorgenommen wird.The pharmaceutical preparation forms 3 are prepared in a manner known per se, optionally with the addition of emulsifiers in the osmotically inactive but less water-soluble esters such as, for example, lecithin, mixed ^ acid triglycerides or the like. An injection or infusion unit usually contains about 4oo mmol active substance, - 6 - - 6 - whereby the infusion is carried out over a period of about 2 hours.

Im folgenden wird die Erfindung anhand des Beispieles hr näher erläutert: *0The invention is explained in more detail below with the aid of the example hr: * 0

Beispiel: 1 35ιθ g Glycerintributtcrsäureester und 9i55 E Lecithin werden in 33g isotonischem Phosphatpuffer gelöst und im Homogenisator homogenisiert. Das Homogenisat wird in übliche Injektionsflaschen abgefüllt und in üblicherExample: 1 35ιθ g glycerol tributate and 9i55 E lecithin are dissolved in 33g isotonic phosphate buffer and homogenized in the homogenizer. The homogenate is filled into conventional injection bottles and in the usual

Weise sterilisiert.Way sterilized.

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Beispiel____Example____

Bisher liegen klinische Erfahrungen mit etwa *lo Patienten vor, die als inkurabel galten. Die Behandlung wurde mit einer Dosis von etwa 35 £ Buttersäureester täglich * durchgeführt.So far there is clinical experience with about * lo patients who were considered to be incurable. Treatment was carried out with a dose of approximately 35 pounds of butyric acid ester daily *.

Bei der Behandlung ist besonders auffällig die schon nach der ersten Fusion schlagartig einsetzende Schmerzfreiheit, die so ausgeprägt ist, daß selbst Patienten, die ad libitum stärkste Analgetika erhalten hatten, keine solchen mehr verlangten. Bereits nach einigen Infusionen war eine deutliche Besserung des Allgemeinzustandes sowie Zunahme der körperlichen und geistigen Aktivität festzustellen.What is particularly noticeable in the treatment is the sudden absence of pain after the first fusion, which is so pronounced that even patients who had received the strongest analgesics ad libitum no longer required any. After a few infusions, there was a clear improvement in the general condition and an increase in physical and mental activity.

Claims

1. Medicament with a cytostatic effect, characterized by a content of esters of short-chain fatty acids and / or Ilydroxy - and / or keto fatty acids. = 2. Medicament still claim 1, characterized by a content of butyric acid esters.

3 · Medicament according to claim 2, characterized by a content of glycerol tributyric acid ester. k. Medicament according to Claim 1, characterized by a content of 'i-hydroxybutyric acid esters.

5. Medicament according to claim 1, characterized by a content of acetoacetic acid esters. #