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Heinrich Schulze Friedrich Karl Erichsen Wolfgang Fischer pour : "Médicament à action cytostatique" Priorité d'une demande de brevet en République Fédérale allemande déposée le 12 août 1982, sous le nO P 32 29 956.7
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"Médicament à action cytostatique"
La présente invention est relative à des médicaments à action cytostatique. Les cellules cancéreuses se forment par transformation des cellules propres du corps. La cause du déclenchent de leur formation spontanée est inconnue, et à l'heure qu'il est on part principalement de l'idée que la cause peut se trouver dans des principes nuisibles exogènes, des infections virales ou un "réveil" soudain d'un gène spécifique du cancer, déjà présent dans la cellule.
La nature maligne des cellules cancéreuses s'exprime dans l'autonomie de la croissance, c'est-à-dire dans leur capacité de croître de façon non inhibée, sans intégration dans le plan de formation des organes et en s'infiltrant dans les tissus ce qui entraîne leur destruction.
Des données infiniment nombreuses et fréquemment contradictoires existent au sujet du métabolisme des tumeurs. Cela tient partiellement au fait qu'il est extraordinairement difficile de parler d'un métabolisme spécifique des tumeurs. Une particularité fréquemment constatable des tumeurs malignes est leur glycolyse élevée et leur faible absorption d'oxygène qui, au contraire du
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tissu en croissance normale du corps, est maintenue même dans le cas d'une alimentation en oxygène suffisante. Dans la chimiothérapie des tumeurs, on essaie d'exploiter la différence de métabolisme entre les cellules cancéreuses et les cellules normales pour détruire de manière sélective les cellules cancéreuses. Jusqu'à présent, on met de préférence en oeuvre des substances inhibitrices de la biosynthèse de purine, d'acide nucléique et de protéine.
Leur effet repose pour la plus grande part sur l'indice de mitose plus élevé des cellules cancéreuses, de sorte qu'un endommagement simultané des cellules normales, en particulier de celles présentant une haute fréquence de mitose, doit être pris en compte.
La présente invention a à présent pour but de développer un autre produit pour lutter contre la croissance maligne, ce produit attaquant de manière efficace les cellules dégénérées et présentant aussi peu d'action que possible sur des cellules normales.
Pour résoudre ce problème, on recommande des médicaments à activité cytostatique qui sont caractérisés par une teneur en esters d'acides gras et/ou d'acides gras hydroxylés et/ou d'acides gras cétoniques à courte chaîne.
Le point de départ des considérations concernant la présente invention est le fait constaté empiriquement que certaines maladies cancéreuses réagissent à ce que l'on appelle la thérapeutique par insuline et diète. Le patient reçoit alors un régime pauvre en hydrate de carbone et simultanément des doses d'insuline. Fréquemment on peut constater une
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diminution importante de la croissance de la tumeur jusqu'à une rémission macroscopique totale, et par ailleurs il est apparu que le taux en sucre du sang ne peut pas être diminué, sans autre mesure. Les patients atteints d'une tumeur montrent une remarquablement grande insensibilité vis-à-vis de l'insuline qui leur est fournie. On peut partir du fait que, dans les tumeurs, les enzymes glycolytiques obéissent aux mêmes mécanismes de régulation que dans la cellule normale.
Il s'est avéré également que les cellules tumorales dilapident une grande quantité de glucose à cause du mauvais degré d'action de la fermentation. Comme la dépendance mutuelle de régulation entre le métabolisme des hydrates de carbone et celui des graisses est connu, on peut réduire ici la glycolyse à une valeur minimum dans la totalité de l'organisme, par décalage. Cela devait s'exercer de manière particulièrement forte sur la tumeur parce que les tumeurs deviennent de plus en plus dépendantes de la production d'énergie en provenance de la glycolyse au fur et à mesure de l'augmentation de la malignité de la croissance, puisque des possibilités d'échappement sur d'autres substrats et voies d'échange de matière sont de plus en plus perdus pour elles.
L'effet économisateur de glucose des acides gras et des corps cétoniques a déjà été mesuré dans tous ses détails ; ainsi il est connu que les acides gras et les corps cétoniques diminuent fortement les activités des enzymes-clés glycolytiques ; en outre les activités de la glucose-6-phosphatedéshydrogénase et de la 6-phosphogluconate-déshydrogéna-
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se dans le shunt de monophosphat d'hexose, sont diminuées ce sorte qu'on obtient un manque relatif en ribose pour la synthèse d'acide désoxyribonucléique qui, à son tour, conduit à un manque en dinucléotide de nicotinamide-adénine et par conséquent à un étranglement de la glycolyse par un empêchement du transport d'hydrogène.
En bref il en résulte qu'il doit être possible d'affamer une tumeur par le fait qu'on fait passer le corps pendant un certain temps dans un état de métabolisme fortement cétacidotique, considéré d'ailleurs toujours comme fatal du point de vue médical.
Pour la production d'une cétacidose exogène conviennent en particulier des acides gras à chaîne courte, comme par exemple de l'acide butyrique et
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de l'acide propionique, ou les produits de dégradation propres au corps, formés à partir de ces derniers par oxydation en position P, comme les acides hydroxylés et acides cétoniques correspondants tels que par exemple l'acide butyrique P-hydroxylé ou l'acide acétylacétique. L'acide butyrique a certes déjà été proposé une fois pour le traitement de tumeur dans l'année 1933 par J. Watson, the Lancet ii 618 : 746-748, et cela uniquement pour une application externe lors du nettoyage des tumeurs. Récemment, des essais comparatifs ont été effectués au sujet de l'influence de l'acide butyrique sur les processus du métabolisme et ainsi par exemple H.
Barker et coll. font un rapport dans Br. J. Cancer (1977) 35,314 au sujet de l'influence du butyrate de sodium sur la prolifération de trophoblastes malins dans
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un essai de culture. Dans des essais de laboratoire, l'acide butyrique et le butyrate de sodium ont également déjà été examinés en ce qui concerne leur action sur des cellules malignes, par exemple par Leavitt et coll., Nature 271 (5642) 262-265, 1978 ou M. F. Bourgeade et coll. dans Cancer Research 39, 4720-4723, Novembre 1979. Dans la mesure où on le sait, ces acides ou leurs sels de métal alcalin n'ont guère jusqu'à présent été mis en oeuvre de manière clinique et des expériences propres ont montré qu'une mise en oeuvre clinique n'était guère possible.
Une dose orale de l'acide ou des sels n'est guère prometteuse de succès parce que des acides gras à courte chaîne sont très largement dégradés déjà après un seul passage par le foie, de sorte que la plus grande part des composés est déjà éliminée avant qu'une concentration suffisante ne puisse être atteinte dans la périphérie. A l'administration intravasculaire d'acides gras, d'acides gras hydroxylés et d'acides gras cétoniques à courte chaîne s'oppose le fait que cela n'est pas possible à cause de la quantité à administrer et à la suite de cela à cause de la valeur du pH. Des expériences particulières ont montré qu'une dose minimum de 200 mmoles à 1000 mmoles d'acide est nécessaire.
Cependant, si cette quantité est mise en oeuvre sous la forme de sels, le corps est innondé par des cations équimolaires, très souvent du sodium ou du potassium, avec les suites connues qui en résultent.
Une administration intravasculaire du composé n'est par conséquent possible que de la manière
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suivant l'invention, c'est-à-dire en mettant en oeuvre les esters, car ceux-ci sont inactifs du point de vue osmotique et on peut les administrer dans la quantité nécessaire en des compositions pharmaceutiques suffisamment stables. Dans le cas d'esters plus difficilement solubles, l'administration peut avoir lieu conjointement avec des agents émulsionnants physiologiquement sans danger. Lors de l'application suivant l'invention, les esters d'acide gras cétogènes sont exclusivement administrés par voie intravasculaire, et cela en des quantités d'environ 200 mmoles à 1000 mmoles en 24 heures.
Les esters mis en oeuvre suivant l'invention sont connus en soi et ils peuvent être préparés suivant les procédés courants de synthèse d'acides carboxyliques, d'acides carboxyliques hydroxylés et d'acides carboxyliques cétoniques et des esters de ces composés. On peut obtenir un acide-hydroxybutyrique lévogyre par exemple suivant le procédé décrit dans le brevet en République Fédérale allemande 27 33 202. On utilise de préférence des composés qui, étant donné leur stabilité, leur inactivité osmotique, etc., conviennent particulièrement pour la préparation de compositions intravasculaires pharmaceutipes. Les esters d'acide butyrique 1 d'acide [3-hydroxyburyrique et d'acide acétylacétique font partie de ces composés.
Comme esters on met de préférence en oeuvre des composés dans lesquels la fraction d'alcool est physiologiquement sans danger ou même propre au métabolisme, comme par exemple les esters de glycérine.
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La préparation des compositions pharmaceutiques s'effectue d'une manière connue en soi, avec éventuellement, dans le cas d'esters certes osmotiquement inactifs mais plus difficilement solubles dans l'eau, addition d'agents émulsionnants tels que par exemple de la lécithine, des triglycérides mixtes ou des substances analogues. Une unité d'injection contient généralement environ 400 mmoles de substance active, l'injection étant effectuée sur un espace de temps d'environ 2 heures.
L'invention est décrite de manière plus détaillée à l'aide des exemples ci-dessous, sans être pour autant limitée par ces derniers.
Exemple 1
On dissout 35,0 g de tributyrate de glycérine et 9,55 g de lécithine dans 33,0 g de tampon de phosphate isotonique et on homogéinise le tout dans un dispositif d'homogénéisation. Le produit d'homogénéisation est transvasé dans des ampoules d'injection courantes et on les stérilise d'une manière courante.
Exemple 2
Jusqu'à présent, les expériences cliniques ont eu lieu avec environ 40 patients qui étaient considérés comme incurables. Le traitement a été effectué à une dose d'environ 35 g d'ester d'acide butyrique par jour.
Au cours du traitement, d'une manière tout particulièrement surprenante, après la première perfusion, une disparition de la douleur s, est déclenchée brusquement d'une façon tellement prononcée
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que même des patients, qui avaient reçus les analgésiques les plus forts ad libitum, ne les exigeaient plus. Déjà après quelques injections, une amélioration notable de l'état général ainsi qu'une augmentation de l'activité du corps et de l'esprit ont pu être constatées.
Il doit être entendu que-la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.