FR2634125A1 - Composition pharmaceutique a base de superoxyde dismutase - Google Patents

Composition pharmaceutique a base de superoxyde dismutase Download PDF

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Abstract

On décrit une composition de superoxyde dismutase (SOD) stable comprenant de la SOD, un phosphate, un chlorure de métal alcalin et du saccharose.

Description

La présente invention concerne une composi-
tion à base de superoxyde dismutase (nommée SOD dans ce qui suit) qui est efficace dans la prévention et le traitement des désordres tissulaires causés par
C5 les superoxydes.
Elle peut donc, par exemple, être utilisée comme agent antiinflammatoire ou comme remède des
affections ischémiques cardiaques.
Une préparation de SOD extraite de foie bo-
vin a déjà été commercialisée en République Fédérale d'Allemagne comme médicament, notamment de l'arthrite rhumatismale.
Bien que cette préparation soit un médica-
ment efficace, il a comme inconvénient de présenter une antigénicité quand il est administré à l'homme,
puisqu'il provient de la race bovine. Afin de surmon-
ter cet inconvénient, on a récemment cherché à pro-
duire à grande échelle de la SOD provenant de l'homme; à l'aide de procédés de recombinaison génétique (cf. EP-Al-180 964 et EP-A1 173 280). Toutefois, ces SOD purifiées ainsi obtenues, en particulier la SOD Cu-Zn
humaine, ont une faible stabilité.
Une SOD très purifiée est instable et pré-
sente des désavantages en ce qu'elle est susceptible d'être inactivée lorsqu'elle est mise en formulation sous forme d'une poudre lyophilisée, ou quand elle est stockée sous forme, par exemple, d'une solution
aqueuse ou d'une poudre, ou en ce qu'elle peut pré-
senter un trouble causé par la polymérisation.
Par conséquent, c'est un but de la présente
invention de fournir une composition de SOD stable.
A la suite d'études intensives, les présents inventeurs ont trouvé qu'un phosphate, tel que le phosphate de sodium, et un chlorure de métal alcalin, tel que le chlorure de sodium, sont efficaces pour
stabiliser une SOD de pureté élévée et que l'utilisa-
tion combinée de saccharose donne une composition de SOD stable ne subissant pratiquement pas de réduction
de l'activité ou de dénaturation provoquée, par exem-
pie, par la polymérisation, ce qui complète la prisen-
te invention.
La présente invention concerne une composi-
tion pharmaceutique à base de SOD comprenant un phos-
phate, un chlorure de métal alcalin et du saccharose.
La SOD utilisée dans la présente invention peut être n'importe quelle SOD de type Cu-Zn, Fe et Mn. Parmi elles, on peut également utiliser une SOD Cu-Zn provenant de plantes telles que l'épinard
ou une SOD Mn provenant de bactéries telles qu'Esche-
richia coli.
En outre, on peut aussi utiliser les types
de SOD mentionnés ci-dessus prépares par des techni-
ques de recz-;binaison génétique.
La présente invention est particulièrement
utile pour la SOD Cu-Zn humaine, plus particulière-
ment: une SOD recombinante produite par E. Coli re-
combinante par exemple. La SOD Cu-Zn humaine est parti-
culièrement avantageuse du point de vue de l'adminis-
tration clinique à l'homme.
Des exemples de chlorures de métaux alca-
lins utilisables dans la présente invention sont le chlorure de sodium et le chlorure de potassium, le
chlorure de sodium étant le plus employé.
Dans la présente invention, tout phosphate
peut être utilisé dans la mesure o il est pharmaco-
logiquement acceptable. On préfère-les phosphates de
métaux alcalins, en narticulier le phosphate de so-
dium.
Les quantités de composants de la composi-
tion de SOD de la présente invention peuvent large-
ment varier sans aucune restriction, aussi longtemps
que la SOD peut rester stable en leur présence.
Par exemple, on peut utiliser le phosphate à raison d'environ 0,05 pmol ou plus, de préférence environ 0,1 à environ 20 pmol et, encore mieux,
d'environ 0,3 à environ 4 pmol; le chlorure de mé-
tal alcalin peut être mis en oeuvre à raison d'envi-
ron 0,05 mg ou plus, de préférence environ 0,1 à en-
viron 50 mg, et encore mieux d'environ 0,1 à environ mg; et le saccharose peut être utilisé à raison d'environ 1 mg ou plus, et avantageusement d'environ 3 mg ou plus, dans chaque cas pour 100 000 unités de SOD. Bien que l'on ne spécifie pas particulièrement
de limite supérieure pour le pourcentage en saccharo-
se, il est de préférence mis en oeuvre en une quanti-
té ne dépassant pas 150 mg, d'un point de vue prati-
que. Encore mieux, le saccharose peut être utilisé
en une quantité d'environ 7 à environ 60 mg.
La composition de SOD de la présente inven-
tion peut être formulée sous forme, par exemple, de préparations orales, d'injections ou de préparations
externes, éventuellement avec des charges ou des ad-
juvants par exemple.
Ces charges et adjuvants peuvent être choi-
sis parmi ceux habituellement utilisés par l'homme
de l'art en fonction du but visé. On peut donner com-
me exemples l'eau, les sucres, les sucres-alcools,
les acides aminés, les protéines et les sels inorga-
niques. La quantité de tels additifs n'est pas par-
ticulièrement limitée. Ils peuvent généralement être ajoutés à raison de O a environ 5 g, de préférence O à environ 2 g, pour 100 000 unités de SOD,
Par conséquent, la composition de la prépa-
ration de SOD selon la présente invention est la sui-
vante, pour 100 000 unités de protéine SOD: protéine SOD 100 000 U chlorure alcalin env. 0,05 - env. 50 mg phosphate env. 0,05 - env. 20 pmol (en acide phosphorique) saccharose env. 1 à env. 150 mg, et autres additifs O a 5 g
(p. ex. charges ou adjuvants).
La composition de SOD de la présente inven-
tion peut être préparée, par exemple par le procédé suivant. Lorsqu'on doit utiliser une SOD de haute
pureté, on dissout la SOD, un chlorure de métal al-
calin, de préférence le chlorure de sodium, et du saccharose dans une solution telle qu'un tampon
phosphate, selon un ordre arbitraire. Ainsi, la com-
position de SOD de la présente invention est obtenue sous forme d'une solution aqueuse. Cette solution aqueuse peut, en outre, être lyophilisée pour donner ainsi la composition de SOD de la présente invention
sous forme d'une poudre.
Quand la SOD utilisée contient un chlorure
de métal alcalin tel que le chlorure de sodium pro-
venant du procédé de préparation on peut y ajouter
un autre chlorure de métal alcalin, si besoin est.
On y ajoute ensuite du saccharose et on dissout le
mélange obtenu dans un tampon phosphate, puis procè-
de éventuellement à une lyophilisation. Lorsque l'on doit procéder a une chromatographie finale de la
préparation de la SOD, par exemple sur colonne Se-
phadex, on équilibre d'abord la résine avec un tam-
pon phosphate contenant un chlorure de métal alca-
lin et ayant un pH d'environ 5,0 à 9, de préférence environ 5,5 a 8. On adsorbe ensuite la SOD sur la colonne et élue avec le même tampon phosphate. On ajoute ensuite du saccharose à l'éluat pour obtenir ainsi la composition de SOD de la présente invention
sous forme d'une solution aqueuse. Selon une varian-
te, on peut lyophiliser l'éluat, soit tel quel, soit
après concentration, puis on y ajoute du saccharose.
On dissout le mélange résultant dans l'eau pour ob-
tenir la composition de SOD de la présente invention.
On peut ultérieurement lyophiliser la solution aqueu-
se formée pour obtenir ainsi une poudre, si nécessai-
re. Selon une autre variante, quand un tampon phosphate n'est pas utilisé. l'addition du phosphate peut se faire de la manière suivante. On ajoute un phosphate tel qu'un phosphate de métal alcalin, un
monohydrogénophosphate de métal alcalin ou un dihy-
drogénophosphate de métal alcalin à la SOD en même temps que du saccharose, pour donner une solution
aqueuse, que l'on peut ensuite éventuellement lyo-
philiser. La lyophilisation est réalisée selon un
procédé usuel, par exemple comme suit.
On congèle au-dessous d'environ -20 C à environ -2000 C, généralement audessous de -30 C à -80 C, la solution aqueuse contenant environ 5 % en poids à environ 50 % en poids, par rapport à la
quantité totale de SOD, de chlorures de métaux al-
calins, de phosphate, de saccharose, et, si néces-
saire, d'autres additifs, et on sèche sous pression
réduite au-dessous de 10 torr (1,33 kPa), générale-
ment au-dessous de 1 torr (133 Pa), de préférence
au-dessous de 0,1 torr (13,3 Pa).
L'activité de la SOD mise en oeuvre dans la présente invention est déterminée par la méthode xanthine-xanthine oxydase de McCord et Fridovich,
J. Biol. Chem., 244, 6049 (1969).
ACTIVITE:
(1) Méthode On conserve un échantillon pulvérulent à l'obscurité a 65 C pendant 2 semaines, temps durant lequel on contrôle la variation d'activité de la
SOD et on détermine la quantité de SOD agrégée for-
mée par dénaturation.
On conserve un échantillon sous forme de
solution aqueuse à température ambiante sous irra-
diation de 1 000 lux pendant 2 semaines, temps du-
rant lequel on contrôle la variation d'activité de
la SOD et on détermine la quantité de SOD agrégée.
(2) Préparation de l'échantillon
Comme échantillon, on utilise une SOD hu-
maine obtenue par recombinaison génétique, très pu-
re et par conséquent pratiquement exempte de tout
sel. On prépare une solution aqueuse d'un échantil-
lon (témoin) en dissolvant 700 000 U de ladite h-SOD très pure dans de l'eau distillée, en ajustant le pH
à 7 et complétant le volume total à 10 ml.
On prépare un échantillon de la composi-
tion de SOD de la présente invention en dissolvant 700 000 U de ladite hSOD très pure et 150 mg de saccharose dans un tampon phosphate de sodium 0,5 WM contenant 1 mg/ml de chlorure de sodium, ajustant le
pH de la solution obtenue à 7 et complétant son vo-
lume total à 10 ml.
En outre, on lyophilise une solution aqueu-
se obtenue de la même manière que celle décrite ci-
dessus pour obtenir ainsi un échantillon pulvérulent lyophiliséo Le Tableau 1 donne la composition de
chaque échantillon.
TABLEAU 1
COMPOSITION DE L'ECHANTILLON
Echantillon Composition
_______________________________________________
Témoin SOD: 700 000 U Invention SOD: 700 000 U, saccharose: mg, phosphate de Na: 0,6 mg (5 Fmol), NaCl: 10 mg (3) Résultat
Le Tableau 2 donne les résultats.
TABLEAU 2
STABILITE DE LA COMPOSITION
--
Echantillon Poudre Solution aqueuse
______________________________________
Activité (%) Filtr. sur Filtr. sur gel gel
_________________________________________________
Témoin 71 % 6,4 % 7,2 %
-------------______
Invention 101 % O % O % Dans le Tableau 2 ci-dessus, les valeurs de l'activité sont exprimées chacune en proportion (%) de l'activité initiale, alors que les valeurs
de filtration sur gel représentent chacune le pour-
centage de SOD agrégée.
Par conséquent, l'utilisation combinée de phosphate, de chlorure de sodium et de saccharose
inhibe complètement l'agrégation de SOD sans dimi-
nuer son activité.
Ces résultats indiquent de façon évidente
que la composition de la présente invention prêsen-
te une stabilité de SOD remarquablement élevée, en
comparaison avec le témoin.
EXEMPLE 1
On dissout 100.000 U d'une h-SOD très pu-
re et 30 mg de saccharose dans 10 ml d'un tampon
phosphate 0,5 mM contenant 5 mg de chlorure de so-
dium. On lyophilise la solution résultante et ob-
tient ainsi la composition de SOD de la présente invention, de composition:
SOD 100 000 U
phosphate de sodium 5 Fmol chlorure de sodium 5 mg, et
saccharose 30 mg.
EXEMPLE 2
La SOD de composition suivante a été pré-
parée selon le procédé indiqué ci-dessus:
SOD 300 000 U
phosphate de sodium 5 Fmol chlorure de sodium 10 mg, et
saccharose 150 mg.
EXEMPLE 3
La SOD de composition suivante a été pré-
parée selon le procédé indiqué ci-dessus:
SOD 100 000 U
phosphate de sodium 10 Fzol chlorure de sodium 30 mg, et
saccharose 150 mg.
EXEMPLE 4
On prépare une poudre de SOD lyophilisée ayant la composition suivante:
SOD 700 000 U
phosphate de sodium 5 Pmol, et chlorure de sodium 10 mg On y ajoute 200 mg de saccharose et on
dissout le mélange obtenu dans 10 ml d'eau distil-
lée. On ajuste le pH de la solution à 6,5. Apres filtration et stérilisation, on verse 5 ml de la
solution dans un ballon et lyophilise.

Claims (5)

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique à base de superoxyde dismutase (SOD), caractérisée en ce
qu'lle contient un phosphate, un chlorure de mé-
tal alcalin et du saccharose.
2. Composition de SOD selon la revendi-
cation 1, caractérisée en ce que ladite SOD est
de la SOD Cu-Zn humaine.
3. Composition de SOD selon la revendi-
cation 1, caractérisée en ce que ledit phosphate est un phosphate de métal alcalin
4. Composition de SOD selon la revendi-
cation 1, caractérisée en ce qu'elle est consti-
tuée des composants suivants: protéine SOD 100 000 U chlorure de métal alcalin env. 0,05 à env. 50 mg phosphate env. 0,05 a env. 20 Frol zo20 (sous forme acide phosphorique) saccharose env. 1 à env. 150 mg
en même temps que de O à environ 5 g d'autres addi-
tifs tels que des charges ou des adjuvants.
5. Composition de SOD selon la revendi-
cation 4: caractérisée en ce qu'elle est constituée des composants suivants: SOD Cu-Zn humaine 100 000 U chlorure de métal alcalin env. 0,1 à env. 25 mg phosphate de métal alcalin env. 0,3 à env. 4 Pmol,
et saccharose env. 7 à env. 60 mg.
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