BE665076A - - Google Patents

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé de stabilisation de matières biologiquement actives, 
La présente addition a pour objet un procédé de stabilisation de matières biologiquement actives, par exem- ple, les bactéries, les produits du métabolisme des bactéries, les virus, les sérums et les enzymes. 



   Un grand nombre de matières   biologiquoment   actives perdent leur activité, partiellement ou totalement, si on les lyophilise ou lors du stockage, même si on les stocke à l'état sec. C'est pourquoi, pour améliorer la stabilité et la stockabilité de ces matières, on a essayé l'addition de stabi- lisants.

   Cependant, jusqu'à   présent,   on ne connaît pas de stabilisant qui puisse être généralement utilisé pour la stabilisation de bactéries, de produits du métabo- lisme de bactéries, des virus, des sérums et d'en- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   zymes   et qui, en outre, puisse rester dans la solution de la substance biologiquement active, même si celle-ci   est   appliquée par voie intraveineuse, 
Pour l'évaluation de la valeur des   vaccins,   en particulier, il est nécessaire de disposer de préparations étalons conservant une efficacité constante pendant des durées prolongées. Mais aussi la stabilité des substances biologiquement actives doit être aussi assurée au cours de la préparation du vaccin.

   Jusqu'à présent on a, par exemple, lors de la préparation de vaccins antipoliomyéli.. tiques, congelé les suspensions contenant les virus   poliomyé..     litiques   et on les a conservées au réfrigérateur à très basse température. Cette méthode de stabilisation entre les différents stades de préparation est cependant très coûteuse, 
La stabilité est aussi un facteur important pour les sérums contenant des anticorps ainsi que pour les enzymes, surtout quand on les applique, sous forme de solution, par perfusion intraveineuse continue à environ 20 C.

   La streptokinase, produit du métabolisme de plusieurs souches de streptocoques, qui peut, comme biocatalyseur, dissoudre les caillots de fibrine par transformation du   plasminogéne   en plasmino dans le sang et qui joue, pour cette raison, un grand rôle dans le traitement des thromboses veineuses et artérielles, des thrombophlébites ot dos embolios pulmonaires, perd son acti- vité lors du stockage, même si elle est stockée   à   une   tempé-   rature de 4 C, mais surtout à des températures élevées, comme par exemple quand elle est envoyée dans les régions tropi- cales. L'envoi de ces produits dans ces régions a, jusqu'à présent, toujours été associé à de grandes pertes d'activité. 



   La demande de brevet principale ? 958.090 du 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 21 Décembre 1963 a, pour objet un procédé de stabilisation de matières biologiquement actives comme, par exemple, les bactéries, les produits du métabolisme des   bactéries,   les virus, les sérums et les enzymes, procédé selon lequel on ajoute à la substance biologiquement active 0,5 -   5,0 %   d'un collagène, de préférence la gélatine, obtenu solon le procédé décrit dans le brevet allemand N    1.118.732   du 3 Mai 1957, et réticulé avec un diisocyanate jusqu'à un poids moléculaire compris entre environ 15 000 et 60 000, préala- blement dégradé hydrolytiquement à un poids moléculaire com- pris entre 2 000 et 20 000, de préférence à un poids molécu- laire compris entre 5000 et 10 000, ou d'un collagène,

   de préférence la gélatine, obtenu   solo.',   le procédé décrit dans le brevet français N    1.367,407   du 22 Janvier 1959 pour t "Succédanés de plasma sanguin et leur procédé de préparation", préalablement réticulé par un diisocyanate et ensuite dégra- dé par voie hydrolytique à un poids moléculaire compris aussi entre, par exemple, 15 000 et 60 000, de préférence on combinaison avec 0,5 - 5,0 % de L-glutamate de sodium. 



   En poursuivant l'étude de ce procédé, la Demanderesse a trouvé que l'on peut aussi stabiliser des matières biologiquement actives en utilisant la gélatine ou des dérivés de la gélatine, séparément ou en combinaison, à une concentration de 0,5 - 5,0 %,de préférence en combinai- son avec 0,5 à 10   %,   de préférence 5 % de   L-glutamato   de sodium.

   Comme dérivés   delà   gélatine, on mentionnera (a) de la gélatine dégradée, de préférence do la gélatine dégradée par hydrolyse partielle, (b) de la gélatine dégradée do la manière ci-dessus décrite et réticulée au moyen do composés contenant des groupes bifonctionnels, tels que le   formaldéhyde,   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 l'acétaldéhyde, l'anhydride do l'acide succinique, lo   glyoxal   ou la quinone, (c) de la gélatine réticulée de la manière décrite, puis dégradée ou (d)   l'oxypolygélatine.   



   Si, pour la préparation du stabilisant, on dégrade la gélatine avant de la réticuler, il   es t bon   d'effectuer la dégradation hydrolytique jusqu' un poids moléculaire d'environ 2000 à 20 000, de préférence do 5000 à 10 000, et de réticuler ensuite jusqu'à un poids molécu- laire d'environ 15 000 à 60 000. Si, inversement, on réticule d'abord avant d'effectuer l'hydrolyse, il est avantageux de dégrader jusqu' un poids moléculaire également compris entre environ 15 000 et 60 000. 



   On peut préparer l'oxypolygélatine, par exemple, selon le procédé décrit dans le brevet des Etats 
Unis d'Amérique N  2.591.133 du 1er Avril 1952, par   réticu-   lation de la gélatine et traitement ultérieur avec le peroxyde d'hydrogène. En partant d'une gélatine à haut poids moléculaire, il peut être avantageux de dégrader par- tiellement la gélatine avant la réticulation. 



   Les stabilisants utilisés selon le procédé de l'invention ont l'avantage do no pas présenter des pro- priétés antigéniques. Ils peuvent être utilisés, do façon très générale, pour stabiliser des préparations bactériennes, le par exemple/ pertussis ou le bacille de Bordet-Gengou et le 
B. C.G., des produits du métabolisme des bactéries, par exemple les anatoxines diphtérique et tétanique ou la tuber-   culine,   des virus, par exemple les polio-virus des 3 types, des sérums, par exemple les sérums antirickttsiens (sérum contre la fièvre Q, et des enzymes, par exemple la   plasmino   ou la streptokinase. En outre, les stabilisants sont facilement accessibles et très bon marché. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Les exemples suivants, qui no limitent nullement la portée du présent procédé, démontrant quo les matières biologiquement actives stabilisées selon le procédé do la présente invention conservent leur activité   biologique   en solution et aussi après lyophilisation et stockage. 



   Les substances utilisées comme vaccins peuvent   contenir,   de manière connue, un adjuvant, par exemple, l'hydroxyde d'aluminium, en vue d'augmenter leurs propriétés antigéniqués. 



   EXEMPLE 1 : 
Hemophilus pertussis (bacille de la coqueluche ou de   Bordet-Gengou).   



   On ajoute 500 ml d'une solution à 3,5 % d'une oxypolygélatine à 500 ml d'une suspension de bacilles do la coqueluche, ajustée à un titre de 30 x 109 germes par ml et donnant, dans le test de protection do la souris (test de Kendrick), une moyenne de 20 unités de protection (UP) par ml, et on lyophilise le produit obtenu. 



   Comme solution témoin, on lyophilise une suspension correspondante de bacille de la coqueluche, 
Si l'on examine les produits lyophilisés, après dissolution dans des volumes égaux d'eau distillée, dans le test de protection de la souris, on obtient avec la prépa- ration ne contenant pas de stabilisant une moyenne do 4,5 UP, tandis que la préparation avec l'addition mentionnée donne une moyenne de 13,2 UP, 
EXEMPLE 2 1 
Anatoxines diphtérique et tétanique. 



   On ajoute 100 ml d'une solution à 3,5 % d'une oxypolygélatine, comme indiqué dans l'exemple 1, à 
100 ml d'un vaccin combiné contre la diphtérie et le tétanos, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 contenant 0,2 % de Al(CH)3 ; on dilue ensuite 100 ml du même vaccin avec 100 ml d'une solution à 0,85 % de chlorure de sodium.   On   lyophilise alors les solutions et on détermine les unités protectrices (UP) contre la diphtérie et le tétanos après dissolution des produits   lyophilises.. '   
Les valeurs obtenues sont données dans    le tableau suivant, les valeurs entre parenthèses montrant la dispersion :

     
 EMI6.1 
 
<tb> UP <SEP> cela <SEP> diphtérie <SEP> UP <SEP> c. <SEP> le <SEP> tétanos
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> avec <SEP> oxypolygélatine <SEP> 100 <SEP> 90
<tb> 
<tb> (85 <SEP> - <SEP> 120) <SEP> (75 <SEP> - <SEP> 110)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> avec <SEP> NaCl <SEP> 58 <SEP> 26
<tb> 
<tb> (44 <SEP> - <SEP> 75) <SEP> (20 <SEP> - <SEP> 34)
<tb> 
 
Il   ressort   de ce tableau que les valeurs avec NaCl sont fortement réduites. Les valeurs obtenues avec le stabilisant selon l'invention prouvent l'action supérieure de ce stabilisant vis-à-vis des anatoxines diphtérique et tétanique. 



  EXEMPLE 3 : 
Virus poliomyélitique du type I/Mahoney avec   oxypolygélatine.   



   On stocke des suspensions de virus polio- myélitique du typo I/Mahoney ayant un titre de 107,4 Di50/ml, sans stabilisant, ou avec 1,4   %   et 4,2 % respectivement   d'oxypolygélatine   à 4 , 20  et 37 C. Comme il ressort du tableau suivant, les virus poliomyélitiques sont stabilisés par   l'oxypolygélatine,   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
<tb> Température <SEP> Durée <SEP> Oxypolygé- <SEP> Titre <SEP> 10x
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<tb>  C <SEP> 0 <SEP> 11 <SEP> 21 <SEP> 11 <SEP> 27 <SEP> latine <SEP> en <SEP> DI50/ml
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<tb> 4 <SEP> 20 <SEP> 37 <SEP> jours <SEP> semines <SEP> x
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 EXEMPLE 4 : 
Virus poliomyélitique du type   I/Mahonoy   avec gélatine. 



   On stocke des suspensions contenant dos virus poliomyélitiques du type I/Mahoney et ayant un titre de 107,4 DI50/ml, sans stabilisant, ou avec 0,75   %,   2,25 % et 5 % respectivement de gélatine à 4 , 20  et 37 C. Comme il ressort du tableau suivant, les virus poliomyélitiquos sont stabilisés par la gélatine. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
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  Température <SEP> Durée <SEP> Gélatine <SEP> Titre
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<tb>  C <SEP> 0 <SEP> 11 <SEP> 13 <SEP> 21 <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 27 <SEP> 184 <SEP> en <SEP> % <SEP> 10x
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 EMI8.2 
 4 20 37 jours semaines Oi?5 2,25 5,0 D150/ml 
 EMI8.3 
 
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<tb> + <SEP> + <SEP> 4,6
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 <Desc/Clms Page number 9> 

 EXEMPLE 5 t . 



   Streptokinase. 



   On lyophilise dos solutions de streptokinase contenant   250,000   unités int. de streptokinase, sans stabi- lisant, avec 1   %   d'oxypolygélatine, 1 % d'oxypolygélatine ot 1   %   de L-glutamate de sodium, ainsi qu'avec 1 %   d'oxypoly-   gélatine et 6,5   %   de L-glutamate de sodium et on les stocke à 37 C.

   Le tableau suivant démontre que la streptokinaso est stabilisée par l'oxypolygélatine seule et en combinaison avec le L-glutamate de sodium, après lyophilisation ainsi que lors du stockage à 37 C. 
 EMI9.1 
 
<tb> sans <SEP> stabili- <SEP> activité <SEP> activité <SEP> avec
<tb> 
<tb> 
<tb> sant <SEP> avec <SEP> l'oxy- <SEP> oxypolygélatine
<tb> 
<tb> 
<tb> polygéla- <SEP> et
<tb> 
<tb> 
<tb> tine <SEP> 1 <SEP> % <SEP> 6,5 <SEP> %
<tb> 
<tb> 
<tb> de <SEP> L-glutamate
<tb> 
<tb> de <SEP> sodium
<tb> 
 
 EMI9.2 
 après dissolution 100 ; 100 ;

   IOO %6 't00% 
 EMI9.3 
 
<tb> après <SEP> lyophilisation <SEP> 86 <SEP> % <SEP> 93 <SEP> % <SEP> 94 <SEP> % <SEP> 97 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> après <SEP> 3 <SEP> semaines <SEP> à <SEP> 83 <SEP> % <SEP> 84 <SEP> % <SEP> 84 <SEP> % <SEP> 87 <SEP> %
<tb> 
<tb> 37 C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> après <SEP> 7 <SEP> semaines <SEP> à <SEP> 70 <SEP> % <SEP> 79 <SEP> % <SEP> 83 <SEP> % <SEP> 87 <SEP> %
<tb> 
<tb> 37 C
<tb> 
<tb> 
<tb> 
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<tb> après <SEP> 26 <SEP> semaines <SEP> à <SEP> 32 <SEP> % <SEP> 76 <SEP> % <SEP> 81 <SEP> % <SEP> 87 <SEP> %
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<tb> 37 C
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Claims (1)

  1. RESUME La présente invention.comprend notamment : 1 ) Un procédé de stabilisation de matières biologiquement actives,comme par exemple les bactéries, les produits du métabolisme bactérien, les virus, les sérums et les enzymes, procédé selon lequel on utilise comme stabi- lisant de la gélatine ou des dérivés de la gélatine, sépa- rément ou on combinaison, à une concentration de 0,5 à 5 %, de préférence en combinaison avec 0,5 - 10 %, de préférence 5 % de L-glutamate de sodium.
    2 ) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 1 ), présentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles : a) on utilise comme dérivés de la gélatine (a) de la gélatine dégradée, de pr6fé- rence par hydrolyse partielle, (ss) de la gélatine dégradée, de préfé- rence par hydrolyse partielle, et réticulée par des composés contenant des groupes bifonctionnels tels que le formaldéhyde, L-acétaldéhydo, l'anhydride de l'acide succinique, la quinone ou le glyoxal, () de la gélatine réticulée de la ma- nière décrite puis dégradée, ou ($) de l'oxypolygélatine ; '6) on utilise comme oxypolygélatine une oxypolygélatino obtenue à partir de gélatine dégradée par hydrolyse partielle.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2371927A1 (en) * 1976-11-29 1978-06-23 Connaught Lab Anti:poliomyelitis vaccine contg. attenuated viruses - is stabilised by suspending in tris-hydroxy-methyl-amino-methane and L-cystine opt. with acid hydrolysed gelatin
FR2425245A1 (fr) * 1978-05-12 1979-12-07 Sumitomo Chemical Co Procede pour la preparation d'une composition injectable d'urokinase
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